КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ СИМПТОМОВ НИЖНИХ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ Российский патент 2023 года по МПК A61K36/899 A61K31/355 A61K36/15 A61K36/42 A61P13/00 A61P13/02 A61P13/10 

Область техники

Настоящее изобретение относится к композиции на основе растительных экстрактов для использования при лечении и/или профилактики симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП) (LUTS).

Симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП) обычно встречаются у мужчин и женщин всех возрастов. Распространенность и тяжесть СНМП увеличивается с возрастом и является серьёзной проблемой для стареющего населения. В настоящее время принято, что СНМП представляют собой группу прогрессирующих, связанных с возрастом, не гендерных или органоспецифических симптомов, которые включают комбинацию симптомов фаз наполнения, мочеиспускания и фазы после мочеиспускания.

Одним из основных симптомов является недержание мочи. Известно (DeMaagd et al., “Management of Urinary Incontinence”, P&T®, June 2012, Vol. 37 No. 6), что примерно 10 миллионов пациентов в США испытывают недержание мочи. Например, в 2007 году, по оценкам, более чем 25 миллионов человек в Соединенных Штатах испытали эпизоды недержания мочи. По-видимому, распространенность недержания мочи выше у женщин, чем у мужчин в возрасте 80 лет и младше, однако мужчины и женщины страдают почти одинаково после 80 лет.

СНМП могут иметь множественные причины, расположенные в мочевыводящих путях или на некотором расстоянии от них. СНМП могут быть результатом инфекций или воспалений (например, цистит, простатит), структурных нарушений (например, камни, опухоли, пролапсы, доброкачественная гипертрофия предстательной жезелы), медицинских проблем (например, сахарный диабет, рассеянный склероз) или употребления наркотиков (например, холинолитики, опиоиды).

Несмотря на то, что СНМП обычно не вызывают серьезных заболеваний, они являются частой причиной для обращения за медицинской помощью, могут серьезно влиять на качество жизни и быть признаком серьёзного заболевания мочевыводящих путей. Эти СНМП могут быть причиной осложнений и могут быть, например, связаны с сексуальной дисфункцией, депрессией, гипертонией и тревогой.

Из-за этиологической сложности лечение СНМП должно быть адаптировано для каждого пациента и должно принимать во внимание тип и интенсивность симптомов, их прогрессирование, наличие сопутствующих заболеваний и качество жизни пациентов. Кроме того, личное мнение пациентов должно быть принято во внимание.

Не всем людям с СНМП требуется лечение.

Однако для лечения СНМП может возникнуть необходимость обратиться к фармацевтическому лечению или даже хирургическому вмешательству.

Уровень техники

Предпочтительным фармацевтическим лечением для пациента с симптомами средней и высокой интенсивности, которые влияют на качество жизни, является монотерапия альфа-адреноблокаторами. Они являются агонистами альфа-адренорецепторов. Они работают, расслабляя гладкие мышечные волокна шейки мочевого пузыря и предстательной железы мужчин и/или проксимальной уретры у женщин. Их действие является быстрым и стабильным в течение нескольких лет, со значительным улучшением при СНМП.

Однако альфа-адреноблокаторы обладают значительными побочными эффектами, такими как ортостатическая гипотензия, головные боли, головокружение, нарушение аккомодации. Их также следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста, пациентам с коронарной болезнью, и в случае сопутствующего антигипертензивного лечения. Они противопоказаны перед катарактальной хирургией или в случае наличия ортостатической гипотензии в анамнезе.

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы (I5AR) являются фармакологическими препаратами второй линии. Они используются, более конкретно, у мужчин и блокируют превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ) (DHT), который является активным метаболитом роста предстательной железы. Их активность была продемонстрирована в отношении симптомов, потока, снижения риска острой задержки мочи, снижении потребности в хирургическом вмешательстве и уменьшении объёма предстательной железы на 20%.

Однако их действие является медленным, между 3 и 6 месяцев, и они вызывают половые расстройства (снижение либидо, эректильная дисфункция, гинекомастия).

Комбинированная терапия между альфа-адреноблокаторами и ингибитором 5-альфа-редуктазы является более эффективной в долгосрочной перспективе в отношении симптомов мочеиспускания, чем один из монотерапевтических препаратов, но побочные эффекты являются кумулятивными.

Известны и другие методы лечения с использованием холинолитиков (антимускариновых) или ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (IPDE5).

Однако, они имеют лишь ограниченную эффективность, например, в неотложных случаях для антихолинергических средств, вызывая нежелательные эффекты, такие как сухость во рту, запор, помутненное сознание, и особенно усиление расстройства мочеиспускания.

Также известно, что коллаген используется особенно при лечении недержания мочи у женщин.

Однако коллаген вводится путём инъекции, что требует вмешательства и может снизить комплаентность.

Фитотерапия также используется при лечении СНМП. Это терапия на основе экстрактов растений, которая обладает отличной переносимостью из-за отсутствия побочных эффектов. Наиболее широко используемые молекулы экстрагируются из Pygeum africanum и Serenoa repens.

Тем не менее, даже если литература противоречит их предмету, их эффективность в отношении СНМП, хотя и значительная, остается скромной. Их сочетание с другими методами лечения не рекомендуется.

Для этой цели, известны композиции для поддержания здоровья предстательной железы у мужчин.

Известны, например, публикации H.G. Preuss et al. ("A Critical Review of Cernitin™ for Symptomatic Relief Of Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) in Men", RESEARCH COMMUNICATIONS IN PHARMACOLOGY AND TOXICOLOGY, 2013) или W.G. Chambliss et al. ("Flower Pollen Extract and its Effects on Urinary Support, Bladder and Smooth Muscle Contents”, 2013), которые описывают активность CERNITIN™ (=GRAMINEX® экстракт цветочной пыльцы) у мужчин с доброкачественной гипертрофией предстательной железы, которая может вызывать симптомы нижних мочевыводящих путей или другие нарушения, связанные с предстательной железой. CERNITIN™ представляет собой смесь пыльцы ржи (Secale cereale L.), тимофеевки (Phleum pratense) и кукурузы (Zea mays L.), содержащую водный экстракт и масляный экстракт пыльцы в соотношении 20:1.

Другие композиции на основе GRAMINEX®, содержащие, например, в частности, экстракт семян тыквы, содержащий 25% жирных кислот (“Prostate Support - Weil Vitamin Advisor”, 2016), или экстракт семян тыквы, стандартизированный до содержания 10% жирных кислот и витамина Е. (PROSTACERN™), как известно, помогают при проблемах с предстательной железой у мужчин.

Такие продукты в первую очередь предназначены для мужчин с проблемами предстательной железы.

Мужчины могут испытывать проблемы с недержанием мочи в связи с этим, но причины отличаются от таковых у женщин. В основном это:

- нарушения, связанные с предстательной железой, такие как увеличение её объёма (гипертрофия предстательной железы), которая сдавливает уретру. Затем субъект мужского пола страдает от появления задержанных капель или даже от ночных утечек мочи;

- простатэктомия: которая является удалением предстательной железы;

- проблемы со здоровьем, такие как опухоль уретры или стриктура уретры, которая определяется посредством сужения уретры и которая препятствует нормальному мочеотделению.

Однако, даже, несмотря на то, что заболевания, связанные с предстательной железой, в целом могут приводить к симптомам со стороны нижних мочевыводящих путей, такие композиции не кажутся, на первый взгляд, непосредственно показанными для лечения и/или профилактики СНМП и, в частности, недержания мочи у женщин.

Однако продукт PURE™ Control C/P (“Incontinence, frequent urination, bladder health - Women Living Naturally”, 17 June 2017) известен как средство лечения недержания мочи у женщин. Он состоит из экстракта пыльцы CERNITIN™ (смесь пыльцы ржи (Secale cereale L.), травы тимофеевки (Phleum pratense) и кукурузы (Zea mays L.), содержащей водный экстракт и масляного экстракта пыльцы в соотношении 20:1) и экстракта семян тыквы, стандартизированного, чтобы содержать не жирные кислоты, а лигнаны и фенольные производные. По-видимому, такой экстракт семян тыквы, не содержащий жирных кислот (обычно известно, что он имеет высокое содержание жирных кислот), помогает поддерживать здоровое мочеиспускание в течение дня и ночью после 6 недель лечения у женщин в постменопаузе.

Техническая проблема

Принимая во внимание вышеизложенное, для решения известных проблем, связанных с побочными эффектами используемых методов лечения, и для повышения эффективности против СНМП, в частности недержания мочи, особенно у женщин в широком смысле, например, женщин в возрасте от 16 лет до 75, демонстрируя отличную переносимость, заявитель разработал новую композицию на основе растительных экстрактов.

