Способ лечения интерстициального цистита с использованием лекарственных композиций Российский патент 2024 года по МПК A61K31/167 A61K31/573 A61K31/215 A61K31/7036 A61K33/00 A61P13/10 

Область техники:

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано для лечения пациентов с интерстициальны циститом.

Уровень техники:

Синдром болезненного мочевого пузыря/интерстициальный цистит (СБМП/ИЦ) - частая причиной хронической тазовой боли. Наиболее часто этому заболеванию подвержены женщины с соответствующими клиническими симптомами. Среди клинических проявлений ИЦ пациентами отмечается: частое мочеиспускание, преимущественно малыми порциями, частые позывы на мочеиспускание, ноктурия, боль в одной или нескольких областях таза.

Ряд современных исследователей предлагают разделять понятие СБМП на интерстициальный цистит с поражением Гуннера и интерстициальный цистит без поражений Гуннера. Целесообразность данного подхода, по мнению авторов, состоит в отличии цистоскопической и гистопатологической картин, а также патофизиологических различий формирования данного состояния. Авторы убеждены, что подход к лечению должен быть стратифицирован согласно группам и обязательно отличаться [1]

Этиологический фактор ИЦ неизвестен. Выдвигается большое количество теорий возникновения СБМП: аутоимунная, нейроэндокринная, теория эпителиальной утечки, гликозаминогликановая (ГАГ), инфекционная. Наиболее распространенной является ГАГ теория. В основе данной теории лежит повреждение барьерного механизма - ГАГ уротелия. Этот барьер локализуется между стенкой мочевого пузыря и мочой. Потеря защитной функции ГАГ приводит воздействию агрессивной среды мочи на более глубокие ткани мочевого пузыря, вызывая клинические проявления.

Однако, благодаря морфологическим методам обследования, известен ряд патогенетических процессов, происходящих в стенке мочевого пузыря. Так, морфологическое исследование биоптатов мочевого пузыря пациентов с Гуннеровским поражением характеризуется воспалением различной степени, фиброзом детрузора и инфильтрацией тучными клетками.

Тем не менее, концепция к ведению пациентов с интерстициальным циститом, согласно последним поправкам рекомендаций American Urological Association (AUA) от 2022 г., отражает ступенчатый подход к лечению, без учета фенотипа: поведенческая терапия, пероральная фармакотерапия, внутрипузырная фармакотерапия, цистоскопия под наркозом с гидродистензией мочевого пузыря и коагуляцией Гуннеровского поражения при наличии таковых и/или инъекция Триамцинолона, внутридетрузорная терапия ботулиническим токсином, нейромодуляция, циклоспорин А, в исключительных случаях ортотопическая пластика мочевого пузыря, цистэктомия [2].

Наиболее часто используемым инструментом является внутрипузырная фармакотерапия. Из уровня техники известно применение препаратов в различных комбинациях: местные анестетики, гиалуроновая кислота, хондроитин сульфат, раствор гидрокарбоната натрия и другие.

Был проведен патентный поиск существующих патентов с помощью сервисов FIPS, EAPATIS, Яндекс-Патенты, Google Patents, ESPACENT, USPTO. В результате проведенного поиска выявлено 2 аналога, с помощью поисковой системы Google Patents.

Одним из наиболее близких аналогов рассматриваемого изобретения (прототипом) является патент США US 20190321391, 24.10.2019. В рамках данного изобретения авторами предлагается композиция для внутрипузырного введения, с целью быстрого облегчения симптомов/лечения интерстициального цистита. К предметам, рассматриваемым данным изобретением, относятся млекопитающие, в том числе и человек. Описываемое изобретение не ограничивается какой-либо формой интерстициального цистита, так как все пациенты с описываемой нозологией получат облегчение от лечения. В состав описываемой композиции включается: гликозаминогликаны, местный анестетик, буферное соединение и, опционально, осмолярный компонент. Композиция используется для внутрипузырной доставки препарата. Данное изобретение не ограничивается какими - либо отдельными препаратами. Гликозаминогликановый компонент композиции обеспечивают восстановление целостности ГАГ слоя слизистой мочевого пузыря. Под гликозаминогликанами понимаются: гепарин натрия, Пентосан Полисульфат натрия, гепарансульфат, гиалуроновая кислота и другие. Дозировки использования описываемых препаратов находятся в широком диапазоне и должны соответствовать тяжести заболевания. Например: количество гепарина на единицу дозы может быть использовано от 500 ЕД до 100000 ЕД, Пентосан Полисульфат натрия от 100 мг до 600 мг.

Анестетический компонент композиции обеспечивает нейронную десенсибилизацию мочевого пузыря за счет блокирования натриевых ионных каналов, препятствуя формированию потенциала действия и передачи нервного импульс. Под местными анестетиками понимается ряд препаратов, таких как: Прокаин, Бупивакаин и другие. Как правило используется Лидокаин. Количество препарата для использование варьируется в зависимости от тяжести течения заболевания, суждения врача. Например, количество вещества на единицу дозы может быть от 10 мг до 400 мг.

