Область техники настоящего изобретения
Настоящее изобретение в общем относится к анальгетическим композициям для местного применения, содержащим нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, и, более конкретно, к композициям напроксена, имеющим улучшенные свойства проникновения через кожу и удерживания в коже, а также улучшенный эстетический вид при нанесении и высыхании.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), несмотря на то, что они являются широко используемым классом анальгетиков, имеют ограниченную доступность в составе обезболивающих для местного применения. Местные анальгетические композиции могут быть предпочтительнее соответствующих пероральных лекарственных форм того же активного фармацевтического ингредиента, например, в случаях, когда боль локализована или, когда системное распространение не рекомендуется для пациента из-за побочных эффектов, связанных с активным ингредиентом, и других противопоказаний.
Однако многие потенциальные преимущества анальгетических композиций для местного применения перед пероральными композициями часто сводятся на нет из-за плохого проникновения через кожу и плохих характеристик удерживания самих активных соединений из-за свойств кожного барьера. В результате эффективность таких композиций для местного применения часто бывает непостоянной и низкой, что приводит к меньшему обезболивающему эффекту при каждом применении и требует повторных нанесений на один и тот же целевой участок для достижения желаемого обезболивающего эффекта. Кроме того, множество сенсорных и эстетических факторов, которые важны для местного применения, такие как растекаемость во время нанесения и прозрачность на коже после высыхания, в значительной степени зависят от выбора наполнителей в анальгетических композициях для местного применения. Влияние этих дополнительных факторов значительно затрудняет получение местных анальгетиков, обладающих желаемыми свойствами проникновением через кожу и удерживания.
В настоящее время существует немного анальгетических композиций для местного применения, которым удается достичь надлежащего баланса проникновения и удерживания для локальной доставки лекарственного средства в ткань кожи, при этом сохраняя сенсорную и эстетическую привлекательность. Таким образом, существует потребность в местных анальгетических композициях нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, таких как напроксен, которые обеспечивают более высокое проникновение через кожу и удерживание, тем самым обеспечивая повышенный терапевтический эффект на одно применение без нарушения сенсорных и эстетических характеристик составов.
Сущность настоящего изобретения
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к композициям для местного применения в форме геля, содержащим напроксен аммоний, одно или несколько желатинирующих средств и воду. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена от 1% мас./мас. до 10% мас./мас. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит пропиленгликоль и полиэтиле нглико ль. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля представляет собой прозрачный гель.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения мышечной боли или суставной боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему нанесение композиции для местного применения в форме геля, как описано в настоящем документе, на кожу пациента в месте боли. Согласно некоторым вариантам осуществления способа мышечная боль или суставная боль связана с артритом, вывихом, растяжением, разрывом кровеносного сосуда в тканях с кровоизлиянием или болью в спине или пояснице.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения композиций для местного применения в форме геля, как описано в настоящем документе, включающему объединение желатинирующего средства и воды с получением смеси в форме геля, добавление раствора аммиака к смеси в форме геля, объединение свободной кислоты напроксен, одного или нескольких спиртовых растворителей, необязательно пленкообразующего средства и необязательно антиоксиданта с получением спиртовой смеси, и объединение спиртовой смеси со смесью в форме геля с получением композиции для местного применения в форме геля.
Краткое описание чертежей
ФИГ. 1А и 1В изображают профили распределения в коже (эпидерма и дерма) и проникновения в принимающую камеру напроксена (в мкг/см2) различных составов в форме геля для местного применения, содержащих напроксен в комбинации с различными нейтрализующими агентами с пропиленгликолем (PG) в качестве растворителя, как наблюдалось в испытаниях проникновения через кожу in vitro (IVPT), с использованием диффузионной ячейки Франца. Также была проведена оценка геля для местного применения Naprosyn®. Статистически значимые различия между различными составами обозначены звездочкой на соответствующих чертежах.
ФИГ. 2 изображают профили распределения в коже (эпидерма и дерма) и проникновения в принимающую камеру напроксена (в мкг/см2) различных составов в форме геля для местного применения, содержащих напроксен в комбинации с различными нейтрализующими агентами с применением полиэтиленгликоля (PEG 400) в качестве растворителя, как наблюдалось в испытаниях проникновения через кожу in vitro (IVPT), с использованием диффузионной ячейки Франца. Также была проведена оценка геля для местного применения Naprosyn®. Статистически значимые различия между различными составами обозначены звездочкой на соответствующих чертежах.
ФИГ. 3 изображают профили распределения в коже (эпидерма и дерма) и проникновения в принимающую камеру напроксена (в мкг/см) различных составов в форме геля для местного применения с применением раствора аммиака в качестве нейтрализующего агента, пропиленгликоля и пропиленгликоля с полиэтиленгликолем в качестве растворителя (растворителей), как наблюдалось в испытаниях IVPT, с использованием диффузионной ячейки Франца. Также была проведена оценка геля для местного применения Naprosyn®. Статистически значимые различия между различными составами обозначены звездочкой на соответствующих чертежах.
ФИГ. 4 изображают профили распределения в коже (эпидерма и дерма) и проникновения в принимающую камеру напроксена (в мкг/см2) различных составов в форме геля для местного применения, содержащих напроксен с раствором аммиака с применением различных растворителей, как наблюдалось в испытаниях IVPT, с использованием диффузионной ячейки Франца. Также была проведена оценка геля для местного применения Naprosyn®. Статистически значимые различия между различными составами обозначены звездочкой на соответствующих чертежах.
ФИГ. 5 изображают профили распределения в коже (эпидерма и дерма) и проникновения в принимающую камеру напроксена (в мкг/см2) для составов, содержащих 10% мас./мас. и 5% мас./мас. напроксена, с применением раствора аммиака в качестве нейтрализующего агента и пропиленгликоля и полиэтиленгликоля в качестве растворителей, как наблюдалось в испытаниях IVPT, с использованием диффузионной ячейки Франца. Также была проведена оценка геля для местного применения Naprosyn®. Статистически значимые различия между различными составами обозначены звездочкой на соответствующих чертежах.
ФИГ. 6А-6D изображают результаты исследований вызванного каррагенаном воспаления на лапах крыс, сравнивая различные составы напроксена для местного применения. Также оценивались гели для местного применения Naprosyn®, Voltaren® (диклофенак) и Momendol (напроксен) и перорально вводимый напроксен. ФИГ. 6А показывает порог раздражения анализа на основе нитей фон Фрея в результате анализа болевого возбуждения нервных нитями фон Фрея как функции времени для различных составов для местного применения, включая контрольные составы. ФИГ. 6В показывает наблюдаемые средние абсолютные порог раздражения анализа на основе нитей фон Фрея, выраженные в виде площадей под кривыми, в течение всего периода анализа на основе нитей фон Фрея. ФИГ. 6С показаны различия соответствующих измерений толщины голеностопного сустава между правой и левой задней лапой крыс в ходе исследования воспаления. ФИГ. 6D показаны средние различия толщины голеностопного сустава, выраженные в виде площадей под кривыми, для различных составов.
ФИГ. 7А-7D изображают результаты исследований вызванного каррагенаном воспаления на лапах крыс, сравнивая различные составы напроксена для местного применения. Также оценивались гели для местного применения Naprosyn®, Voltaren® (диклофенак) и Momendol (напроксен) и перорально вводимый напроксен. ФИГ. 7А показывает порог раздражения анализа на основе нитей фон Фрея в результате анализа болевого возбуждения нервных нитями фон Фрея как функции времени для различных составов для местного применения, включая контрольные составы. ФИГ. 7В показывает наблюдаемые средние абсолютные порог раздражения анализа на основе нитей фон Фрея, выраженные в виде площадей под кривыми, в течение всего периода анализа на основе нитей фон Фрея. ФИГ. 7С показаны различия соответствующих измерений толщины голеностопного сустава между правой и левой задней лапой крыс в ходе исследования воспаления. ФИГ. 7D показаны средние различия толщины голеностопного сустава, выраженные в виде площадей под кривыми, для различных составов.
ФИГ. 8A-8D изображают уровни в ткани напроксена, измеренные в мышечной и кожной ткани в исследованиях проникновения через кожу на минипигах для различных составов напроксена для местного применения с использованием раствора аммиака в качестве нейтрализующего агента. ФИГ. 8А и 8В показывают средний уровень напроксена (в т/т), сконцентрированный в верхних 8 мм мышечной ткани и в оставшейся мышечной ткани, соответственно. ФИГ. 8С и 8D показывают средний уровень напроксена (в нг/г) в ткани кожи в целом и в подкожной ткани, соответственно.