Кроме того, освоение производственных параметров растительных экстрактов обеспечивает прослеживаемость, стандартизацию и воспроизводимость в рамках спецификации экстрактов.

Техническое решение

Решение проблемы, поставленной настоящим изобретением, относится к композиции, включающей экстракт пыльцы, содержащий водный экстракт пыльцы, полученный из смеси растений, принадлежащих к семейству Pinaceae и Poaceae, водный экстракт семян растений, принадлежащих к роду Cucurbita, и витамин E или его сложные эфиры для лечения и/или профилактики симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП)(LUTS) у женщин.

Предоставляемые преимущества

Заявитель смог продемонстрировать, что использование композиции, которая является объектом изобретения, позволяет, в частности, предотвратить или улучшить симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП), связанные с фазами наполнения, мочеиспускания и/или после мочеиспускания у женщин, независимо от их возраста, и, более предпочтительно, недержание мочи, в частности лечение и/или профилактику стрессового недержания мочи (СНМ)(SUI), недержания мочи, вызванного недержанием мочи из-за срочности (или позывом) и смешанного недержания мочи (СНМ)(MUI), в том числе, в частности, уменьшение частоты ночного мочеиспускания, вызывающего пробуждение.

Краткое описание рисунков

Настоящее изобретение и вытекающие из него преимущества будут лучше поняты при чтении следующего описания и неограничивающих вариантов осуществления, проиллюстрированных со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых:

Фиг. 1 показывает результаты, полученные с помощью шкалы SANDVIK в сравнении с различными композициями в контексте исследования по Примеру 5 по недержанию мочи у женщин до лечения (D0), через 60 дней лечения (D60) и через 90 дней лечения (D90).

Фиг. 2 показывает результаты, полученные с помощью шкалы MUH (Измерение нарушений мочеиспускания)((Measurement of Urinary Handicap) в сравнении с различными композициями в контексте исследования согласно Примеру 5 по недержанию мочи у женщин до лечения (D0), через 60 дней лечения (D60) и через 90 дней лечения (D90).

Фиг. 3 показывает результаты, полученные с помощью шкалы ICIQ (вопросник Международной консультации по недержанию)((International Consultation on Incontinence Questionnaire) в сравнении с различными композициями в контексте исследования согласно Примеру 5 по недержанию мочи у женщин до лечения (D0), после 60 дней лечения (D60) и после 90 дней лечения (D90).

Фиг. 4 показывает результаты, полученные по типу недержания мочи по шкале ICIQ с композицией А в контексте исследования согласно Примеру 5 по недержанию мочи у женщин до лечения (D0), через 60 дней лечения (D60) и через 90 дней лечения (D90).

Фиг. 5 показывает результаты, полученные по типу недержания мочи по шкале ICIQ с композицией B в контексте исследования согласно Примеру 5 по недержанию мочи у женщин до лечения (D0), через 60 дней лечения (D60) и через 90 дней лечения (D90).

Фиг. 6 показывает результаты, полученные по типу недержания мочи по шкале ICIQ с композицией C в контексте исследования по Примеру 5 по недержанию мочи у женщин до лечения (D0), через 60 дней лечения (D60) и через 90 дней лечения (D90).

Фиг. 7 показывает результаты, полученные по типу недержания мочи по шкале MUH с композицией A в контексте исследования по Примеру 5 по недержанию мочи у женщин до лечения (D0), через 60 дней лечения (D60) и через 90 дней лечения (D90).

Фиг. 8 показывает результаты, полученные по типу недержания мочи по шкале MUH с композицией B в контексте исследования согласно Примеру 5 по недержанию мочи у женщин до лечения (D0), через 60 дней лечения (D60) и через 90 дней лечения (D90).

Фиг. 9 показывает результаты, полученные по типу недержания мочи по шкале MUH с композицией C в контексте исследования по Примеру 5 по недержанию мочи у женщин до лечения (D0), через 60 дней лечения (D60) и через 90 дней лечения (D90).

Фиг. 10 показывает результаты, полученные с помощью шкалы SANDVIK с композицией C в контексте исследования согласно Примеру 5 на любом типе недержания мочи в целом у женщин до лечения (D0), через 60 дней лечения (D60) и через 90 дней лечения (D90).

Фиг. 11 показывает результаты, полученные с помощью шкалы ICIQ в контексте Примера 6 по эффективности композиции согласно изобретению (согласно Примеру 1 = PSCEP; по сравнению с плацебо) у женщин с неотложным по срочности недержанием мочи (или позывом) или смешанным недержанием мочи до лечения (D0), после 60 дней лечения (D60) и после 90 дней лечения (D90).

Фиг. 12 показывает результаты, полученные с помощью шкалы MUH в контексте Примера 6 по эффективности композиции согласно изобретению (согласно Примеру 1 = PSCEP; по сравнению с плацебо) у женщин с неотложным по срочности недержанием мочи (или позывом) или смешанным недержанием мочи до лечения (D0), после 60 дней лечения (D60) и после 90 дней лечения (D90).

Фиг. 13 показывает результаты, полученные с помощью шкалы SANDVIK в контексте Примера 6 по эффективности композиции согласно изобретению (согласно Примеру 1 = PSCEP; по сравнению с плацебо) у женщин с неотложным недержанием мочи (или позывом) или смешанным недержанием мочи до лечения (D0), после 60 дней лечения (D60) и после 90 дней лечения (D90).

Фиг. 14 показывает результаты, полученные с помощью шкалы ICIQ в контексте Примера 7 по эффективности композиции согласно изобретению (согласно Примеру 1 = PSCEP; по сравнению с плацебо) у женщин со стрессовым недержанием мочи до лечения (D0), после 60 дней лечения (D60) и после 90 дней лечения (D90).

Фиг. 15 показывает результаты, полученные с помощью шкалы MUH в контексте Примера 7 по эффективности композиции согласно изобретению (согласно Примеру 1 = PSCEP; по сравнению с плацебо) у женщин со стрессовым недержанием мочи до лечения (D0), после 60 дней лечения (D60) и после 90 дней лечения (D90).

Фиг. 16 показывает результаты, полученные с помощью шкалы SANDVIK в контексте Примера 7 по эффективности композиции согласно изобретению (согласно Примеру 1 = PSCEP; по сравнению с плацебо) у женщин со стрессовым недержанием мочи до лечения (D0), после 60 дней лечения (D60) и после 90 дней лечения (D90).

Фиг. 17 показывает результаты, полученные в контексте Примера 8 по эффективности композиции согласно изобретению (согласно Примеру 1) на частоту ночного мочеиспускания, вызывающего пробуждение, у женщин с недержанием мочи (или позывов) или смешанным недержанием мочи до лечения (D0), после 60 дней лечения (D60) и после 90 дней лечения (D90).

Фиг. 18 показывает результаты, полученные в контексте Примера 9, относительно активности композиции согласно изобретению (согласно Примеру 1) в сравнении с каждым активным ингредиентом композиции, взятым независимо, на мускариновый рецептор M3.

Детальное описание

В настоящем описании, если не указано иное, следует понимать, что, когда задан интервал, он включает в себя верхний и нижний пределы указанного интервала.

Изобретение относится к композиции, используемой для лечения и/или профилактики симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП) у женщин, включающей экстракт пыльцы, содержащий водный экстракт пыльцы, полученный из смеси растений, принадлежащих к семейству Pinaceae и Poaceae, водный экстракт семян растений, принадлежащих к роду Cucurbita, и витамин Е или его сложные эфиры.

Термин "лечение" относится к улучшению, профилактике или изменение заболевания или расстройства или по меньшей мере одного их выраженного симптома. Это также улучшение, профилактика или изменение по меньшей мере одного измеримого физического параметра, связанного с заболеванием или расстройством, которое лечат, которое не обязательно ощущается субъектом. В другом варианте осуществления термин "лечение" относится к ингибированию или замедлению прогрессирования заболевания или расстройства либо физически, например, стабилизируя выраженный симптом, либо физиологически, например, стабилизируя физический параметр, либо того и другого. Термин «лечение» также относится к отсрочке начала заболевания или расстройства. В некоторых конкретных вариантах осуществления изобретения представляющую интерес композицию вводят в качестве профилактической меры. В этом контексте термин «профилактика» относится к снижению риска приобретения определенного заболевания или расстройства.

Под экстрактом пыльцы согласно изобретению подразумевается экстракт пыльцы, содержащий водный экстракт пыльцы, полученный из смеси растений, принадлежащих к семейству Pinaceae и Poaceae.

Poaceae, также называемый Gramineae, представляет собой семейство однодольных растений отряда Poales. Обычное название - “Poaceae” или “Grasses”. Это семейство, состоящее из примерно 12000 видов, сгруппированных в 780 родов, включает большинство видов, широко известных как «травы» и «злаки». Обычно это травянистые растения, реже древесные (бамбук).

