Способ прогнозирования исходов вспомогательных репродуктивных технологий при трубном бесплодии Российский патент 2018 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования исходов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) при трубном бесплодии на догоспитальном этапе.

Проблема прогнозирования исходов ВРТ является весьма актуальной. По данным литературы около 45% супружеских пар не имеют успешно проведенной процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при многократном ее применении [1]. В связи с этим, супружеская пара должна быть хорошо информирована о шансах на успех ЭКО, прежде чем понести затраты на процедуру и риски от лечения. Прогноз эффективности ВРТ на основе только клинического опыта является неточным, поэтому единственным способом должного консультирования супружеских пар с бесплодием являются прогностические модели [2].

Существуют различные методы прогнозирования исходов ЭКО, основанные на статистических расчетах. Способы прогнозирования ВРТ с использованием математического моделирования были разработаны и применены не так давно. В 1987 Varma одним из первых предсказал исход беременности при бесплодии [3]. Позже Collins and Hull опубликовали собственный подход к проблеме прогнозирования [4, 5]. Для клинического применения способов основанных на математическом моделировании необходимо оценить их надежность и валидность, производительность и произвести анализ воздействия, который устанавливает, улучшает ли прогнозирование исхода [2]. Данные этапы являются важными, так как использование неверного прогноза может иметь неблагоприятные последствия, как для врача, так и для пациентов [6, 7].

В настоящее время разработано более 20 способов прогнозирования исходов ВРТ с использованием математического моделирования. Не все модели имеют желаемую дискриминационную мощность (AUC) или прошли внешнюю проверку. Часто исследователи совершают ошибку, связанную с выбором большего количества предикторов, чем могут быть обоснованно проанализированы. Поэтому существует риск переоценки прогнозирующей производительности модели, и как следствие снижение точности способа. Чтобы снизить риск ложноположительных результатов количество случаев должно быть больше количества предикторов в 10 раз [10].

Важное значение для исхода ВРТ безусловно имеет показание к проведению процедуры. Так, в литературе имеются данные о связи трубной патологии и исходов ЭКО. По одним данным у женщин с трубной патологии риск беременности ниже по сравнению с женщинами с необъяснимой субфертильностью [11, 12]. Другое же исследование показывает, что у женщин с трубной патологией выше вероятность беременности после ЭКО, хотя и незначительно [13].

Таким образом, существует необходимость повышения точности и информативности способов прогнозирования исходов ВРТ для практического применения в клинической практике врача-репродуктолога на догопитальном этапе, в частности для ответа «да» или «нет» на интересующий супружескую пару вопрос: «будет ли беременность и насколько благополучно она закончится?»

Известен способ определения возраста яичников основанный на применении мультимодальной модели, разработанной R. Venturella et al. (2015), который позволяет определить возраст яичников женщин с помощью различных предикторов овариального резерва. Было проведено проспективное исследование женщин в возрасте от 18 до 55 лет, в анамнезе имеющих спонтанное зачатие и отсутствие операций на яичниках. Уровнение выглядит следующим образом: OvAge=48.05-3.14*АНМ+0.07*FSH-0.77*AFC-0.11*FI+0.25*VI+0.1*AMH*AFC+0.02*FSH*AFC, где FSH фолликулостимулирующий гормон; E2 - эстрадиол; АМН - антимюллеров гормон; AFC - количество антральных фолликулов; FI - индекс кровотока; VI - индекс васкуляризации. Модель отработана на женщинах с преждевременным истощением яичников и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Яичниковый возраст женщин с преждевременным истощением яичников оказался выше хронологического, тогда как у женщин с СПКЯ, наоборот, был определен ниже хронологического. К недостаткам способа относится большое количество предикторов, чем может быть проанализировано. Кроме того, прогнозирование не позволяет сделать заключения «будет ли беременность?».

Наиболее близким к предлагаемому является способ прогнозирования с использованием возраст-специфических моделей логистической регрессии прогноза клинической беременности и живорождения на основе трех параметров функционального овариального резерва (количество эмбрионов хорошего качества, ФСГ и АМГ), предложенные N. Gleicher et al.. (2016). К недостаткам модели можно отнести то, что комплексный подход ограничивается включением только двух предикторов в каждой схеме, а оценка качества эмбрионов не возможна на догоспитальном этапе, что ограничивает область применения и снижает точность известного способа.

Новый технический результат - расширение области применения за счет возможности использования с высокой точностью и информативностью на догоспитальном этапе.

