ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1-[2-(1-МЕТИЛИМИДАЗОЛ-4-ИЛ)-ЭТИЛ]ПЕРГИДРОАЗИН-2,6-ДИОН ДЛЯ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/45 A61K31/454 A61K47/02 A61K47/12 A61K47/26 A61K47/36 A61K9/14 A61K9/20 A61K9/28 A61K9/48 A61P11/00 A61P31/12 

Изобретение относится к фармакологии, медицине и химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-диона или его фармацевтически приемлемых солей для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей.

В настоящее время существует потребность в разработке новых средств и доступных терапевтических форм для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ.

Из уровня техники известно соединение 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион (синоним: 1-(2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дион).

Соединение 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион известно и описано в заявке на изобретение WO 2014/168522 (опубл. 16.10.2014). В указанной патентной заявке раскрывается способ получения данного соединения, а также исследована его противовирусная активность и применение для лечения риновирусов и других заболеваний верхних дыхательных путей.

В заявке WO 2015/072893 (опубл. 21.05.2015) описано применение 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-диона для лечения заболеваний, ассоциированных с развитием эозинофильного воспаления, включая эозинофильную астму.

Одним из недостатков многих лекарственных препаратов является недостаточная стабильность действующего вещества в течение срока хранения. Однако стабильность в твердом состоянии и срок хранения активных компонентов являются очень важными факторами. Лекарственное средство и фармацевтические композиции должны обладать способностью храниться в течение значительных периодов времени, не проявляя значимого изменения физико-химических свойств активного компонента.

В создании современных лекарственных препаратов большое значение имеют не только свойства конкретного лекарственного средства, но и научно обоснованный выбор вспомогательных веществ. Это особенно важно в промышленном производстве лекарственных препаратов с длительным сроком годности. Вспомогательные вещества предназначены для формирования, конструирования лекарственных форм и терапевтических систем, придания препаратам стабильности. В свете биофармацевтической концепции вспомогательные вещества должны обеспечивать надлежащий фармакологический эффект и фармакокинетические параметры лекарственного препарата [1].

При разработке фармацевтической композиции авторы настоящего изобретения столкнулись с проблемой стабильности активного компонента, а также со сложностями при создании прочной твёрдой дозированной лекарственной формы, обеспечивающей высокий уровень биодоступности 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-диона.

Было неожиданно обнаружено, что ключевым фактором, позволяющим достигнуть стабильности активного компонента при получении лекарственного средства, и, как результат, стабильности лекарственного средства на протяжении всего срока годности, и достаточного уровня биодоступности, является остаточное содержание воды в фармацевтической композиции в количестве не более 0,1-10 масс. % от массы композиции.

Принимая во внимание, что другие соединения из класса пиперидин-дионов являются стабильными при высокой влажности, в том числе в составе водных суспензий, авторы настоящего изобретения обнаружили, что уровень влажности конечной композиции является критически важным для сохранения стабильности и биодоступности 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-диона.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание стабильной фармацевтической композиции, обеспечивающей высокий уровень высвобождения активного компонента.

Техническим результатом, заявленного изобретения является:

- расширение арсенала противовирусных средств и средств для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей;

- повышение долгосрочной стабильности лекарственного препарата, содержащего 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-диона или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов;

- создание фармацевтической композиции, обеспечивающей высокий уровень высвобождения активного компонента;

- создание смеси для таблетирования и готовой лекарственной формы, обладающей повышенными механическими свойствами.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 10 масс. % от массы композиции.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 9 масс. % от массы композиции.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 8 масс. % от массы композиции.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 7 масс. % от массы композиции.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 6 масс. % от массы композиции.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 5 масс. % от массы композиции.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 4 масс. % от массы композиции.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 3 масс. % от массы композиции.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 2 масс. % от массы композиции.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 1 масс. % от массы композиции.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 0,5 масс. % от массы композиции.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 0,1 масс. % от массы композиции.

Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.