Как вся анемофильная пыльца, пыльца Poaceae имеет шаровидную или слегка эллипсовидную форму с уменьшенным орнаментом. Единственное отверстие (или пора) является круглым: это один из критериев для однодольных растений. Пыльца Poaceae небольшая по размеру и легкая. Размер около 40 мкм. Для злаков размер от 60 до 100 мкм.

Семейство Pinaceae (сосновые) или Abietaceae включает голосеменные растения; насчитывает 220-250 видов, разделенных на 11 родов. Это деревья или кустарники из регионов с умеренным климатом, либо с вечнозелеными листьями игольчатой или чешуйчатой формы, либо лиственными, как у лиственницы. В этом семействе виды родом из Франции встречаются среди родов Abies (пихты), Picea (ели), Larix (европейская лиственница) и Pinus (сосны).

Pinaceae обильно производит крупные зёрна пыльцы, обычно размером между от 40 до 100 микрон. Они лишены пор. Зёрна пыльцы сосны, пихты, ели и кедра имеют два шара, которые облегчают их подвешивание в воздухе. Зерна пыльцы лиственницы и Дугласовой пихты более или менее сферические и без шара.

Экстракт пыльцы согласно изобретению может также содержать масляный экстракт пыльцы, полученный из тех же растений Pinaceae и/или Poaceae, содержащий жирорастворимые активные ингредиенты, полученные экстракцией, например мацерацией, инфузией, перевариванием, вывариванием, перколяцией. или выщелачиванием, предпочтительно мацерацией при комнатной температуре от 15 до 27°C, растительного сырья в масляном растворителе, таком как простой эфир, например диэтиловый эфир, кетон, например ацетон или масло.

Предпочтительно экстракт пыльцы согласно изобретению состоит из водного экстракта пыльцы, полученного из смеси растений, принадлежащих к семейству Pinaceae и Poaceae, то есть он содержит только водный экстракт пыльцы и не содержит другого экстракта пыльцы, такого как маслянистый экстракт.

В соответствии с настоящим изобретением водный экстракт означает экстракт, содержащий водорастворимые активные ингредиенты, полученный экстракцией, например гидродистилляцией, мацерацией, инфузией, перевариванием, вывариванием, перколяцией или даже выщелачиванием, предпочтительно мацерацией при низкой температуре от 15 до 40°C растительного сырья в водном растворителе, то есть растворитель является содержащим воду, взятую отдельно или предпочтительно смешанную с другим растворителем(ями), таким как спирт, кетон и/или неионогенное поверхностно-активное вещество.

В качестве неограничивающих примеров водный растворитель выбирают из смеси, в основном содержащей воду, в сочетании со спиртом, таким как этанол, кетоном, таким как ацетон, и/или неионогенным поверхностно-активным веществом.

Растворитель может быть, затем частично или полностью удален для получения экстракта.

Предпочтительно, композиция в соответствии с настоящим изобретением, используемая для лечения и/или профилактики симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП) у женщин, включает экстракт пыльцы, состоящий из водного экстракта пыльцы, полученного из смеси растений, принадлежащих к семейству Pinaceae и Poaceae, и водного экстракта семян растений, принадлежащих к роду Cucurbita, и витамина Е или его сложных эфиров.

Экстракты пыльцы, используемые в композиции в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно получают из смеси растений семейства Poaceae, выбранных из родов Secale, Zea и/или Dactylis, и семейства Pinaceae, выбранных из рода Pinus.

Более конкретно, водный экстракт пыльцы в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно получают из смеси растений семейства Poaceae, выбранных из видов Secale cereale L. (рожь), Zea mays L. (кукуруза), Pinus sylvestris L. (сосна) и/или Dactylis glomerata L. (ежа) и Pinaceae, выбранные из Pinus sylvestris L. (сосна обыкновенная) и/или Pinus pinaster (сосна приморская).

Композиция, используемая в соответствии с изобретением, может дополнительно включать экстракт, водный и/или масляный, предпочтительно водный, экстракт пестиков, полученный из этих же растений.

Предпочтительно, используемые растения, из которых получают пыльцу и, возможно, пестики, являются свежесобранными.

Пыльца, используемая в настоящем изобретении, может быть пыльцой, собранной насекомыми (такими как пчелиная пыльца) или собранной с помощью вмешательства человека.

Пчелиная пыльца, например, содержит пыльцу, а также нектар и слюну пчелы. Пыльца, собранная в результате вмешательства человека, лишена таких дополнительных ингредиентов. Предпочтительно указанная пыльца в настоящих композициях получается только при вмешательстве человека. Это ещё раз позволяет стандартизировать конечный продукт.

После их сбора пыльцу и, предпочтительно, пестики можно использовать свежими или высушенными, предпочтительно высушенными и, возможно, дебактеризированными.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, водный экстракт пыльцы получают из смеси:

- водного экстракта пыльцы Secale cereale L.;

- водного экстракта пыльцы Zea mays L.;

- водного экстракта пыльцы Pinus sylvestris L.;

- водного экстракта пыльцы Dactylis glomerata L.

Предпочтительно композиция, используемая в соответствии с изобретением, дополнительно включает водный экстракт пестика Zea mays L.

Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения, водный экстракт пыльцы получают из смеси:

- от 45% до 90% водного экстракта пыльцы Secale cereale L. по массе от общей массы экстракта;

- от 1% до 35% водного экстракта пыльцы Zea mays L. по массе от общей массы экстракта;

- от 0,01% до 5% водного экстракта пыльцы Pinus sylvestris L. по массе от общей массы экстракта;

- от 3% до 30% водного экстракта пыльцы Dactylis glomerata L. по массе от общей массы экстракта.

Ещё более предпочтительно, композиция, используемая в соответствии с изобретением, дополнительно содержит от 0,1% до 10% водного экстракта пестика Zea mays L. по массе от общей массы экстракта.

В качестве неограничивающего примера способа получения водного экстракта пыльцы и, более выгодно, пестика, полученного из растений, принадлежащих к семейству Pinaceae и/или Poaceae, способ может быть упомянут, как способ, который включает последовательные стадии:

а) водной экстракции пыльцы;

б) водной экстракции пыльцы и, более выгодно, пестика;

с) распылительной сушки экстрактов, полученных на стадиях а) и b); а также

d) извлечения указанных экстрактов пыльцы и пестика растения(ий), полученных на этапе с).

Заявитель смог продемонстрировать, что стадия экстракции была особенно чувствительной. Таким образом, температура экстракции должна быть строго ниже 45°C. Выше этой температуры одна или несколько пыльца и, возможно, пестики, описанные выше, больше не присутствуют. Качество композиции и/или её эффективность поэтому не гарантируются.

Предпочтительно температура экстракции должна быть менее 42°C.

Продолжительность стадии экстракции для каждого экстракта предпочтительно составляет по меньшей мере 6 часов, предпочтительно, по меньшей мере, 10 часов, ещё более предпочтительно, по меньшей мере, 12 часов.

Кроме того, заявитель смог продемонстрировать, что чрезмерное перемешивание приводило к деградации экстракта(ов). Таким образом, когда экстракция сочетается с перемешиванием, последнее не должно превышать 6000 оборотов в минуту (об/мин), предпочтительно 4500 об/мин, более предпочтительно 2800 об/мин.

Предпочтительно, способ получения водного экстракта пыльцы и, более выгодно, пестика, согласно изобретению включает следующие стадии:

а) экстракции водой и/или смесью вода-ацетон пыльцы Secale cereale L., Zea mays L., Pinus sylvestris L. и Dactylis glomerata L., при температуре ниже 45°C в течение не менее 6 часов, чтобы получить первый экстракт;

б) экстракции водой и/или смесью вода-ацетон пыльцы и предпочтительно пестика Zea mays L. при температуре ниже 45°C в течение по меньшей мере 6 часов для получения второго экстракта;

с) смешивания первого и второго экстрактов, полученных в а) и б);

d) распылительной сушки смеси, полученной на стадии с); и

e) извлечения смеси экстрактов пыльцы и, предпочтительно, пестика, полученной на этапе d).

Процесс, разработанный таким образом, позволяет гарантировать хорошую прослеживаемость используемых пыльцы и пестиков.

Композиция, используемая согласно изобретению, также включает водный экстракт семян растений, принадлежащих к роду Cucurbita.

Cucurbita - это род вьющихся или ползучих растений, принадлежащих к семейству Cucurbitaceae. Он состоит из 12-14 видов, большинство из которых выращиваются под названием тыквы. Тремя основными одомашненными видами являются Cucurbita pepo, Cucurbita maxima и Cucurbita moschata.

