Область техники
Изобретение относится к фармакологии, медицине и химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью гистаминового рецептора третьего типа, в том числе ринита, содержащей N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид или его фармацевтически приемлемую соль и полоксамер.
Уровень техники
Ринит - это воспаление слизистой оболочки носа, характеризующееся наличием ежедневно проявляющихся в течение часа и более хотя бы двух из следующих симптомов: заложенность (обструкция) носа, выделения из носа (ринорея), чихание, зуд в носу. Высокая распространенность ринита во всех странах мира, резкий рост числа больных, испытывающих серьезный дискомфорт в связи с болезнью, высокие затраты на лечение по праву позволяют отнести ринит к глобальным проблемам здравоохранения (Н.Г. АСТАФЬЕВА и др., Аллергический ринит, РОССИЙСКАЯ РИНОЛОГИЯ, 2020, Т.28, 4, с. 246-256). Тривиальная на первый взгляд болезнь существенно влияет на качество жизни пациента, сопровождается высокими затратами (прямыми и косвенными) на ведение пациентов.
Одним из самых распространенных типов ринита является аллергический ринит, выявленный у около четверти населения России, Западной Европы и США и характеризующийся наличием иммунологически обусловленного воспаления слизистой оболочки носа. Аллергический ринит сопровождается обильной ринореей, затруднением носового дыхания, зудом в полости носа, повторяющимся чиханием и нередко потерей обоняния (L.M.WHEATLEY et al., Clinical practice. Allergic rhinitis, N ENGL J MED, 2015, V.372, N.5, pp. 456-463). Результаты многолетних эпидемиологических исследований свидетельствуют о прогрессирующем возрастании числа пациентов с аллергическим ринитом, при этом пик заболеваемости приходится на возраст от 18 до 24 лет, а наиболее высокая распространенность заболевания отмечается в экологически неблагоприятных регионах (E.COMPALATI et al., The link between allergic rhinitis and asthma: the united airways disease, EXPERT REVIEW OF CLINICAL IMMUNOLOGY, 2010, V.6, N.3, pp.413-423; L.M.WHEATLEY et al., Clinical practice. Allergic rhinitis, N ENGL J MED, 2015, V.372, N.5, pp.456-463).
В настоящее время существует потребность в разработке эффективных лекарственных средств, действующих как антагонист гистаминовых рецепторов третьего типа для лечения и/или профилактики ринита.
Наиболее предпочтительной лекарственной формой для лечения ринита являются интраназальные спреи. Интраназальный способ введения - один из самых перспективных неинвазивных способов доставки лекарственных веществ в организм человека. Этот путь введения не требует привлечения медицинского персонала, не травматичен, легко осуществляем и высокоэффективен, что удобно для применения (N.B.DEMINA, et al., Design of intranasal dosage forms: biopharmaceutical aspects. FARMATSIYA - PHARMACY, 2019, V.68, N.3, pp.12-17). В настоящее время препараты для интраназального введения коммерчески доступны для синтетических субстанций (налоксон, мометазон и др.), а также для некоторых биопрепаратов. Так, интраназальная доставка вакцин успешно осуществляется благодаря относительно большой абсорбирующей поверхности и низкой протеолитической активности слизистой носа, а также в результате снижения производственных затрат по сравнению с парентеральными формами (Е.О.БАХРУШИНА и др., Интраназальные системы доставки in situ: перспективы применения и основные фармацевтические аспекты разработки (обзор), РАЗРАБОТКА И РЕГИСТРАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, 2021, Т.10, 4, с. 54-63). Кроме того, интраназальное введение таких лекарств как гентамицин, нафарелин ацетат, эрготамин тартрат и других приводит к повышению их уровня в крови, сравнимого с внутривенным введением (S.S.PISAL et al., Pluronic gels for nasal delivery of Vitamin B12. Part I: preformulation study, INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, 2004, V. 270, N.1-2, p. 37-45). Следует отметить, что несмотря на высокую проницаемость назальной слизистой оболочки, как правило, только активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) с небольшой молекулярной массой (<1000 Да) способны абсорбироваться в полости носа. Мукоцилиарный клиренс создает значительное препятствие для интраназальной абсорбции, так как доза препарата может быть быстро эвакуирована из носовой полости за счет движения ресничек, а также подвергнута ферментативной деградации (Е.О.БАХРУШИНА и др., Интраназальные системы доставки in situ: перспективы применения и основные фармацевтические аспекты разработки (обзор), РАЗРАБОТКА И РЕГИСТРАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, 2021, Т. 10, 4, с. 54-63).
