СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/4025 A61P13/10 

Настоящее изобретение относится к новому применению дарифенацина и его фармацевтически приемлемых производных.

Дарифенацин представляет собой (S)-2-{1-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-3-пирролидинил}-2,2-дифенилацетамид, и он описан в примерах 1В и 8 европейского патента №0388054. В этом документе он обозначен как 3-(S)-(-)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)-1-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]пирролидин. Его можно применять для лечения недержания мочи и синдрома раздраженной толстой кишки и он характеризуется следующей структурой:

Симптомы повышенной активности мочевого пузыря (ПАМП) включают частое мочеиспускание и внезапные позывы к мочеиспусканию, при которых возникает опасение непроизвольного мочеиспускания, сопровождающиеся или не сопровождающиеся недержанием мочи при отсутствии местных патологических состояний или системных нарушений. Внезапный позыв к мочеиспусканию описан в проекте отчета ICS по терминологии (отчет по терминологии Международного общества воздержания (International Continence Society); проект 6, 15 августа 2001 г.) как внезапный непреодолимый позыв к мочеиспусканию, который трудно контролировать.

В последние годы для обозначения заболевания пациентов, которые страдают ПАМП, сопровождающейся и не сопровождающейся недержанием мочи, были предложены соответственно понятия мокрая ПАМП и сухая ПАМП. Общая распространенность мокрой и сухой ПАМП приблизительно одинакова среди мужчин и женщин, при этом встречаемость этого заболевания в США составляет 16,6% [Steward и др.. Prevalence of Overactive Bladder in the United States: Results from the NOBLE Program; Abstract Presented at the 2^nd International Consultation on Incontinence, июль 2001, Париж, Франция]. До настоящего времени считалось, что основным симптомом ПАМП является недержание мочи. Однако очевидно, что введение новых понятий не имеет сколько-нибудь важного значения для многочисленных страдающих заболеванием пациентов, у которых не наблюдается недержания мочи (т.е. у пациентов с сухой ПАМП). Так, в недавно опубликованном исследовании Libermann и др. [Health Related Quality of Life Among Adults with symptoms of Overactive Bladder: Results From A US Community-Based Survey; Urology 57(6), 2001, сс.1044-1055] изучено влияние всех симптомов ПАМП на качество жизни репрезентативной для общества группы (выборки) людей из популяции США. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что индивидуумы, страдающие от ПАМП, не сопровождающейся сколько-нибудь заметным выделением мочи, имеют ухудшенное качество жизни по сравнению с контрольной группой. Индивидуумы, испытывающие только внезапный позыв к мочеиспусканию, также имеют ухудшенное качество жизни по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, в настоящее время считается, что внезапный позыв к мочеиспусканию является основным признаком ПАМП, но до сих пор его не оценивали количественно в клинических опытах.

В настоящее время было установлено, что дарифенацин и его фармацевтически приемлемые производные можно применять для ослабления внезапного позыва к мочеиспусканию у пациентов, страдающих повышенной активностью мочевого пузыря.

Это открытие является неожиданным, поскольку нельзя было предположить, что соединение, которое как известно можно применять для лечения недержания мочи (т.е. нежелательного и часто бессознательного выделения мочи), может уменьшать ощущение внезапного позыва к мочеиспусканию (т.е. внезапной непреодолимой потребности в мочеиспускании). Еще более неожиданным является то, что дарифенацин и его фармацевтически приемлемые производные могут уменьшать ощущение внезапного позыва к мочеиспусканию у пациентов, которые не страдают недержанием мочи (т.е. пациенты, страдающие сухой ПАМП).

Так, согласно настоящему изобретению предлагается применять дарифенацин или его фармацевтически приемлемое производное для приготовления лекарственного средства, предназначенного для уменьшения внезапного позыва к мочеиспусканию у пациентов, страдающих повышенной активностью мочевого пузыря (ПАМП).

Фармацевтически приемлемые производные дарифенацина включают сольваты и соли, в частности, кислотно-аддитивные соли, такие как гидробромид.