Для достижения нового технического результата в способе прогнозирования исходов вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с трубным фактором бесплодия, включающем определение концентрации фолликулостимулирующего и антимюллерова гормонов и последующий расчет прогностических показателей с помощью математической модели, дополнительно определяют возраст, длительность бесплодия, индекс массы тела, объем яичников и рассчитывают прогностический индекс наступления беременности d₁ по формуле:

d₁=-6,070+(-0,053*возраст)+(0,181*ИМТ)+(-0,032*длительность бесплодия)+(0,088*ΣV_я)+(-0,054*ΣКАФ)+(0,242*ФСГ)+(-0,005*ингибин В)+(-0,179*АМГ)+(0,009*Е₂), где

ИМТ - индекс массы тела;

Vя - объем яичника;

КАФ - количество антральных фолликулов в одном яичнике;

ФСГ - концентрация фолликулстимулирующего гормона в сыворотке крови;

АМГ - концентрация антимюллерова гормона в сыворотке крови;

Е₂ - концентрация эстрадиола в сыворотке крови;

-6,070 - константа,

и при d1<«-1,397» прогнозируют наступление беременности, а при d1>«l,151» прогнозируют отсутствие беременности,

далее рассчитывают прогностический индекс вероятности живорождения d₂ по формуле:

d₂=-6,668+(0,18*ИМТ)+(-0,087*длительность бесплодия)+(0,065*ΣV_я)+(-0,064*Σ КАФ)+(0,217*ФСГ)+(0,002*ингибин В)+(-0,29*АМГ)+(0,009*Е₂), где

-6,668 - константа,

и при d₂<«-l,525» прогнозируют положительный результат, а при d₂>«l,102» -отрицательный.

Способ осуществляют следующим образом: у пациенток проводят клинико-лабораторное обследование в соответствии с приказом Минздрава России №107н от 30.08.2012 с установленным диагнозом «бесплодие» (согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), причиной которого являются изолированные факторы согласно МКБ-10: N97.1 (женское бесплодие трубного происхождения). Определяют следующие показатели: концентрацию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), антимюллеров гормона (АМГ), возраст, длительность бесплодия, индекс массы тела(ИМТ), объем яичников (Vя) и рассчитывают прогностический индекс наступления беременности d₁ по формуле:

d₁=-6,070+(-0,053*возраст)+(0,181*ИМТ)+(-0,032*длительность бесплодия)+(0,088*Σ V_я)+(-0,054*Σ КАФ)+(0,242*ФСГ)+(-0,005*ингибин В)+(-0,179*АМГ)+(0,009*Е₂), где

ИМТ - индекс массы тела;

Vя - объем яичника;

КАФ - количество антральных фолликулов в одном яичнике;

ФСГ - концентрация фолликулстимулирующего гормона в сыворотке крови;

АМГ - концентрация антимюллерова гормона в сыворотке крови;

Е₂ - концентрация эстрадиола в сыворотке крови;

-6,070 - константа,

и при d1<«-1,397» прогнозируют наступление беременности, а при d1>«l,151» прогнозируют отсутствие беременности,

далее рассчитывают прогностический индекс вероятности живорождения d₂ по формуле:

d₂=-6,668+(0,18*ИМТ)+(-0,087*длительность бесплодия)+(0,065*ΣV_я)+(-0,064*ΣКАФ)+(0,217*ФСГ)+(0,002*ингибин В)+(-0,29*АМГ)+(0,009*Е₂),где

-6,668 - константа,

и при d₂<«-l,525» прогнозируют положительный результат, а при d₂>«l,102» - отрицательный.

Пример 1. Пациентка 29 лет, индекс массы тела 19 кг/м², длительность бесплодия 4 года, причина бесплодия - изолированный трубный фактор. По УЗИ ОМТ объем правого яичника 5,7 см³ с 6 фолликулами в срезе, левого яичника 6,3 см³ с 8 фолликулами в срезе яичника. Гормональное исследование: концентрация ФСГ - 7 мЕд/мл, ингибина В -72 пг/мл, эстрадиола - 61 пмоль/л и антимюллеровского гормона 4 нг/мл.

Расчет прогноза исходов ВРТ:

d₁=-6,070+(-0,053*29)+(0,181*19)+(-0,032*4)+(0,088*12)+(-0,054*14)+(0,242*7)+(-0,005*72)+(-0,179*4)+(0,009*61)=-2,721.

d₂=-6,668+(0,18*19)+(-0,087*4)+(0,065*12)+(-0,064*14)+(0,217*7)+(0,002*72)+(-0,29*4)+(0,009*61)=-2,66

Опираясь на распределение значений дискриминантной функции пациентку можно отнести к группе, в которой при использовании протокола с антаГнРГ наступит беременность и наступит живорождение. После проведения протокола ВРТ de facto прогнозируемые результаты совпали: у пациентки наступила беременность, родился живой доношенный ребенок массой 3200 г.