С целью повышения времени нахождения активного вещества и длительного его высвобождения в полости носа используют гелеобразующие системы (A.SANJANA et al., Preparation and evaluation of in-situ gels containing hydrocortisone for the treatment of aphthous ulcer, JOURNAL OF ORAL BIOLOGY AND CRANIOFACIAL RESEARCH, 2021, V. 11, N.2, pp. 269-276). Гелеобразующие системы упрощают доставку лекарств при местном применении, поскольку их легко вводить на пораженные участки. Кроме того, использование гелеобразующих систем позволяет снизить частоту применения препарата (P.MANDHAR et al., Development of sustained release drug delivery system: a review, ASIAN PAC. J. HEALTH SCI, 2015, V.2, N.1, pp. 179-185). Для создания композиций используют различные полимеры, например, поли(N-изопропилакриламид) и полоксамеры (плюроники), кремофор (S.CHATTERJEE and P.H.CHI-LEUNG, Review of stimuli-responsive polymers in drug delivery and textile application, MOLECULES, 2019, V.24, N.14, p.2547). Интересно, что большое количество гелеобразующих полимеров, например, гиалуроновая кислота, альгинаты, карбополы, входят в состав многих коммерчески доступных препаратов.
Полоксамер 407 - это сополимер полиоксиэтилен-полиоксипропилена, который является наиболее широко используемым полимером в фармацевтике благодаря его разнообразным свойствам, причем одной из важных характеристик является его способность образовывать термообратимый гель при температуре, близкой к температуре тела. Водный раствор полоксамера 407 представляет собой прозрачную жидкость при комнатной температуре; однако при нагревании до температуры тела он претерпевает переход из золя в гель с образованием твердой гелевой формы (solid gel) (S.S.PISAL et al., Pluronic gels for nasal delivery of Vitamin B12. Part I: preformulation study, INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, 2004, V.270, N.1-2, p. 37-45). При этом концентрация полоксамера в растворе влияет на температуру гелеобразования. Так, 25% полоксамер 407 представляет собой раствор при температуре +4°С, а при комнатной температуре или при более высоких температурах он представляет собой прозрачный гель. При снижении концентрации полоксамера до 16% и ниже перехода из золя в гель не происходит (Y.L.Wong et al., Development of In-Situ Spray for Local Delivery of Antibacterial Drug for Hidradenitis Suppurativa: Investigation of Alternative Formulation, POLYMERS, 2021, V.13, N.16, p.2770). В публикации приведен состав композиции, которая включает 18% плюроник F 127 (МНН полоксамер 407) + 0.2% гидроксипропилметилцеллюлозы и 0.2% альгината натрия. Температура гелеобразования описанной выше композиции составляет 29.0±0.5°С при времени гелеобразования 1.35±0.4 мин при pH 5.8. При этом количество активного вещества и добавок также может влиять на физические свойства геля. В литературе имеются упоминания о создании назальной лекарственной формы витамина B 12 в сочетании с 20- 24% плюроником F 127 (S.S.PISAL et al., Pluronic gels for nasal delivery of Vitamin B12. Part I: preformulation study, INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, 2004, V.270, N.1-2, p. 37-45). Однако кроме исследования физических свойств данной композиции (зависимости вязкости геля от температуры и различных добавок) других исследований в литературе не было обнаружено. В другой публикации (RU2572217, опубл. 27.12.2015) описывается применение полоксамера 407 (плюроника F 127) в назальной композиции спрея налоксона. В данной композиции используется 0.8-1.2% полоксамер 407. Помимо полоксамера 407 в данной водной композиции присутствуют пропиленгликоль, макрогол 400, кислоты лимонной моногидрат. В ходе экспериментов in vivo на кроликах было установлено, что данная композиция обеспечивает быстрое всасывание налоксона в кровь, сравнимое с внутримышечным введением. В эксперименте на мышах in vivo показано, что упомянутая назальная композиция более эффективно восстанавливала нарушенные поведенческие и вегетативные реакции мышей по сравнению с внутримышечным введением налоксона.
Благодаря своей амфифильной структуре плюроники обладают поверхностно-активными свойствами, что позволяет применять их для повышения растворимости в воде гидрофобных соединений.
