УСТРОЙСТВО НА ОСНОВЕ КОЛЛАГЕНА-ГИДРОКСИАПАТИТА ДЛЯ НЕХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАРОДОНТА Российский патент 2023 года по МПК A61K6/60 A61K6/75 A61P1/02 

Область техники, к которой относится изобретение

[001] Настоящее изобретение обеспечивает нехирургический способ лечения периодонтита, включающий введение изделия в периодонтальный карман, при этом изделие содержит поперечносшитый коллаген и гидроксиапатит. Данное изобретение также обеспечивает изделия, предназначенные для применения в этих способах.

Сведения о предшествующем уровне техники

[002] Периодонтит представляет собой заболевание, при котором ткань периодонта хронически инфицирована, постоянно рецессирует и обнажает поверхность корня для окружающей среды в полости рта, часто образуя карман, который может быть инфицирован. Это может привести к расшатыванию и, в конечном итоге, к потере зуба и поддерживающей его кости. Лечение пародонта часто направлено на санацию поверхности корня и попытку уменьшить глубину кармана за счет повторного прикрепления к поверхности корня или уменьшения неприкрепленной десневой ткани.

[003] Лечение пародонта обычно начинается с нехирургической санации (скалирование и сглаживание корней) с последующим тщательным уходом (как профессиональные, так и собственные меры по гигиене полости рта пациента). Когда этого недостаточно и обнаруживается дальнейшая потеря прикрепления, используют резекционные или регенеративные хирургические процедуры в попытке остановить прогрессирование заболевания и даже добиться регенерации утраченных тканей пародонта.

[004] Соответственно, существует неудовлетворенная потребность в альтернативных, минимально инвазивных, более безопасных, менее болезненных и простых в исполнении способах лечения периодонтита.

[005] Настоящее изобретение обеспечивает нехирургический способ лечения периодонтита, включающий введение изделия в периодонтальный карман, при этом изделие содержит поперечносшитый коллаген и гидроксиапатит.

Краткое описание изобретения

[006] В одном варианте осуществления данное изобретение обеспечивает нехирургический способ лечения периодонтита, включающий введение изделия в периодонтальный карман, при этом изделие содержит поперечносшитый коллаген и гидроксиапатит. В другом варианте осуществления способ приводит к уменьшению глубины периодонтального кармана.

Краткое описание чертежей

[007] Предмет, рассматриваемый как изобретение, особо указан и четко заявлен в заключительной части описания. Однако изобретение как в отношении организации, так и в отношении способа работы вместе с его целями, признаками и преимуществами лучше всего можно понять со ссылкой на следующее подробное описание, которое следует читать с рассмотрением прилагаемых чертежей, на которых:

[008] на фиг. 1 показаны формы изделия, используемые в этом изобретении;

[009] на фиг. 2A-2B показаны микроснимки гистологического анализа 5 мм дефекта у животного 1, который был заполнен изделием на основе поперечносшитого коллагена-гидроксиапатита и покрыт OSSIX® PLUS, где: «I» означает воспаление, «NB» означает новую кость, «OB» означает оригинальную кость, «OP» означает Ossix® Plus, и «OPB» означает изделие на основе поперечносшитого коллагена-гидроксиапатита. Фиг. 2А — двойное увеличение; и фиг. 2B — пятикратное увеличение и фокусировка на области раздела между изделием на основе поперечносшитого коллагена- гидроксиапатита и новообразованной костью;

[0010] на фиг. 3А-3В показан рентгенографический анализ животных 1 и 2 в рамках исследования костной пластики. Фиг. 3А: животное 1; и фиг. 3B: животное 2;

[0011] на фиг. 4А-4В представлены микроснимки гистологического анализа 10 мм дефекта у животного 2, который был заполнен изделием на основе поперечносшитого коллагена-гидроксиапатита и покрыт OSSIX® PLUS, где: «F» означает фибробласты, «NB» означает новую кость, «OB» означает оригинальную кость, «OP» означает Ossix® Plus, и «OPB» означает изделие на основе поперечносшитого коллагена-гидроксиапатита. Фиг. 4А: двойное увеличение; и фиг. 4В: пятикратное увеличение и фокусировка на области, содержащей новообразованную кость; остаточный дефект; и изделие на основе поперечносшитого коллагена-гидроксиапатита.

[0012] Следует понимать, что для простоты и ясности иллюстрации элементы, показанные на фигурах, не обязательно изображены в масштабе. Например, для ясности размеры некоторых элементов могут быть преувеличены по сравнению с другими элементами. Дополнительно, где уместно, ссылочные позиции могут повторяться среди фигур для обозначения соответствующих или аналогичных элементов.

Подробное описание настоящего изобретения

[0013] В следующем подробном описании изложены многочисленные конкретные детали, чтобы обеспечить полное понимание изобретения. Однако специалистам в данной области техники будет понятно, что настоящее изобретение можно применять на практике без этих конкретных подробностей. В других случаях хорошо известные способы, процедуры и компоненты подробно не описаны, чтобы не затенять настоящее изобретение.

Нехирургические способы лечения периодонтита

[0014] В одном аспекте данное изобретение обеспечивает нехирургический способ лечения периодонтита, включающий введение изделия в периодонтальный карман, при этом изделие содержит поперечносшитый коллаген и гидроксиапатит. В одном варианте осуществления периодонтальный карман инфицирован или не инфицирован. В другом варианте осуществления периодонтальный карман инфицирован. В другом варианте осуществления инфекция представляет собой бактериальную или микробную инфекцию. В другом варианте осуществления периодонтальный карман не инфицирован. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0015] В одном варианте осуществления способ по настоящему изобретению приводит к уменьшению глубины периодонтального кармана. Не ограничиваясь каким-либо механизмом или теорией, предполагается, что изделие на основе коллагена- гидроксиапатита стимулирует рост костной и мягкой тканей в области кармана, что приводит к «закрытию» кармана и уменьшению его глубины. Кроме того, предполагается, что коллаген (в изделии) служит в качестве субстрата для фермента коллагеназы в кармане и, таким образом, может насыщать активный сайт фермента, ингибируя деградацию десневой ткани; после нанесения в периодонтальный карман изделие абсорбируется в зубодесневой жидкости и превращается в гидратированный мягкий каркас, который замедляет опосредованное коллагеназами разрушение десневой ткани за счет абсорбции фермента и насыщения его активного сайта. Кроме того, предполагается, что гидроксиапатит (в изделии) служит в качестве твердой смолы для абсорбции и иммобилизации фермента коллагеназы.