Подробное описание настоящего изобретения
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) регулярно используются для облегчения боли, связанной с широким спектром воспалительных состояний, хотя их использование связано с одновременным возникновением определенных побочных эффектов и других факторов риска. Тем не менее, несмотря на побочные эффекты и факторы риска, связанные с этим классом лекарственных средств, NSAID остаются одними из наиболее часто применяемых анальгетиков во всем мире, особенно в пероральных лекарственных формах.
Местное применение NSAID является одним из способов уменьшения нежелательных побочных эффектов, связанных с соответствующими пероральными лекарственными формами. Кроме того, композиции NSAID для местного применения могут также обеспечивать быстрое локализованное облегчение боли непосредственно в месте повреждения или боли, в отличие от отсроченного обезболивающего эффекта, ожидаемого при пероральном введении и системном распределении. В настоящее время существует несколько вариантов анальгетических композиций для местного применения, содержащих NSAID, и еще меньшее количество из них обеспечивает последовательное, предсказуемое обезболивание в композициях, которые также обладают приемлемыми сенсорными и эстетическими характеристиками для наружного применения.
Одним из многих препятствий на пути к получению высокоэффективных лекарственных форм NSAID для местного применения является способность активных ингредиентов проходить через внешний слой кожи, на которую они наносятся, и достигать очага воспаления. Разработка эффективных составов NSAID для местного применения требует проникновения анальгетика внутрь и через внешний слой кожи, то есть через барьер рогового слоя, и накопление во внутренних слоях эпидермы и дермы для максимального облегчения боли. Следовательно, успешная доставка лекарственное средства в кожу в значительной степени зависит от физико-химических свойств самой молекулы лекарственного средства, включая молекулярную массу, ионизируемость и липофильность.
Хотя присущие физико-химические свойства в значительной степени влияют на способность активного ингредиента проникать в кожу и накапливаться в ней, проникновение активного ингредиента в нижележащую ткань кожи также может регулироваться конкретным составом лекарственной формы для местного применения. Предыдущие попытки улучшить местную доставку лекарств были сосредоточены на увеличении проникновения через кожу за счет добавления вспомогательных веществ, которые усиливают движение активного ингредиента через эпидерму и дерму. Например, усилители проникновения через кожу представляют собой одну категорию вспомогательных веществ, используемых во многих трансдермальных составах для снижения сопротивления кожного барьера. Однако многие усилители проникновения через кожу, такие как диметилсульфоксид, увеличивают диффузию активных фармацевтических ингредиентов практически без учета накопления или удержания анальгетических соединений в коже и подлежащей мышечной ткани. В результате усилители проникновения более полезны для транспортировки анальгетика через кожу и в кровоток, чем для доставки активного ингредиента в более глубокие ткани кожи для локального введения.
Еще больше усложняют разработку анальгетических композиций для местного применения сенсорные и эстетические аспекты этих композиций. Поскольку композиции для местного применения применяются наружно, как визуальные, так и тактильные свойства таких композиций будут сильно влиять на их потребительскую привлекательность и соблюдение пациентом требований при использовании лекарств для местного применения. Любое количество свойств обезболивающего препарата для местного применения может иметь отношение к привлекательности потребителя и соблюдения режима пациентом, например, простота применения, ощущение гладкости и не жирности на коже, приемлемый ароматизатор или отсутствие ароматизатора, скорость высыхания на коже после нанесения и невидимость после высыхания. Например, состав для местного применения, который не высыхает быстро или не высыхает на коже после нанесения, может быть достаточно непривлекательным, чтобы препятствовать его использованию в будущем.
Другая важная причина трудностей при приготовлении приемлемой анальгетической композиции для местного применения заключается в том, что ее способность проникновения через кожу и удерживающие свойства, а также сенсорные и эстетические аспекты сильно зависят от наполнителей, используемых в составе для местного применения. Вспомогательные вещества, улучшающие композицию с терапевтической точки зрения, могут обеспечивать это посредством эстетических и сенсорных свойств или даже других важных фармакокинетических свойств. Например, одно вспомогательное вещество, добавленное в состав для местного применения, может увеличивать проникновение через кожу, но отрицательно влиять на накопление в коже, в то время как другое вспомогательное вещество может усиливать удерживание в коже, но снижать прозрачность состава. Из-за сложности достижения желаемых уровней проникновения через кожу и удерживания в коже в композициях для местного применения нередко терапевтическая эффективность имеет приоритет над привлекательностью для потребителей и соблюдения режима пациентом. В результате сенсорные и эстетические свойства очень часто отводятся на второй план при разработке состава.
В настоящее время существует потребность в применяемых для местного применения альтернативах традиционным пероральным лекарственным формам NSAID, а более конкретно в композициях напроксена для местного применения, которые обладают превосходными характеристиками проникновения через кожу и удерживания по сравнению с существующими составами анальгетиков для местного применения. Также существует потребность в композициях напроксена для местного применения, которые не только достигают этих улучшенных свойств доставки лекарственного средства через кожу, но и делают это без отрицательного воздействия на эстетические и сенсорные свойства композиций для соблюдения пациентом режима.
В настоящем документе описаны композиции напроксена для местного применения в форме геля, обладающие улучшенными свойствами проникновения в коже и удерживанием в коже для большей терапевтической эффективности. Композиции для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению обеспечивают улучшенное проникновение и накопление напроксена в коже путем комбинирования напроксена со специфическими нейтрализующими агентами для получения соответствующих солевых форм напроксена in situ. Неожиданно было обнаружено, что использование этих специфических солевых форм напроксена, таких как напроксен аммоний, увеличивает склонность напроксена диффундировать и оставаться в нижних тканях кожи для усиления обезболивающего эффекта.
Хотя включение некоторых нейтрализующих агентов, таких как гидроксид аммония, полезно для увеличения проникновения через кожу и удерживания в коже, было обнаружено, что они менее полезны для композиции с эстетической точки зрения. Существенное осаждение белого осадка на коже, возможно, связанное со свободной кислотой напроксеном или пленкообразующим средством, также наблюдалось после нанесения и высыхания составов напроксена, содержащих гидроксид аммония. Однако было обнаружено, что дальнейшее добавление комбинаций конкретных растворителей, таких как пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, к составам для местного применения минимизирует появление нежелательного белого осадка на коже. Таким образом, в настоящем описании также представлены композиции для местного применения в форме геля, содержащие специфические соли напроксена и растворители, которые демонстрируют улучшенный эстетический вид кожи, в том числе сушат и остаются прозрачными на коже после нанесения, а также улучшают свойства проникновения через кожу и удерживания.
В нижеследующем описании представлены примерные способы, параметры и т.п.Однако следует понимать, что такое описание не предназначено как ограничение объема настоящего изобретения, а вместо этого предоставляется как описание примерных вариантов осуществления.
Композиции для местного применения в форме геля
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к композициям для местного применения, содержащим в частности соли напроксена и имеющим свойства улучшенного проникновения в кожу и удерживания. Более конкретно, настоящее изобретение относится к композициям для местного применения в форме геля, полученным посредством объединения напроксен с одним или несколькими нейтрализующими агентами с образованием конкретных солей напроксена in situ, которые обеспечивают улучшенное проникновение в кожу и удерживание в коже для усиленного терапевтического эффекта. Настоящее раскрытие также обеспечивает композиции для местного применения в форме геля, содержащие определенные соли напроксена и определенные комбинации вспомогательных веществ для достижения желаемых свойств проникновения через кожу и удерживания, а также желаемой прозрачности геля после нанесения и высыхания на коже.
Напроксен представляет собой активное соединение из класса нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), которые широко используются для лечения заболеваний, связанных с воспалением. Напроксен обладает дополнительными жаропонижающими и обезболивающими свойствами в дополнение к своим противовоспалительным эффектам и используется для лечения различных заболеваний, включая, помимо прочего, незначительную боль при артрите, менструальные спазмы, мышечные боли, боль в спине или пояснице, головную боль, зубную боль и простуду. Однако использование напроксена может привести ко многим побочным эффектам, связанным с неселективными NSAID, и может быть дополнительно противопоказано при приеме различных лекарств и состояний. Комбинированное лечение напроксеном с другими активными веществами для борьбы с этими побочными эффектами, к сожалению, не устраняет их полностью и не устраняет другие противопоказания. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция местного применения в форме геля содержит напроксен.