Плюроник F 127 способствует также трансдермальному проникновению композиции, в которой он содержится (G.A.SHAZLY et al., Utilizing P luronic F 127 and G elucire 50/13 Solid Dispersions for Enhanced Skin Delivery of Flufenamic Acid, DRUG DEVELOPMENT RESEARCH, 2012, V.73, N.6, pp.299-307). Кроме того, некоторые плюроники способны защищать клетки от различного рода повреждений и способствовать восстановлению их целостности. Так, применение in vivo геля плюроника F-127 на ранней стадии ожоговых поражений значительно ускоряет процесс заживления ран и стимулирует рост эпителиальной ткани. Благодаря своим свойствам, плюроник F-127 был включен в состав кремов и заменителей кожи для лечения ожогов (R.M.NALBANDIAN et al., Pluronic F 127 gel preparation as an artificial skin in the treatment of third degree burns in pigs, JOURNAL OF BIOMEDICAL MATERIALS RESEARCH, 1987, V.21, N.9, pp.1135-1148) как показано на животной модели.
Из патентной заявки WO2014/168523 (опубл. 16.10.2014) известно соединение N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид следующей структурной формулы:
В заявке также раскрывается получение N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида, его способность к комплексообразованию и хелатированию ионов металлов, а также применение в качестве средства для профилактики и/или лечения вирусного гепатита, ВИЧ-инфекции, онкологических, нейродегенеративных, сердечнососудистых, воспалительных заболеваний, диабета, геронтологических заболеваний, заболеваний, вызываемых токсинами микроорганизмов, а также алкоголизма, алкогольного цирроза печени, анемии, поздней порфирии, отравлений солями переходных металлов.
В патентной заявке WO2020/091632 (опубл. 07.05.2020) раскрывается способ получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида по реакции диметилмалоната с гистамином в полярном органическом растворителе при температуре 85-120°C с последующим осаждением.
Из патентной заявки WO2019/226082 (опубл. 28.11.2019) известно применение данного соединения для лечения заболеваний, связанных с активностью гистаминовых рецепторов, в частности для терапии аллергических заболеваний, предпочтительно терапии круглогодичного и персистирующего аллергического ринита, зуда, а также ряда других заболеваний, связанных с активностью гистаминовых рецепторов третьего и/или четвертого типа.
При этом в уровне технике отсутствуют сведения об исследовании терапевтической эффективности и биодоступности N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида в полости носа в случае использования систем, содержащих плюроники.
Техническая проблема, которая не была решена в уровне технике, заключается в отсутствии высокоэффективных и биодоступных форм N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида для интраназального введения, пригодных для лечения ринита.
Раскрытие сущности изобретения
Технический результат
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид в композиции с полоксамером 407 обладает улучшенной эффективностью в случае его применения для лечения ринита.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание эффективной композиции, действующей как антагонист гистаминовых рецепторов третьего типа для лечения и/или профилактики ринита.
Техническими результатами изобретения является:
- расширение арсенала лекарственных средств для лечения и/или ринита;
- терапевтическая эффективность в лечении и/или профилактики ринита, стабильность, повышенная биодоступность.
Фармацевтическая композиция
Поставленная задача решается, а технический результат достигается благодаря жидкой фармацевтической композиции, содержащей N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида и полоксамер.
В более конкретном варианте предметом настоящего изобретения является жидкая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики ринита, содержащая N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид или его фармацевтически приемлемую соль, полоксамер и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
В одном из вариантов фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид в эффективном количестве.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может представлять собой водный раствор или гель, а в предпочтительном варианте - водный раствор. Предпочтительно полоксамер в составе композиции может иметь среднечисловую молекулярную массу в диапазоне 8350-17400, более предпочтительно полоксамер представляет собой полоксамер 407 со среднечисловой молекулярной массой 12600.
В другом предпочтительном варианте композиция характеризуется тем, что вспомогательные вещества выбраны из группы консервантов и регуляторов pH.
Более предпочтительной является композиция, характеризующаяся тем, что консервант выбирают из бензилового спирта и бензалкония хлорида (алкилбензилдиметиламмония хлорида).
Более предпочтительной является композиция, характеризующаяся тем, что регулятор pH (регулятор кислотности) выбирают из соляной кислоты.