Буферный компонент композиции обеспечивает РН композиции от 7 до 12. Соответствующие условия обеспечивают улучшение всасывания лидокаина, усиливая его анальгетический эффект [3]. Предпочтительным вариантом использования в качестве буферного соединения является гидрокарбонат натрия, однако вариации буферных соединений не ограничиваются только им (в том числе р-р Рингера). Количество буферного компонента для композиции варьируется в зависимости от тяжести заболевания, предпочтения врача и должны быть титрованы индивидуально.

Осмолярный компонент композиции является опциональным и обеспечивает изотоничность раствора. Известно, что гипоосмолярный раствор может приводить к гибели (лизису) клеток. Это может увеличить поступление раздражающих факторов в глублежащие слои, усиливая воспаление. Гиперосмолярный раствор может быть причиной дегидратации клеток с последующим сморщиванием и ослаблением межклеточных контактов с последующим проникновением раздражающих веществ в глублежащие ткани. Добавление изотонического раствора предотвращает оба этих состояния. Наиболее используемыми препаратами является хлорид натрия, крахмал, маннит, декстроза, но не ограничивается ими.

Введение композиции может осуществляться любым из следующих способов: с помощью биоразлагаемых полимеров, введение с помощью гидрогелей и введение через двухкамерные шприцы. Описываемая композиция (набор из ее частей) могут быть использованы в комбинации для одномоментного использования или для раздельного или последовательного применения для подавления симптомов интерстициального цистита. Каждый компонент композиции может использоваться при одновременном использовании или отдельном/последовательном применении. Под техническим результатом авторы указывают достижение контроля симптомов заболевания при одновременном устранении основной причины (причин) расстройства. В данной работе четко не сформулированы условия достижения технического результат. Однако, в одном из примеров использования изобретения, эффективность описывается улучшение симптомов на 50% и более согласно шкале рейтинга улучшения симптомов. Шкала представляет собою результат опроса пациентов, на которой пациенты оценивали свои симптомы от 0% (нет изменений после лечения) до 100% (симптомы исчезли после лечения) с шагом 25%.

Вышеописанная композиция эффективно применяется во всем мире. Тем не менее, данная работа отмечается рядом неразрешенных моментов. Огромная вариабельность возможности использования препаратов в рамках одного компонента композиции (например, анестетический компонент) не учитывает различия между мощностью анестетиков (обусловлена гидрофобностью препарата), различных дозировок, длительности терапевтического эффекта. Так, отличные периоды полувыведения Бупивакаина и Лидокаина обеспечивают различный срок эффекта анестезии, а увеличенная дозировка анестетика обеспечивает более быстрый клинический эффект. Благодаря использованию данных групп препаратов, очевидно, клинический эффект в рамках облегчения симптомов у пациентов с интерстициальным циститом достигается. Тем не менее, отдаленные результаты использования различных возможных комбинаций препаратов композиции до конца не описаны и не подтверждены клиническими примерами.

Важно отметить ограниченное понимании показаний к использованию различных терапевтических дозировок компонентов комбинации. Понятной сформулированной корреляции между терапевтическим подходом и предпочтением врача, переносимостью препаратов пациентом и тяжестью заболевания - в рамках описываемого прототипа не описывается.

Инфекция мочевыводящих путей (ИМВП) до сих пор остается одной из теорий возникновения СБМП, хоть и не ведущей. Тем не менее, моча пациентов с интерстициальным циститом не стерильна [4]. По результатам наших исследований около 50% пациентов с интерстициальным циститом отмечают эффект от приема антибактериальных препаратов и имеют в анамнезе инфекцию мочевыводящих путей. [5]. Использование антибактериальных препаратов в комплексном лечении ИМВП может быть оправдано.

Описываемый метод обеспечивает симптоматическое и патогенетическое лечения (уменьшение боли, восстановление слизистой оболочки мочевого пузыря). Тем не менее, результаты гистологических исследований доказывают наличие признаков воспаления в стенке мочевого пузыря, на которое, в рамках описываемого прототипа, прямого воздействия не происходит [6].

Вторым близким аналогом является патент Евразийского патентного офиса ЕА 201391014 от 01.30.2014. В рамках данного изобретения авторами предлагается способ производства композиции рН 6.8-8.3, содержащий местный анестетик, буфер, гепаринойд без осаждения местного анестетика. В данном прототипе представлена пошаговая последовательность приготовления лекарственной композиции. Группы препаратов и возможные комбинации препаратов, механизм действия соответствуют ранее рассмотренному аналогу (US 0321391, 24.10.2019). В отличии от предыдущего аналога, в рассматриваемом аналоге расширено количество опциональных компонентов: помимо осмолярного компонента, может присутствовать противогрибковый препарат, сосудосуживающее средство, консервант, антибактериальный препарат (в том числе Гентамицин). Композиция подходит для лечения/облегчения симптомов, обусловленных интерстициальным циститом, и другими патологическими состояниями нижних мочевыводящих путей: интерстициальный цистит, простатит, гиперактивный мочевой пузырь - но не ограничиваясь ими. Под техническим результатом отмечается формирование стабильной и эффективной композиции. Условия достижения технического результата четко не сформулированы. Однако, в примере использования изобретения, компонент стабильности описывается прозрачностью и стабильностью раствора без осаждения Лидокаина более 3 месяцев. Компонент эффективности, согласно примеру, описывается в сравнении двух композиций: с осажденным Лидокаином и неосажденным Лидокаином. Все 5 испытуемых пациентов отметили эффективность композиции с неосажденным Лидокаином не менее 50%. Под понятием «эффективность» подразумевается любое заметное улучшение состояния (субъективное и объективное).