[0016] В одном варианте осуществления способ по данному изобретению не включает введение дополнительного фармацевтически активного агента.

[0017] В одном дополнительном варианте осуществления способ по данному изобретению дополнительно включает введение по меньшей мере одного фармацевтически активного агента, выбранного из группы, состоящей из: антибактериальных агентов, противогрибковых агентов, антисептических агентов, противовоспалительных агентов, антибиотических агентов, витаминов и витамеров, и любой их комбинации. В другом варианте осуществления фармацевтически активный агент представляет собой антибактериальный агент. В другом варианте осуществления фармацевтически активный агент представляет собой противогрибковый агент. В другом варианте осуществления фармацевтически активный агент представляет собой антисептический агент. В другом варианте осуществления фармацевтически активный агент представляет собой противовоспалительный агент. В другом варианте осуществления фармацевтически активный агент представляет собой антибиотический агент. В другом варианте осуществления фармацевтически активный агент представляет собой витамин и/или витамер. Каждая возможность представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

[0018] В другом варианте осуществления неограничивающие примеры антибактериальных агентов включают: амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, тобрамицин, паромомицин, арбекацин, плазомицин, стрептомицин, апрамицин, гелданамицин, гербимицин, лоракарбеф, фаропенем, эртапенем, дорипенем, имипенем, меропенем, цефазолин, цефасетрил, цефадроксил, цефалексин, цефалоглицин, цефалоний, цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефатризин, цефазедон, цефазафлур, цефрадин, цефроксадин, цефтезол, цефаклор, цефамандол, цефминокс, цефоницид, цефоранид, цефотиам, цефпрозил, цефбуперазон, цефуроксим, цефузонам, цефамицин, цефокситин, цефотетан, цефметазол, карбацефем, цефиксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефкапен, цефдалоксим, цефдинир, цефдиторен, цефетамет, цефменоксим, цефодизим, цефоперазон, цефотаксим, цефпимизол, цефпирамид, цефподоксим, цефсулодин, цефтерам, цефтибутен, цефтиолен, цефтизоксим, оксацефем, цефепим, цефозопран, цефпиром, цефхином, цефтиофур, цефхином, цефовецин, CXA-101, цефтаролин, цефтобипрол, клиндамицин, линкомицин, азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, тролеандомицин, телитромицин, спектиномицин, солитромицин, азтреонам, фуразолидон, нитрофурантоин, амоксициллин, ампициллин, азлоциллин, карбенициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, мезлоциллин, метициллин, нафциллин, оксациллин, пенициллин G, пенициллин V, пиперациллин, темоциллин, тикарциллин, ипрофлоксацин, эноксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, налидиксовую кислоту, левонадифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, грепафлоксацин, спарфлоксацин, темафлоксацин, делафлоксацин, мафенид, сульфонамидохризоидин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфасалазин, сульфизоксазол, триметоприм, эмеклоциклин, доксициклин, миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин, тигециклин, тедизолид, линезолид, ранбезолид, торезолид, радезоли, любую их комбинацию и любые их фармацевтически приемлемые соли. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0019] В другом варианте осуществления неограничивающие примеры противогрибковых агентов включают: тербинафин, нафтифин, амфотерицин В, бутенафин, хлороксиленол, циклопирокс, флуцитозин, каспофунгин, гризеофульвин, клотримазол, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, миконазол, оксиконазол, нистатин, ундециленовую кислоту, любую их комбинацию и любую их фармацевтически приемлемую соль. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0020] В другом варианте осуществления неограничивающие примеры антисептических агентов включают: нафтифин, толнафтат, медиоцидин, кандицидин, трихомицин, гамицин, аурефунгин, аскозин, айфаттин, азаколутин, трихомицин, леворин, гептамицин, кандимицин, гризеофульвин, прадимицины, бенаномицин; амбизом; никкомицин Z; флуцитозин, перимицин, любую их комбинацию и любую их фармацевтически приемлемую соль. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0021] В другом варианте осуществления неограничивающие примеры противовоспалительных агентов включают: аспирин, ибупрофен, напроксен, целекоксиб, диклофенак, кетопрофен, кеторолак, оксапрозин, сальсалат, сулиндак, любую их комбинацию и любую их фармацевтически приемлемую соль. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0022] В другом варианте осуществления неограничивающие примеры антибиотиков включают пенициллин, цефалоспорин, ципрофлоксацин, эритромицин, любую их комбинацию и любую их фармацевтически приемлемую соль. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0023] В другом варианте осуществления неограничивающие примеры витаминов и витамеров включают: витамин А, ретинол, ретиналь, каротиноид, витамин В1, тиамин, витамин В2, рибофлавин, витамин В3, ниацин, ниацинамид, никотинамид, рибозид, витамин В5, пантотеновую кислоту, витамин B6, пиридоксин, пиридоксамин, пиридоксаль, витамин B7, биотин, витамин B9, фолаты, витамин B12, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, аденозилкобаламин, витамин C, аскорбиновую кислоту, витамин D, холекальциферол (D3), эргокальциферол (D2), витамин Е, токоферолы, токотриенолы, витамин К, филлохинон, менахиноны, любую их комбинацию и любую их фармацевтически приемлемую соль. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0024] В одном варианте осуществления введение изделия в периодонтальный карман включает вставку или проталкивание изделия в карман. В другом варианте осуществления вставку или проталкивание выполняют для того, чтобы обеспечить возможность по меньшей мере частичного контакта между изделием и карманом. В другом варианте осуществления вставку или проталкивание выполняют для того, чтобы обеспечить возможность полного контакта между изделием и карманом.

[0025] В одном варианте осуществления способ по данному изобретению дополнительно включает скалирование и сглаживание корней, при этом скалирование и сглаживание корней выполняют до введения изделия. В другом варианте осуществления скалирование и сглаживание корней выполняют любым способом, известным в данной области.