Однако следует признать, что композиции согласно настоящему изобретению могут также подходить для местного применения других лекарственных средств, подобных напроксену, по обезболивающему эффекту, механизму действия, химической структуре, физико-химическим свойствам или любой их комбинации, вместо напроксена в качестве основного активного ингредиента. В качестве альтернативы следует понимать, что композиции для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению могут подходить для местного применения фармацевтических комбинаций, содержащих несколько активных фармацевтических ингредиентов, в которых напроксен может быть одним из таких ингредиентов.
Соли напроксена и нейтрализующие агенты
Широко распространенной проблемой при получении эффективных анальгетических композиций для местного применения является обеспечение постоянной дозировки анальгетика в зависимости от количества активного вещества в составе и для каждого применения. Фактическое количество активного ингредиента (по массе), всасываемого и удерживаемого кожей, часто составляет лишь небольшую часть количества активного ингредиента, присутствующего в составе для местного применения и нанесенного на кожу. В наиболее распространенных пероральных лекарственных формах напроксен обычно используется в форме свободной кислоты или соли натрия. Однако из-за липофильного характера кожи составы для местного применения, содержащие свободную кислоту напроксен и напроксен натрий, демонстрируют нежелательно низкие характеристики проникновения через кожу и/или удерживания.
Неожиданно было обнаружено, что использование конкретных ненатриевых солей напроксена, таких как напроксен аммоний, в местных анальгетических композициях позволяет достичь баланса свойств проникновения через кожу и удерживания в коже, подходящего для успешной доставки лекарственного средства в более глубокие ткани кожи. Кроме того, композиции для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению, содержащие эти соли напроксена, демонстрируют значительное увеличение как проникновения через кожу, так и удержания в коже напроксена по сравнению с солью напроксен натрий. Следовательно, композиции для местного применения в форме геля, содержащие описанную в настоящем документе соль напроксена, обладают улучшенными характеристиками проникновения через кожу и удерживания, благодаря чему достигается более постоянная дозировка напроксена для каждого применения, которая более прямо пропорциональна количеству напроксена, присутствующего в составе.
Композиции для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению могут содержать одну или несколько солей напроксена. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит одну или несколько солей напроксена, где одна или несколько солей напроксена включают по меньшей мере напроксен аммоний. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен аммоний, напроксен триэтаноламин, напроксен диэтиламмоний, напроксен калий или напроксен натрий или любую их комбинацию. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен аммоний, напроксен триэтаноламин, напроксен диэтиламмоний или напроксен калий или любую их комбинацию. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля не содержит напроксен натрий.
Описанные в настоящем документе соли напроксена, которые обладают улучшенными физико-химическими характеристиками для улучшенной диффузии и накопления в коже, образуются in situ в композиции для местного применения в форме геля посредством комбинации одного или нескольких нейтрализующих агентов со свободной кислотой напроксен. Например, неожиданно было обнаружено, что включение раствора аммиака в качестве нейтрализующего агента в композиции напроксена для местного применения увеличивает проницаемость кожи через эпидермис и удерживание как в эпидермисе, так и в дерме посредством образующейся соли напроксена аммония. Согласно некоторым вариантам осуществления один или несколько нейтрализующих агентов содержат раствор аммиака (NH3 (вод.) или NH4OH, раствор гидроксида аммония), триэтаноламин, диэтиламин или гидроксид калия (КОН) или любую их комбинацию.
В частности, соли напроксена согласно настоящему изобретению образуются in situ посредством объединения свободной кислоты напроксен с одним или несколькими нейтрализующими агентами, причем один или несколько нейтрализующих агентов и соответствующие соли напроксена могут совместно существовать в композициях для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению. Например, согласно некоторым вариантам осуществления, когда композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен аммоний, композиция для местного применения в форме геля содержит раствор аммиака. Согласно другим вариантам осуществления, когда композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен триэтано л аммоний, композиция для местного применения в форме геля содержит триэтаноламин. Согласно другим вариантам осуществления, когда композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен диэтиламмоний, композиция для местного применения в форме геля содержит диэтиламин. Согласно определенным вариантам осуществления, когда композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен калий, композиция для местного применения в форме геля содержит гидроксид калия. Следует понимать, что в композициях для местного применения в форме геля, также содержащих соль напроксен натрий, соль напроксен натрий может быть добавлена непосредственно в композицию или приготовлена in situ путем объединения напроксена в виде свободной кислоты, например, с гидроксидом натрия.
Следует также понимать, что напроксен может существовать как в форме свободной кислоты, так и в одной или нескольких формах соли в описанных в настоящем документе композициях для местного применения в форме геля, в зависимости от идентичности и количества используемого нейтрализующего агента (используемых нейтрализующих агентов). Согласно определенному варианту осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен в форме свободной кислоты, напроксен в одной или нескольких солевых формах или любую их комбинацию.
Ввиду совместного существования свободной кислоты напроксена и соли напроксена в описанных в настоящем документе композициях для местного применения в форме геля, полезно описать композицию для местного применения в форме геля общей концентрацией напроксена, присутствующей в композиции для местного применения в форме геля. Общая концентрация напроксена в описанных в настоящем документе композициях для местного применения в форме геля представляет собой сумму отдельной концентрации свободной кислоты напроксен, если она присутствует, и отдельных концентраций любых ее солей. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена по меньшей мере около 1% мас./мас. или по меньшей мере около 5% мас./мас. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена менее или равно около 20% мас./мас. или менее или равно около 10% мас./мас. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена около 1% мас./мас, около 5% мас./мас, около 10% мас./мас. или около 20% мас./мас. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена около 10% мас./мас. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена от около 1% мас./мас. до около 20% мас./мас, от около 1% мас./мас. до около 10% мас./мас, от около 5% мас./мас. до около 20% мас./мас. или от около 5% мас./мас. до около 10% мас./мас.
Также может быть полезно рассмотреть отдельные концентрации свободной кислоты и солевых форм напроксена в композиции для местного применения в форме геля. Отдельные концентрации свободной кислоты и соответствующей солевой формы (форм) напроксена, присутствующей в композиции для местного применения в форме геля, могут зависеть от ряда факторов, включая без ограничения основность нейтрализующего агента (агентов) и/или количество нейтрализующего агента (агентов), используемого для получения композиции для местного применения в форме геля. Образование соли напроксена in situ в композициях для местного применения в форме геля, описанных в настоящем документе, может быть или не быть стехиометрическим по отношению к молярным количествам свободной кислоты напроксен и нейтрализующего агента (агентов), используемого для получения композиции.
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет концентрацию напроксена аммоний по меньшей мере около 1% мас./мас. или по меньшей мере около 5% мас./мас. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет концентрацию напроксена аммоний менее или равно около 10% мас./мас. или менее или равно около 20% мас./мас. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет концентрацию напроксена триэтаноламмоний по меньшей мере около 1% мас./мас. или по меньшей мере около 5% мас./мас. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет концентрацию напроксена триэтаноламмоний менее или равно около 10% мас./мас. или менее или равно около 20% мас./мас. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет концентрацию напроксена диэтиламмоний по меньшей мере около 1% мас./мас. или по меньшей мере около 5% мас./мас. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет концентрацию напроксена диэтиламмоний менее или равно около 10% мас./мас. или менее или равно около 20% мас./мас. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет концентрацию напроксена калий по меньшей мере около 1% мас./мас. или по меньшей мере около 5% мас./мас. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет концентрацию напроксена калий менее или равно около 10% мас./мас. или менее или равно около 20% мас./мас.
Вспомогательные вещества
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению дополнительно содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Для композиций для местного введения выбор вспомогательных веществ будет сильно влиять не только на проницаемость в кожу и свойства удерживания композиции для местного применения, но также на сенсорное ощущение и внешний вид композиции на коже. Как отмечалось выше, непривлекательный внешний вид или неприятная текстура композиций для местного применения на коже после нанесения может быть основным препятствием для соблюдения пациентом режима лечения. Выбор вспомогательных веществ должен быть специально подобран для получения желаемых сенсорных и эстетических свойств конечной композиции для местного применения в форме геля.
Композиции в форме геля часто легко наносить, они имеют ощущение гладкой кожи и эстетически привлекательный полупрозрачный или прозрачный вид. Следовательно, композиции для местного применения в форме геля получают преимущество более высокого приема пациентами по сравнению с другими формами для местного применения, включая мази, кремы или лосьоны эмульсионного типа. Композиции напроксена для местного применения согласно настоящему изобретению составлены в виде композиций в форме геля. Таким образом, описанные в настоящем документе композиции для местного применения содержат вспомогательные вещества, подходящие для получения композиций в форме геля.