Термин «лекарственное начало», «лекарственная субстанция», «лекарственное вещество» означает физиологически активное вещество (действующее вещество) синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства). В настоящем изобретении активным веществом является 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

Термин «лекарственное средство» означает вещество (или комбинацию веществ), вступающее в контакт с организмом человека или животного, проникающее в органы и ткани организма человека или животного, и предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты.

Термин «фармацевтическая субстанция» означает обладающее фармакологической активностью действующее вещество, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность.

Термин «лекарственный препарат», «препарат» означает лекарственное средство в виде лекарственной формы, применяемой для лечения и профилактики заболевания.

Термин «лекарственная форма» означает состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта.

Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, и по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть выполнена в лекарственной форме в виде таблетки, предпочтительно, таблетки, покрытой пленочной оболочкой, капсулы, гранул или порошка.

Термин «сольват» используется для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин «гидрат» используется, когда указанным растворителем является вода.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» или «соли» включает соли активных соединений, которые получены с помощью относительно нетоксичных кислот. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей могут служить соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная, лимонная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат (мезилат), 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, полуфумарат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат (тозилат), ундеканат, валериат и подобные.

Термины «содержащий», «содержит» означает, что указанные комбинации, композиции и наборы включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.

Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния.

Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относятся а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния или заболевания.

Термин «наполнитель» или «разбавитель» означает вспомогательные вещества, используемые для придания твердым лекарственным формам заданного объема или массы. В качестве наполнителей могут быть использованы крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза (молочный сахар), лактоза безводная, лактоза моногидрат, магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая (каолин), желатин, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na КМЦ), кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный, глицин (аминоуксусная кислота), декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Термин «связывающие» означает вещества, входящие в состав таблетируемой массы для придания ей необходимой вязкости. В качестве связывающих: карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), оксиэтилцеллюлоза (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлоза (ОПМЦ); поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Термин «разрыхлитель» означает вещества, использующиеся для улучшения распадаемости или растворения, обеспечивая механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлитель может быть представлен одним или несколькими из числа микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, кросповидона, натриевой соли гликолята крахмала, крахмала, пектина, желатина, амилопектина, ультраамилопектина, агар-агар, альгиновой кислоты, калия и натрия альгината, твин-80 и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Термин «скользящее вещество» означает вспомогательные вещества, используемые в технологическом процессе производства таблеток на стадии прессования для улучшения текучести гранул или порошка за счет уменьшения трения между частицами. Скользящее вещество может быть представлено одним или несколькими из числа крахмала, талька, полиэтиленоксида-4000, стеариновой кислоты, кальция и магния стеарата и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Термин «смазывающее вещество» или «лубрикант» означает вспомогательные вещества, способствующие уменьшению силы трения между поверхностью таблетки и стенками кюветы пуансона, в которой таблетка формируется, используемые в технологическом процессе производства таблеток на стадии прессования. Смазывающее вещество может быть представлено одним или несколькими из числа стеарата магния, стеарата кальция, стеарил фумарата натрия, полиэтиленгликоля (с молекулярной массой свыше 3350), лаурилсульфата натрия, талька, минерального масла, лейцина и полоксамера и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Термин «заболевания дыхательных путей» означает заболевания, выбранные из группы, состоящей из ринита, синусита, риносинусита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, болезней голосовых складок и гортани, вазомоторного и аллергического ринита, бронхита, бронхиолита, пневмонии, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, коронавирусной инфекции COVID-19, заболеваний, вызванных вирусом, выбранным из группы, состоящей из риновируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа, вируса гриппа, аденовируса, метапневмовируса, коронавируса, в том числе, SARS-CoV-2, вируса Коксаки, энтеровируса, ротавируса, вируса герпеса. Группа не исчерпывается данным списком.

Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают изобретение.

Пример 1. Получение таблеток 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-диона

1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион, наполнитель, разрыхлитель, просеивают через сито с установленным диаметром ячеек. Просеянные субстанции помещают в смеситель, где смешиваются в течение времени необходимого для получения однородной смеси.

К полученной смеси добавляют лубриканты, глиданты и другие опудривающие вещества и проводят смешивание.