[0026] В одном варианте осуществления способ по настоящему изобретению дополнительно включает покрытие изделия по настоящему изобретению мембраной из поперечносшитого коллагена (например, Ossix® Plus), таким образом, что изделие контактирует (например, вставлено внутрь) с периодонтальным карманом и коллагеновая мембрана содержится поверх изделия. В другом варианте осуществления на коллагеновую мембрану накладывают фиксирующие швы.

Изделия, используемые в способах по данному изобретению

[0027] В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает изделие, содержащее поперечносшитый коллаген и гидроксиапатит, для применения в способах, описанных выше в настоящем документе. В одном варианте осуществления изделие является биоразлагаемым и биосовместимым.

[0028] В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение коллагена к гидроксиапатиту в изделии, используемом в данном изобретении, составляет от 95:5 до 20:80. В другом варианте осуществления соотношение составляет от 90:10 до 25:75. В другом варианте осуществления соотношение составляет от 85:15 до 30:70. В другом варианте осуществления соотношение составляет от 80:20 до 35:65. В другом варианте осуществления соотношение составляет от 75:25 до 40:60. В другом варианте осуществления соотношение составляет от 70:30 до 45:55. В другом варианте осуществления соотношение составляет 70:30. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0029] В некоторых вариантах осуществления концентрация поперечносшитого коллагена в изделии, используемом в данном изобретении, составляет от 20 до 95 масс./масс. В другом варианте осуществления концентрация составляет от 20 до 30 масс./масс. В другом варианте осуществления концентрация составляет от 30 до 40 масс./масс. В другом варианте осуществления концентрация составляет от 40 до 50 масс./масс. В другом варианте осуществления концентрация составляет от 50 до 60 масс./масс. В другом варианте осуществления концентрация составляет от 60 до 70 масс./масс. В другом варианте осуществления концентрация составляет от 70 до 80 масс./масс. В другом варианте осуществления концентрация составляет от 80 до 90 масс./масс. В другом варианте осуществления концентрация составляет от 90 до 95 масс./масс. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0030] В некоторых вариантах осуществления концентрация гидроксиапатита в изделии, используемом в данном изобретении, составляет от 5 до 80 масс./масс. В другом варианте осуществления концентрация составляет от 5 до 10 масс./масс. В другом варианте осуществления концентрация составляет от 10 до 20 масс./масс. В другом варианте осуществления концентрация составляет от 20 до 30 масс./масс. В другом варианте осуществления концентрация составляет от 30 до 40 масс./масс. В другом варианте осуществления концентрация составляет от 40 до 50 масс./масс. В другом варианте осуществления концентрация составляет от 50 до 60 масс./масс. В другом варианте осуществления концентрация составляет от 60 до 70 масс./масс. В другом варианте осуществления концентрация составляет от 70 до 80 масс./масс. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0031] В некоторых вариантах осуществления изделие, используемое в данном изобретении, дополнительно содержит один фармацевтически активный агент, как описано выше в настоящем документе.

[0032] В некоторых вариантах осуществления фармацевтически активный агент, как описано выше в настоящем документе, можно вводить дополнительно и/или во вводимом изделии, которое содержит поперечносшитый коллаген и гидроксиапатит. В одном варианте осуществления, когда способ по данному изобретению дополнительно включает введение фармацевтически активного агента, вводимое изделие содержит или не содержит фармацевтически активный агент, как описано выше, в дополнение к поперечносшитому коллагену и гидроксиапатиту. В одном варианте осуществления, когда способ по данному изобретению не включает введение фармацевтически активного агента, вводимое изделие содержит или не содержит фармацевтически активный агент, как описано выше, в дополнение к поперечносшитому коллагену и гидроксиапатиту. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0033] В некоторых вариантах осуществления используемый в настоящем документе термин «изделие» относится к матрице, которая представлена в некотором виде или форме, то есть спрессована, разработана, сконструирована, изготовлена или получена известными в данной области способами, чтобы обеспечить некоторую двух- или трехмерную структуру такого изделия. В других вариантах осуществления не ограничивающие примеры двух- или трехмерных структур изображены на фиг. 1. В других вариантах осуществления для получения изделия может быть применен любой возможный способ разработки, конструирования, изготовления или получения. В другом варианте осуществления матрица разработана, спрессована и/или имеет определенную форму для обеспечения изделия, как описано выше, и укладывается в периодонтальный карман. В другом варианте осуществления изделие прессуют с усилием от 0,005 до 10 тс. В другом варианте осуществления изделие прессуют с усилием от 0,1 до 6 тс. В другом варианте осуществления изделие прессуют с усилием от 0,0055 до 0,2 тс. В другом варианте осуществления изделие прессуют с усилием от 0,005 до 0,02 тс. В другом варианте осуществления изделие прессуют с усилием от 0,02 до 0,05 тс. В другом варианте осуществления изделие прессуют с усилием от 0,05 до 0,1 тс. В другом варианте осуществления изделие прессуют с усилием от 0,1 до 0,2 тс. В другом варианте осуществления изделие прессуют с усилием от 0,2 до 1 тс. В другом варианте осуществления изделие прессуют с усилием от 1 до 2 тс. В другом варианте осуществления изделие прессуют с усилием от 2 до 5 тс. В другом варианте осуществления изделие прессуют с усилием от 5 до 10 тс. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0034] В некоторых вариантах осуществления используемый в настоящем документе термин «матрица» относится к некоторому физическому объему твердого вещества (например, поперечносшитого коллагена и гидроксиапатита). В других вариантах осуществления твердое вещество является сухим и не содержит какого-либо растворителя или жидкости. В других вариантах осуществления твердое вещество содержит по меньшей мере один единственный компонент. В другом варианте осуществления неограничивающие примеры компонента включают: химическое соединение, малую молекулу, металл, сплав, композиционный материал, биоматериал, полимер и металлоорганический комплекс. В другом варианте осуществления твердое вещество содержит более одного компонента, выбранного из приведенного выше списка. В другом варианте осуществления матрица содержит биосовместимый материал или композицию. В другом варианте осуществления матрица представляет собой биополимер или белок. В других вариантах осуществления физические свойства матрицы обеспечивают ее дизайн, формование, вырезание или конструирование, как известно в данной области техники, для придания желаемой формы. В другом варианте осуществления неограничивающие примеры свойств матрицы включают следующие характеристики: плотная, пористая или непористая, вязкая, жесткая, мягкая или формуемая. В других вариантах осуществления вырезание осуществляют любым способом, известным в данной области. В другом варианте осуществления способ вырезания в соответствии со способом изобретения выполняют на станке с числовым программным управлением (ЧПУ), станке для лазерной резки, станке гидроабразивной резки, сверлильном станке или шлифовальном станке. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения. В другом варианте осуществления матрица имеет пористость 10-90%. В другом варианте осуществления матрица имеет пористость 10-20%. В другом варианте осуществления матрица имеет пористость 20-30%. В другом варианте осуществления матрица имеет пористость 30-40%. В другом варианте осуществления матрица имеет пористость 40-50%. В другом варианте осуществления матрица имеет пористость 50-60%. В другом варианте осуществления матрица имеет пористость 60-70%. В другом варианте осуществления матрица имеет пористость 70-80%. В другом варианте осуществления матрица имеет пористость 80-90%. В другом варианте осуществления матрица имеет пористость 10-30%. В другом варианте осуществления матрица имеет пористость 30-50%. В другом варианте осуществления матрица имеет пористость 50-70%. В другом варианте осуществления матрица имеет пористость 70-90%. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0035] В некоторых вариантах осуществления термин «коллаген» относится к биополимеру, организованному в фибриллярных сетях или других нефибриллярных суперструктурах, и он является основным компонентом соединительной ткани в организме человека или многих животных. Известны и встречаются в природе многочисленные типы коллагена. Неограничивающие примеры включают типы I-V. В некоторых вариантах осуществления коллаген имеет фибриллярную (например, тип I) или нефибриллярную структуру. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0036] В одном варианте осуществления коллаген, используемый в данном изобретении, относится к нативному коллагену, фибриллярному коллагену, фибриллярному ателопептидному коллагену, лиофилизированному коллагену, коллагену, полученному из животных источников, человеческому коллагену, рекомбинантному коллагену, пепсинизированному коллагену, восстановленному коллагену и любой их комбинации. В другом варианте осуществления коллаген включает фибриллярный коллаген, восстановленный из мономолекулярного ателопептидного коллагена. В другом варианте осуществления коллаген представляет собой ателопептидный фибриллярный коллаген, полученный путем восстановления мономолекулярного ателопептидного коллагена, полученного протеолитическим расщеплением нативного коллагена. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0037] В некоторых вариантах осуществления термин «поперечносшитый коллаген» относится к ковалентной сети, содержащей биополимерные цепи коллагена, ковалентно и межмолекулярно соединенные сшивающими агентами.