Подлежащие лечению пациенты могут страдать мокрой повышенной активностью мочевого пузыря (мокрая ПАМП) или сухой повышенной активностью мочевого пузыря (сухая ПАМП).

Дарифенацин или его фармацевтически приемлемое производное можно вводить индивидуально или в составе любой удобной фармацевтической композиции, включая композиции, указанные в европейском патенте №388054. Предпочтительным является пероральное введение. Для указанных показаний для человека весом 70 кг можно применять суточные дозы дарифенацина или активного фрагмента дарифенацина, содержащегося в его фармацевтически приемлемом производном, составляющие 3,75-40 мг, например, 7,5-30 мг. Дозы можно вводить, например, в виде 3 разделенных доз или в виде одной композиции с контролируемым высвобождением.

Предпочтительно, однако, дарифенацин или его фармацевтически приемлемое производное вводят в виде лекарственного средства, адаптированного для высвобождения по меньшей мере 10% дарифенацина или его фармацевтически приемлемого производного в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта пациента. Такие композиции описаны в US №6106864 (содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки). Предпочтительной композицией является таблетка с матриксом, обеспечивающим медленное высвобождение (см., в частности, пример 3 US №6106864).

Кроме того, изобретение относится к применению дарифенацина или его фармацевтически приемлемого производного для уменьшения внезапного позыва к мочеиспусканию у пациентов, страдающих повышенной активностью мочевого пузыря.

Кроме того, изобретение относится к способу уменьшения внезапного позыва к мочеиспусканию у пациентов, страдающих повышенной активностью мочевого пузыря, отличающемуся тем, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят дарифенацин или его фармацевтически приемлемое производное.

Изобретение проиллюстрировано на приведенных ниже примерах.

Примеры

Клиническое исследование внезапного позыва к мочеиспусканию у пациентов, страдающих повышенной активностью мочевого пузыря

Для оценки внезапного позыва к мочеиспусканию применяли два новых метода. Первый метод использовали в крупномасштабном клиническом опыте, а второй применяли в клинических лабораторных исследованиях.

В обоих этих исследованиях дарифенацин вводили в виде гидробромида. Он входил в состав таблеток с матриксом, обеспечивающим медленное высвобождение, описанных в примере 3 US №6106864. Таблетки вводили один раз в день (o.d.).

Клиническое исследование 1

В этом исследовании страдающие мокрой ПАМП пациенты ежедневно записывали в дневник каждый эпизод внезапного позыва к мочеиспусканию и каждый день оценивали общую серьезность внезапного позыва к мочеиспусканию. Серьезность внезапного позыва к мочеиспусканию оценивали с использованием визуальной аналоговой шкалы (VAS), в которой опорные точки обозначают среднюю и серьезную степень.

В проводимом в нескольких центрах опыте оценивали действие дарифенацина (в виде гидробромида; 7,5, 15 и 30 мг активного фрагмента, o.d.) и плацебо на пациентов с диагнозом повышенной активности мочевого пузыря, при этом симптомы внезапного позыва к мочеиспусканию оценивали с использованием VAS в начале опыта (основной уровень) и по завершении опыта (лечение в течение 12 недель).

108 пациентов (14 мужчин, 94 женщины) принимали по 7,5 мг; 107 пациентов (15 мужчин, 92 женщины) принимали по 15 мг; 114 пациентов (16 мужчин, 98 женщин) принимали по 30 мг дарифенацина; и 108 пациентов (18 мужчин, 90 женщин) принимали плацебо.