Экстракт семян растений, принадлежащих к роду Cucurbita, используемый в соответствии с изобретением, представляет собой водный экстракт, содержащий жирные кислоты в количестве менее 10%, например между от 5 до 8% по массе от общей массы экстракта.

Семена тыквы содержат, в частности, активные вещества, известные своим мочегонным действием, такие как ненасыщенные жирные кислоты, стерины, витамины и цинк.

Предпочтительно композиция, используемая в соответствии с изобретением, включает водный экстракт семян Cucurbita pepo, Cucurbita maxima и Cucurbita moschata, взятые отдельно или в виде смеси.

Более предпочтительно экстракт, используемый в композиции согласно изобретению, представляет собой водный экстракт семян тыквы (Cucurbita pepo).

После их сбора, семена предпочтительно сушат, а затем необязательно измельчают.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, водный экстракт семян Cucurbita получают из семян тыквы (Cucurbita pepo), сушат, затем измельчают и экстрагируют путём мацерации при комнатной температуре в воде в соотношении между от 10:1 до 50:1. например 20:1, 30:1 или 40:1.

Предпочтительно водный экстракт семян Cucurbita, используемый в соответствии с изобретением, представляет собой экстракт Cucurbita pepo, содержащий жирные кислоты в количестве менее 10%, например от 5 до 8% по массе от общей массы экстракта. Более предпочтительно водный экстракт семян Cucurbita, используемый согласно изобретению, представляет собой экстракт, содержащий углеводы, жирные кислоты в количестве менее 10%, например от 5 до 8%, белки, волокна и натрий.

Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления водный экстракт семян Cucurbita pepo, используемый согласно изобретению, содержит 52% углеводов, 6% жирных кислот, 24% белков, 14% волокон и 0,1%/0,25% натрия/натрия хлорида.

Композиция, используемая согласно изобретению, также содержит витамин Е или его сложные эфиры.

Витамин E - это жирорастворимый витамин, обеспечивающий восемь органических молекул, четыре токоферолов (α-токоферол, β-токоферол, γ-токоферол и δ-токоферол) и четыре токотриенола (α-токотриенол, β-токотриенол, γ-токотриенол и δ-токотриенол). Наиболее биологически активная форма - α-токоферол. Самая распространенная форма в рационе - это γ-токоферол. Эти молекулы присутствуют в большом количестве в растительных маслах. Они действуют, наравне с витамином С и глутатионом, прежде всего как антиоксиданты против реактивных производных кислорода.

Сложные эфиры витамина Е относятся к витамину Е, химически стабилизированному для предотвращения, например, любых проблем с окислением. В таком виде он не обладает антиоксидантной способностью. Проходя через организм, токоферилы гидролизуются, превращаются в токоферолы и становятся активными. Примеры сложного эфира витамина E могут включать ацетатную или сукцинатную форму, например D-альфа-токоферилацетат.

Предпочтительно композиция, используемая в соответствии с изобретением, включает:

- от 5 до 40% масс. от общей массы композиции водного экстракта пыльцы;

- от 20 до 80% масс. от общей массы композиции водного экстракта семян Cucurbita; и

- от 0,1 до 10% масс. от общей массы композиции витамина Е или его сложных эфиров.

Более предпочтительно композиция содержит:

- от 10 до 30% масс. от общего веса композиции водного экстракта пыльцы, например 10%, 15%, 20%, 25%, 30% масс.;

- от 30 до 50% по массе от общей массы композиции водного экстракта семян Cucurbita; например 30%, 35%, 40%, 45%, 50%; и

- от 1 до 5% масс. по массе от общей массы композиции витамина Е или его сложных эфиров, например 1%, 2%, 3%, 4%, 5%.

Композиция, используемая в соответствии с изобретением, также включает физиологически приемлемую среду, пропорциональную приемлемому соотношению польза/риск, содержащую известные эксципиенты, обычно используемые в фитотерапии, такие как связующие, разрыхлители, наполнители, диспергирующие агенты, агломерирующие агенты, смазывающие вещества, смачивающие агенты, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, загустители, агенты, обеспечивающие текучесть, ароматизаторы, подсластители, красители, пленкообразователи, стабилизаторы и/или консерванты, преимущественно не содержащие наночастиц.

Специалист в данной области должен позаботиться о выборе этих необязательных эксципиентов и их количества так, чтобы они не повлияли на полезные свойства композиций, используемых в соответствии с изобретением.

Примеры эксципиентов могут включать целлюлозу, предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу, и диоксид кремния.

Кроме того, предпочтительно композиция, используемая в соответствии с изобретением, может включать другой активный агент, выбранный из марганца или альтернативных экстрактов Betula alba, Cerasus avium, Equisetum arvense, Phaseolus vulgaris, Achillea millefolium, Agropyron repens, Galium verum, Lavandula officinalis, Mentha piperita, и Urticaria dioica.

Добавление по меньшей мере одного из этих других активных агентов, предпочтительно марганца, будет усиливать действие композиции, используемой согласно изобретению.

Композиция преимущественно содержит от 0,1 до 10% по массе от общей массы композиции одного из этих активных элементов, взятых по отдельности или в комбинации, например марганца.

Композиция, используемая в соответствии с изобретением, предпочтительно, находится в форме, подходящей для перорального введения, в одном или нескольких идентичных или разных составах. Он предоставляется в любой галеновой форме, обычно используемой для перорального введения, в частности в форме капсулы, таблетки, жидкой капсулы, мягкой капсулы, драже, саше, тюбика, флакона, жевательной резинки, шарика, эмульсии, суспензии, жидкости, раствора, ампулы, напитка, сиропа, порошка, твердой форме, мягкого геля, полутвердой форме.

Преимущественно композицию составляют в форме таблетки, капсулы, мягкой капсулы, мягкого геля, полутвердой формы, твердой формы, жидкой формы или порошка.

Предпочтительно, суточная доза композиции, используемой согласно настоящему изобретению, лежит в интервале от 360 мг до 1000 мг, предпочтительно от 600 до 1000 мг, более предпочтительно от 600 до 800 мг. Эта суточная доза предпочтительно вводится в виде 1, 2 или 3 доз (утром, днем и/или вечером), например, в форме 1, 2, 3, 4 или 6 таблеток, предпочтительно в одной дозе, более предпочтительно в течение периода по меньшей мере 2 месяцев, например 2, 3 или 6 месяцев, предпочтительно 3 месяцев.

Композиции согласно изобретению используются для лечения и/или профилактики симптомов нижних мочевых путей (СНМП), связанных с фазами наполнения, мочеиспускания и/или фазы после мочеиспускания, у женщин и, в частности, недержания мочи.

Симптомы фазы наполнения - это симптомы, ощущаемые во время фазы наполнения мочевого пузыря без различия между днем и ночью. Предпочтительно это следующие симптомы:

- дневная поллакиурия, то есть учащение мочеиспускания в течение дня;

- никтурия, что означает потребность в мочеиспускании, которая будит пациента. Никтурию следует отличать от «частоты ночного мочеиспускания», которая соответствует совокупности ночного мочеиспускания с момента, когда пациент ложится спать, но без учета понятия пробуждения. Термин «ночная поллакиурия» следует сохранять для ситуаций, когда желательно описать ненормальное увеличение частоты ночного мочеиспускания, и, следовательно, вводится понятие патологического порога, определяемого либо рядом событий, либо возможным воздействием с точки зрения качества жизни или дискомфорта;

- неотложный позыв к мочеиспусканию или позывы к мочеиспусканию - это внезапное, непреодолимое и часто неудержимое желание позыва к мочеиспусканию. Этот термин относится к выражению внезапного непреодолимого позыва к мочеиспусканию, которое трудно или невозможно отсрочить. Эта потребность является ненормальной по своей жестокости и интенсивности. Часто сопровождается лишь умеренным или даже небольшим количеством мочи. Она отличается от нормального развития потребности от ощущения наполненного мочевого пузыря до чувства желания выделять мочу при полном мочевом пузыре. Нормальная физиологическая потребность является предвестником мочеиспускания, которое можно отложить на определенное время, чтобы удовлетворить социальные удобства и ограничения окружающей среды;

- недержание мочи является непроизвольным истечением мочи. Термин «недержание мочи» должен быть определен в соответствии с: механизмом и обстоятельствами возникновения утечек, их серьезностью, их частотой, наличием любых способствующих факторов, их социальным, гигиеническим воздействием или влиянием на качество жизни, наличием любых мер, принятых во избежание утечек и, наконец, понятием медицинского запроса от пациента;

- стрессовое недержание мочи (СНМ) - непроизвольное истечение мочи при физических нагрузках, кашле и чихании;

- недержание мочи, вызванное неотложным недержанием мочи (или позывом) - это непроизвольное истечение мочи, сопровождающееся или непосредственно предшествующее позывам;

- смешанное недержание мочи (СНМ) - это непроизвольное истечение мочи, связанное с неотложными позывами, а также непроизвольное истечение мочи во время физических упражнений, кашля или чихания;

- недержание мочи из-за переполнения - это утечка из-за того, что человек не может полностью опорожнить мочевой пузырь. Это приводит к частым и часто повторяющимся утечкам мочи;

- энурез - непроизвольное мочеиспускание. Термин «ночной энурез» описывает энурез, возникающий во время сна;

- хроническое недержание мочи - постоянное истечение мочи;

- чувствительность мочевого пузыря:

нормальная: пациент описывает постепенно увеличивающуюся потребность в мочеиспускании, пока не почувствует острую потребность;

усиленная: пациент описывает очень раннюю и стойкую потребность в мочеиспускании;

уменьшенная: пациент ощущает увеличение объёма мочевого пузыря, но не чувствует потребности в мочеиспускании;

отсутствует: пациент не ощущает никаких ощущений.