Предметом настоящего изобретения также является водная фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики ринита, содержащая
N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид в количестве 1-5 мас.%, включая каждое промежуточное значение интервала, например, 1 мас.%, 2 мас.%, 3 мас.%, 4 мас.%, 5 мас.% и включая каждый промежуточный интервал, например, от 1 до 2 мас.%, от 1 до 3 мас.%, от 1 до 4 мас.%, от 2 до 3 мас.%, от 2 до 4 мас.%, от 2 до 5 мас.%, от 3 до 4 мас.%, от 3 до 5 мас.%, от 4 до 5 мас.% и т.д.;
консервант в количестве 0.1-1.0 мас.%, включая каждое промежуточное значение интервала, например, 0.1 мас.%, 0.2 мас.%, 0.3 мас.%, 0.4 мас.%, 0.5 мас.%, 0.6 мас.%, 0.7 мас.%, 0.8 мас.%, 0.9 мас.%, 1.0 мас.% и включая каждый промежуточный интервал, например, от 0.1 до 0.8 мас.%, от 0.1 до 0.7 мас.%, от 0.2 до 0.9 мас.%, от 0.2 до 0.6 мас.%, от 0.3 до 1.0 мас.% и т.д.;
полоксамер 407 в количестве 5-18 мас.%, включая каждое промежуточное значение интервала, например, 6 мас.%, 7 мас.%, 8 мас.%, 9 мас.%, 10 мас.%, 11 мас.%, 12 мас.%, 13 мас.%, 14 мас.%, 15 мас.%, 16 мас.%, 17 мас.% и включая каждый промежуточный интервал, например, от 6 до 10 мас.%, от 10 до 18 мас.%, от 8 до 10 мас.%, от 12 до 16 мас.%, от 8 до 15 мас.% и т.д.
Более предпочтительной является водная композиция для лечения и/или профилактики ринита, включающая
Также более предпочтительной является композиция, характеризующаяся тем, что она содержит регулятор pH, обеспечивающий значение pH композиции в интервале значений от 5.0 до 6.5.
Более предпочтительной является композиция, характеризующаяся тем, что регулятор pH обеспечивает значение pH композиции 6.0.
Более предпочтительной является композиция, характеризующаяся тем, что в качестве регулятора pH выбирают соляную кислоту.
Лекарственное средство и фармацевтическое применение
Предметом настоящего изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики ринита, содержащее композицию настоящего изобретения.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что оно выполнено в форме раствора, спрея, аэрозоля или раствора для полоскания.
Предметом настоящего изобретения является применение N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида для получения фармацевтической композиции, содержащей N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид или его фармацевтически приемлемую соль, полоксамер и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью гистаминового рецептора третьего типа и, в частности, для лечения и/или профилактики ринита.
Предметом настоящего изобретения также является применение композиции, содержащей N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид или его фармацевтически приемлемую соль, полоксамер и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью гистаминового рецептора третьего типа и, в частности, для лечения и/или профилактики ринита.
В более конкретном варианте ринит может быть аллергическим ринитом, инфекционным ринитом (например, вирусным или бактериальным ринитами) или вазомоторным ринитом. В другом варианте ринит может быть в острой форме (острый ринит) или в хронической форме (хронический ринит).
К ринитам также относятся атрофический и гипертрофический риниты, а также ринит, вызванный применением сосудосуживающих или гормональных препаратов, связанный с ожогами и повреждениями слизистой оболочки или носовыми кровотечениями ринит и т.д.
В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтические композиции и лекарственные средства настоящего изобретения вводят в организм человека в любом приемлемом количестве. Предпочтительная доза составляет 5-50 мг действующего вещества (N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида) в сутки. Введение может быть осуществлено разово или несколько раз в день, несколько раз в неделю, несколько раз в месяц. Наиболее предпочтительные варианты доз могут быть определены, исходя из возраста и/или массы тела пациента, а также из характера проявляемых симптомов.
Пути введения фармацевтической композиции и лекарственного средства по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются пероральным, ингаляционным и местным. В предпочтительном варианте фармацевтическую композицию вводят ингаляционно.
Определения терминов и понятий
N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид имеет химическую структурную формулу:
Учитывая мезомерный эффект альтернативными названиями N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида согласно настоящему изобретению являются:
Бис-1,3-(Nβ-гистаминил)малоновая кислота;
N,N'-Бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид;
N,N'-Бис-[2-(1Н-имидазол-5-ил)этил]малонамид;
N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пропандиамид;
N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-5-ил)этил]пропандиамид.