[0038] В некоторых вариантах осуществления термин «сшивающие агенты» относится к небольшим молекулам или полимерам, содержащим по меньшей мере два конца, которые могут ковалентно соединять полимерные/олигомерные цепи и тем самым сшивать эти цепи.

[0039] В некоторых вариантах осуществления коллаген сшит сахаром. В другом варианте осуществления сахар выбирают из группы, состоящей из глицерозы (глицеральдегида), треозы, эритрозы, ликсозы, ксилозы, арабинозы, рибозы, аллозы, альтрозы, глюкозы, маннозы, гулозы, идозы, галактозы, талозы и любой их комбинации. В другом варианте осуществления сахар представляет собой глицерозу (глицеральдегид). Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0040] В другом варианте осуществления сахар представляет собой дисахарид. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0041] В другом варианте осуществления дисахарид выбран из группы, состоящей из мальтозы, лактозы, сахарозы, целлобиозы, гентиобиозы, мелибиозы, туранозы, трегалозы и любой их комбинации. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0042] В другом варианте осуществления сшивающим агентом может быть любой сшивающий агент, известный в данной области. В другом варианте осуществления сшивающий агент представляет собой сахар. В другом варианте осуществления сахар представляет собой соединение, представленное по меньшей мере одной из следующих формул I или II:

(I)

(II),

где:

R¹ представляет собой Н или алкил, или алкенил, аминокислотный фрагмент, пептидный фрагмент, сахаридный фрагмент, пуриновый или пиримидиновый фрагмент, фосфорилированный пуриновый или пиримидиновый фрагмент;

n представляет собой целое число от 2 до 9, и

каждый из p и q независимо представляет собой целое число от 0 до 8, и сумма p и q равна по меньшей мере 2 и не более 8.

[0043] В другом варианте осуществления термин «алкильная» группа относится к насыщенному алифатическому углеводороду, в том числе с прямой или разветвленной цепью. В одном варианте осуществления алкильная группа является линейной или разветвленной. В другом варианте осуществления алкил является необязательно замещенным линейным или разветвленным. В одном варианте осуществления алкильная группа имеет от 1 до 20 атомов углерода. В одном варианте осуществления алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода. В одном варианте осуществления алкильная группа имеет от 2 до 10 атомов углерода. В одном варианте осуществления алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода. В одном варианте осуществления алкильная группа имеет от 2 до 8 атомов углерода. В другом варианте осуществления неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, бутил, пентил, 3-пентил, гексилгептил, октил и гексадецил. В другом варианте осуществления алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими галогенами, гидроксидами, алкоксидами, карбоновыми кислотами, фосфатами, фосфонатами, сульфатами, сульфонатами, амидатами, цианатами и нитрогруппой. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0044] В другом варианте осуществления термин «алкенильная» группа относится к алкильным группам, как описано в настоящем документе, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, включая группы с прямой и разветвленной цепью. В одном варианте осуществления алкен имеет одну двойную связь. В другом варианте осуществления алкен имеет более одной двойной связи. В другом варианте осуществления алкен имеет от 2 до 6 двойных связей, при этом каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В одном варианте осуществления алкен имеет 2-20 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают этиленил, пропиленил, 2-метилпропил-1-енил и бутенил, при этом каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0045] В другом варианте осуществления термин «аминокислота» относится к органическому соединению, содержащему аминовые (-NH₂) и карбоксильные (-СООН) функциональные группы вместе с боковой цепью, специфической для каждой аминокислоты. В другом варианте осуществления может быть использована любая аминокислота, известная в данной области. В другом варианте осуществления аминокислота представляет собой аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутамин, глутаминовую кислоту, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин или валин.