Различные симптомы относятся к фазе мочеиспускания:

- слабость струи: ощущение пациентом уменьшения силы струи мочи при мочеиспускании;

- струя, как лейка;

- прерывистая струя: мочеиспускание прерывалось один или несколько раз;

- колеблющийся поток: задержка начала мочеиспускания;

- мочеиспускание при толчке: струя мочи, полученная при сопутствующем абдоминальном толчке в живот;

- конечные капли, тянущее мочеиспускание: постепенное и медленное завершение мочеиспускания, которое заканчивается капельным выделением.

Симптомы фазы после мочеиспускания - это симптомы, которые пациент испытывает сразу после окончания мочеиспускания:

- ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря - субъективное ощущение того, что мочевой пузырь не опорожнился полностью после мочеиспускания;

- задержанные капли - это непроизвольная потеря мочи, которая происходит сразу после мочеиспускания, чаще всего при выходе из туалета для мужчины или при вставании из туалета для женщины.

Диспареуния, сухость влагалища и недержание мочи являются основными симптомами, описываемыми во время полового акта, их также можно лечить с помощью композиций, используемых в соответствии с изобретением.

Многие симптомы могут быть смягчены у пациентов в связи с урогенитальным пролапсом, например: ощущением тяжести в области таза или эндовагинального инородного тела, необходимостью отодвинуть вагинальное образование, чтобы иметь возможность выделить мочу или опорожнить кишечник, и также могут быть вылечены.

Ощущение боли, которое может быть вылечено с помощью композиций согласно изобретению, можно охарактеризовать по частоте его возникновения, интенсивности, продолжительности, наличию каких-либо способствующих факторов или его местоположению, как, например:

- цисталгия, которая является общим термином, обозначающим боль, ощущаемую в над- или позадилобковой области. Боль обычно усиливается при наполнении мочевого пузыря и может сохраняться после мочеиспускания. Этот термин следует предпочесть термину «интерстициальный цистит», который соответствует патологическому состоянию, более точно определенному в соответствии с набором диагностических критериев;

-боль в мочеиспускательном канале, уретралгия, при которой ощущается боль в уретре и при которой обращается пациент;

- боль в вульве, которая является болью, которая ощущается строго на уровне вульвы;

- вагинальная боль, которая является болью, которая ощущается внутри влагалищной полости за пределами вульварного сегмента;

- боль в мошонке, описание которой не указывает на более конкретную локализацию в пуповине, яичке, придатке яичка или даже коже;

- боль в промежности, которая является болью, которая ощущается у женщин между вилкой вульвы и ануса, а у мужчин - между мошонкой и анусом;

- боль в тазу, которая является болью, которая менее четко определяется с точки зрения её точного местоположения, более диффузная и не связана напрямую с циклом наполнения-мочеиспускания мочевого пузыря.

Предпочтительно композиции согласно изобретению используются для лечения и/или профилактики недержания мочи у женщин.

В частности, они используются для лечения и/или профилактики стрессового недержания мочи (СНМ), недержания мочи, вызванного неотложным недержанием мочи (или позывом), смешанного недержания мочи (СНМ), недержания мочи из-за переполнения, энуреза и/или хронического недержания мочи, даже более предпочтительно для лечения и/или профилактики стрессового недержания мочи (СНМ), недержания мочи, вызванного неотложным недержанием мочи (или позывом), смешанного недержания мочи (СНМ), включая, в частности, уменьшение частоты ночного мочеиспускания, вызывающего пробуждение.

Более предпочтительно, композиции согласно изобретению, включающие экстракт пыльцы, состоящий из водного экстракта пыльцы, полученного из смеси растений, принадлежащих к семейству Pinaceae и Poaceae, водного экстракта пестика Zea mays L., водного экстракта семян растений, принадлежащих к роду Cucurbita, и витамина E или его сложных эфиров используются при лечении недержания мочи, в частности стрессового недержания мочи (СНМ), недержания мочи из-за позывов (или позывов) и смешанного недержания мочи (СНМ), в частности, уменьшения частоты ночного мочеиспускания, вызывающего пробуждение.

Известно, что функции нижних мочевыводящих путей, заключающиеся в периодическом накоплении и отводе мочи, зависят от активности гладких и поперечно-полосатых мышц мочевого пузыря, уретры и внешнего сфинктера уретры.

В то время пока моча хранится, выходное отверстие закрыто, а гладкая мускулатура мочевого пузыря находится в состоянии покоя. Когда объём мочевого пузыря достигает порога мочеиспускания, активация центра активации понтинного мочеиспускания вызывает сокращение мочевого пузыря и реципрокную релаксацию уретры, что приводит к опорожнению мочевого пузыря.

Во время опорожнения парасимпатические крестцовые (тазовые) нервы оказывают возбуждающее (холинергическое и пуринергическое) действие на мочевой пузырь через тазовые нервы и ингибирующее (нитрергическое) действие на уретру. Эти периферические системы объединены возбуждающей и ингибирующей регуляцией спинного и головного мозга. Травма или заболевание нервной системы, а также лекарственные препараты и заболевания периферических органов могут вызвать дисфункцию нижних мочевыводящих путей.

В случае гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП)(OAB) терапевтические цели, способствующие накоплению мочи, могут быть обнаружены в уротелии, детрузорной мышце, путях, относящихся к вегетативной нервной системе и афферентных путях, спинном и головном мозге.

Уротелий, по-видимому, обладает специальными сенсорными и сигнальными свойствами, включая: (1) экспрессию никотиновых, мускариновых, тахикининовых, адренергических, брадикининовых рецепторов и транзитороного рецепторного потенциала (TRP), (2) тесную физическую связь с афферентными нервами и (3) способность высвобождать химические молекулы, такие как аденозинтрифосфат (АТФ), ацетилхолин и оксид азота.

Повышенная экспрессия и/или чувствительность к таким уротелиальным сенсорным молекулам, которые приводят к афферентной чувствительности, может быть ответственна за ГАМП. Нацеливание на афферентные пути и/или гладкие мышцы мочевого пузыря путём модуляции активности рецепторов (например, нейрокинина, АТФ или β3-адренергических) и ионных каналов (например, TRPV1 или K) может быть эффективным в подавлении ГАМП.

В случае стрессового недержания мочи (стресса) фармацевтическая терапия, направленная на нейрон-опосредованный рефлекс удержания уретры во время стрессовых состояний, таких как чихание или кашель, может быть эффективной для повышения выходного сопротивления. Терапевтические мишени включают адренергические и серотонинергические рецепторы в спинном мозге, а также адренергические рецепторы в сфинктере уретры, которые могут соответственно усиливать уретральную рефлекторную активность во время стрессовых состояний и повышать исходное уретральное давление.

Таким образом, композиции согласно изобретению, используемые для лечения и/или профилактики недержания мочи, могут оказывать действие на уровне нервной системы, в частности, афферентных путей и гладких мышц, воздействуя, например, на одну или более таких молекулярных мишеней в уротелии, уретре и мочевом пузыре.

Композиции также используются для лечения и/или профилактики мочеполовых болевых синдромов и клинических синдромов, указывающих на дисфункцию нижних мочевыводящих путей.

Синдромы представляют собой совокупность различных симптомов, но они необязательно являются патогномоничными для медицинского показания. Термин «синдром» можно использовать только в том случае, если у одного и того же пациента имеется множество симптомов. Различные пролеченные синдромы соответствуют функциональным нарушениям, для которых не было идентифицировано конкретной причины, при этом следует понимать, что обычные методы исследования устранили очевидную местную патологию, связанную с жизнью организма, такую как, например, инфекция, опухоль или водно-электролитное нарушение.