Особенности аналога ЕА 201391014 во многом совпадают с вышеописанным аналогом US 0321391, но опционально учитывает возможный дополнительный сопутствующий компонент - использование антибактериальных препаратов. Тем не менее, описываемый аналог, не учитывает патоморфологическую картину воспаления в мочевом пузыре при интерстициальном цистите, и представляет собой способ производства композиции.

Раскрытие сущности изобретения:

Целью изобретения является лечение пациентов с интерстициальным циститом.

Технический результат:

- заключается в увеличение сроков межприступного периода у пациентов с интерстициальным циститом;

- возможности контроля клинических симптомов с использованием изобретения позволит отсрочить необходимость хирургического лечения интерстициального цистита;

- обеспечит уменьшение или исчезновение клинических симптомов.

Технический результат обеспечивается особой последовательностью использования препаратов, направленных на патогенетические и симптоматические компоненты заболевания. Описываемое изобретение представляет последовательное введение двух лекарственных композиций в полость мочевого пузыря с интервалом 30 минут. Двухэтапный подход позволяет избежать возможного взаимодействия между лекарственными препаратами в составе композиции при одномоментном использовании. Так же, благодаря двухэтапному подходу, создаются благоприятные «временные рамки» для достаточной экспозиции (удержания) препарата в мочевом пузыре. В состав первой композиции входят следующие компоненты: Раствор Рингера (кристаллоидный раствор), Лидокаин (местный анестетик), Оксибутинин (М-холиноблокатор).

Раствор Рингера включает в себя следующие компоненты: натрия хлорид, кальция хлорид, калия хлорид, а в качестве буфера содержит гидрокарбонат натрия. Благодаря сбалансированным концентрациями каждого из компонентов, в р-ре Рингера достигается рН около 7,0, и осмолярность 281 мОсм/кгH₂O - что позволяет являться и буферным и осмолярным компонентом первой композиции одновременно. Раствор Рингера обеспечивает увеличение рН в мочевом пузыре в щелочную сторону, снижая агрессивные свойства мочи в отношении поврежденной слизистой мочевого пузыря. Изменение рН в более щелочную сторону также обеспечивает условия для гидролиза другого компонента - лидокаина.

Лидокаин обеспечивает стабилизацию мембран нервных волокон, блокирование ионных натриевых каналов, что не позволяет формировать потенциал действия и проводить нервные импульсы. В условиях щелочных сред Лидокаин гидролизуется, оказывая более выраженный клинический эффект. Обеспечивая анальгезию мочевого пузыря, Лидокаин увеличивает его накопительную способность (функциональную емкость). Важно отметить, что эффект местных анестетиков на чувствительные, вегетативные и двигательные нервные волокна неодинаков и зависит от концентрации препарата, дозировки: сначала блокируются вегетативные нервные импульсы, чувствительные и в самом конце - двигательные [7]. Поэтому, Лидокаин, как часть композиции с фиксированной концентрацией и дозировкой, может не всегда обеспечивать максимальную анестезию и расслабление мочевого пузыря.

Использование Оксибутинина позволяет добиться большей релаксации мочевого пузыря. Оксибутинин - препарат из группы М-холиноблокаторов. Механизм действия Оксибутинина - блокирование рецепторов М3 подтипа. Эти мускариновые рецепторы расположены в большом количестве в мышечной и слизистой оболочках мочевого пузыря. Благодаря воздействию ацетилхолина на М3 рецепторы парасимпатической нервной системы, возникает мышечное сокращения мочевого пузыря. Блокирование М3 рецепторов препятствует проявлению активности ацетилхолина и приводит к расслаблению мочевого пузыря, снижению его тонуса. Непосредственное спазмолитическое влияние на стенки мочевого пузыря делает дополнительный вклад в расслабление мочевого пузыря и увеличения его функциональной емкости [8].

Первый компонент композиции обеспечивает симптоматическое лечение. Пациент отмечает субъективное снижение интенсивности боли, увеличение интервалов между мочеиспусканиями. Объективный результат, согласно нашим наблюдением, представлен увеличением функциональной емкости мочевого пузыря на 20-40% по сравнению с исходной. Также формируются условия для более длительной экспозиции последующих препаратов за счет химической денервации мочевого пузыря.