Пример 2. Пациентка 29 лет, индекс массы тела 31 кг/м², длительность бесплодия 4 года, причина бесплодия - изолированный трубный фактор. По результатам ультразвукового исследования объем правого яичника 12 см³, при этом определяется 5 фолликула в срезе, объем левого яичника 13 см³, определяется 5 фолликула в срезе. Гормональное исследование: концентрация ФСГ 8 мЕд/мл, ингибина В 41 пг/мл, Е₂ 50 пмоль/л и АМГ 1 нг/мл.

Расчет прогноза исходов ВРТ:

d₁=-6,070+(-0,053*29)+(0,181*31)+(-0,032*4)+(0,088*25)+(-0,054*10)+(0,242*10)+(-0,005*41)+(-0,179*2)+(0,009*50)=1,843

d₂=-6,668+(0,18*31)+(-0,087*4)+(0,065*25)+(-0,064*10)+(0,217*10)+(0,002*41)+(-0,29*2)+(0,009*50)=1,671

Таким образом, пациентку можно отнести к группе, в которой при использовании протокола с антаГнРГ не наступит беременность и не наступит живорождение. При этом после проведения протокола ВРТ беременность у пациентки не наступила.

Пример 3. Пациентка 32 года, ИМТ=24 кг/м². Длительность бесплодия 3 года, причина бесплодия - изолированный трубный фактор. По ультразвуковому исследованию объем правого яичника 8 см³, 7 фолликулов в срезе, объем левого яичника 6 см³, 5 фолликулов в срезе яичника. Гормональное исследование: концентрация ФСГ 7 мЕд/мл, ингибина В 105 пг/мл, Е₂ 100 пмоль/л и АМГ 3 нг/мл.

Расчет прогноза исходов ВРТ:

d₁=-6,070+(-0,053*32)+(0,181*24)+(-0,032*3)+(0,088*14)+(-0,054*12)+(0,242*7)+(-0,005*105)+(-0,179*3)+(0,009*100)=-1,402

d₂=-6,668+(0,18*24)+(-0,087*3)+(0,065*14)+(-0,064*12)+(0,217*7)+(0,002*105)+(-0,29*3)+(0,009*100)=-0,708

Таким образом, анализируя полученные значения дискриминантной функции, пациентку можно отнести к группе, в которой при использовании протокола с антаГнРГ наступит беременность, но прогноз живорождения сомнительный. При этом беременность у пациентки в протоколе ВРТ наступила, однако завершилась самопроизвольным выкидышем на сроке 7 недель.

Способ основан на анализе результатов клинических наблюдений. Проведено ретроспективное контролируемое сравнительное исследование в 2012-2016 гг.в отделении репродуктивных технологий гинекологической клиники ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России. Материалом послужила архивная медицинская документация 472 женщин репродуктивного возраста с бесплодием.

Критерии включения: 1) установленный диагноз «бесплодие» (согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), причиной которого являются изолированные факторы согласно МКБ-10: N97.1 (женское бесплодие трубного происхождения); 2) репродуктивный возраст пациенток: 21-45 лет [14].

Критерии исключения: 1) крайние демографические точки фертильного возраста (<21 года, >45 лет); 2) комбинированные и сочетанные формы женского бесплодия; 3) операции на матке и яичниках в анамнезе; 4) операции на маточных трубах давностью более 12 месяцев перед ВРТ, односторонняя СЭ или окклюзия маточной трубы; 5) гиперпролактинемия и гипоталамический синдром; 6) миома матки, требующая оперативного лечения: классы 0-3, 7-8, 4-6 (диаметр >4 см) согласно классификации Международной федерации гинекологов и акушеров (FIGO, 2011) [15]; 7) умеренные и тяжелые формы генитального эндометриоза; 8) злокачественные заболевания; 9) высокий риск оперативного пособия.

Объем выборки после сопоставления с критериями включения / исключения составил 128 пациенток с трубным бесплодием: I группа - билатеральная СЭ в течение 12 месяцев до ВРТ (n=80) и II группа - проксимальная окклюзия обеих маточных труб предшествует ВРТ (n=48). Группу контроля составили условно здоровые женщины (n=15), обратившиеся на консультацию по поводу планирования беременности, и не имеющие операций на ОМТ в анамнезе (Z31.6 согласно МКБ-10).