Результаты

В клиническом опыте дарифенацин (в дозах 7,5-30 мг) вызывал зависящее от дозы уменьшение как количества эпизодов внезапного позыва к мочеиспусканию, так и общей серьезности внезапного позыва к мочеиспусканию, испытываемого пациентом, страдающим ПАМП. Эффект был существенно более выраженным, чем в случае применения плацебо. Результаты представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1Влияние дарифенацина и плацебо на частоту и серьезность внезапного позыва к мочеиспусканию у пациентов, страдающих ПАМПКоличество эпизодов внезапного позыва к мочеиспусканию/деньПлацебо7,5 мг15 мг30 мгОсновной уровень8,18,58,68,4Среднее отклонение от основного уровня-1,2-1,8-2,3^*-3^***Средний % отклонения от основного уровня-15,7-29,2-26,9-33,1СерьезностьПлацебо7,5 мг15 мг30 мгвнезапного позыва к мочеиспусканию/день    Основной уровень53,553,256,253,5Среднее отклонение от основного уровня-3,9-7-7^*-9,4^*Средний % отклонения от основного уровня-8,0-14,2-11,6-19,9^* Р<0,05, ^**Р<0,01, ^*** Р<0,001Таблица 2Влияние дарифенацина на частоту и серьезность внезапного позыва к мочеиспусканию у страдающих ПАМП пациентов, скорректированное с учетом плацебоКоличество эпизодов внезапного позыва к мочеиспусканию/день7,5 мг15 мг30 мгОсновной уровень8,58,68,4Среднее отклонение от основного уровня-0,5-1,1^*-1,4^***Серьезность внезапного позыва к мочеиспусканию/день7,5 мг15 мг30 мгОсновной уровень53,256,253,5Среднее отклонение от основного уровня-2,5-3,8^*-5,5^** Р<0,05, ^** Р<0,01, ^*** Р<0,001

Клиническое исследование 2

В данном исследовании применяли новый метод измерения промежутка времени между первым возникновением внезапного позыва к мочеиспусканию и необходимостью помочиться, который называют «предупредительным временем». Применяли модифицированный секундомер, при этом пациенту требовалось нажать кнопку при возникновении позыва к мочеиспусканию и вторую кнопку, когда он ощущал необходимость помочиться.

Проводили оценку действия дарифенацина (в виде гидробромида; 30 мг o.d.) и плацебо на пациентов, имеющих симптомы внезапного позыва к мочеиспусканию. В группу пациентов входили как страдающие мокрой ПАМП, так и страдающие сухой ПАМП пациенты. «Предупредительное время» оценивали с помощью модифицированного секундомера в начале опыта (основной уровень) и после лечения в течение 2 недель.

36 пациентов (29 женщин, 7 мужчин) принимали дарифенацин; и 36 пациентов (22 женщины, 14 мужчин) принимали плацебо.

Результаты

Лечение дарифенацином пациентов с внезапным позывом к мочеиспусканию приводило к существенному увеличению предупредительного времени по сравнению с пациентами, которым вводили плацебо. Результаты представлены в таблице 3.

Следует отметить, что лечение оказывало действие как на пациентов, страдающих мокрой ПАМП, так и на пациентов, страдающих сухой ПАМП.

Таблица 3Влияние дарифенацина и плацебо на предупредительное время у пациентов, страдающих внезапными и частыми позывами к мочеиспусканиюПредупредительное времяДарифенацинПлацебоОсновной уровень (среднее значение)4,79,4Через 2 недели (среднее значение)8,4^**4,1^* Р<0,05, ^** Р<0,001, ^*** Р<0,001

Разница средних значений, полученных для групп, обработанных дарифенацином и плацебо составляла 4,3 мин.

Выводы

Результаты свидетельствуют о том, что дарифенацин вызывает клинически достоверное облегчение симптома внезапного позыва у пациентов, страдающих повышенной активностью мочевого пузыря.

Предложен способ уменьшения внезапного позыва к мочеиспусканию у пациентов, страдающих повышенной активностью мочевого пузыря (ПАМП). Способ включает применение дарифенацина или его соли (сольвата) в суточной дозе от 7,5 до 40 мг. Способ обеспечивает существенное увеличение времени между позывом к мочеиспусканию и необходимостью помочиться. Разница между дарифенацином и плацебо составляла 4,3 мин как у пациентов, страдающих мокрой, так и сухой ПАМП. 3 табл.

Способ уменьшения внезапного позыва к мочеиспусканию у пациентов, страдающих повышенной активностью мочевого пузыря, в котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят дарифенацин или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты при суточной дозе активного вещества от 7,5 до 40 мг.