Вторая композиции обеспечивает патогенетическое лечение. В состав второй композиции входят следующие компоненты: Пентосан Полисульфат (Гепаринойд), Дексаметазон (синтетический глюкокортикостеройд), антибактериальный препарат из группы Аминогликозидов (Гентамицин, Амикацин), р-р Рингера (кристаллоидный р-р).

Раствор Рингера второй композиции выступает в качестве буферного и осмолярного компонента.

Пентосан Полисульфат, участвует в восполнении гликозаминогликанового слоя слизистой мочевого пузыря. Является патогенетически - обоснованным компонентом [9].

Дексаметазон, являясь синтетическим глюкоокртикостеройдом оказывает на стенку мочевого пузыря противовоспалительный эффект: угнетение высвобождение медиаторов воспаления, влияние на все этапы воспалительной реакции, противоаллергический, иммунодепрессивный эффект. Является патогенетически - обоснованным компонентом [10].

Антибактериальный препарат из группы Аминогликозидов (Гентамицин, Амикацин). Интерстициальный цистит не имеет бактериальную этиологию. Однако, ссогласно нашим наблюдениям, более 50% с интерстициальным циститом отмечают положительный эффект от приема антибактериальных препаратов, а более 53 пациентов после установки диагноза интерстициальный цистит отмечали положительную культуру при микробиологическом исследовании мочи [5]. Использование антибактериального препарата в качестве инсталляции для лечения инфекции мочевыводящих путей позволяет добиваться клинического улучшения [11].

Описанный подход к лечению интерстициального цистита позволяет достигать снижения/регрессии болевого симптома (согласно визуально-аналоговой шкале боли), увеличения интервалов между мочеиспусканием и увеличения объема мочеиспускания (согласно показаниям дневника мочеиспускания), улучшение симптомов (согласно анкете Interstitial Cystitis Symptom Index), улучшение качества жизни (согласно анкете Interstitial Cystitis Problem Index).

Осуществление изобретения:

Метод лечения интерстициального цистита достигается за счет введения медицинских препаратов в полость мочевого пузыря через уретру с использованием уретрального катетера. Описываемый метод условно разделяется на два последовательных этапа. Каждый из этапов характеризуется внутрипузырным вливанием лекарственных препаратов. Состав лечебной композиции, цель и результаты обоих этапов отличаются. Проведению лечения предшествуют подготовительные процедуры. Перед выполнением процедуры пациенту необходимо опорожнить мочевой пузырь. При опорожнении измеряется объем мочеиспускания у пациента с целью выяснения функционального объема мочевого пузыря. Под функциональным объемом подразумевается максимальное количество мочи/жидкости, которое пациент может самостоятельно удержать. Целесообразность выяснения функционального объема находит отражение в объеме введения внутрипузырной композиции.

1 этап: Подготовка первой лекарственной композиции и введение в мочевой пузырь.

Происходит расчет необходимого объема приготавливаемой композиции. Объем композиции на 1 этап составляет 25% от ранее измеренного функционального объема мочевого пузыря на подготовительном этапе. Сбор компонентов композиции происходит в асептических условиях, с использованием одноразового трехкомпонентного шприца 50 мл и иглой 18G 1,2 мм × 40 мм. Оксибутинин, являясь твердым веществом, в количестве 5 мг полностью растворяется в растворе Рингера. После полного растворения Оксибутинина, в состав композиции добавляется Лидокаин 2%. Соотношение Раствора Рингера и Лидокаина 2% в составе композиции 60%:40%. Катетеризация мочевого пузыря проводится медицинским персоналом/ самостоятельно пациентом, после предварительной обработки наружных половых органов водным раствором антисептика. Катетеризация обеспечивается уретральным катетером. После проведенной катетеризации, приготовленная композиция подается в мочевой пузырь за счет давление на поршень шприца.

После полного введения препаратов, уретральный катетер извлекается. Время экспозиции композиции в мочевом пузыре составляет 30 минут. При возникновении императивного позыва на мочеиспускание с недержанием, время экспозиции препарата может быть уменьшено.

2 этап: Подготовка второй лекарственной композиции и введение в мочевой пузырь.