Всем пациенткам проводилось стандартное клинико-лабораторное обследование в соответствии с приказом Минздрава России №107н от 30.08.2012. Анализ спермы с оценкой ее фертильности осуществлялся согласно 5-му руководству ВОЗ по исследованию эякулята человека [16]. Характеристика менструального цикла исследовалась в соответствии с рекомендациями FIGO (2009) [17]. Расчет индекса массы тела (ИМТ) проводился по формуле вес, кг / рост, м², его значения оценивались согласно рекомендациям ВОЗ (1995).

Гормональные исследования включали оценку базальных концентраций фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола (Е₂), антимюллерова гормона (АМГ), прогестерона, пролактина (ПРЛ), тестостерона, тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (Т4).

УЗИ выполнялось с помощью аппарата SonoAce R3 (Samsung Medison, Корея) трансвагинальным методом с датчиком 7,5 MHz. Объем яичников (V_я) вычисляли по формуле для вытянутого эллипсоида - π/6 × наибольший размер в каждой из трех плоскостей [18]. УЗИ также использовали для определения количества антральных фолликулов (КАФ) диаметром 2-10 мм, мониторинга параметров фолликулогенеза, толщины эндометрия в динамике контролируемых циклов и расчета момента введения триггера овуляции.

Процедура ЭКО (±ИКСИ) выполнялась по общепринятой методике [19]. Индукция суперовуляции проводилась по протоколу с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона (антаГнРГ) [20]: цетрореликс (цетротид, Merck Serono) в дозе 0,25 мг/сутки. Для стимуляции использовали рекомбинантные гонадотропины, содержащие только фоллитропин альфа (гонал Ф, Merck Serono) или дополнительно лутропин альфа (перговерис, Merck Serono), а также менотропины (меногон, менопур, Ferring Pharmaceuticals) [21]. Введение триггера производилось при диаметре лидирующего фолликула 16-18 мм (риск преждевременной лютеинизации фолликулов 15-30%) [22]. В качестве триггера овуляции использовались рекомбинантный хориогонадотропин (ХГ) альфа в дозе 250 мкг п/к (овитрель, Merck Serono) или агонист ГнРГ (аГнРГ) трипторелин в дозе 0,2 мг п/к (диферелин, Ipsen) [23]. Аспирация ооцитов проводилась через 36 часов после введения триггера овуляции [24]. Забор ооцитов осуществлялся под внутривенной общей анестезией пропофолом под У3-контролем на аппарате Flex Focus 400 (ВК Ultrasound, Дания). Применялись обе методики оплодотворения: ЭКО и ИКСИ (интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов). Поддержка лютеиновой фазы цикла проводилась прогестерон-содержащими препаратами в дозе 90 мг/сутки интравагинально (крайнон, Merck Serono). Дополнительно могли назначаться 1% масляный раствор прогестерона (10 мг/сутки в/м) и натуральные эстрогены в виде эстрадиола гемигидрата в дозе 2-4 мг/сутки трансдермально (дивигель, Orion Pharma). Диагностика_биохимической (определение (β-субъединицы ХГ) и клинической (УЗИ) беременности проводилась на 12-14, 26-30 дни, соответственно после эмбриопереноса. Прогрессирующей беременностью считалось наличие эмбриона с сердцебиением.

Анализ результатов проводили с использованием статистического пакета IBM SPSS Statistics v. 23.0 (IBM, США). Для определения вида математической функции в причинно-следственной зависимости между переменными использовалась бинарная логистическая регрессия. Прогнозирование событий рассчитывалось по формуле: p=1/(1+e^-z), где е - экспонента, z=b₁*x₁+b₂*x₂+…+b_n*x_n+a; x₁-x_n - значения переменных, b₁-b_n - коэффициенты модели регрессии, а - константа. Порог классификация задан 0,5: при значении р<0,5 предполагалось, что событие не наступит, при р>0,5 - его наступление. Оценку согласия модели проводили тестом D.W. Hosmer & S. Lemeshow (2013), качество приближения - функцией подобия, мерой которой служило отрицательное удвоенное значение логарифма функции (-2LL). Доля вариации, объясняемой моделью, выражалась r² N.J.D. Nagelkerke (1991). Для оценки статистической значимости независимой переменной использовался тест A. Wald (1943), точности модели - чувствительность и специфичность. Дискриминантный анализ использовался для построения диагностических решающих правил и последующей классификации групп по новым наблюдениям. Условия применимости: нормальность распределения некатегориальных признаков, однородность матриц дисперсий / ковариаций для переменных в модели (М критерий G.E.P. Box, 1949), отсутствие корреляции между переменными (мультиколлинеарность) с помощью корреляционной матрицы (фактор инфляции дисперсии, VIF), хорошая обусловленность матриц дисперсий / ковариаций для переменных в модели (значение толерантности для каждой переменной, 1-r²). При значениях толерантности <0,2 и VIF >4.0 в связи с мультиколлинеарностью независимая переменная из анализа удалялась.