[0046] В другом варианте осуществления термин «пептид» относится к коротким цепям аминокислот, ковалентно связанным амидными (пептидными; -C(O)-N(H)-) связями. В другом варианте осуществления пептид содержит от 2 до 20 аминокислот. В другом варианте осуществления пептид представляет собой дипептид. В другом варианте осуществления пептид представляет собой трипептид. В другом варианте осуществления пептид представляет собой тетрапептид. В другом варианте осуществления пептид представляет собой пентапептид. В другом варианте осуществления пептид представляет собой гексапептид.

[0047] В другом варианте осуществления термин «сахарид» относится к группе, включающей описанные в настоящем документе сахара, целлюлозу и крахмал.

[0048] В другом варианте осуществления термин «пурин» относится к гетероциклическому ароматическому органическому соединению, которое состоит из пиримидинового кольца, конденсированного с имидазольным кольцом. Неограничивающие примеры пуринов включают: пурин, аденин, гуанин, гипоксантин, ксантин, теобромин, кофеин, мочевую кислоту и изогуанин.

[0049] В другом варианте осуществления термин «пиримидин» относится к гетероциклическому ароматическому органическому соединению, подобному пиридину, но имеющему дополнительный азот в ароматическом кольце, поэтому атомы азота находятся в положениях 1, 3 кольца. Неограничивающие примеры пуринов включают: цитозин, тимин и урацил.

[0050] В другом варианте осуществления термин «фосфорилированный пурин или пиримидин» относится к пурину или пиримидину, как описано в настоящем документе, где пурин или пиримидин соединен с фосфорильной группой (химическое соединение PO₃^x-; «x» обозначает любое возможное протонное состояние).

[0051] В другом варианте осуществления сахар представляет собой встречающийся в природе восстанавливающий сахар.

[0052] В другом варианте осуществления сахар представляет собой диозу, триозу, тетрозу, пентозу, гексозу, септозу, октозу, нанозу или декозу. Каждая вероятность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0053] В другом варианте осуществления сахар выбирают из группы, состоящей из глицерозы (глицеральдегида), треозы, эритрозы, ликсозы, ксилозы, арабинозы, рибозы, аллозы, альтрозы, глюкозы, маннозы, гулозы, идозы, галактозы, талозы и любого их сочетание. Каждая вероятность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0054] В другом варианте осуществления сахар представляет собой дисахарид. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0055] В другом варианте осуществления дисахарид выбран из группы, состоящей из мальтозы, лактозы, сахарозы, целлобиозы, гентиобиозы, мелибиозы, туранозы, трегалозы и любой их комбинации. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0056] В некоторых вариантах осуществления термин «гидроксиапатит» относится к природной минеральной форме кальция с формулой Ca₅(PO₄)₃(OH) или Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂. В других вариантах осуществления гидроксиапатит может быть изготовлен или получен любым известным в данной области способом. В другом варианте осуществления используют и/или изготавливают сыпучий гидроксиапатит или гидроксиапатит в виде наночастиц. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0057] В некоторых вариантах осуществления термин «вещество в виде наночастиц» (например, гидроксиапатит) относится к веществу, которое имеет по меньшей мере один физический наноразмер. В другом варианте осуществления вещество в виде наночастиц имеет форму наночастиц, наносфер, нанокубов, нанопластин, нанолент, нанопроволок, наностержней или любую другую наноразмерную форму, известную в данной области.

Способ изготовления изделий по данному изобретению

[0058] В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления изделия для применения в нехирургическом способе лечения периодонтита, при этом изделие содержит поперечносшитый коллаген и гидроксиапатит, и при этом способ включает:

а. обеспечение матрицы, содержащей поперечносшитый коллаген и гидроксиапатит; и

b. придание матрице формы, тем самым получая изделие, содержащее поперечносшитый коллаген и гидроксиапатит.

[0059] В одном варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ изготовления матрицы, содержащей поперечносшитый коллаген и гидроксиапатит, при этом способ включает:

(i) смешивание коллагена и гидроксиапатита в растворе при фибриллировании коллагена;

(ii) поперечное сшивание коллагена с помощью сшивающего агента, тем самым получая поперечносшитую суспензию;

(iii) концентрирование поперечносшитой суспензии, тем самым получая концентрированную суспензию;

(iv) лиофилизацию концентрированной суспензии, тем самым получая сухой осадок; и

(v) измельчение сухого осадка, тем самым получая матрицу, содержащую поперечносшитый коллаген и гидроксиапатит.

[0060] В одном варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ изготовления матрицы, содержащей поперечносшитый коллаген и гидроксиапатит, при этом способ включает:

(i) обеспечение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора, при этом нейтрализующий раствор содержит гидроксиапатит;

(ii) концентрирование раствора, полученного на стадии (i);

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси, полученной на стадии (ii), тем самым получая высушенную коллагеновую композицию;

(iv) инкубацию композиции со сшивающим агентом и первым растворителем;

(v) промывание инкубированной композиции, полученной на стадии (iv), вторым растворителем; и

(vi) лиофилизацию промытой композиции, полученной на стадии (v), тем самым получая матрицу, содержащую поперечносшитый коллаген и гидроксиапатит.

[0061] В одном варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ изготовления матрицы, содержащей поперечносшитый коллаген, гидроксиапатит и фармацевтически активный агент, при этом способ включает:

(i) обеспечение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора, при этом нейтрализующий раствор содержит гидроксиапатит;

(ii) концентрирование раствора, полученного на стадии (i);

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси, полученной на стадии (ii), тем самым получая высушенную коллагеновую композицию;

(iv) инкубацию композиции со сшивающим агентом, первым растворителем и добавление фармацевтически активного агента;

(v) промывание инкубированной композиции, полученной на стадии (iv), вторым растворителем; и

(vi) лиофилизацию промытой композиции, полученной на стадии (v), тем самым получая матрицу, содержащую поперечносшитый коллаген, гидроксиапатит и фармацевтически активный агент.

[0062] В некоторых вариантах осуществления стадии прессования (приложение механического давления с использованием специального оборудования) применяют в дополнение к стадиям лиофилизации или вместо них.