Термин «лекарственное начало», «лекарственная субстанция», «лекарственное вещество» означает физиологически активное вещество (действующее вещество) синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства). В настоящем изобретении активным веществом является N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
Термин «лекарственное средство» означает вещество (или комбинацию веществ), вступающее в контакт с организмом человека или животного, проникающее в органы и ткани организма человека или животного, и предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты.
Термин «фармацевтическая субстанция» означает обладающее фармакологической активностью действующее вещество, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность.
Термин «лекарственный препарат», «препарат» означает лекарственное средство в виде лекарственной формы, применяемой для лечения и профилактики заболевания.
Термин «лекарственная форма» означает состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта.
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, а также полоксамер и по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами стабилизаторов являются камеди (например, ксантановая, геллановая, конжаковая), жирные кислоты и их соли, пектин и трагакант. Примерами консервантов являются бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусная кислота, бензойная кислота, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли. Примерами загустителей являются глицерин, альгиновая кислота, гуммиарабик, глюкоза, сахароза, фруктоза, агар-агар, метилцеллюлоза и их фармацевтически приемлемые соли. Примерами подсластителей являются мальтитол, изомальтит, сукралоза, сахарин, цикламат, аспартам, сорбитол, ксилит, стевиозид, маннит, ацесульфам, неотам, лактитол и их фармацевтически приемлемые соли. Примерами распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли.
Понятие «эффективное количество» («терапевтически эффективное количество») в контексте настоящего изобретения относится к количеству фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое при введении субъекту является достаточным для воздействия такого лечения на заболевание, нарушение или симптом. «Эффективное количество» может изменяться, например, в зависимости от того, в какой форме находится вещество, от природы заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от возраста субъекта, подлежащего лечению, и/или от веса субъекта, подлежащего лечению. Надлежащее количество в каждом конкретном случае будет очевидно специалисту в данной области или может быть определено путем стандартных экспериментов.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть выполнена в лекарственной форме в виде раствора, спрея.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» или «соли» включает соли активных соединений, которые получены с помощью относительно нетоксичных кислот. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей могут служить соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная, лимонная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат (мезилат), 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, полуфумарат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат (тозилат), ундеканат, валериат и подобные.
Термин «сольват» используется для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин «гидрат» используется, когда указанным растворителем является вода.
Термин «вспомогательное вещество» означает любое фармацевтически приемлемое вещество неорганического или органического происхождения, входящее в состав лекарственного средства или используемое в процессе производства, изготовления лекарственного средства для придания ему необходимых физико-химических свойств. Могут включать, помимо прочего: буферы (такие как фосфатный, цитратный, ацетатный и другие органические кислоты), антиоксиданты (такие как аскорбиновая кислота и метионин), консерванты (такие как хлорид октадецилдиметилбензиламмония, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, фенол, бутиловый или бензиловый спирт, алкилпарабены, катехол, резорцин, циклогексанол, 3-пентанол и м-крезол), аминокислоты (такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин), низкомолекулярные полипептиды, белки (такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины), полиолы (такие как глицерин), гидрофильные полимеры (такие как поливинилпирролидон), моносахариды, дисахариды и другие углеводы (включая глюкозу, маннозу или декстрины), хелатирующие агенты (такие как ЭДТА), сахара (такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит), солеобразующие противоионы (такие как натрий), комплексы металлов (такие как комплексы Zn-белок), липосомы (например, катионные липиды), носители наночастиц, и/или неионогенные поверхностно-активные вещества (такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ).
Регуляторы pH (регуляторы кислотности) - это вспомогательные вещества, которые устанавливают, изменяют или регулируют pH фармацевтической композиции и лекарственного средства настоящего изобретения. Примером регулятора кислотности является соляная кислота. Могут быть использованы и другие фармацевтически приемлемые органические и неорганические кислоты или буферные системы, обеспечивающие нужное значение pH, например, адипиновая или винная кислоты.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния.
Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.
Термин «полоксамер» используется для описания неионогенных триблок-сополимеров, состоящих из центральной гидрофобной цепи полиоксипропилена (поли(пропиленоксида)), окруженной двумя гидрофильными цепями полиоксиэтилена (поли(этиленоксида)). Эти полимеры имеют следующую формулу HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH, где «a» и «b» обозначают количество полиоксиэтиленовых и полиоксипропиленовых групп соответственно. Предпочтительные гидрофильные сурфактанты этого класса включают в себя полоксамеры 108, 188, 217, 238, 288, 338 и 407 со среднечисловой молекулярной массой 8350-17400.