При представлении результатов инструментом оценки качества классификации различных дискриминантных правил являлся метод, основанный на анализе операционной характеристической кривой ROC (Receiver Operating Characteristic). ROC-анализ предусматривал сравнение чувствительности и специфичности. Интегральной характеристикой оценки качества являлась площадь под ROC-кривой - AUC (Area Under Curve): чем больше показатель, тем лучшей прогностической силой обладала модель. Качество модели характеризовалось как: отличное (AUC=0,9-1,0), очень хорошее (AUC=0,8-0,9), хорошее (AUC=0,7-0,8), среднее (AUC=0,6-0,7), неудовлетворительное (AUC=0,5-0,6).

В настоящем исследовании для прогноза исхода ВРТ в дискриминантное уравнение введен массив данных, содержащий показатели ОР, наиболее значимо отражающие функциональное состояние яичников, а также клинико-анамнестические характеристики пациенток.

Учитывая безусловную роль возрастного фактора первым этапом расчета вероятностей наступления беременности и живорождения был установлен коэффициент бинарной логистической регрессии для этого предиктора. При значении р<0,5 предполагалось, что клиническая беременность/живорождение не наступит, в противном случае предполагалось наступление этих событий. Для прогноза клинической беременности итоговое уравнение принимало вид: z=3,638+(-0,126*возраст, годы). После добавления в модель переменной возраст значение -2LL (мера правдоподобия)=157,186, что на 9,996 меньше начального. Проверка согласия Хосмера-Лемешева (χ²₍₈₎=17,6, р=0,024). Модель объясняла только 10,3% (r² Нэйджелкерка) дисперсии в исходе ВРТ и позволила правильно классифицировать 63% случаев (12% ложноотрицательных и 80% ложноположительных результатов). Увеличение возраста было связано с уменьшением вероятности беременности, однако в целом качество модели (значение -2LL, частота ложноположительных результатов) низкое.

Для прогноза «take baby home» итоговое уравнение принимало вид: z=3,814+(-0,141 *возраст, годы). После добавления в модель переменной возраст значение -2LL (мера правдоподобия)=144,458, что на 11,240 меньше начального. Проверка согласия Хосмера-Лемешева (χ²₍₈₎=16,2, р=0,040). Модель объясняла только 11,9% (r² Нэйджелкерка) дисперсии в исходе ВРТ и позволила правильно классифицировать 73% случаев (4% ложноотрицательных и 82% ложноположительных результатов). Увеличение возраста было связано с уменьшением вероятности живорождения, однако в целом качество модели (значение -2LL, частота ложноположительных результатов) низкое.

Таким образом, данный способ позволяет прогнозировать исход ЭКО и ПЭ у пациенток с трубным бесплодием, что дает возможность осуществлять должное консультирование в практике репродуктологов, а, следовательно, повысить эффективность ЭКО и ПЭ.

Следующим шагом введен новый оценочный параметр - наличие билатеральной сальпингэктомии (СЭ) при трубном бесплодии (1 - да, 2 - нет). Тогда итоговое уравнение принимало вид: z=3,590+(-0,127*возраст, годы)+(0,122*СЭ) для прогноза клинической беременности. После добавления в модель переменной возраст значение -2LL (мера правдоподобия)=157,092, что на 10,091 меньше начального. Проверка согласия Хосмера-Лемешева (χ²₍₈₎=15,4, р=0,052). Модель объясняла только 10,4% (r² Нэйджелкерка) дисперсии в исходе ВРТ (клиническая беременность) и позволила правильно классифицировать такую же долю случаев, как и при одной переменной (возраст) - 63% (16% ложноотрицательных и 76% ложноположительных результатов). Т.е. чувствительность модели осталась крайне низкой (24%), специфичность - высокой (85%). Увеличение возраста было связано с уменьшением вероятности беременности, наличие СЭ в 0,1 раза чаще приводило к клинической беременности, качество модели осталось также крайне низким и неприменимым на практике.

Итоговое уравнение для прогноза живорождения принимало вид: z=3,705+(-0,144*возраст, годы)+(0,323*СЭ). После добавления в модель переменной «возраст» значение -2LL (мера правдоподобия)=143,876, что на 11,821 меньше начального. Проверка согласия Хосмера-Лемешева (χ²₍₈₎=9,8, р=0,281). Модель объясняла только 12,5% (r² Нэйджелкерка) дисперсии в исходе ВРТ (живорождение) и позволила правильно классифицировать такую же долю случаев, как и при одной переменной (возраст) - 73% (4% ложноотрицательных и 72% ложноположительных результатов). Т.е. чувствительность модели осталась крайне низкой (18%), специфичность - высокой (96%). Увеличение возраста было связано с уменьшением вероятности беременности, наличие СЭ в 0,6 раза чаще приводило к живорождению, качество модели осталось также крайне низким и неприменимым на практике. Таким образом, концептуальный параметр «сальпингэктомия», равно как и изолированный «возраст» не могут использоваться в качестве меры результативности ВРТ.