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит одно или несколько желатинирующих средств. Желатинирующие средства придают описанным в настоящем документе композициям физическую структуру, текстуру, вязкость, адгезию и другие свойства, обычно присущие гелям. Желатинирующие средства могут включать без ограничения природные камеди {например, аравийская камедь, трагакант), производные целлюлозы (например, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидр оксипр опил метиллцелл юл оза, карбоксиметилцеллюлоза), альгинаты, пектины, каррагенаты, агар и желатин. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 1.0% мас./мас. или по меньшей мере около 2.0% мас./мас. одного или нескольких желатинирующих средств. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит количество, менее или равное около 5.0% мас./мас. или менее или равно около 10.0% мас./мас. одного или нескольких желатинирующих средств.
Конкретные желатинирующие средства, также как целлюлозные средства, могут быть особенно полезным для достижения желаемых тактильных свойств, таких как вязкость, описанных в настоящем документе композиций для местного применения в форме геля. Например, согласно некоторым вариантам осуществления, где когда для местного применения в форме геля содержит одно или несколько желатинирующих средств, одно или несколько желатинирующих средств содержат гидр оксиэтил целлюлозу (НЕС), гидроксипропилцетиллцеллюлозу (НРМС) или карбоксиметилцеллюлозу (CMC), или любую их комбинацию. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит гидроксиэтилцеллюлоза. Согласно определенным вариантам осуществления, когда композиция для местного применения в форме геля содержит гидроксиэтилцеллюлоза, композиция для местного применения в форме геля содержит от около 1.0% мас./мас. до около 2.0% мас./мас. гидроксиэтилцеллюлозы. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит около 1.4% мас./мас. гидроксиэтилцеллюлозы. Кроме того, для получения композиции для местного применения в форме геля, имеющей приемлемые сенсорные характеристики, могут быть выбраны определенные марки определенных желатинирующих средств, имеющих определенную растворимость, время гидратации, процент поперечного сшивания и т.д.
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит одно или несколько пленкообразующих средств. Как и с желатинирующими средствами, пленкообразующие средства часто включают в фармацевтические и косметические составы для достижения, среди прочего, желаемой консистенции композиции и свойств гладкого покрытия. Стандартные пленкообразующие средства могут включать без ограничения поливинилпирролидон (PVP или повидон), акрилаты, акриламиды и сополимеры. Согласно определенным вариантам осуществления одно или несколько пленкообразующих средств содержат сополимер винилпирролидона или винилацетата или коповидон, или их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит коповидон.
Для местного применения пленкообразующие средства способствуют сенсорному восприятию общей гладкости или шелковистости композиции для местного применения. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит от около 0% мас./мас. до около 1.0% мас./мас. одного или нескольких пленкообразующих средств. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит менее около 1.0% мас./мас. коповидона. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля не содержит пленкообразующие средства. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит 0% мас./мас. пленкообразующего средства (средств).
В дополнение к желатинирующим средствам и пленкообразующим средствам, Композиции для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению также содержит одно или несколько жидких вспомогательных веществ, которые служат в качестве среды для желатинирующих средств, таким образом обеспечивая свойства полутвердого состояния, вязкие свойства геля. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит воду. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля представляет собой водную композицию в форме геля. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 25% мас./мас, по меньшей мере около 30% мас./мас. или по меньшей мере около 35% мас./мас. воды. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит количество, менее или равное около 40% мас./мас. или менее или равно около 50% мас./мас. воды.
Фармацевтически приемлемые спиртовые растворители также могут быть включены в композицию для местного применения в форме геля. Спиртовые растворители могут выполнять ряд функций в композиции для местного применения в форме геля, включая облегчение диспергирования нерастворимых в воде компонентов в геле, способствование удержанию воды, регулирование вязкости и защиту композиций от роста микроорганизмов. Согласно некоторым вариантам осуществления композиции для местного применения в форме геля, описанные в настоящем документе, содержат один или несколько спиртовых растворителей. Согласно определенным вариантам осуществления один или несколько спиртовых растворителей выбраны из группы, состоящей из этанола, пропиленгликоля, полиэтиле нгликоля, и любых их комбинаций. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению представляет собой водную спиртовую композицию в форме геля. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля представляет собой гидроспиртовую композицию в форме геля.
Использование спиртовых растворителей, имеющих более низкое давление пара, чем вода, таких как этанол, также может способствовать быстрому высыханию геля, что очень желательно для соблюдения пациентом режима. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит этанол. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 20% мас./мас. этанола. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 30% мас./мас. этанола. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит около 30% мас./мас. этанола. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит количество, менее или равное 50% мас./мас. этанола.
В дополнение к вышеуказанным функциональным возможностям другие спиртовые растворители, такие как пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, могут быть дополнительно полезны для поддержания стабильности композиции, например, однородной дисперсии, и предотвращения фазового разделения или кристаллизации активного ингредиента, и для модификации композиций согласно настоящему изобретению для получения желаемые характеристик сенсорного восприятия, например, гладкость кожи во время и после нанесения, уменьшение жирности и минимальная липкость.
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит пропиленгликоль. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит количество, менее или равное около 10% мас./мас. пропиленгликоля. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит количество, менее или равное около 5% мас./мас. пропиленгликоля. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит от около 1% мас./мас. до 5% мас./мас. пропиленгликоля. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит около 2.5% мас./мас. пропиленгликоля.
Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит полиэтиленгликоль, также известный как PEG или макрогол. Определенные сорта полиэтиленгликоля могут быть особенно полезны в композициях для местного применения в форме геля, описанных в настоящем документе. Сорта полиэтиленгликоля могут быть идентифицированы, например, по среднемассовой молекулярной массе. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит полиэтиленгликоль, где полиэтиленгликоль имеет среднюю молекулярную массу от около 200 г/моль и около 800 г/моль. Согласно определенным вариантам осуществления, полиэтиленгликоль имеет среднюю молекулярную массу от около 400 г/моль и около 600 г/моль.
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 10% мас./мас. полиэтиленгликоля. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 2.5% мас./мас. полиэтиленгликоля, где полиэтиленгликоль имеет среднюю молекулярную массу около 400 г/моль. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит количество, менее или равное около 20% мас./мас. полиэтиленгликоля. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит от около 2.5% мас./мас. до около 20% мас./мас. полиэтиленгликоля. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит около 10% мас./мас. полиэтиленгликоля.
Как описано в настоящем документе, комбинация напроксена с одним или несколькими нейтрализующими агентами для получения конкретных солей in situ, как было замечено, обеспечивает неожиданное улучшение проницаемости в кожу и удержания напроксена в композициях для местного применения в форме геля. Однако усиление диффузии и накопления в коже сопровождалось также осаждением хорошо видимого белого осадка на коже после высыхания тех же самых нейтрализующих агентов.
Было обнаружено, что совместное использование пропиленгликоля и полиэтиленгликоля изменяет эстетические свойства композиций для местного применения в форме геля в достаточной степени, чтобы противодействовать образованию белого осадка после высыхания, без значительного влияния на баланс проницаемости в кожу и характеристик удерживания, и другие сенсорные и эстетические признаки. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит пропиленгликоль и полиэтиленгликоль. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 10% мас./мас. пропиленгликоля и по меньшей мере около 10% мас./мас. полиэтиленгликоля. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере 20% мас./мас. комбинации пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит от около 1% мас./мас. до около 5% мас./мас. пропиленгликоля и от около 2.5% мас./мас. до около 20% мас./мас. полиэтиленгликоля. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит от около 5% мас./мас. до около 20% мас./мас. или от около 10% мас./мас. до около 20% мас./мас. комбинации пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит около 2.5% мас./мас. пропиленгликоля и около 10% мас./мас. полиэтиленгликоля.
Дополнительные ингредиенты
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля может включать дополнительны ингредиенты, включая без ограничения консерванты и антиоксиданты. Использование консервантов и антиоксидантов может помочь сохранить целостность активных фармацевтических ингредиентов, подавить рост микроорганизмов и предотвратить разложение активных и вспомогательных веществ в результате окислительных реакций во время хранения. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из антиоксиданта, консерванта и ароматизатора.