Полоксамер 407 представляет собой трехблочный сополимер, состоящий из центрального гидрофобного блока полиоксипропилена, окруженного двумя гидрофильными блоками полиоксиэтилена. Приблизительная длина двух блоков полиоксиэтилена составляет 101 повторяющуюся единицу, тогда как приблизительная длина блока полиоксипропилена составляет 56 повторяющихся единиц со среднечисловой молекулярной массой 12600.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Влияние препаратов на объем ноздрей при введении через 5 минут после введения гистамина (Mean±SEM, n=9)
Обозначения:
ЛФ АФС - лекарственная форма N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида в виде 3% раствора с добавлением HCl до pH=6.0 и 0.25% бензилового спирта с 18% полоксамером 407 или без полоксамера;
* - различия статистически значимы по сравнению с контролем (растворитель) (1-way ANOVA, P <0.05);
& - различия статистически значимы по сравнению с группой животных, которым давали Диметинден+Фенилэфрин (1-way ANOVA, P <0.05);
#- различия статистически значимы по сравнению с группой животных, которым давали Левокабастин (1-way ANOVA, P <0.05);
• - различия статистически значимы по сравнению с группой животных, которым давали ЛФ N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид (3% раствор с консервантом, pH=6.0) (1-way ANOVA, P <0.05).
Цвет значков значимости соответствует цвету линии.
Фиг. 2 Влияние препаратов на объем ноздрей при введении через 5 минут после введения гистамина (AUC5-60мин, Mean±SEM, n=9)
Обозначения:
ЛФ АФС - лекарственная форма N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида в виде 3% раствора с добавлением HCl до pH=6.0 и 0.25% бензилового спирта с 18% полоксамером 407 или без полоксамера;
* - различия статистически значимы по сравнению с контролем (растворитель) (1-way ANOVA, P <0.05); & - различия статистически значимы по сравнению с группой животных, которым давали Диметинден + Фенилэфрин (1-way ANOVA, P <0.05);
# - различия статистически значимы по сравнению с группой животных, которым давали Левокабастин (1-way ANOVA, P <0.05);
• - различия статистически значимы по сравнению с группой животных, которым давали ЛФ N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид (3% раствор с консервантом, pH=6.0) (1-way ANOVA, P <0.05).
Цвет значков значимости соответствует цвету линии.
Осуществление изобретения
Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают изобретение.
Пример 1. Получение жидкой фармацевтической композиции N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида
Приготовление растворов с полоксамером осуществляли следующим образом:
1. Приготовление раствора полоксамера.
15 г Полоксамера 407 растворяли при перемешивании в 50 мл воды. Полученный раствор охлаждали до минус 20°C и выдерживали при этой температуре в течение 10 минут, после чего отогревали до +3°C до полного растворения. Полученный раствор использовали в следующей стадии.
2. Получение жидкой фармацевтической композиции
К раствору 1.5 г субстанции N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида (0.01 моль) в 15 мл воды добавляли при перемешивании 0.125 г бензилового спирта и 5М соляную кислоту до pH 6.0. К полученному раствору добавляли при перемешивании раствор полоксамера, полученный на стадии 1, до общего объема раствора 50 мл и контролировали значение pH.
Состав композиции:
Остальные полученные составы указаны в таблице 1.
Примечания:
1) N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид - указан как АФС, активная фармацевтическая субстанция;
2) Нужное значение pH во всех составах достигали добавлением 5М соляной кислоты.
Пример 2. Исследование активности композиции N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида на модели гистамин-индуцированной заложенности носа у собак
Модель гистамин-индуцированной заложенности носа у собак проводили по стандартной методике (D.C.WASHINGTON, Guide for the care and use of laboratory animals. National Academy press, 2011). Собакам породы Бигль в носовую полость впрыскивали 5% раствор гистамина в объеме по 250 мкл в каждую ноздрю. N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид вводили в виде 3% раствора с добавлением HCl до pH=6.0 и 0.25% бензилового спирта с 18% полоксамером 407.
В качестве препаратов сравнения использовали Левокабастин, комбинацию препаратов Диметинден + Фенилэфрин и композицию N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида без полоксамера.