Вторым этапом проведен дискриминантный анализ. Алгоритм включал пошаговый выбор набора переменных. Массив данных содержал клинико-анамнестические характеристики, показатели ОР 128 пациенток. Лучшими предикторами клинической беременности оказались: живорождение в анамнезе (1 - да, 0 - нет), ΣVя (см³), Е₂ (пмоль/л) и АМГ (нг/мл). Несмотря на больший относительный собственный вклад указанных предикторов в дискриминацию для построения окончательного вида функции использовались основные маркеры ОР, которым уделялось большее внимание при клинической оценке исходного состояния, прогноза ответа на стимуляцию.

Учитывая, что полученная частота клинической беременности в работе (95% ДИ 28-44%) совпадала с таковой в генеральной совокупности (95% ДИ 33-36%) [25]. априорная вероятность наступления беременности для дискриминантного анализа вычислена по размерам групп. Для построения дискриминантной функции случайно отобрано 104 пациентки.

Итоговое уравнение для расчета вероятности наступления беременности принимало вид: d=-6,070+(-0,053*возраст)+(0,181*ИМТ)+(-0,032*длительность бесплодия)+(0,088*Σ V)+(-0,054*ΣКАФ)+(0,242*ФСГ)+(-0,005*ингибин В)+(-0,179*АМГ)+(0,009*Е₂).

Анализ коэффициентов канонической дискриминантной функции показал, что больший относительный собственный вклад переменной в дискриминацию внесли Е₂, ФСГ, ΣV_я и ИМТ; коэффициенты стандартизованной канонической дискриминантной функции - «1,257», «0,964», «0,792» и «0,784», соответственно. При выборе всех предикторов коэффициент канонической корреляции оказывался достаточно весомым в плане удачности разделения на классы (r=0,795), а λ Уилкса (0,368; χ²₍₉₎=24,5, р=0,004) указывала на значимое различие средних значений дискриминантной функции. Собственное значение (1,719) демонстрировало хорошо подобранные дискриминантные функции. Значения толерантности и VIF для всех предикторов удовлетворяло требованиям анализа (>0,3 и <3,1, соответственно). Однако ковариационные матрицы оказывались идентичными (М Бокса=229,1; F₍₄₅₎=3,3, р<0,001). Центроиды значений дискриминантной функции составили для наступления беременности «-1,397», отсутствия беременности «1,151». Модель обладала высокой чувствительностью (94%) и специфичностью (100%), позволяя с вероятностью 97% апостериорно прогнозировать наступление беременности. Кросс-проверка (априорная классификация) оставшихся 24 пациенток свидетельствовала о сохраняющейся высокой точности модели на новых образцах (91%; Se=83%, Sp=100%).

Опираясь на распределение значений дискриминантной функции с вероятностью 91% первую пациентку можно отнести к группе, в которой при использовании протокола с антаГнРГ наступила беременность, вторую - где не наступила. De facto прогнозируемые результаты совпали.

На фиг. 1 представлена точность модели дискриминантного анализа для прогноза беременности на основе ROC-кривых: неудовлетворительное качество модели при изолированном вкладе предикторов (А), где 1-возраст, 2-ИМТ, 3-длительность бесплодия, 4-Vсумма,5-АФ сумма, 6-АМГ,7-ФСГ,8-эстрадиол,9-ингибин,10-опорная линия; отличное качество модели за счет мультипликативного эффекта предикторов (Б), где источник кривой 11-вероятности,полученные из дискриминантного анализа (предикторные переменные: возраст, ИМТ, длительность бесплодия, V яичников сумма, АФС сумма, АМГ, ФСГ, эстрадиол, ингибин В, 12-опорная линия).

Дискриминантные функции на основе клинико-анамнестических показателей также предложены для прогноза живорождения. Удивительным фактом оказывалось исключение «возраста» из конечной дискриминантной функции, так как данный предиктор не влиял на точность модели:

d₂=-6,668+(0,18*ИМТ)+(-0,087*длительность бесплодия)+(0,065*ΣV_я)+(-0,064*ΣКАФ)+(0,217*ФСГ)+(0,002*ингибин В)+(-0,29*АМГ)+(0,009*Е₂)

Средние значения дискриминантной функции составили «-1,525» для положительного прогноза, «1,102» - отрицательного. Вероятность прогноза живорождения оказывалась ниже, чем прогноза беременности (87% и 82% при кросс-проверке).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет расширить область применения способа для категории пациентов, которым прогноз исходов осуществляют на догоспитальном этапе.