Происходит расчет необходимого объема приготавливаемой композиции. Объем композиции на 2 этап составляет 50% от ранее измеренного функционального объема мочевого пузыря на подготовительном этапе. Сбор компонентов композиции происходит в асептических условиях, с использованием одноразового трехкомпонентного шприца 50 мл и иглой 18G 1,2 мм × 40 мм. Дексаметазон 0,4% 2 мл смешивается с 10 мл р-ра Рингера. К полученной смеси добавляется антибактериальный препарат группы Аминогликозидов: 2 мл Гентамицина 40 мг/мл или Амикацина 1 г. Выбор одного из двух препаратов антибактериальной группы производится на основании микробиологического исследования мочи и учета минимальной ингибирующей концентрации (MIC). Предпочтение отдается препарату с сохраненной чувствительностью и меньшей MIC. В случае одинаковых показателей согласно микробиологическому анализу мочи, предпочтение отдается Гентамицину. К полученной композиции добавляется Пентосан Полисульфат (ППС). ППС может использоваться в жидкой форме или использоваться содержимое капсул для растворения. К полученной смеси добавляется 100 мг ППС. К композиции повторно добавляется раствор Рингера для достижения необходимого объема и перемешивается в течение 3 минут. При отсутствии жалоб пациента на непереносимость препарата, дозировка ППС увеличивается до 300 мг в составе композиции. Предварительное самостоятельное мочеиспускание. Далее производится катетеризация мочевого пузыря проводится медицинским специалистом/самостоятельно пациентом, после предварительной обработки наружных половых органов водным раствором антисептика. Катетеризация обеспечивается уретральным катетером. После проведенной катетеризации, собранная композиция подается в мочевой пузырь за счет давление на поршень шприца. После полного введения препаратов, уретральный катетер извлекается. Время экспозиции композиции в мочевом пузыре составляет 40 минут. При возникновении императивного позыва на мочеиспускание с недержанием, время экспозиции препарата может быть уменьшено.

С целью увеличения межприступного периода, описываемые композиции используются 2-3 раза в неделю. При невозможности поддержания соответствующего режима - допустимо использование композиции 1 раз в неделю.

Использование описанной методики обеспечивает увеличения накопительного резерва мочевого пузыря и снизить интенсивность воспаления, что клинически проявляется уменьшением количества мочеиспусканий и увеличения объема мочеиспусканий согласно дневнику мочеиспускания до 72 часов. Дополнительно обеспечивается снижение интенсивности болевого симптома по визуально-аналоговой шкале боли.

Примеры использования изобретения для лечения интерстициального цистита:

Пример 1. Пациентка А. 58 лет

Жалобы: пациентка предъявляет жалобы боль в мочевом пузыре при наполнении мочевого пузыря, уменьшение интенсивности боли после опорожнения мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание (со слов каждые 30 минут), ноктурию до 10 раз в сутки. Боли имеют постоянный характер.

Анамнез заболевания: вышеуказанные жалобы беспокоят длительное время. Около 3 лет назад был выставлен диагноз интерстициальный цистит язвенной формы. Перенесла несколько эпизодов хирургического лечения в объеме цистоскопии под наркозом, фульгурации язвенных поражений мочевого пузыря, гидродистензии. Последняя около 6 месяцев назад с умеренно положительным эффектом. В настоящий момент жалобы возобновились. Использует для лечения нестероидные противовоспалительные препараты, Канефрон.

Физикальный осмотр: при осмотре в кресле влагалище рожавшей женщины. Данных за пролапс гениталий не получено. Кашлевая проба - отрицательная. Признаки генитоуринаторного менопаузального синдрома.

Лабораторная диагностика:

- Клинический анализ мочи: слабо - мутная моча. Обнаружены лейкоциты (1039.0), в небольшом количестве обнаружены нитриты, в небольшом количестве лейкоцитарная эстераза.

- Бактериологический анализ мочи: выделена Escherichia coli 10×5. Чувствительная к большинству антибактериальных препаратов и бактериофагов.

Инструментальная диагностика:

- УЗИ мочевого пузыря: данные за патологические изменения не получены.

- Цистоскопия под местной анестезией: отмечаются очаги ранее коагулированных язв, признаки формирующейся язвы по правой боковой стенке

Результаты анкетирования:

- Визуально - аналоговая шкала боли - 6-7 баллов (Мах. 10)

- Трехдневный дневник мочеиспускания - количество мочеиспусканий за сутки от 24 до 43. Ноктурия от 7 до 15 раз. Средний объем мочеиспускания около 100 мл. Отмечаются эпизоды императивного недержания мочи.

- Шкала симптомов интерстициального цистита (ICSI) - 14 баллов (Мах. 20)

- Шкала качества жизни пациентов с интерстициальным циститом (ICPI) - 11 баллов (Мах. 16)

Диагноз:

Основной: интерстициальный цистит язвенной формы

Сопутствующий: Инфекция нижних мочевыводящих путей

Лечение:

Учитывая сравнительное недавнее хирургическое лечение в анамнезе, отсутствие комплексного подхода к лечению, пациентке рекомендовано проведения внутрипузырных инсталляций 2-3 раза в неделю в качестве компонента мультимодального подхода к лечению пациентов с интерстициальным циститом. В качестве подготовительного этапа измерялся функциональный объем мочевого пузыря, который составил 100 мл. На первом этапе пациентке введена в мочевой пузырь композиция в объеме 25 мл, что составляет 25% от функционального объема мочевого пузыря: р-р Рингера 15 мл, Лидокаин 2% 10 мл (взятые в соотношении 60% на 40%), Оксибутинин 5 мг при помощи уретрального катетера. Экспозиция 30 минут. Пациентке предложено самостоятельно помочиться. На втором этапе пациентке введена в мочевой пузырь композиция: р-р Рингера 46 мл, Гентамицин 2 мл, Дексаметазон 2 мл, Пентосан Полисульфат 100 - 300 мг, объемом 50 мл, что составляет 50% от исходной функциональной емкости мочевого пузыря. Экспозиция 40 минут. Лечение проводится согласно схеме, 2-3 раза в неделю постоянно, с возможностью изменения режима до 1 раза в неделю постоянно.