Синдромы мочеполовой боли все имеют хронический характер. Боль, которая является преобладающей жалобой, может быть связана с другими симптомами, касающимися нижних мочевыводящих путей, половой сферы или пищеварительного тракта:

- синдром боли в мочевом пузыре является усилением надлобковой боли при наполнении мочевого пузыря, связанным с дневной или ночной поллакиурией при отсутствии инфекции мочевыводящих путей или патологии тканей мочевого пузыря;

- синдром уретральной боли является рецидивирующей болью в уретре, возникающей преимущественно во время мочеиспускания при отсутствии инфекции мочевыводящих путей или патологии ткани мочевого пузыря;

- синдром влагалищной боли - это постоянная или периодическая влагалищная боль, которая может варьироваться в зависимости от цикла мочеиспускания или может быть связана с симптомами, указывающими на дисфункцию нижних мочевыводящих путей или сексуальные расстройства;

- синдром вагинальной боли - это постоянная или периодическая вагинальная боль, связанная с симптомами, указывающими на дисфункцию нижних мочевыводящих путей или сексуальные расстройства, при отсутствии доказанной вагинальной инфекции или любой другой очевидной вагинальной патологии;

- синдром мошоночной боли - это постоянная или периодическая боль в мошонке, связанная с симптомами, указывающими на дисфункцию нижних мочевыводящих путей или сексуальные расстройства, при отсутствии воспаления придатка яичников или любой другой местной патологии;

- синдром перинеальной боли - это постоянная или периодическая боль в паху, связанная с симптомами, указывающими на дисфункцию нижних мочевыводящих путей или сексуальные расстройства, при отсутствии доказанной инфекции или любой другой очевидной патологии промежностей;

- синдром боли в тазу - это постоянная или периодическая тазовая боль, связанная с симптомами, указывающими на дисфункцию нижних мочевыводящих путей, пищеварительной системы или сексуальные расстройства, при отсутствии доказанной инфекции или любого другого очевидного патологического заболевания.

В клинической практике часто используется эмпирический диагностический подход, чтобы решить, как вести себя с пациентом с симптомами, указывающими на дисфункцию нижних мочевыводящих путей:

- «клинический синдром гиперактивного мочевого пузыря» или «синдром ургентной поллакиурии» определяется возникновением позывов с недержанием мочи или без него, обычно связанных с поллакиурией или никтурией. Этот синдром свидетельствует о гиперактивности детрузора, подтвержденной уродинамическим обследованием, но не является специфичным, поскольку он также может быть связан с другими типами дисфункции нижних мочевыводящих путей. Кроме того, термин «клинический синдром гиперактивного мочевого пузыря» предполагает отсутствие инфекции мочевыводящих путей или явной местной патологией, связанной с жизнью организма (опухоли и т.д.);

- «дизурический синдром», указывающий на обструкцию под пузырем, следует использовать у мужчин с преимущественными нарушениями мочеиспускания и при отсутствии инфекции мочевыводящих путей или явной местной патологии. У женщин дизурический синдром должен указывать на гиперактивный мочевой пузырь, а не на обструкцию под пузырем.

Примеры

Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано следующими примерами.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением, содержат экстракт пыльцы, содержащий (и предпочтительно состоящий из) водный экстракт пыльцы, водный экстракт семян Cucurbita, содержащий менее 10% жирных кислот и витамин E или его сложные эфиры, и предпочтительно, кроме того, в дополнение водный экстракт пестика Zea mays L, готовят в соответствии с методами, обычно известными и используемыми специалистами в данной области техники.

Пример 5: Исследование активности недержания мочи у женщин

Исследование было проведено на 160 пациентах в возрасте от 18 до 75 лет (средний возраст 60,35 лет), страдающих СНМП, в частности недержанием мочи.

Индекс выбывших из исследования составил 21,875% из-за таких причин, как рекомендация терапевта, изменение лечения, побочные эффекты, а также отсутствие конкретной причины и потеря наблюдения (9 пациентов).

Среди пациентов, принимавших участие в исследовании, соблюдение лечения было очень удовлетворительным; таблетки были приняты в правильное время и в правильной форме.

Результаты были получены после применения один раз в день в течение, по крайней мере, 2 месяцев (и до 3 месяцев) композиции C (композиция согласно Примеру 1) и сравнивались с введением в тех же условиях:

- композиции A, содержащая 120-200 мг водного экстракта пыльцы P2 и 5-10 мг масляного экстракта пыльцы EA5 (= GRAMINEX®), 100-300 мг водного экстракта семян тыквы и 16-30 мг D-альфа-токоферилацетата;

- композиции B, содержащая 120-200 мг водного экстракта пыльцы P2 и 5-10 мг масляного экстракта пыльцы EA5 (= GRAMINEX®); или

- плацебо (таблетка, содержащая микрокристаллическую целлюлозу, изомальт, стеарат магния, диоксид кремния и покрывающий агент (Aqua Polished Grey 089.45 MS)).

Эффективность различных композиций оценивалась с помощью утвержденных опросников, а именно шкал SANDVIK, MUH (Измерение нарушений мочеиспускания) и ICIQ (Анкета для международных консультаций по недержанию).

Оценка тяжести, разработанная SANDVIK (Incontinence Severity Index; Sandvik H, Hundskaar S et al. Validation of a severity index in female urinary incontinence and its implementation in an epidemiological survey. J Epidemiol Community Health 1993; 47: 497-99), дает возможность классифицировать степени тяжести недержания мочи на четыре стадии (минимальная, средняя, тяжелая, очень тяжелая).

Шкала MUH (Measurement of Urinary Handicap) scale published by Amarenco in 1992 (Amarenco G, Kerdraon J, Perrigot M. Pelvic handicap evaluation scale: measurement of urinary handicap (MUH). In: et anorectale. Edited by Pelissier J, Costa P, Lopez S, Mares P, Masson Ed, 1992, 498-504) позволяет получать количественные измерения различных симптомов мочеиспускания. Этот опросник можно использовать независимо от типа недержания мочи. В нем 7 вопросов со шкалой ответов от 0 до 4. Он был модифицирован для недержания мочи женского пола, не являющегося неврологическим, путём удаления вопроса «другое недержание мочи» и его замены на вопрос о частоте стрессового недержания мочи. Результатом является оценка от 0 до 28 с четырьмя частями: позывы (от 0 до 8), стресс (от 0 до 8), поллакиурия (от 0 до 8) и дизурия (от 0 до 4).

Шкала MUH (Измерение мочеиспускания) опубликованная Amarenco в 1992 (Amarenco G, Kerdraon J, Perrigot M. Pelvic handicap evaluation scale: measurement of urinary handicap (MUH). In: et anorectale. Edited by Pelissier J, Costa P, Lopez S, Mares P, Masson Ed, 1992, 498-504) позволяет получать количественные измерения различных симптомов мочеиспускания. Этот опросник можно использовать независимо от типа недержания мочи. В нем 7 вопросов со шкалой ответов от 0 до 4. Он был модифицирован для недержания мочи у женского пола, не являющегося неврологическим, путём удаления вопроса «другое недержание мочи» и его замены на вопрос о частоте стрессового недержания мочи. Результатом является оценка от 0 до 28 с четырьмя промежуточными оценками: позывы (от 0 до 8), стресс (от 0 до 8), поллакиурия (от 0 до 8) и дизурия (от 0 до 4).

Шкала ICIQ (International Consultation on Incontinence Questionnaire; Avery K, Donovan J, Peters TJ et al. (2004) International Consultation on Incontinence Questionnaire (ICIQ): a brief and robust measure for evaluating the symptoms and impact of urinary incontinence. Neurourol Urodyn 2004; 23: 322-30.) является одним из самых последних опросников, разработанных для женщин для оценки недержания мочи (стрессового, неотложного или смешанного). В нем всего четыре параметра. Из них три оценивают недержание мочи как симптом (частоту, объём и обстоятельства недержания), а четвёртый пункт измеряет влияние на качество жизни по визуальной аналоговой шкале.

В частности, результаты, полученные до лечения (D0), после 60 дней лечения (D60) и после 90 дней лечения (D90), были измерены с помощью этих различных шкал и собраны в Таблице 5 ниже. Полученные таким образом результаты также показаны на фиг. 1-3.

На этих фигурах с 1 по 3, а также на фигурах с 4 по 9 упоминаются следующие ссылки:

а-с. Сравнение два на два. В пределах одной группы разные строчные буквы указывают на статистически значимые различия между каждым временем (поправка Бонферрони).

А-Б. Сравнение два на два. Для одного и того же заданного времени разные заглавные буквы указывают на статистически значимые различия между группами (поправка Бонферрони).