Источники информации, принятые во внимание при составлении описания:

1. Malizia В.A., Hacker M.R., Penzias A.S. Cumulative live-birth rates after in vitro fertilization. New Engl J Med. 2009; 360: 236-243.

2. van Loendersloot L., Repping S., Bossuyt P.M.M., van der Veen F., van Wely M. Prediction models in in vitro fertilization; where are we? A mini review. J Adv Res. 2014; 5(3): 295-301. DOI 10/1016/j.jare. 2013.05.002

3. Varma T.R., Patel R.H. Outcome of pregnancy following investigation and treatment of infertility. Int J Gynecol Obstet. 1987; 25(2): 113-120.

4. Collins J.A., Crosignani P.G. Unexplained infertility: a review of diagnosis, prognosis, treatment efficacy and management. Int J Gynecol Obstet. 1992; 39 (4): 267-275.

5. Hull M.G. Effectiveness of infertility treatments: choice and comparative analysis. Int J Gynecol Obstet. 1994; 47 (2): 99-108.

6. Leushuis E., van der Steeg J.W., Steures P., Bossoyt P.M., Eijkemans M.J., van der Veen F. et al. Prediction models in reproductive medicine: a critical appraisal. Hum Reprod Update. 2009; 15 (5): 537-552. DOI 10.1093/humupd/dmp013.

7. Toll DB, Janssen K.J., Vergouwe Y., Moons K.G. Validation, updating and impact of clinical prediction rules: a review. J Clin Epidemiol. 2008; 61 (11): 1085-1094. DOI 10.1016/j.jclinepi. 2008.04.008

8. Gleicher N. Definition by FSH, АМН and embryo numbers of good-, intermediate- and poor-prognosis patients suggests previously unknown IVF outcome-determining factor associated with АМН. J Transl Med. 2016; 14 (1): 172.

9. Venturella R. Three to five years later: long-term effects of prophylactic bilateral salpingectomy on ovarian function. J Minim Invasive Gynecol. 2016; S1553-4650(16): 31040-8. DOI 10.1016/j.jmig. 2016.08.833.

10. Moons K.G., Royston P., Vergouwe Y., Grobbee D.E., Aitman D.G. Prognosis and prognostic research: what, why, and how? BMJ. 2009; 338: b375

11. Listen A.M., Eijkemans M.J., Hunault C.C., Bouwmans C.A., Hakkaart L., Habbema J.D. Predicting ongoing pregnancy chances after IVF and ICSI: a national prospective study. Hum Reprod. 2007; 22:2455-2462. DOI 10.1093/humrep/dem183.

12. Nelson S.M., Lawlor D.A. predicting live birth, preterm delivery, and low birth weight in infants born from in vitro fertilization: a prospective study of 144,018 treatment cycles. PLoS Med. 2011;8: el000386. DOI 10/1371/journal.pmed. 1000386

13. Hunault C.C., Eijkemans M.J., Pieters M.H., te Velde E.R., Habbema J.D., Fauser B.C. A prediction model for selecting patients undergoing in vitro fertilization for elective single embrio transfer. Fertility&Sterility. 2002; 77: 725-732

14. Mascarenhas M.N., Flaxman S.R., Boerma Т., Vanderpoel S., Srevens G.A. National, regional, and global trends in infertility prevalence since 1990: a systematic analysis of 277 healthsurveys. PLoS Med. 2012; 9(12): e1001356. DOI 10.1371 /journal.pmed. 1001356.

15. Munro M.G. Classification of menstrual bleeding disorders. Rev Endocr Metab Disord. 2012; 13 (4): 225-234. DOI 10.1007/s1 1154-012-9220-x.

16. Руководство ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека / пер. с англ. Н.П. Макарова; науч. ред. Л.Ф. Курило. - Изд. 5-е. - М.: Капитал Принт, 2012. - 291 с.

17. Fraser I.S., Critchley Н.О., Broder М., Munro M.G. The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding. Semin Reprod Med. 2011; 29 (5): 383-390. DOI 10.1055/s-0031-1287662.

18. Bachanek M, Abdalla N, Cendrowski K, Sawicki W. Value of ultrasonography in the diagnosis of polycystic ovary syndrome - literature review. J Ultrasonography. 2015; 15 (63): 410-422. DOI 10.15557/JoU. 2015.0038.