После первой внутрипузырной инсталляции болевой симптом согласно ВАШ уменьшился до 1, спустя 30 минут позывов на мочеиспускания не было. Пациентка свободно удерживала лекарственную композицию на протяжении всего второго этапа.

После проведения экспозиции обоих компонентов, отмечена положительная динамика проводимой терапии, а именно:

• Болевой симптом согласно ВАШ 1

• Интервал между мочеиспусканиями 150 минут

Через 12 часов после экспозиции обоих компонентов:

• Болевой симптом согласно ВАШ 2

• Интервал между мочеиспусканиями 100 минут

Через 72 часа после экспозиции обоих компонентов:

• Болевой симптом согласно ВАШ 5-6 баллов

• Интервал между мочеиспусканиями 70 минут.

Через 1 месяц при проведении лечения:

• Индекс симптомов интерстициального цистита (ICSI) - 8 баллов (было 14)

• Индекс качества жизни пациентов с интерстициальным циститом (ICPI) - 7 баллов (было 11)

• Болевой симптом согласно ВАШ 4 (было 6-7)

• Количество мочеиспусканий уменьшилось на 30-40% по сравнению с исходными данными

• Средний функциональный объем мочевого пузыря составил 135 мл (увеличился на 35%)

• Количество ночных мочеиспусканий (ноктурия) уменьшилось на 40% по сравнению с исходными данными

• Цистоскопия под местной анестезией: данных за язвенное поражение не получено.

На момент проведения лечения, показаний для хирургического лечения у пациентки нет. Рекомендовано продолжение консервативного лечения.

Пример 2. Пациентка Б. 59 лет

Жалобы: пациентка предъявляет жалобы боль в мочевом пузыре при наполнении мочевого пузыря, уменьшение интенсивности боли после опорожнения мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание (каждые 40 минут), ноктурию около 14 раз в сутки. Боли имеют постоянный характер.

Анамнез заболевания: вышеуказанные жалобы беспокоят длительное время. Около 5 лет назад был выставлен диагноз интерстициальный цистит язвенной формы. Перенесла несколько эпизодов хирургического лечения в объеме цистоскопии под наркозом, фульгурации язвенных поражений мочевого пузыря, гидродистензии. Последняя около 4 месяцев назад с умеренно положительным эффектом. Проводила курс внутрипузырных инсталляций гиалуроновой кислотой 2 недели. В настоящий момент жалобы возобновились. Для облегчения использует Фурамаг, Феназалгин.

Физикальный осмотр: при осмотре в кресле влагалище рожавшей женщины. При пробе Вальсальвы отмечается пролапс передней стенки влагалища, не доходящий до уровня гименального кольца. Кашлевая проба - сомнительная. Признаки генитоуринатрного менопаузального синдрома.

Лабораторная диагностика:

- Клинический анализ мочи: соломенно-желтого цвета. Обнаружены лейкоциты (1037.0). Остальные показатели в пределах референсных значений

- Бактериологический анализ мочи: выделена Escherichia coli 10×6. Чувствительная к большинству антибактериальных препаратов и бактериофагов, в том числе к Гентамицину и Амикацину. Минимально ингибирующая концентрация (МИК/MIC) Амикацина составляет 4, Гентамицина 16.

Инструментальная диагностика:

- УЗИ мочевого пузыря: данные за патологические изменения не получены.

- Цистоскопия под местной анестезией: отмечаются очаги ранее коагулированных язв, признаки формирующейся язвы по задней стенке.

Результаты анкетирования:

- Визуально - аналоговая шкала боли - 8 баллов (Мах. 10)

- Трехдневный дневник мочеиспускания - количество мочеиспусканий за сутки от 21 до 37. Ноктурия от 9 до 20 раз. Средний объем мочеиспускания около 120 мл.

- Шкала симптомов интерстициального цистита (ICSI) - 15 баллов (Мах. 20)

- Шкала качества жизни пациентов с интерстициальным циститом (ICPI) - 12 баллов (Мах. 16).

Диагноз:

Основной: интерстициальный цистит язвенной формы

Сопутствующий: Инфекция нижних мочевыводящих путей, пролапс гениталий POP - Q 1, цистоцеле.