Результаты исследования с тремя проанализированными опросниками (SANDVIK, MUH и ICIQ) показывают, что три группы пациентов, которые получали композиции A, B или C соответственно, показали статистически значимое улучшение по сравнению с группой плацебо.

Среди трёх применяемых композиций оказывается, что композиция C (согласно примеру 1 в соответствии с настоящим изобретением) является той, которая принесла наибольшее улучшение у пациентов, за ней следует группа лечения с композицией A, затем, в конце концов, с композицией B.

Например, после 60 дней лечения с композицией C в соответствии с настоящим изобретением среднее снижение тяжести мочеиспускания и/или симптомов порядка 46,55% (оценка SANDVIK), 68,14% (оценка MUH) и 59,44% (оценка ICIQ) было очевидным у пролеченных пациентов.

Для сравнения, среднее снижение, полученное, соответственно, с композициями A и B, составляло только 42,05% и 38,07% (оценка SANDVIK), 52,22% и 37,68% (оценка MUH) и 44,73% и 32,42% (оценка ICIQ).

После 90 дней лечения среднее снижение с композицией C согласно изобретению составляет соответственно 61,68% (SANDVIK), 74,9% (MUH) и 64,14% (ICIQ).

Для сравнения, среднее снижение, полученное, соответственно, с композициями A и B, составляет только 54,8% и 48,22% (оценка SANDVIK), 57,07% и 45,71% (оценка MUH) и 52,73% и 35,06% (оценка ICIQ).

Эти результаты согласуются со снижением тяжести недержания мочи, первоначально классифицируемого как очень тяжелое, тяжелое и умеренное и определяемого в конце лечения со значительным процентом легких случаев и даже пациентов, у которых недержание больше не наблюдается и, которые полностью выздоровели.

Эти результаты демонстрируют эффективность лечения, более конкретно с композицией C (Пример 1 в соответствии с настоящим изобретением), с максимальной эффективностью через 60 дней, положительный эффект сохраняется через 90 дней после начала (во время последнего посещения).

Более конкретно, результаты, полученные по типу недержания мочи для каждой из протестированных композиций от A до C, соответственно, проиллюстрированы фиг. 4-6 со шкалой ICIQ, фиг. 7-9 со шкалой MUH и фиг. 10 со шкалой SANDVIK для композиция C в соответствии с настоящим изобретением.

В соответствии с полученными результатами, согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения недержание мочи, вызванное неотложным недержанием мочи (или позыв) и смешанное недержание мочи, в частности, статистически значимо улучшаются через 60 дней.

Например, как проиллюстрировано на фиг. 6, после 60 дней лечения с композицией C согласно изобретению, отмечено среднее снижение тяжести и/или симптомов мочеиспускания с оценкой ICIQ 36,87% для стрессового недержания мочи, 62,68% для неотложного недержание мочи и 75,69% для смешанного недержания мочи, при этом баллы составили соответственно 40,28%, 64,49% и 80,4% после 90 дней лечения.

Аналогичным образом, как показано на фиг. 9, после 60 дней лечения с композицией C согласно изобретению отмечается среднее снижение тяжести мочеиспускания и/или симптомов с оценкой MUH 70,66% для стрессового недержания мочи, 64,15% для неотложного недержание мочи и 72,67% для смешанного недержания мочи, баллы составили соответственно 82,66%, 70,53% и 75,47% после 90 дней лечения.

В результате, как показано на фиг. 10, из оценки, полученной с помощью шкалы SANDVIK, можно наблюдать значительное улучшение степени тяжести недержания мочи у пациентов, получавших композицию C в соответствии с изобретением: например, мы переходим от 39,4% для от очень тяжелых (2,6%) и тяжелых (36,8%) случаев к 8,4% (4,2% + 4,2%) на D60 с появлением 54,2% легких случаев и даже 4,2% полностью выздоровевших пациентов или даже 45,8% (легких) и 20,8% (полностью выздоровевших) соответственно на D90.

Пример 6: Исследование безопасности и эффективности композиции по настоящему изобретению у женщин с недержанием мочи, вызванным неотложным недержанием мочи (или позывами) или смешанным недержанием мочи (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое испытание)

Целью этого исследования является определение реакции на композицию согласно изобретению у женщин с диагнозом гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП), проявляющегося недержанием мочи из-за неотложного недержания мочи (или позывов) или смешанного недержания мочи.

В этом исследовании 52 женщины были разделены на две группы. Одних лечили композицией согласно изобретению (согласно примеру 1 = PSCEP на фиг. 11-13) (n = 26), а других лечили плацебо (n = 26). Эффективность оценивалась с помощью утвержденных опросников, а именно шкал SANDVIK, MUH (Измерение инвалидности мочеиспускания) и ICIQ-UI SF (Краткая форма опросника для международной консультации по недержанию мочи).

Побочных эффектов ни в одной из групп не наблюдалось.

Результаты

Между двумя группами не было различий в отношении демографических характеристик и недержания мочи.

Как показано на фиг. 11, через 90 дней с использованием ICIQ-UI SF в группе, получавшей композицию согласно изобретению «PSCEP», наблюдалось значительное улучшение (p < 0,001) по сравнению с исходным уровнем и по сравнению с группой плацебо также было показано значительное улучшение (p = 0,023).

Как показано на фиг. 12, с MUH было показано значительное улучшение в группе, получавшей композицию согласно изобретению «PSCEP» (p < 0,001) по сравнению с исходным уровнем. По сравнению с группой плацебо, значительное улучшение через 90 дней (р = 0,009) наблюдалось у женщин, получавших композицию согласно изобретению «PSCEP».

Как проиллюстрировано на фиг. 13, с индексом Sandvik наблюдалось значительное улучшение после 90 дней лечения в группе с композицией согласно изобретению «PSCEP» по сравнению с исходным уровнем (p < 0,001); однако статистически значимых различий по сравнению с группой плацебо не обнаружено (p = 0,23).

Пример 7: Исследование безопасности и эффективности композиции согласно изобретению у женщин со стрессовым недержанием мочи (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое испытание)

Целью этого исследования является определение реакции на композицию согласно изобретению у женщин с диагнозом стрессового недержания мочи.

В этом исследовании 24 женщины были разделены на две группы. Одних лечили композицией согласно изобретению (согласно примеру 1 = PSCEP на фиг. 14-16) (n = 12), а других лечили плацебо (n = 12). Эффективность оценивалась с помощью утвержденных опросников, а именно шкал SANDVIK, MUH (Измерение инвалидности мочеиспускания) и ICIQ-UI SF (Краткая форма опросника для международной консультации по недержанию мочи).

Побочных эффектов ни в одной из групп не наблюдалось.

Результаты

Как показано на фиг. 14, с ICIQ-UI SF значительное улучшение в группе, получавшей композицию согласно изобретению «PSCEP», по сравнению с группой плацебо наблюдалось через 3 месяца (p = 0,048).

Как показано на фиг. 15, с MUH наблюдалось значительное улучшение в группе, получавшей композицию согласно изобретению «PSCEP» (p < 0,001) по сравнению с исходным уровнем, и значительное улучшение после 3 месяцев лечения по сравнению с группой плацебо (p = 0,021).

Как показано на фиг. 16, с индексом Sandvik через 3 месяца лечения в группе, получавшей композицию согласно изобретению «PSCEP», наблюдалось значительное улучшение по сравнению с включением (p = 0,006). Группа плацебо не показала значительных изменений через три месяца (p = 0,102). Однако статистически значимых отличий от активной группы не наблюдается (p = 0,225), вероятно, из-за «недостаточного» количества пациентов.

Пример 8: Исследование эффективности в отношении частоты ночного мочеиспускания композиции согласно изобретению.

В этом исследовании 26 женщин с диагнозом симптомы гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП), демонстрирующих недержание мочи из-за неотложного недержания мочи (или позывов) или смешанного недержания мочи, лечились композицией согласно изобретению (согласно Примеру 1) (n = 26).

«Частота ночного мочеиспускания» (или никтурия) соответствует совокупности ночного мочеиспускания с момента, когда пациент ложится спать, принимая во внимание понятие пробуждения. Пациенты, включенные в исследование, были разделены на следующие категории:

0 или 1 мочеиспускание за ночь (/ночь);

2 мочеиспускания/ночь;

3-4 мочеиспускания/ночь;

5-6 мочеиспусканий/ночь; или

более 6 мочеиспусканий/ночь

Результаты

Как проиллюстрировано на фиг. 17, композиция согласно изобретению (согласно Примеру 1) значительно снижает частоту ночных мочеиспусканий у пациентов с недержанием мочи из-за неотложного недержания мочи (или позывов) или смешанного недержания мочи:

с композицией согласно изобретению процент пациентов, у которых было более 6 мочеиспусканий за ночь в начале исследования (включение), исчезает через 90 дней лечения: таким образом, ни один пациент не попадает в эту категорию с более чем 6 мочеиспусканиями. /ночь;

процент тех, у кого было 3-4 мочеиспускания за ночь, снижен на 50%;

процент тех, у кого было 2 мочеиспускания за ночь, снижен на 55%;

следовательно, мы затем находим в 3,3 раза больше пациентов в группе пациентов, у которых было 0-1 мочеиспускание за ночь.