Способ изготовления изделия по настоящему изобретению с использованием формы

[0063] В одном дополнительном аспекте данное изобретение обеспечивает способ изготовления изделия, содержащего поперечносшитый коллаген, гидроксиапатит, и способ включает:

(i) обеспечение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора, при этом нейтрализующий раствор содержит гидроксиапатит;

(ii) концентрирование раствора, полученного на стадии (i); и заливка его в форму с предварительно разработанной формой матрицы;

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси, полученной со стадии (ii), тем самым получая высушенную композицию, содержащую коллаген и гидроксиапатит;

(iv) инкубацию композиции со сшивающим агентом и первым растворителем;

(v) промывание инкубированной композиции, полученной на стадии (iv), со вторым растворителем; и

(vi) лиофилизацию промытой композиции, полученной на стадии (v), тем самым получая изделие, содержащее поперечносшитый коллаген и гидроксиапатит.

[0064] В одном варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ изготовления изделия, содержащего поперечносшитый коллаген, гидроксиапатит и фармацевтически активный агент, и способ включает:

(i) обеспечение кислого раствора коллагена и сшивающего агента с последующей нейтрализацией раствора, при этом нейтрализующий раствор содержит гидроксиапатит;

(ii) концентрирование раствора, полученного на стадии (i); и заливку его в форму с предварительно разработанной формой матрицы;

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси, полученной со стадии (ii), тем самым получая высушенную композицию, содержащую коллаген и гидроксиапатит;

(iv) инкубацию композиции со сшивающим агентом, первым растворителем и фармацевтически активным агентом;

(v) промывание инкубированной композиции, полученной на стадии (iv), вторым растворителем; и

(vi) лиофилизацию промытой композиции, полученной на стадии (v), тем самым получая изделие, содержащее поперечносшитый коллаген, гидроксиапатит и фармацевтически активный агент.

[0065] В некоторых вариантах осуществления стадии прессования (приложение механического давления с использованием специального оборудования) применяют в дополнение к стадиям лиофилизации или вместо них.

[0066] В некоторых вариантах осуществления форму охлаждают до температуры замерзания от -10°C до -190°C перед стадией лиофилизации (iii). В другом варианте осуществления форму охлаждают до температуры замерзания от -10 до -80°С в течение периода от 0,5 до 24 часов с последующей стадией лиофилизации (iii). В другом варианте осуществления охлаждение проводят в течение 0,5-24 часов. В другом варианте осуществления охлаждение проводят в течение 0,5-1 часа. В другом варианте осуществления охлаждение проводят в течение 1-2 часов. В другом варианте осуществления охлаждение проводят в течение 2-5 часов. В другом варианте осуществления охлаждение проводят в течение 5-10 часов. В другом варианте осуществления охлаждение проводят в течение 10-24 часов. Каждая вероятность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0067] В другом варианте осуществления форму изготавливают для получения желаемой формы матрицы с использованием способа, включающего 3D-печать, литье под давлением или любую их комбинацию. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

Способ изготовления изделия по настоящему изобретению с использованием гранулята

[0068] В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления изделия, содержащего поперечносшитый коллаген, гидроксиапатит, и этот способ включает:

(i) обеспечение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора, при этом нейтрализующий раствор содержит гидроксиапатит;

(ii) концентрирование раствора, полученного на стадии (i);

(iii) инкубацию композиции со сшивающим агентом и первым растворителем;

(iv) промывание инкубированной композиции, полученной на стадии (iv), вторым растворителем;

(v) гомогенизацию, литье и измельчение композиции с получением гранулята поперечносшитого коллагена;

(vi) смачивание гранулята, полученного на стадии (v), первым или вторым растворителем и вырезание с получением изделия, содержащего поперечносшитый коллаген и гидроксиапатит.

[0069] В одном варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ изготовления изделия, содержащего поперечносшитый коллаген, гидроксиапатит и фармацевтически активный агент, и способ включает:

(i) обеспечение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора, при этом нейтрализующий раствор содержит гидроксиапатит;

(ii) концентрирование раствора, полученного на стадии (i);

(iii) инкубацию композиции со сшивающим агентом, первым растворителем и добавление фармацевтически активного агента;

(iv) промывание инкубированной композиции, полученной на стадии (iv), вторым растворителем;

(v) гомогенизацию, литье и измельчение композиции с получением гранулята поперечносшитого коллагена;

(vi) смачивание гранулятов, полученных на стадии (v), первым или вторым растворителем и вырезание с получением изделия, содержащего поперечносшитый коллаген, гидроксиапатит и фармацевтически активный агент.

[0070] В некоторых вариантах осуществления матрицу, полученную с помощью способов по настоящему изобретению, измельчают с образованием гранулята, и затем смачивают первым или вторым растворителем, и вырезают с получением изделия по настоящему изобретению. В других вариантах осуществления размер гранулята составляет от 1 до 2000 микрон.

[0071] В некоторых вариантах осуществления изделие, изготовленное в соответствии со способами, описанными выше, стерилизуют любым способом, известным в данной области (например, газообразным этиленоксидом (EtO)).

[0072] В некоторых вариантах осуществления коллаген, используемый в способах по настоящему изобретению в растворе на стадии «(i)», выбран из следующих неограничивающих примеров, включая: нативный коллаген, фибриллярный коллаген, фибриллярный ателопептидный коллаген, лиофилизированный коллаген, коллаген, полученный из животных источников, человеческий коллаген, рекомбинантный коллаген, пепсинизированный коллаген, восстановленный коллаген и любую их комбинацию. В другом варианте осуществления коллаген включает фибриллярный коллаген, восстановленный из мономолекулярного ателопептидного коллагена. В другом варианте осуществления коллаген представляет собой ателопептидный фибриллярный коллаген, полученный путем восстановления мономолекулярного ателопептидного коллагена, полученного протеолитическим расщеплением нативного коллагена. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0073] В некоторых вариантах осуществления нейтрализующий раствор, используемый в способах по настоящему изобретению, содержит основание или буфер. В другом варианте осуществления буфер выбирают из забуференного фосфатом физиологического раствора, буфера NaHCO₃/Na₂CO₃, трис-буфера или трицинового буфера, или любого другого буфера, поддерживающего нейтральный рН. В другом варианте осуществления кислый раствор содержит HCl, уксусную кислоту, азотную кислоту, лимонную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту или любую другую кислоту, известную в данной области. В другом варианте осуществления основной раствор содержит NaOH, KOH, NaHCO₃, Na₂CO_3, Na₂HPO₄ или любое другое основание, известное в данной области.