Лечение:

Учитывая сравнительное недавнее хирургическое лечение в анамнезе, отсутствие комплексного подхода к лечению, пациентке рекомендовано проведения внутрипузырных инсталляций 2-3 раза в неделю в качестве компонента мультимодального подхода к лечению пациентов с интерстициальным циститом. В качестве подготовительного этапа измерялся функциональный объем мочевого пузыря, который составил 120 мл. На первом этапе пациентке введена в мочевой пузырь композиция в объеме 30 мл, что составляет 25% от функционального объема мочевого пузыря: р-р Рингера 18 мл, Лидокаин 2% 12 мл (взятые в соотношении 60% на 40%), Оксибутинин 5 мг при помощи уретрального катетера. Экспозиция 30 минут. Пациентке предложено самостоятельно помочиться. На втором этапе пациентке введена в мочевой пузырь композиция: р-р Рингера 58 мл, Амикацин 1 г, Дексаметазон 2 мл, Пентосан Полисульфат 100 - 300 мг, объемом 60 мл, что составляет 50% от исходной функциональной емкости мочевого пузыря. Использование Амикацина в качестве антибактериального препарата в данном случае предпочтительнее: МИК Амикацина меньше МИК Гентамицина (4 и 16 соответственно). Экспозиция 40 минут. Лечение проводится согласно схеме, 2-3 раза в неделю постоянно, с возможностью изменения режима до 1 раза в неделю постоянно.

После первой внутрипузырной инсталляции болевой симптом согласно ВАШ уменьшился до 1, спустя 30 минут позывов на мочеиспускания не было. Пациентка свободно удерживала лекарственную композицию на протяжении всего второго этапа.

После проведения экспозиции обоих компонентов, отмечена положительная динамика проводимой терапии, а именно:

• Болевой симптом согласно ВАШ 1

• Интервал между мочеиспусканиями 160 минут

Через 12 часов после экспозиции обоих компонентов:

• Болевой симптом согласно ВАШ 2

• Интервал между мочеиспусканиями 110 минут

Через 72 часа после экспозиции обоих компонентов:

• Болевой симптом согласно ВАШ 6 баллов

• Интервал между мочеиспусканиями 75 минут.

Через 1 месяц при проведении лечения:

• Индекс симптомов интерстициального цистита (ICSI) - 9 баллов (было 15)

• Индекс качества жизни пациентов с интерстициальным циститом (ICPI) - 8 баллов (было 12)

• Болевой симптом согласно ВАШ 4 (было 8)

• Количество мочеиспусканий уменьшилось на 30-40% по сравнению с исходными данными

• Средний функциональный объем мочевого пузыря составил 156 мл (увеличился на 30%)

• Количество ночных мочеиспусканий (ноктурия) уменьшилось на 35%-40% по сравнению с исходными данными

• Цистоскопия под местной анестезией: данных за язвенное поражение не получено.

На момент проведения лечения показаний для хирургического лечения у пациентки нет. Рекомендовано продолжение консервативного лечения.

Список цитируемых источников:

1. Akiyama Y, Luo Y, Hanno PM, Maeda D, Homma Y. Interstitial cystitis/bladder pain syndrome: The evolving landscape, animal models and future perspectives. Int J Urol. 2020 Jun;27(6):491-503. doi: 10.1111/iju.14229. Epub 2020 Apr 4. PMID: 32246572; PMCID: PMC7768977.

2. Clemens JQ, Erickson DR, Varela NP, Lai HH. Diagnosis and treatment of interstitial cystitis/bladder pain syndrome. J Urol. 2022;208(1):34-42.

3. Parsons CL, Koziol JA, Proctor JG, Zupkas P, Argade S. Heparin and alkalinized lidocaine versus alkalinized lidocaine for treatment of interstitial cystitis symptoms. Can J Urol. 2015 Apr;22(2):7739-44. PMID: 25891339.

4. Nickel JC, Stephens-Shields AJ, Landis JR, Mullins C, van Bokhoven A, Lucia MS, Henderson JP, Sen B, Krol JE, Ehrlich GD; MAPP Research Network. A Culture-Independent Analysis of the Microbiota of Female Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome Participants in the MAPP Research Network. J Clin Med. 2019 Mar 26;8(3):415. doi: 10.3390/jcm8030415. PMID: 30917614; PMCID: PMC6462969.

5. Alexander Karasev, Olga Markova, George Kasyan. INTERIM RESEARCH RESULTS OF POSTOPERATIVE FOLLOW-UP PATIENTS WITH ULCERATIVE INTERSTITIAL CYSTITIS// ESSIC ABSTRACT BOOK 2023 (6).

6. Pushkar D. Yu., Zaitsev A. V., Kovylina M. V., Tsybulya Oksana Anatolyevna, Vasiliev A. O. Histomorphology of the urothelium in inflammatory diseases of the bladder // Bulletin of VolSMU. 2011. No. 2 (38).

7. Garmon EH, Huecker MR. Topical, Local, and Regional Anesthesia and Anesthetics. [Updated 2023 Apr 9]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430894/

8. Humblet M, Verpoorten C, Christiaens MH, Hirche H, Jansen K, Buyse G, van Gool JD. Long-term outcome of intravesical oxybutynin in children with detrusor-sphincter dyssynergia: with special reference to age-dependent parameters. Neurourol Urodyn. 2015 Apr;34(4):336-42. doi: 10.1002/nau.22560. Epub 2014 Jan 16. PMID: 24436114.