Пример 9: Исследование активности композиции согласно изобретению в отношении мускаринового рецептора M3.

Ацетилхолин (АЦХ)(Ach) - нейромедиатор, высвобождаемый нервными клетками для передачи сигналов другим клеткам, то есть нейронам, мышечным клеткам и железистым клеткам. Ацетилхолин проявляет свое действие, связываясь с рецепторами на поверхности этих клеток и активируя их. Существует два основных класса рецепторов ацетилхолина, никотиновые и мускариновые, которые обнаруживаются в разных тканях. В мочевом пузыре действие ацетилхолина зависит от наличия мускариновых рецепторов, которые расположены на гладких мышцах детрузора. Из 5 типов мускариновых рецепторов, называемых M1, M2, M3, M4 и M5, M2 и M3 присутствуют в мочевом пузыре. M2 преобладает по количеству, а M3 в первую очередь является медиатором прямых сократительных ответов на ацетилхолин. В случае сокращения здорового мочевого пузыря ацетилхолин высвобождается из холинергических нервов и активирует рецептор M3 в мышце детрузора, что приводит к опорожнению мочи, сопровождающемуся расслаблением высвобождения.

Однако в гиперактивном мочевом пузыре (ГАМП) либо больше ацетилхолина высвобождается при нормальном растяжении мочевого пузыря, либо рецепторы ацетилхолина в мышце детрузора более чувствительны. Это приводит к повышенной сократимости мочевого пузыря. При гиперактивном мочевом пузыре фармакологическое лечение представляет собой прямое лечение, например, введение антагонистов мускариновых рецепторов, действующих непосредственно на рецепторы M3.

Целью исследования является проверка активности композиции согласно изобретению (согласно примеру 1) на мускариновый рецептор M3 с использованием клеток HEK293, которые экспрессируют рецептор эндогенно (Crittenden C. et al., 2012, постер).

Композицию согласно изобретению тестировали отдельно, а также каждый активный ингредиент композиции (согласно Примеру 1), взятый независимо.

Соединения тестировали с использованием контрольной технологии для профилирования соединений Gq GPCR: называемой FLIPR Tetra, с использованием the Screen Quest™ Fluo-8® No Wash Calcium Assay Kit (Euromedex).

Карбахолин использовался в качестве контрольного агониста, и внутриклеточное увеличение кальция оценивалось с помощью технологии FLIPR Tetra, как считывание для активации GPCR.

Устойчивость анализа была подтверждена путём определения сродства карбахолина в различных анализах. Кривые зависимости "доза-эффект" карбахолина (10 концентраций) строили во время предварительных экспериментов, и рассчитанное значение ЕС50 карбахолина использовали для тестирования антагонистической активности композиции согласно изобретению и каждого активного ингредиента, взятого независимо.

4-DAMP использовали в качестве контрольного антагониста рецептора M3. Измеренное значение IC50 составляет 0,26 нМ или 0,00183 мкг/мл, как описано ранее (Dörje et al., 1991).

В каждое испытание были включены положительный (карбахолин) и отрицательный (4-DAMP или HBSS) контроли для стандартизации данных, оценки надежности анализа и мониторинга эффективности.

Клетки HEK293 высевали на прозрачную плоскую основу из поли-D-лизина, 96 черных 96-луночных планшетов, инкубировали в течение ночи при 37°C с 5% CO₂. На следующий день планшеты промывали, среду заменяли 50 мкл физиологического буфера (HBSS), а клетки загружали кальциевым красителем Fluo-8 NW (Molecular Devices). Краситель Fluo-8 NW использовали в соответствии с инструкциями производителя: растворяли в ДМСО, затем смешивали в буфере для анализа (1X), состоящем из 10 мл 10X Pluronic® F127 Plus (Molecular Devices) в 90 мл буфера HBSS.

Раствор красителя (110 мкл) добавляли в планшеты с клетками и инкубировали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Флуоресценция была затем измерена с помощью планшетного анализатора FLIPR Tetra. В течение первых 10 секунд считывалась базовая линия. После 10 секунд, 20 мкл различных соединений были протестированы в 10 различных дозах и добавлены в лунки, и флуоресценция отслеживалась в течение 3 минут при Ex/Em = 490/525 нм.

Затем измеряли 10 секунд второй базовой линии, затем 20 мкл карбахолина (контрольный агонист) добавляли в лунки и в течение 3 минут контролировали флуоресценцию при Ex/Em = 490/525 нм.

Результаты

Кривые зависимости «доза-эффект» композиции согласно изобретению (согласно примеру 1) для каждого из активных ингредиентов, протестированных независимо, и контрольного антагониста были нормализованы. Данные IC50 показаны в таблице ниже и показаны на фиг. 18:

Результаты показывают, что значение IC50 для композиции согласно изобретению значительно ниже, чем значение IC50 каждого из активных ингредиентов, протестированных независимо.

Таким образом, согласно этим результатам, значительная антагонистическая активность в отношении M3 наблюдается с композицией согласно изобретению, демонстрируя синергизм между различными активными ингредиентами композиции согласно изобретению, в то время как каждый из активных ингредиентов, взятый независимо, не имеет (или очень небольшую) антагонистическую активность на M3; эти результаты активности M3 также дают возможное указание на потенциальный механизм действия.

Изобретение относится к области медицины, а именно к урологии и фармакологии, предназначено для лечения и/или профилактики симптомов нижних мочевыводящих путей. Применяют композицию, содержащую водный экстракт пыльцы, полученный из смеси растений, принадлежащих к семейству Pinaceae и Poaceae, водный экстракт семян растений, принадлежащих к роду Cucurbita, и витамин E или его сложные эфиры для лечения и/или профилактики симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП). Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения и/или профилактики мочеполовых болевых синдромов и клинических синдромов, указывающих на дисфункцию нижних мочевыводящих путей. 8 з.п. ф-лы, 18 ил., 6 табл., 9 пр.

1. Применение композиции, включающей экстракт пыльцы, состоящий из водного экстракта пыльцы, полученного из смеси растений, принадлежащих к семейству Pinaceae и Poaceae, в котором водный экстракт пыльцы получают из смеси:

- от 45% до 90% водного экстракта пыльцы Secale cereale L. по массе от общей массы экстракта;

- от 1% до 35% водного экстракта пыльцы Zea mays L. по массе от общей массы экстракта;

- от 0,01% до 5% водного экстракта пыльцы Pinus sylvestris L. по массе от общей массы экстракта;

- от 3% до 30% водного экстракта пыльцы Dactylis glomerata L. по массе от общей массы экстракта,

водный экстракт семян растений, принадлежащих к роду Cucurbita, и витамин E или его сложные эфиры для производства медикаментов для лечения и/или профилактики симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП), связанных с фазами наполнения, мочеиспускания и/или фазы после мочеиспускания у женщин, причем симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП), связанные с фазами наполнения, мочеиспускания и/или фазы после мочеиспускания у женщин представляют собой недержание мочи.

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что водный экстракт семян Cucurbita содержит жирные кислоты в количестве менее чем 10% по массе от общей массы экстракта.

3. Применение по п. 2, отличающееся тем, что водный экстракт семян Cucurbita содержит жирные кислоты в количестве от 5 до 8% по массе от общей массы экстракта.

4. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит активный агент, выбранный из водного экстракта пестика Zea mays L., марганца, экстракта Betula alba, Cerasus avium, Equisetum arvense, Phaseolus vulgaris, Achillea millefolium, Agropyron repens, Galium verum, Lavandula officinalis, Mentha piperita, Urticaria dioica.

5. Применение по п. 4, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит водный экстракт пестика Zea mays L.

6. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что композиция находится в форме, подходящей для перорального введения.

7. Применение по п. 6, отличающееся тем, что композиция изготовлена в форме таблетки, капсулы, мягкой капсулы, мягкого геля, мягкой лекарственной формы, полутвердой, твердой лекарственной формы, жидкой лекарственной формы или порошка.

8. Применение по п. 1, в котором недержание мочи у женщин представляет собой стрессовое недержание мочи, недержание мочи, вызванное неотложным недержанием мочи (или позывом), и смешанное недержание мочи.

9. Применение по п. 8 для снижения частоты ночного мочеиспускания, вызывающего пробуждение.