[0074] В некоторых вариантах осуществления термин «нейтральный pH» относится к диапазону pH, который напоминает физиологический pH в биологическом организме и/или системе; и определяется как 6,5-7,5. В некоторых других вариантах осуществления нейтральный рН составляет 6,5-6,7. В некоторых других вариантах осуществления нейтральный рН составляет 6,7-6,9. В некоторых других вариантах осуществления нейтральный рН составляет от 6,9 до 7,1. В некоторых других вариантах осуществления нейтральный рН составляет 7,1-7,3. В некоторых других вариантах осуществления нейтральный рН составляет 7,3-7,5. В некоторых других вариантах осуществления нейтральный рН составляет 7,1-7,2. В некоторых других вариантах осуществления нейтральный рН составляет 7,2-7,3. В некоторых других вариантах осуществления нейтральный рН составляет 7,3-7,4. В некоторых других вариантах осуществления нейтральный рН составляет 7,4-7,5.

[0075] В некоторых вариантах осуществления стадию концентрирования, используемая в способах по настоящему изобретению, осуществляют путем центрифугирования. В другом варианте осуществления центрифугирование проводят со скоростью 50-20000 об/мин (циклов в минуту). В другом варианте осуществления центрифугирование проводят со скоростью 50-100 об/мин. В другом варианте осуществления центрифугирование проводят со скоростью 100-1000 об/мин. В другом варианте осуществления центрифугирование проводят со скоростью от 1000 до 5000 об/мин. В другом варианте осуществления центрифугирование проводят со скоростью от 5000 до 10000 об/мин. В другом варианте осуществления центрифугирование проводят со скоростью 10000-20000 об/мин. В другом варианте осуществления центрифугирование проводят в течение 1-120 минут. В другом варианте осуществления центрифугирование проводят в течение 1-5 минут. В другом варианте осуществления центрифугирование проводят в течение 5-10 минут. В другом варианте осуществления центрифугирование проводят в течение 10-20 минут. В другом варианте осуществления центрифугирование проводят в течение 20-50 минут. В другом варианте осуществления центрифугирование проводят в течение 50-100 минут. В другом варианте осуществления центрифугирование проводят в течение 100-120 минут. Каждая вероятность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0076] В другом варианте осуществления лиофилизацию на стадии (iii) проводят в течение 1-48 часов. В другом варианте осуществления лиофилизацию на стадии (iii) проводят в течение 1-2 часов. В другом варианте осуществления лиофилизацию на стадии (iii) проводят в течение 2-5 часов. В другом варианте осуществления лиофилизацию на стадии (iii) проводят в течение 5-10 часов. В другом варианте осуществления лиофилизацию на стадии (iii) проводят в течение 10-24 часов. В другом варианте осуществления лиофилизацию на стадии (iii) проводят в течение 24-48 часов. Каждая вероятность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0077] После лиофилизации получают высушенную композицию коллагена- гидроксиапатита по настоящему изобретению. Высушенную композицию инкубируют со сшивающим агентом, первым растворителем и необязательно с фармацевтически активным агентом. Инкубированную композицию дополнительно промывают вторым растворителем и лиофилизируют с получением матрицы, содержащей поперечносшитый коллаген, гидроксиапатит и необязательно фармацевтически активный агент.

[0078] В другом варианте осуществления первый и второй растворители являются одинаковыми или разными и выбраны из любого растворителя, известного в данной области. В другом варианте осуществления растворитель выбирают из группы, включающей: воду, этанол, физиологический раствор, метанол, фосфатно-солевой буфер или любую их комбинацию.

[0079] В другом варианте осуществления лиофилизацию на стадии (vi) проводят в течение от 24 до 72 часов. В другом варианте осуществления лиофилизацию на стадии (vi) проводят в течение от 24 до 36 часов. В другом варианте осуществления лиофилизацию на стадии (vi) проводят в течение от 36 до 48 часов. В другом варианте осуществления лиофилизацию на стадии (vi) проводят в течение от 48 до 72 часов. Каждая вероятность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0080] В некоторых других вариантах осуществления разработанная форма и вырезание планируют, разрабатывают и/или проектируют с помощью методов автоматизированного проектирования (CAD) и/или автоматизированного производства (CAM) и программного обеспечения, известных в области, к которой относится изобретение. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления изобретения.

[0081] В другом варианте осуществления вырезание, используемое в способе по изобретению, выполняют любым способом, известным в данной области. В другом варианте осуществления вырезание в соответствии со способом по изобретению выполняют на станке с числовым программным управлением (ЧПУ), станке для лазерной резки, станке для гидроабразивной резки, сверлильном станке или шлифовальном станке. Каждая вероятность представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

[0082] Следующие примеры представлены для того, чтобы более полно проиллюстрировать предпочтительные варианты осуществления изобретения. Однако они никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие широкий объем изобретения.

Примеры

Пример 1

Изготовление изделия из коллагена-гидроксиапатита

[0083] Компоненты 30 масс.% гидроксиапатита (номер CAS® 12167-74-7, Plasma Biotal Limited (UK)) и 70 масс.% коллагена (очищенный из свиных сухожилий) смешивали вместе во время фибрилляции коллагена. Впоследствии эту суспензию сшивали с сахаром (глицеральдегидом). Сшитую суспензию концентрировали центрифугированием и лиофилизировали. Полученный промежуточный сухой осадок измельчали и прессовали в куски круглой, прямоугольной или трапециевидной формы. Сила сжатия, которую прикладывали для уплотнения размолотого промежуточного продукта, варьировалась от 0,005 до 0,2 тс. Стерилизацию конденсированного вещества проводили с помощью EtO (газообразного этиленоксида).

Пример 2

Исследование костной пластики поперечносшитого изделия из коллагена- гидроксиапатита на крысиной модели

[0084] Цель

[0085] Цель данного исследования состояла в том, чтобы предварительно оценить эффективность и безопасность изделия из поперечносшитого коллагена-гидроксиапатита (полученного, как описано в примере 1) в качестве костного трансплантата с точки зрения: 1) регенерации и/или наращивания костной ткани в модели дефекта кости свода черепа, и 2) реакции на чужеродное тело и воспалительных реакций, оцениваемых с помощью гистологического анализа.