Например, согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит один или несколько антиоксид анто в. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда композиция для местного применения в форме геля содержит один или несколько антиоксид анто в, композиция для местного применения в форме геля содержит метабисульфит натрия (NaS2O5), этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) или натрий пропионат, или любые их смеси. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит метабисульфит натрия. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит натрий пропионат. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит этилендиаминтетрауксусную кислоту. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит метабисульфит натрия и этилендиаминтетрауксусную кислоту.
Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 0.1% мас./мас. или по меньшей мере около 0.25% мас./мас. антиоксиданта. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит количество, менее или равное около 0.75% мас./мас. антиоксиданта. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит от около 0.1% мас./мас. до около 0.75% мас./мас, от около 0.25% мас./мас. до около 0.75% мас./мас, от около 0.5% мас./мас. до около 0.75% мас./мас. или от около 0.25% мас./мас. до около 0.5% мас./мас. антиоксиданта. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит от около 0.1% мас./мас. до около 0.25% мас./мас. метабисульфита натрия. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит около 0.25% мас./мас. метабисульфита натрия. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит от около 0.1% мас./мас. до около 0.25% мас./мас. EDTA. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит около 0.17% мас./мас. EDTA. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит около 0.25% мас./мас. метабисульфита натрия и около 0.17% мас./мас. EDTA.
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит консервант. Согласно определенным вариантам осуществления, гель для местного применения содержит этилендиаминтетраацетат (EDTA). Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит от около 0.05% мас./мас. до около 0.30% мас./мас. EDTA. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит от около 0.10% мас./мас. до около 0.20% мас./мас. EDTA.
Композиция для местного применения в форме геля может включать дополнительные ингредиенты, такие как краситель, ароматизатор или влияющие на тактильное восприятие средства, которые делают композицию более привлекательной для потребителей и пациентов. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля может содержать ароматизатор.
Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля может содержать одно или несколько влияющих на тактильное восприятие средств. Влияющие на тактильное восприятие средства могут быть дополнительными ингредиентами, которые передают сенсорные сигналы, такие как охлаждение, нагревание или покалывание, или даже онемение, коже пациента в составах для местного применения. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит одно или несколько влияющих на тактильное восприятие средств, где одно или несколько влияющих на тактильное восприятие средств выбраны из группы, состоящей из охлаждающих влияющих на тактильное восприятие средств, нагревающих влияющих на тактильное восприятие средств, покалывающих влияющих на тактильное восприятие средств и вызывающих онемение влияющих на тактильное восприятие средств. Согласно определенным вариантам осуществления, когда композиция для местного применения в форме геля содержит одно или несколько влияющих на тактильное восприятие средств, где одно или несколько влияющие на тактильное восприятие средства выбраны из группы, состоящей из ментола и производных ментола (например, изоментол, неоментол, неоизоментол, ментогликоль (пара-ментокси-3,8-пропандиол, изопулегол), капсаицина, других капсаициноидов (например, дигидрокапсаицин, нордигидрокапсаицин, гомокапсаицин и гомодигидрокапсаицин), камфоры, эвкалипта, коричного альдегида, производных ваниллоида, такие как алкиловые простые эфиры ванилинового спирта (например, н-бутиловый простой эфир ванилинового спирта, н-пропиловый простой эфир ванилинового спирта, изопропиловый простой эфир ванилинового спирта, изобутиловый простой эфир ванилинового спирта, простой н-аминоэфир ванилинового спирта, н-гексиловый простой эфир ванилинового спирта, амиловый простой эфир ванилинового спирта, метиловый простой эфир ванилинового спирта, этиловый простой эфир ванилинового спирта, изоамиловый простой эфир ванилинового спирта), гингерола, зингерона, шогаола, пиперина и любых их комбинаций. Согласно некоторым вариантам осуществления одно или несколько влияющих на тактильное восприятие средств бесцветны и/или без запаха.
Кроме того, композиция для местного применения в форме геля может содержать дополнительные средства, включая увлажняющие вещества. Например, согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит глицерин. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит от около 0.1% мас./мас. до около 1.0% мас./мас. глицерина. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит около 0.50% мас./мас. глицерина.
Физические свойства композиций для местного применения в форме геля Композиции для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению также могут характеризоваться дополнительными свойствами, включая без ограничения значение рН, вязкость, растекаемость, адгезию к коже и однородность.
Кислотность и/или основность композиции для местного применения в форме геля могут оказывать значительное влияние на химическую целостность активного фармацевтического ингредиента, физическую стабильность композиции в форме геля, а также свойства проникновения через кожу и удерживания композиции в форме геля, среди других признаков. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение относится к композициям для местного применения в форме геля, имеющим значение рН от около рН 6 до около рН 9, или от около рН 7 до около рН 9. Значение рН композиции для местного применения в форме геля может быть по существу аддитивным значением рН активного фармацевтического ингредиента, одного или нескольких нейтрализующих агентов и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, или может быть результирующим значением рН, достигаемым при добавлении буферного агента.
Вязкость композиций для местного применения в форме геля, описанных в настоящем документе, также может рассматриваться, так как вязкость и, в более общем смысле, консистенция важны не только для производства, но и для соблюдения пациентом режима лечения. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет вязкость по меньшей мере около 6000 сантипуаз (сП), по меньшей мере около 7000 сП, или по меньшей мере около 8000 сП. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет вязкость, менее или равную около 11000 сП. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля имеет вязкость от около 6000 сП до около 11000 сП, от около 7000 сП до около 11000 сП или от около 8000 сП до около 11000 сП.
Свойства проникновения через кожу и удерживания в коже Композиции для местного применения в форме геля, описанные в настоящем документе, имеют свойства улучшенного проникновения в кожу и удерживания, и значительно улучшенную терапевтическую эффективность на одно применение по облегчению боли. Наблюдаемые улучшения проникновения через кожу и удерживания в коже можно отнести к определенной соли напроксена, используемой в композициях для местного применения в форме геля.
Свойства проникновения через кожу и удерживание в коже свойств композиций для местного применения в форме геля, описанных в настоящем документе, можно определить с помощью теста на проницаемость in vitro (IVPT) с использованием, например, диффузионной ячейки Франца или эквивалентной диффузионной ячейки или метода теста на проницаемость, как указано в уровне техники. Испытания на проницаемость in vitro, проводимые в настоящем описании, проводятся с использованием диффузионной ячейки Франца.
Диффузионная ячейка Франца содержит два основных отделения: донорскую камеру и приемную камеру, разделенные проницаемой пористой мембраной, при этом приемная камера доступна через отверстие для отбора проб. Фармацевтический состав, подлежащий тестированию, загружают на сторону донорской камеры пористой мембраны, а приемную камеру заполняют растворителем, обычно буферным раствором с нейтральным рН, который дополнительно перемешивают и поддерживают при постоянной температуре на протяжении всего теста. Свойства проникновения через кожу и удерживания свойства фармацевтического состава можно оценить в диффузионной ячейке Франца путем измерения диффузии активного фармацевтического ингредиента в составе из исходной донорской камеры через проницаемую мембрану и в присоединенную приемную камеру путем отбора проб растворителя из приемной камера в различные моменты времени на протяжении всего теста. Конечные концентрации активного фармацевтического ингредиента, абсорбированного мембраной, диффундирующего в приемную камеру и оставшегося в донорской камере, также могут быть определены после завершения теста с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (LC-MS-MS).
Тесты на проницаемость in vitro могут, как правило, проводиться с использованием широкого набора переменных и параметров, включая, но не ограничиваясь, количество загрузки композиции для местного применения в форме геля в донорскую камеру, толщину и площадь поверхности мембраны, тип мембраны (человеческая или синтетическая), растворитель, используемый в приемной камере, температура и скорость перемешивания в приемной камере, а также график отбора проб. Испытания на проницаемость in vitro, проведенные для описанных в настоящем документе композиций для местного применения в форме геля, были выполнены с параметрами, указанными в таблице ниже.
Параметры испытания на проницаемость in vitro в диффузионной ячейке Франца
Свойства проникновения, проницаемости и удерживания (накопления) описанных композиций для местного применения в форме геля могут быть охарактеризованы рядом показателей, известных в данной области техники, включая общее количество лекарственного средства, абсорбируемое через 24 часа, кожную абсорбцию (эпидерма плюс дерма), и скорость прохождения через кожу.