Полученную таблеточную массу таблетируют на роторном автомате прессования. Таблетки должны быть белого или белого с кремоватым оттенком цвета, с цельными краями, гладкой и однородной поверхностью, без трещин и сколов.

Дополнительно таблетки покрывают пленочным покрытием.

В качестве наполнителя предпочтительно использовать безводную лактозу, лактозу моногидрат и комбинированные наполнители, в составе которых входит лактоза, микрокристаллическую целлюлозу, маннитол или их смеси.

Разрыхлитель выбирают из кросповидона, повидона, коповидона, карбоксиметилкрахмала натрия и их смесей.

Лубрикант выбрают из талька, солей стеариновой кислоты, солей стерилфумарата, кремния диоксида коллоидного и их смесей.

Ниже представлены фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению.

Таблица 1. Фармацевтические композиции 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион.

Состав 1 Состав 2 Состав 3 Состав 4 Компоненты масс. % Компоненты масс. % Компоненты масс. % Компоненты масс. % 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион 20 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион 40 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион 30 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион 35 Лактоза безводная 75 Лактоза безводная 55 МКЦ 65 МКЦ 60 карбоксиметилкрахмал натрия 3,5 карбоксиметилкрахмал натрия 2,5 Кросповидон 2,5 Кросповидон 4 Тальк 0,5 Тальк 1 Тальк 1 Тальк 0,5 Магния стеарат 1 Магния стеарат 1,5 Диоксид кремния коллоидный 1,5 Диоксид кремния коллоидный 0,5 Остаточная влага, % масс. от массы композиции 2 Остаточная влага, % масс. от массы композиции 2 Остаточная влага, % масс. от массы композиции 03 Остаточная влага, % масс. от массы композиции 2,7

Состав 5 Состав 6 Состав 7 Состав 8 Компоненты масс. % Компоненты масс. % Компоненты масс. % Компоненты масс. % 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион 25 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион 40 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион 20 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион 35 Лактоза безводная 70 Лактоза безводная 55 МКЦ 75 МКЦ 59 Кросповидон 4,5 Кросповидон 3 Повидон 3,5 Повидон 5 Тальк 0,25 Тальк 1,5 Тальк 0,5 Тальк 0,5 Диоксид кремния коллоидный 0,25 Диоксид кремния коллоидный 0,5 Магния стеарат 1 Магния стеарат 0,5 Остаточная влага, % масс. от массы композиции 1,5 Остаточная влага, % масс. от массы композиции 2,4 Остаточная влага, % масс. от массы композиции 2,8 Остаточная влага, % масс. от массы композиции 1,8

Состав 9 Состав 10 Состав 11 Состав 12 Компоненты масс. % Компоненты масс. % Компоненты масс. % Компоненты масс. % 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион 40 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион 33,33 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион 35 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион 20 Лактоза безводная 57 МКЦ 63,33 МКЦ 60 Лактоза безводная 80 Повидон 0,5 Карбоксиметилкрахмала натрия 1,83 Карбоксиметилкрахмала натрия 4,9 Остаточная влага % масс. от массы композиции 0,5 Тальк 1,5 Тальк 0,5 Тальк 0,1 Диоксид кремния коллоидный 1 Магния стеарат 1 Остаточная влага % масс. от массы композиции 2,7 Остаточная влага % масс. от массы композиции 1,0 Остаточная влага % масс. от массы композиции 2,5

Пример 2. Исследование стабильности при хранении фармацевтической композиции 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-диона

Стабильность фармацевтических композиций 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-диона, оценивали по содержанию 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-диона и сравнивали со стабильностью прототипа (в качестве прототипа использовали композицию состава 1 с содержанием воды 15 масс. % от массы композиции).

Все образцы хранили в стеклянных флаконах, укупоренных резиновыми пробками с алюминиевыми колпачками, в климатической камере при температуре 60°С в условиях ускоренных испытаний. Содержание действующего вещества определяли методом ВЭЖХ с использованием стандартов.