[0086] Хирургическая процедура

[0087] После анестезии выполняли разрез позади линии между ушами. Полнослойный лоскут отслаивали и обнажали кость свода черепа. Мягкую ткань и надкостницу отделяли от кости до области перед глазами и дефект создавали в кости свода черепа без перфорации твердой мозговой оболочки с помощью трепана диаметром 5 мм. В исследовании использовали двух животных. У первого создавали дефект диаметром 5 мм и у второго создавали 2 дефекта по 5 мм каждый, образующих дефект приблизительно 10 х 5 мм. Дефекты заполняли изделием из поперечносшитого коллагена- гидроксиапатита и покрывали мембраной из поперечносшитого коллагена (OSSIX® Plus). Фиксирующие швы с помощью рассасывающейся нити Vicryl 5-0 накладывали поверх OSSIX® Plus и закрепляли с двух сторон в височных мышцах.

[0088] Гистологическая оценка

[0089] Животных умерщвляли через 9 недель после имплантации. Свод черепа удаляли с покрывающей его кожей и помещали в 10% забуференный раствор формалина. После декальцификации образцы разрезали и окрашивали гематоксилином и эозином (H&E). Оценку проводили под световым микроскопом.

[0090] Результаты

[0091] Клинические наблюдения

[0092] Животные выглядели клинически нормальными на протяжении двух исследований, судя по их весу и потреблению пищи.

[0093] Микроскопическое исследование

[0094] Фиг. 2А-В представляют собой микроснимки дефекта размером 5 мм у животного 1, который был заполнен изделием из поперечносшитого коллагена- гидроксиапатита и покрыт OSSIX® PLUS. Срезы брали из смещенного от центра места, где длина дефекта составляла всего лишь около 2 мм. На микроснимках показана полностью закрытая костная структура под имплантированным материалом. Новообразованные костные структуры располагаются рядом с оригинальной костной тканью и над ней. Следует отметить, что у этого животного также наблюдалось обширное кровотечение во время операции и раскрытие швов после операции, не связанное с изделием. В результате появились признаки воспаления.

[0095] Непрозрачность рентгеновского снимка на фиг. 3А свидетельствует о закрытии дефекта, но с слоем костной ткани, который тоньше оригинальной костной ткани.

[0096] Фиг. 4A-B представляют собой обзорные микроснимки дефекта размером 10 мм у животного 2, который был заполнен изделием из поперечносшитого коллагена- гидроксиапатита и покрыт OSSIX® PLUS. Срезы брали из смещенного от центра места, где длина дефекта составляла около 6,5 мм. Изделие из поперечносшитого коллагена- гидроксиапатита проявило признаки ремоделирования посредством мягкой ткани или оссификации. На микроснимках показано закрытие на 90% дефекта костной ткани новообразованной костной тканью. Новые костные структуры обнаруживаются рядом с оригинальной костной тканью и над ней в пределах изделия из поперечносшитого коллагена и гидроксиапатита. Ремоделирование соединительной ткани подтверждается инфильтрацией фибробластов над новообразованной костной тканью.

[0097] Непрозрачность дефекта на рентгеновском снимке (фиг. 3B) через 9 недель после имплантации свидетельствует о почти полном закрытии дефекта слоем костной ткани с толщиной, аналогичной толщине оригинальной костной ткани.

[0098] Выводы

[0099] Материал для костной пластики, представляющий собой изделие на основе поперечносшитого коллагена-гидроксиапатита (в сочетании со стоматологической мембраной в качестве барьерной мембраны (OSSIX® PLUS)), может способствовать реконструкции и наращиванию костной ткани выше размера оригинальной костной ткани.

[00100] Несмотря на то что в настоящем документе были проиллюстрированы и описаны лишь некоторые признаки изобретения, для специалистов в данной области техники будут очевидны многие модификации, замены, изменения и эквиваленты. Таким образом, следует понимать, что прилагаемая формула изобретения охватывает все такие модификации и изменения, которые подпадают под сущность изобретения.

Изобретение относится к области медицины, а именно стоматологии, и касается нехирургического способа лечения периодонтита. Предлагается нехирургический способ лечения периодонтита, включающий введение сжатого изделия в периодонтальный карман, в котором изделие по существу состоит из поперечносшитого коллагена и гидроксиапатита и сжатие осуществляют с усилием от 0,005 до 10 тонна-сила. Использование способа может способствовать реконструкции и наращиванию костной ткани в области дефекта. 13 з.п. ф-лы, 7 ил., 2 пр.

1. Нехирургический способ лечения периодонтита, включающий введение сжатого изделия в периодонтальный карман, в котором изделие по существу состоит из поперечносшитого коллагена и гидроксиапатита и сжатие осуществляют с усилием от 0,005 до 10 тонна-сила.

2. Способ по п.1, в котором сжатие осуществляют с усилием от 0,005 до 0,2 тонна-сила.

3. Способ по п.1, в котором сжатие осуществляют с усилием от 2 до 5 тонна-сила.

4. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором изделие имеет пористость в пределах 40-50%.

5. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором концентрация сшитого коллагена составляет от 20 до 95 мас.%.

6. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором массовое соотношение коллагена и гидроксиапатита составляет от 95:5 до 20:80.

7. Способ по п.6, в котором массовое соотношение составляет 70:30.

8. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором периодонтальный карман является инфицированным.

9. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором периодонтальный карман не является инфицированным.

10. Способ по любому из предшествующих пунктов, который не включает введение дополнительного фармацевтически активного агента.

11. Способ по любому из пп. 1-9, который дополнительно включает введение по меньшей мере одного фармацевтически активного агента, выбранного из группы, состоящей из: антибактериальных агентов, противогрибковых агентов, антисептических агентов, противовоспалительных агентов, антибиотических агентов, витаминов и витамеров, и любой их комбинации.

12. Способ по п. 11, в котором фармацевтически активный агент представляет собой антибиотический агент или антисептический агент.

13. Способ по любому из предшествующих пунктов, который включает вставку или проталкивание изделия в карман.

14. Способ по любому из предшествующих пунктов, который дополнительно включает скалирование и сглаживание корней, причем скалирование и сглаживание корней выполняют до введения изделия.