Например, согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля может характеризоваться наблюдаемым разделением напроксена по различным областям диффузионной ячейки Франца (донорская камера, мембрана и принимающая камера) после достижения устойчивого состояния равновесия в ячейка, которое можно определить с помощью константы концентрации напроксена в растворителе принимающей камеры, измеренной в нескольких временных точках. Распределение активного фармацевтического ингредиента в различных областях ячейки можно описать как процент от общего количества активного фармацевтического ингредиента, перенесенного в мембрану и принимающую камеру, от общего количества применяемой композиции в форме геля. Согласно определенным вариантам осуществления, проницаемая мембрана представляет собой иссеченную кожу человека, распределение активного фармацевтического ингредиента в проницаемой мембране может быть дополнительно описано как процент от общего количества активного фармацевтического ингредиента, присутствующего отдельно в эпидерме и дерме.
Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля может характеризоваться кожной абсорбцией или количеством абсорбированного лекарственного средства (мкг/см2), что соответствует количеству напроксена (мкг), присутствующего в различных тканях кожи (эпидерма и дерме), поделенное на площадь поверхности (см), доступную для донорской камеры. Высокая кожная абсорбция свидетельствует о хорошем удержании напроксена в тканях кожи in vivo. Кожная абсорбция может рассматриваться как совокупное количество абсорбированного лекарственного средства после достижения устойчивого состояния диффузии. Количество лекарственного средства, абсорбируемого в эпидерму, дерму и рецептор, можно рассматривать индивидуально как сумму любой комбинации эпидермы, дермы и принимающей камеры. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет кожную абсорбцию напроксена в эпидерму и дерму по меньшей мере около 5 мкг/см; по меньшей мере около 10 мкг/см2, по меньшей мере около 25 мкг/см2, или по меньшей мере около 50 мкг/см.
Композиция для местного применения в форме геля может характеризоваться временем задержки или количеством времени, требуемым для диффузии активного фармацевтического ингредиента в принимающую камеру. С практической точки зрения, первая временная точка отбора проб, в которой заметное количество напроксена обнаруживается в растворе принимающей камеры, может быть принята как время задержки. Более короткие времена задержки обычно указывают на более быстрое проникновение.
Композиция для местного применения в форме геля альтернативно может характеризоваться скоростью прохождения через кожу напроксена в принимающую камеру (мкг/см21 ч). Согласно некоторым вариантам осуществления Композиции для местного применения в форме геля, как описано в настоящем документе, имеют скорость прохождения через кожу по меньшей мере около 0.20 мкг/см2/ч, по меньшей мере около 0.50 мкг/см2/ч, по меньшей мере около 0.70 мкг/см2/ч, по меньшей мере около 1.00 мкг/см2/ч, по меньшей ере около 1.50 мкг/см2/ч или по меньшей мере около 2.00 мкг/см2/ч. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля имеет скорость прохождения через кожу по меньшей мере около 0.20 мкг/см2/ч.
Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля может характеризоваться относительными соотношениями любого из вышеуказанных показателей для эпидермы, дермы и принимающей камеры. Например, соотношение проникновения через кожу/накопления можно рассчитать как соотношение кожной абсорбции эпидермы к поглощению дермы и принимающей камеры. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет соотношение проникновения через кожу/накопления от около 1:3 до около 1:1.
Внешний вид, эстетический вид кожи и оценка
Настоящее изобретение относится к композициям для местного применения в форме геля, содержащим определенные соли напроксена, такие как напроксен аммоний, которые обладают улучшенными свойствами проникновения через кожу и удерживанием, а также улучшенными эстетическими и сенсорными характеристиками кожи. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения композиции для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению, содержащие определенную соль напроксена и комбинации описанных выше вспомогательных веществ, обеспечивают повышенную терапевтическую эффективность без ущерба для ощущения гладкости от композиций или их прозрачности на коже пациентов после нанесения и последующего высыхания.
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля представляет собой прозрачный гель. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля представляет собой прозрачный бесцветный гель. Прозрачность и/или бесцветность описанных в настоящем документе композиций для местного применения в форме геля можно оценить с помощью любого количества испытаний, включая без ограничения визуальный осмотр.
Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля при нанесении высыхает прозрачной на коже пациента. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля высыхает прозрачной на коже пациента при нанесении и остается прозрачной на коже пациента в течение по меньшей мере около 1 часа, по меньшей мере около 3 часов или по меньшей мере около четырех часов после нанесения. Согласно определенным вариантам осуществления видимый белый осадок не появляется на месте нанесения композиции для местного применения в форме геля по меньшей мере около 1 часа, по меньшей мере около 3 часа или по меньшей мере четыре часа после нанесения.
Способы получения композиций для местного применения в форме геля
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способам получения композиций для местного применения в форме геля, описанных в настоящем документе.
Как описано в настоящем документе, композиции для местного применения в форме геля, содержащие определенные ненатриевые соли напроксена, такие как напроксен аммоний и напроксен диэтиламмоний, были идентифицированы как обеспечивающие улучшенные свойства проникновения через кожу и удерживания в коже композиции для местного применения в форме геля, по сравнению с натриевой солью напроксена. Эти соли напроксена образуются in situ при объединении напроксена (в виде свободной соли) с одним или несколькими нейтрализующими агентами.
Настоящее изобретение относится к способу получения композиций для местного применения в форме геля, содержащих одну или несколько солей напроксена, включающему объединение свободной кислоты напроксен с одним или несколькими нейтрализующими агентами, желатинирующим средством и водой, с получением композиции для местного применения в форме геля. Согласно некоторым вариантам осуществления способ включает объединение свободной кислоты напроксен с одним или несколькими нейтрализующими агентами, желатинирующим средством, водой и одним или несколькими спиртовыми растворителями с получением композиции для местного применения в форме геля. Согласно определенным вариантам осуществления предшествующего способа, способ включает объединение свободной кислоты напроксен с одним или несколькими нейтрализующими агентами, желатинирующим средством, водой и одним или несколькими спиртовыми растворителями и необязательно с одним или несколькими дополнительными вспомогательными веществами, выбранными из группы, состоящей из пленкообразующего средства, антиоксиданта, консерванта и ароматизатора, с получением композиции для местного применения в форме геля.
Должно быть понятно, что порядок, в котором объединяют компоненты композиции для местного применения в форме геля, может влиять на результирующие физические свойства композиции для местного применения в форме геля. Таким образом, порядок комбинации для каждого из свободной кислоты напроксен, нейтрализующих агентов и вспомогательных веществ может быть изменен для обеспечения желаемых характеристик композиции в форме геля. В качестве одного примера, желатинирующее средство может быть сначала объединено с водой с получением смеси в форме геля, при этом свободная кислота напроксен, один или несколько нейтрализующих агентов и дополнительные спиртовые растворители добавляют к смеси в форме геля по отдельности или в комбинации.
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к способу получения композиции для местного применения в форме геля, содержащему:
объединение желатинирующего средства и воды с получением смеси в форме геля;
добавление одного или нескольких нейтрализующих агентов к смеси в форме геля;
объединение свободной кислоты напроксен, одного или нескольких спиртовых растворителей, необязательно пленкообразующего средства и необязательно антиоксиданта с получением спиртовой смеси; и
объединение спиртовой смеси со смесью в форме геля с получением композиции для местного применения в форме геля.
Согласно некоторым вариантам осуществления предшествующего способа, способ включает предварительный нагрев и перемешивание любого из отдельных компонентов или полученных смесей перед дальнейшим объединением или добавлением. Температуры и время, в течение которых выполняют стадии объединения и добавления, также могут быть отрегулированы для получения желаемых характеристик композиции в форме геля.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ включает добавление одного или нескольких нейтрализующих агентов к смеси в форме геля, где один или несколько нейтрализующих агентов содержит раствор аммиака (гидроксид аммония), триэтаноламин, диэтиламин, гидроксид калия или любую их комбинацию. Согласно другим вариантам осуществления способ включает добавление раствора аммиака к смеси в форме геля.
Должно быть понятно, что, в зависимости от желаемого содержания соли напроксена в конечном составе, количества напроксена и нейтрализующего агента (агентов), используемых для получения композиции для местного применения в форме геля, могут быть соответствующим образом скорректированы. Согласно некоторым вариантам осуществления нейтрализующий агент (агенты) и свободная кислота напроксен объединены при стехиометрическом молярном соотношении 1:1.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ включает объединение свободной кислоты напроксен с раствором аммиака, желатинирующим средством и водой с получением композиции для местного применения в форме геля, где композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен аммоний. Согласно другим вариантам осуществления способ включает объединение свободной кислоты напроксен с триэтаноламином, желатинирующим средством и водой с получением композиции для местного применения в форме геля, где композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен триэтаноламмоний. Согласно другим вариантам осуществления способ включает объединение свободной кислоты напроксен с диэтиламином, желатинирующим средством и водой г с получением композиции для местного применения в форме геля, где композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен диэтиламмоний. Согласно другим вариантам осуществления способ включает объединение свободной кислоты напроксен гидроксидом калия, желатинирующим средством и водой с получением композиции для местного применения в форме геля, где композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен калий.