9. Ваша JM, Arance I, Angulo JC, Riedl CR. A systematic review and metaanalysis on the efficacy of intravesical therapy for bladder pain syndrome/interstitial cystitis. Int Urogynecol J. 2016 Aug;27(8): 1137-47. doi: 10.1007/s00192-015-2890-7. Epub 2015 Nov 20. PMID: 26590137; PMCID: PMC4947101.

10. Moss NP, Chill HH, Sand PK, Chang C, Goldberg RP, Gafni-Kane A. A prospective, randomized trial comparing intravesical dimethyl sulfoxide (DMSO) to bupivacaine, triamcinolone, and heparin (BTH), for newly diagnosed interstitial cystitis/painful bladder syndrome (IC/PBS). Neurourol Urodyn. 2023 Mar;42(3):615-622. doi: 10.1002/nau.25142. Epub 2023 Feb 6. PMID: 36747494.

11. Mouhssine M, Al Ani D, Al Shibli A, Ghatasheh G, Al Amri A, Matta H, Chedid R, Narchi H. Intravesical gentamicin instillation in the prevention of recurrent urinary tract infections in children with neurogenic bladder- a single-center retrospective observational study. J Pediatr Urol. 2023 Feb;19(1):64.e1-64.e7. doi: 10.1016/j.jpurol.2022.09.001. Epub 2022 Sep 23. PMID: 36216695.

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано для лечения пациентов с интерстициальным циститом. Способ включает введение в мочевой пузырь композиции лекарственных препаратов, выбранных из местных анестетиков, гепариноидов, буферных и осмолярных растворов. Проводят двухэтапное введение двух композиций лекарственных препаратов с интервалом 30 минут, которому предшествует предварительное измерение функционального объема мочевого пузыря. На первом этапе в мочевой пузырь с помощью уретрального катетера вводится первая композиция, состоящая из препарата группы М-холиноблокаторов - Оксибутинина в количестве 5 мг, буферного и осмотического компонента - р-ра Рингера и местного анестетика - 2% Лидокаина, в соотношении последних 60% на 40%, причем весь объем композиции составляет 25% от ранее измеренного функционального объема мочевого пузыря, с экспозицией композиции в мочевом пузыре 30 минут. На втором этапе в мочевой пузырь с помощью уретрального катетера вводится вторая композиция, состоящая из синтетического глюкокортикостероида - Дексаметазона 0,4% - 2 мл, антибактериального препарата из группы аминогликозидов, выбранного из Гентамицина 40 мг/мл 2 мл или Амикацина 1 г, гепариноида - Пентосана Полисульфата от 100 до 300 мг в зависимости от переносимости, р-ра Рингера, причем объем композиции составляет 50% от ранее измеренного функционального объема мочевого пузыря, с экспозицией композиции 40 минут, в режиме 2-3 раза в неделю, с возможностью изменения режима до 1 раза в неделю, при невозможности поддержания режима 2-3 раза в неделю. Использование изобретения позволяет достичь увеличения сроков межприступного периода у пациентов с интерстициальным циститом, отсрочить необходимость хирургического лечения интерстициального цистита, обеспечивает уменьшение или исчезновение клинических симптомов за счет последовательности использования препаратов, направленных на патогенетические и симптоматические компоненты заболевания. 2 пр.

Способ лечения интерстициального цистита, включающий введение в мочевой пузырь композиции лекарственных препаратов, выбранных из местных анестетиков, гепариноидов, буферных и осмолярных растворов, отличающийся тем, что проводят двухэтапное введение двух композиций лекарственных препаратов с интервалом 30 минут, которому предшествует предварительное измерение функционального объема мочевого пузыря, на первом этапе в мочевой пузырь с помощью уретрального катетера вводится первая композиция, состоящая из препарата группы М-холиноблокаторов - Оксибутинина в количестве 5 мг, буферного и осмотического компонента - р-ра Рингера и местного анестетика - 2% Лидокаина, в соотношении последних 60% на 40%, причем весь объем композиции составляет 25% от ранее измеренного функционального объема мочевого пузыря, с экспозицией композиции в мочевом пузыре 30 минут, на втором этапе в мочевой пузырь с помощью уретрального катетера вводится вторая композиция, состоящая из синтетического глюкокортикостероида - Дексаметазона 0,4% - 2 мл, антибактериального препарата из группы аминогликозидов, выбранного из Гентамицина 40 мг/мл 2 мл или Амикацина 1 г, гепариноида - Пентосана Полисульфата от 100 до 300 мг в зависимости от переносимости, р-ра Рингера, причем объем композиции составляет 50% от ранее измеренного функционального объема мочевого пузыря, с экспозицией композиции 40 минут, в режиме 2-3 раза в неделю, с возможностью изменения режима до 1 раза в неделю, при невозможности поддержания режима 2-3 раза в неделю.