Метод «ускоренного старения» заключается в выдерживании испытуемого лекарственного средства при температурах и влажности, превышающих температуру и влажность его хранения в процессе обращения.

Срок годности (С) при температуре хранения (t_xp) связан с экспериментальным сроком годности (С_Э) при повышенной температуре экспериментального хранения (t_э) следующей зависимостью:

,

где коэффициент соответствия $$K=A^{\frac{t_{\text{э}}-t_{хр.}}{10}}$$.

Температурный коэффициент скорости химической реакции (A) принят равным 2,5. Приведенная зависимость основана на правиле Вант-Гоффа о 2-4-кратном росте скоростей химических реакций при увеличении температуры на 10°С.

В соответствии с общей фармакопейной статьей ОФС.1.1.0009.15 значение коэффициента соответствия (K) в зависимости от выбранного температурного интервала (), равного 35°С, составляет 24,7. Срок экспериментального хранения при выбранном сроке годности 3 года составляет 45 суток.

В результате исследований было обнаружено, что полученные составы (составы 1-12 соответственно), обладают увеличенной стабильностью при хранении по сравнению с прототипом. Результаты представлены ниже в таблице 1.

Было выявлено, что после 45 суток хранения в условиях метода ускоренного старения составы по настоящему изобретению с содержанием остаточной воды в количестве от 0,1 до 10 масс. % от массы композиции обладали статистически достоверно увеличенной стабильностью по сравнению с прототипом (статистический уровень значимости р<0,05). Прототип оставался стабильным в течение менее 15 суток, далее содержание 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-диона уменьшалось более чем на 3 %.

Таблица 2. Оценка стабильности фармацевтических композиций 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-диона методом ускоренного старения в сравнении с прототипом

Время хранения при (t_э-t_xp) = 35°С, сутки Обнаруженное по данным ВЭЖХ количество действующего вещества в масс. % от теоретического содержания Состав 1 Состав 2 Состав 3 Состав 4 Состав 5 Состав 6 Состав 7 Состав 8 Состав 9 Состав 10 Состав 11 Состав 12 Прототип 0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 5 99,9±0,1 99,9±0,1 100,0±0,1 100,0±0,1 100,0±0,1 100,0±0,1 99,9±0,1 99,9±0,1 100,0±0,1 99,9±0,1 99,9±0,1 100,0±0,1 99,3±0,1 10 99,8±0,1 99,9±0,1 100,0±0,01 100,0±0,01 99,9±0,1 99,9±0,1 99,8±0,1 99,7±0,1 99,8±0,1 99,9±0,1 99,8±0,1 99,9±0,1 98,4±0,2 15 99,6±0,1 99,7±0,1 99,9±0,1 99,8±0,01 99,8±0,1 99,7±0,1 99,6±0,2 99,6±0,1 99,7±0,1 99,6±0,2 99,6±0,1 99,8±0,1 97,9±0,2 20 99,3±0,1 99,4±0,1 99,6±0,1 99,5±0,01 99,6±0,2 99,4±0,1 99,3±0,2 99,4±0,2 99,5±0,1 99,3±0,2 99,4±0,2 99,6±0,2 96,8±0,3 25 99,0±0,1 99,3±0,1 99,4±0,1 99,3±0,2 99,3±0,2 99,1±0,2 99,0±0,2 99,1±0,2 99,0±0,2 99,1±0,2 99,2±0,2 99,3±0,2 95,0±0,3 30 98,8±0,2 98,6±0,2 99,2±0,2 99,2±0,2 98,9±0,3 98,6±0,2 98,9±0,3 99,0±0,3 98,7±0,2 98,9±0,3 99,0±0,3 99,1±0,3 94,3±0,4 35 98,5±0,3 98,3±0,2 99,0±0,2 98,8±0,3 98,5±0,3 98,3±0,3 98,7±0,4 98,8±0,4 98,4±0,2 98,8±0,4 98,7±0,4 98,9±0,4 92,4±0,5 45 98,6±0,4 98,5±0,3 99,0±0,3 98,3±0,3 98,6±0,3 98,1±0,4 98,4±0,5 98,0±0,4 98,3±0,3 98,7±0,5 98,6±0,4 98,5±0,4 90,2±0,6