Согласно некоторым вариантам осуществления способа количество одного или нескольких нейтрализующих агентов, добавленных к смеси в форме геля, больше или равно одному молярному эквиваленту свободной кислоты напроксен. Согласно определенному варианту осуществления, количество раствора аммиака больше или равно одному молярному эквиваленту количества свободной кислоты напроксен. Согласно определенному варианту осуществления, количество одного или нескольких нейтрализующих агентов, добавленных к смеси в форме геля, является таким, что конечная композиция для местного применения в форме геля имеет значение рН менее или равно рН 9, или менее или равно рН 8.
Согласно другим вариантам осуществления один или несколько спиртовых растворителей содержат этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или любую их комбинацию. Согласно определенным вариантам осуществления один или несколько спиртовых растворителей содержат этанол и пропиленгликоль. Согласно другим вариантам осуществления один или несколько спиртовых растворителей содержат этанол и полиэтиленгликоль. Согласно другим вариантам осуществления один или несколько спиртовых растворителей содержат этанол, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль.
Способы применения
Согласно другому аспекту настоящее изобретение также относится к способам лечения боли, включающим введение композиций для местного применения в форме геля, как описано в настоящем документе, пациенту, нуждающемуся в этом. Композиции для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению достигают улучшенного проникновения через кожу и удерживания в коже посредством применения конкретных солей напроксена, таких как напроксен аммоний, для локального обезболивания с повышенной терапевтической эффективностью. Как таковые, композиции для местного применения в форме геля, описанные в настоящем документе, особенно подходят для лечения поверхностной или глубокой соматической боли, такой как тупой боли и боли в мышцах и суставах, и могут применяться непосредственно к месту боли. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе предусмотрен способ лечения болей, связанных с мышцами и суставами.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения мышечной боли или суставной боли, включающему местное введение композиции для местного применения в форме геля, содержащей конкретные соли напроксена, пациенту, нуждающемуся в этом. Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения мышечной боли или суставной боли, включающему местное введение композиции для местного применения в форме геля, содержащей напроксен аммоний, пациенту, нуждающемуся в этом.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения мышечной боли или суставной боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему нанесение композиции для местного применения в форме геля, содержащей напроксен аммоний, на кожу пациента в месте боли.
Композиции для местного применения в форме геля, описанные в настоящем документе, могут быть особенно подходящими для лечения тупых болей и болей, связанных с определенными состояниями и/или травмами, которые поддаются местному лечению. Например, согласно определенным вариантам осуществления, мышечная боль или суставная боль связана с артритом, вывихом, растяжением, разрывом кровеносного сосуда в тканях с кровоизлиянием или болью в спине или пояснице. Согласно некоторым вариантам осуществления мышечная или суставная боль связана с артритом. Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тупой боли или боли, связанной с остеоартритом.
Согласно некоторым вариантам осуществления предшествующего способа, композиция для местного применения в форме геля остается прозрачной на коже пациента в месте нанесения в течение по меньшей мере около 1 часа, по меньшей мере около 3 часов или по меньшей мере около четырех часов после нанесения. Согласно некоторым вариантам осуществления предшествующего способа, композиция для местного применения в форме геля остается прозрачной на коже пациента в течение по меньшей мере четырех часов после нанесения. Согласно определенным вариантам осуществления видимый белый осадок не образуется в месте нанесения композиции для местного применения в форме геля в течение по меньшей мере около 1 часа, по меньшей мере около 3 часов или по меньшей мере около четырех часов после нанесения.
Пронумерованные варианты осуществления
Следующие пронумерованные варианты осуществления иллюстрируют некоторые аспекты настоящего изобретения.
1. Композиция для местного применения в форме геля, содержащая: напроксен аммоний,
одно или несколько желатинирующих средств и воду.
2. Композиция для местного применения в форме геля согласно варианту осуществления 1, где композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена по меньшей мере 1% мас./мас.
3. Композиция для местного применения в форме геля согласно варианту осуществления 1 или варианту осуществления 2, где композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена от 1% мас./мас. до 20% мас./мас.
4. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-3, где композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 25% мас./мас. воды.
5. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-4, где композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере 1.0% мас./мас. одно или несколько желатинирующих средств.
6. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-5, где одно или несколько желатинирующих средств содержат гидроксиэтилцеллюлозу.
7. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-6, где композиция для местного применения в форме геля содержит один или несколько спиртовых растворителей, выбранных из группы, состоящей из этанола, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и любых их комбинаций.
8. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-7, где композиция для местного применения в форме геля содержит этанол.
9. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-8, где гель для местного применения содержит по меньшей мере 30% мас./мас. этанола.
10. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-9, где композиция для местного применения в форме геля содержит пропиленгликоль.
11. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-10, где композиция для местного применения в форме геля содержит от 1% мас./мас. до 10% мас./мас. пропиленгликоля.
12. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-11, где композиция для местного применения в форме геля содержит полиэтиленгликоль.
13. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-12, где композиция для местного применения в форме геля содержит от 2.5% мас./мас. до 20% мас./мас. полиэтиленгликоля.
14. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-13, где композиция для местного применения в форме геля содержит пропиленгликоль и полиэтиленгликоль.
15. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-14, где композиция для местного применения в форме геля содержит от 5% мас./мас. до 20% мас./мас. комбинации пропиленгликоля и полиэтиленгликоля.
16. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-15, где композиция для местного применения в форме геля дополнительно содержит одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из одного или нескольких антиоксидантов, одного или нескольких консервантов, одного или нескольких влияющих на тактильное восприятие средств и ароматизатора.
17. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-16, где композиция для местного применения в форме геля дополнительно содержит от 0.1% мас./мас. до 0.25% мас./мас. метабисульфита натрия.
18. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-17, где композиция для местного применения в форме геля дополнительно содержит от 0.1% мас./мас. до 0.20% мас./мас. EDTA.
19. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-18, где композиция для местного применения в форме геля дополнительно содержит от 0.1% мас./мас. до 1.0% мас./мас. глицерина.
20. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-19, где композиция для местного применения в форме геля содержит одно или несколько пленкообразующих средств.
21. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-20, где композиция для местного применения в форме геля содержит коповидон.
22. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-21, где композиция для местного применения в форме геля имеет значение рН от рН 7 до рН 9.
23. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-22, где композиция для местного применения в форме геля имеет вязкость от 7000 сП до 11000 сП.
24. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-23, где композиция для местного применения в форме геля представляет собой прозрачный гель.
25. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-24, где композиция для местного применения в форме геля имеет кожную абсорбцию напроксена в эпидерму и дерму по меньшей мере 5 мкг/см2, как определено посредством испытания на проникновение in vitro.
26. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-25, где композиция для местного применения в форме геля имеет скорость прохождения через кожу по меньшей мере 0.20 мкг/см2/ч, как определено посредством испытания на проникновение in vitro.
27. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-26, где композиция для местного применения в форме геля имеет скорость прохождения через кожу от 0.20 мкг/см2/ч до 2.00 мкг/см2/ч, как определено посредством испытания на проникновение in vitro.
28. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-27, где композиция для местного применения в форме геля имеет соотношение проникновения через кожу/накопления от 1:3 до 1:1.
29. Способ лечения мышечной боли или суставной боли у пациента, нуждающегося в этом, включающий нанесение композиции для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1 - 28 на кожу пациента в месте боли.
30. Способ согласно варианту осуществления 29, где мышечная боль или суставная боль связана с артритом, вывихом, растяжением, разрывом кровеносного сосуда в тканях с кровоизлиянием или болью в спине или пояснице.
31. Способ согласно варианту осуществления 29 или варианту осуществления 30, где композиция для местного применения в форме геля остается прозрачной на коже пациента в течение по меньшей мере 1 часа после нанесения.
32. Способ согласно любому из вариантов осуществления 29-31, где композиция для местного применения в форме геля остается прозрачной на коже пациента в течение по меньшей мере четырех часов после нанесения.