19. Назаренко, T.A. ЭКО при гинекологических и эндокринных заболеваниях. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 176 с.

20. Al-Inany H.G., Youssef М.А., Ayeleke R.O., Brown J., Lam W.S., Broekmans F.J. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst. Rev. 2016; 4: CD001750. DOI 10.1002/14651858.

21. Pacchiarotti A., Selman H., Valeri C, Napoletano S., Sbracia M., Antonini G. et al. Ovarian Stimulation Protocol in IVF: An Up-to-Date Review of the Literature. Curr Pharm Biotechnol. 2016; 17 (4): 303-315.

22. Корнилов, H.B. Триггер финального созревания фолликулов в программах ЭКО. Агонисты ГнРГ для триггера финального созревания фолликулов (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2002; 3: 26-33.

23. Youssef М.А., Abdelmoty H.I., Ahmed М.А., Elmohamady M. GnRH agonist for final oocyte maturation in GnRH antagonist co-treated IVF/ICSI treatment cycles: Systematic review and meta-analysis. J Adv Res. 2015; 6(3): 341-349. DOI 10.1016/j.jare. 2015.01.005.

24. Wang W., Zhang X.H., Wang W.H., Liu Y.L., Zhao L.H., Xue S.L., Yang K.H. The time interval between hCG priming and oocyte retrieval in ART program: a meta-analysis. J Assist Reprod Genet. 2011; 28 (10): 901-910. DOI 10.1007/s10815-011-9613-x.

25. Barbosa M.W., Sotiriadis A., Papatheodorou S.I., Mijatovic V., Nastri C.O., Martins W.P. High miscarriage rate in women submitted to Essure for hydrosalpinx before embryo transfer: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016; 48 (5): 556-565. DOI 10.1002/uog. 15960.

Приложение:

Фиг. 1. Точность модели дискриминантного анализа для прогноза беременности на основе ROC-кривых: неудовлетворительное качество модели при изолированном вкладе предикторов (А), отличное качество модели за счет мультипликативного эффекта предикторов (Б).

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования исходов вспомогательных репродуктивных технологий при трубном бесплодии на догоспитальном этапе. Способ включает определение концентраций фолликулостимулирующего и антимюллерова гормонов и последующий расчет прогностических показателей с помощью математической модели, причем дополнительно определяют возраст, длительность бесплодия, индекс массы тела, объем яичников. Затем рассчитывают прогностический индекс наступления беременности d₁ с помощью уравнения логистической регрессии и при d₁<-1,397 прогнозируют наступление беременности, а при d₁>1,151 прогнозируют отсутствие беременности. Далее рассчитывают прогностический индекс вероятности живорождения d₂ и при d₂<-l,525 прогнозируют положительный результат, а при d₂>l,102 - отрицательный. Изобретение обеспечивает возможность определить вероятность наступления беременности и живорождения на догоспитальном этапе при специфичности предлагаемого способа 100%, чувствительности 94%, эффективности способа 91%. 3 пр., 1 ил.

Способ прогнозирования исходов вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с трубным фактором бесплодия, включающий определение концентраций фолликулостимулирующего и антимюллерова гормонов и последующий расчет прогностических показателей с помощью математической модели, отличающийся тем, что, дополнительно определяют возраст, длительность бесплодия, индекс массы тела, объем яичников и рассчитывают прогностический индекс наступления беременности d₁ по формуле:

d₁= -6,070 + (-0,053*возраст) + (0,181*ИМТ) + (-0,032*длительность бесплодия) + (0,088*Σ V_я) + (-0,054*Σ КАФ) + (0,242*ФСГ) + (-0,005*ингибин В) + (-0,179*АМГ) + (0,009*Е₂),

где ИМТ - индекс массы тела;

V_я - объем яичника;

КАФ - количество антральных фолликулов в одном яичнике;

ФСГ - концентрация фолликулстимулирующего гормона в сыворотке крови;

АМГ - концентрация антимюллерова гормона в сыворотке крови;

Е₂ - концентрация эстрадиола в сыворотке крови;

- 6,070 - константа,

и при d₁<-1,397 прогнозируют наступление беременности, а при d₁>1,151 прогнозируют отсутствие беременности,

далее рассчитывают прогностический индекс вероятности живорождения d₂ по формуле:

d₂= -6,668 + (0,18*ИМТ) + (-0,087*длительность бесплодия) + (0,065*Σ V_я) + (-0,064*Σ КАФ) + (0,217*ФСГ) + (0,002*ингибин В) + (-0,29*АМГ) + (0,009*Е₂),

где -6,668 - константа,

и при d₂<-1,525 прогнозируют положительный результат, а при d₂>1,102 - отрицательный.