Пример 3. Предпочтительные составы 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-диона

Частным случаем новой фармацевтической композиции является лекарственная форма, характеризующейся тем, что она включает в качестве активного начала 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-диона, в качестве вспомогательных веществ карбоксиметилкрахмал натрия, лактозу безводную, магния стеарат, тальк при следующем содержании ингредиентов, масс. %. Дополнительно таблетка может быть покрыта пленочной оболочкой.

Ингредиент Масс. % 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион 20-40 Вспомогательные вещества: лактоза безводная 60-80 Карбоксиметилкрахмал натрия 0,5-5 Тальк, магния стеарат 0,1-2,5 Пленочная оболочка 3-5

Наиболее предпочтительной является следующая композиция:

Компоненты масс. % 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион 33,33 Лактоза безводная 63,33 Карбоксиметилкрахмала натрия 1,84 Тальк 0,50 Магния стеарат 1,00

Также данная фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме капсул, помещенных в желатиновую оболочку, в форме гранул и порошка для растворения.

Список литературы

1. В.Л. Багирова, Н.Б. Демина, И.А. Девяткина, А.И. Тенцова, В.А. Денисов Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов Фарматека. - 1998. - № 6. - С. 34-36.

Группа изобретений относится к фармакологии, медицине и химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей, содержащей 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион и вспомогательные вещества, применению такой композиции и лекарственному средству на ее основе. Предлагаемая фармацевтическая композиция содержит 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион, мас.%: 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион 20-35; лактозу безводную 60-75; карбоксиметилкрахмал натрия 0,5-5; тальк и/или стеарат натрия 0,1-2,5. Предлагается также лекарственное средство для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей, содержащее указанную выше композицию, и применение указанной композиции для приготовления лекарственного средства. Технический результат: расширение арсенала противовирусных средств и средств для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей; повышение долгосрочной стабильности лекарственного препарата, содержащего 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион; создание фармацевтической композиции, обеспечивающей высокий уровень высвобождения активного компонента; создание смеси для таблетирования и готовой лекарственной формы, обладающей повышенными механическими свойствами по сравнению с прототипом. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

1. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей, содержащая 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион и вспомогательные вещества в следующих количествах:

- 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион 20-35 мас.%

- Лактоза безводная 60-75 мас.%

- Карбоксиметилкрахмал натрия 0,5-5 мас.%

-Тальк и/или стеарат натрия 0,1-2,5 мас.%.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая

- 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион 33,33 мас. %

- Лактоза безводная 63,33 мас. %

- Карбоксиметилкрахмал натрия 1,84 мас. %

- Тальк 0,50 мас. %

- Магния стеарат 1,00 мас. %.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что остаточный уровень содержания воды в указанной композиции составляет от 0,1 до 10 масс. % от массы композиции.

4. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей, содержащее композицию по любому из пп. 1-3.

5. Лекарственное средство по п. 4, характеризующееся тем, что заболевания выбраны из группы, состоящей из ОРВИ, гриппа и коронавирусной инфекции COVID-19.

6. Лекарственное средство по п. 4, характеризующееся тем, что заболевания выбраны из группы, состоящей из ринита, синусита, риносинусита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, вазомоторного и аллергического ринита, бронхита, бронхиолита, пневмонии.

7. Лекарственное средство по п. 4, характеризующееся тем, что заболевания выбраны из группы, состоящей из болезней голосовых складок и гортани, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза.

8. Лекарственное средство по п. 4, характеризующееся тем, что заболевания вызваны вирусом, выбранным из группы, состоящей из риновируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа, вируса гриппа, аденовируса, метапневмовируса, коронавируса, вируса Коксаки, энтеровируса, ротавируса, вируса герпеса.

9. Применение фармацевтической композиции по пп. 1-3 для приготовления лекарственного средства по п. 4.