Все препараты вводили интраназально (по 50 мкл в каждую ноздрю) однократно интраназально через 5 минут после введения гистамина;
Для оценки патологии у собак измеряли объем ноздрей. Измерение проводили с помощью риноманометра, модель A1 (производитель GM INSTRUMENTS) до введения гистамина и через 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 минут после введения гистамина. В каждой временной точке измерение проводилось в каждой ноздре пятикратно.
Результаты исследований приведены на Фиг. 1 и 2.
Однократное введение композиции по настоящему изобретению через 5 минут после введения гистамина привело к статистически значимому увеличению объема носовой полости, измеренному на промежутке 5-60 мин после введения гистамина (AUC - Area Under Curve, площадь под кривой). Эффект наступал уже через 20 секунд после введения композиции. Композиция превзошла по эффективности оба препарата сравнения (Левокабастин и Диметинден + Фенилэфрин) и композицию N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида без полоксамера.
При введении за 8 часов до введения гистамина композиция по изобретению статистически значимо увеличила объем носовой полости, измеренный на промежутке 5-60 мин после введения гистамина (AUC), по сравнению с контрольной группой, получавшей растворитель. Препараты сравнения Левокабастин и Диметинден+Фенилэфрин не показали статистически значимого эффекта при введении за 8 часов до индукции заложенности носа.
Таким образом, в результате исследования было показано, что композиция N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида с полоксамером 407 в виде 3% раствора с консервантом и рН 6.0 выраженно снижают заложенность носа у собак, эффект наступает уже через 20 секунд после введения и длится не менее 8 часов.
Группа изобретений относится к жидкой фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики ринита, имеющей pH в интервале от 5.0 до 6.5 и содержащей N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид или его фармацевтически приемлемую соль, полоксамер и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, также относится к водной фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики ринита, содержащей N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 1-5 мас.%, консервант в количестве 0.1-1.0 мас.%, полоксамер 407 в количестве 5-18 мас.% и регулятор pH, обеспечивающий значение pH композиции в интервале от 5.0 до 6.5, также относится к лекарственному средству для лечения и/или профилактики ринита, содержащему композицию, и также относится к применению фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики ринита. Группа изобретений обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств для лечения и/или ринита и обеспечивает терапевтическую эффективность в лечении и/или профилактики ринита, и обеспечивает достижение высокой стабильности и повышенной биодоступности жидкой композиции. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 2 пр.
1. Жидкая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики ринита, имеющая pH в интервале от 5.0 до 6.5 и содержащая N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид или его фармацевтически приемлемую соль, полоксамер и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор.
3. Композиция по п.1, характеризующаяся тем, что полоксамер имеет среднечисловую молекулярную массу 8350-17400.
4. Композиция по п.3, характеризующаяся тем, что в качестве полоксамера выбирают полоксамер 407 со среднечисловой молекулярной массой 12600.
5. Композиция по любому из пп.1-4, характеризующаяся тем, что вспомогательные вещества выбраны из группы консервантов и регуляторов pH.
6. Композиция по п.5, характеризующаяся тем, что консервант выбирают из бензилового спирта и бензалкония хлорида.
7. Композиция по п.6, характеризующаяся тем, что регулятор pH представляет собой соляную кислоту.
8. Водная фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики ринита, содержащая N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 1-5 мас.%, консервант в количестве 0.1-1.0 мас.%, полоксамер 407 в количестве 5-18 мас.% и регулятор pH, обеспечивающий значение pH композиции в интервале от 5.0 до 6.5.
9. Композиция по п.8, характеризующаяся тем, что консервант выбирают из бензилового спирта и бензалкония хлорида.
10. Композиция по п.8, характеризующаяся тем, что регулятор pH представляет собой соляную кислоту.
11. Композиция по любому из пп.8-10, содержащая
N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид 3 мас.%
Бензиловый спирт 0.25 мас.%
Полоксамер 407 18 мас.%
и соляную кислоту в качестве регулятора pH в количестве, обеспечивающем pH 6.0.
12. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики ринита, содержащее композицию по любому из пп.1-11.
13. Лекарственное средство по п.12, характеризующееся тем, что оно выполнено в форме раствора, спрея, аэрозоля или раствора для полоскания.
14. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-11 для лечения и/или профилактики ринита.
| WO 2019226082 A1, 28.11.2019 | |||
| KR 20100093428 A, 25.08.2010 | |||
| KR 20160145396 A, 20.12.2016 | |||
| CN 101015559 A, 15.08.2007 | |||
| WO 2019157099 A1, 15.08.2019. |