33. Способ получения композиции для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-28, включающий:
объединение желатинирующего средства и воды с получением смеси в форме геля;
добавление раствора аммиака к смеси в форме геля;
объединение свободной кислоты напроксен, одного или нескольких спиртовых растворителей, необязательно пленкообразующего средства и необязательно антиоксиданта с получением спиртовой смеси; и
объединение спиртовой смеси со смесью в форме геля с получением композиции для местного применения в форме геля.
34. Способ согласно варианту осуществления 33, где количество раствора аммиака больше или равно одному молярному эквиваленту количества свободной кислоты напроксен.
35. Способ согласно варианту осуществления 33 или варианту осуществления 34, где один или несколько спиртовых растворителей содержат этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или любую их комбинацию.
Примеры
ПРИМЕР 1: СРАВНЕНИЕ НЕЙТРАЛИЗУЮЩИХ АГЕНТОВ ГСОЛЬ IN SITU)
Испытания на проницаемость in vitro (IVPT) проводили с использованием различных композиций напроксена для местного применения в форме геля в сочетании с различными нейтрализующими агентами для оценки их характеристик проникновения через кожу и удерживания в коже.
Получение образца. В таблице 1 показаны составы различных образцов прозрачного, водного геля, содержащего напроксен в комбинации с различными нейтрализующими агентами-триэтаноламин (Nap+TEA), диэтиламин (Nap+EtiNH), 28-30% раствор аммиака (Nap+NH3)-и соль напроксен натрий (Nap+Na), полученных для оценки IVPT. Для состава соли напроксен натрий нейтрализующий агент не добавляли в смесь в форме геля, а соль напроксен натрий использовали вместо напроксена для приготовления раствора активного ингредиента.
In vitro испытания проницаемости. Четыре образца, приготовленные в таблице 1, использовали в тестах на проникновение (проницаемость) in vitro (IVPT) в диффузионной ячейке Франца для определения эффекта нейтрализующих агентов на свойства проникновения через кожу и удерживания напроксена в составах. Для IVPT использовали вертикальную диффузионную ячейку Франца, используя замороженную иссеченную человеческую кожу (толщиной 300-500 мкм) в качестве проницаемой мембраны для каждого эксперимента. Приемную камеру заполняли IX буфером PBS (5 мл, рН 7,4), обработанным ультразвуком для удаления любых растворенных газов. Во время испытаний на проницаемость буфер рецепторной камеры непрерывно перемешивали со скоростью 600 оборотов в минуту и поддерживали температуру 32°С. Кожную мембрану устанавливали так, чтобы роговой слой был обращен вверх (донорская сторона), подвергая воздействию воздуха при комнатной температуре для имитации применения in vivo. Образцы составов наносили (6,4 мг, 0,64 см) на донорскую сторону кожной мембраны с помощью пипетки прямого вытеснения.
Диффузию напроксена контролировали через порт для образца, соединенный с рецепторной камерой диффузионной ячейки в следующие моменты времени: 0 ч, 3 ч, 6 ч, 12 ч, 22 ч и 24 ч. В каждом временном интервале отбирали аликвоты буферного раствора по 300 мкл и анализировали с помощью ВЭЖХ на напроксен. По истечении последних 24 часов избыток неабсорбированного состава вытирали с поверхности кожной мембраны. Иссеченная кожная мембрана была разделена на слои эпидерму и дерму с помощью пинцета.
Эпидермальный слой измельчали вручную хирургическими ножницами для индивидуального анализа. Метанол (3 мл) добавляли к измельченному эпидермису и встряхивали в течение 4 ч для экстракции напроксена. Раствор экстракта фильтровали через нейлоновый фильтр с мембраной Millipore 0,45 мкм и анализировали с помощью ВЭЖХ. Следует отметить, что эпидермальный слой в этих исследованиях включал слой рогового слоя из-за существенного удаления эпидермального слоя с роговым слоем при стандартных процедурах снятия полосы. Дерма была подготовлена и проанализирована на содержание напроксена, как описано выше для эпидермального слоя.
Для анализа ВЭЖХ использовали следующие параметры: подвижная фаза: ацетонитрил (70%), вода с 0,1% TFA (30%); Скорость потока: 1,0 мл/мин; Продолжительность: 7 мин; Время удерживания: ~ 4 мин; Колонка: (размер и размер частиц): Luna 5u С892) 100А Колонка LC 250x4,6 мм; Температура колонки: 25°С; Длина волны обнаружения: 272 нм
Для каждой композиции тесты на проницаемость in vitro проводили с использованием шести ячеек (n=6). Коммерчески доступная гелевая композиция напроксен для местного применения (Naprosyn®) была включена в качестве эталонного образца вместе с приготовленными образцами.
В таблице 2 показаны результаты исследований проникновения через кожу и удерживания по результатам исследований IVPT, включая распределение напроксена по эпидерме, дерме и приемной камере, кожную абсорбцию и скорость прохождения через кожу через 24 часа для каждого из составов образцов. Процент извлечения колеблется от 89 до 113%. ФИГ. На фиг. 1А и 1В показано проникновение напроксена в приемную камеру и профили распределения в коже (эпидерма и дерма) для различных составов солей, приготовленных в таблицах 1 и 2, по сравнению с коммерчески доступным гелем для местного применения Naprosyn® (10% мас./мас). Стандартные отклонения для общего количества абсорбированного лекарственного средства (мкг/см) (сумма приемной камеры, эпидермы и дермы) показаны для каждого состава на ФИГ. 1А и 1В, при измерении.
Было замечено, что составы, содержащие диэтиламин и раствор аммиака в качестве нейтрализующих агентов, показали значительное увеличение кожной абсорбции напроксена по сравнению с эталонным образцом Naprosyn® и образцами, содержащими соль напроксен-натрий и напроксен с триэтаноламином в качестве нейтрализующих агентов, что предполагает увеличение как проникновения через кожу, так и удерживания в коже для образцов диэтиламина (Et2NH) и аммиака (NH3).
Оценка эстетических свойств кожи. Приготовленные составы, содержащие напроксен в сочетании с различными нейтрализующими агентами, также оценивались с точки зрения эстетики кожи. Дополнительный образец, содержащий гидроксид калия в качестве нейтрализующего агента, был подготовлен в соответствии с протоколом и базовыми составами выше для эстетической оценки.
Каждый образец наносили на руку человека и давали ему высохнуть. Через четыре часа после нанесения, внешний вид кожи для каждого состава оценивали визуально на предмет появления любых осадков. В таблице 3 представлены результаты эстетической оценки. Все составы образцов, за исключением состава гидроксида калия, демонстрировали осаждение белого осадка через четыре часа. Однако состав гидроксида калия показал низкое накопление в эпидерме и дерме в исследованиях диффузии in vitro, как показано в Таблице 2.
ПРИМЕР 2: ВЛИЯНИЯ ВСПОМОГАТЕЛЬНОГО ВЕШЕСТВП НА ЭСТЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КОЖИ
Чтобы оценить влияние различных вспомогательных веществ, в частности комбинаций растворителя, на окончательный внешний вид композиции для местного применения в форме геля на коже, а также ее проницаемость и удерживающие свойства, дополнительные образцы составов, содержащие полиэтиленгликоль в качестве заменителя или в сочетании с пропиленгликолем оценивали посредством IVPT.
Часть I: Полиэтиленгликоль в качестве растворителя
Образцы составов, содержащие напроксен натрий, напроксен и раствор аммиака и напроксен с гидроксидом калия, получали, как описано в Примере 1, с полиэтиленгликолем (PEG 400), используемым вместо пропиленгликоля в качестве растворителя. В таблице 4 показаны компоненты для каждого из приготовленных составов. Составы образцов оценивали тестами на проникновение in vitro на свойства проникновения через кожу и удерживания, а также эстетический внешний вид, используя те же протоколы, что описаны в Примере 1. На ФИГ. 2 показана наблюдаемая кожная абсорбция, а в Таблице 5 представлены результаты оценки эстетических свойств кожи для образцов составов, приготовленных в данном исследовании. Стандартные отклонения для общего количества абсорбированного лекарственного средства (мкг/см) (сумма приемной камеры, эпидермы и дермы) показаны для каждого состава, если они были измерены, на ФИГ. 2.
В таблицах 6 и 7 представлены данные по кожной абсорбции при испытании IVPT для Naprosyn®, составов напроксен натрий с пропиленгликолем или полиэтиленгликолем в качестве растворителя и напроксена в сочетании с раствором аммиака в качестве нейтрализующего агента и пропиленгликолем или полиэтиле нгликолем в качестве растворителя. Данные по проницаемости in vitro для составов, содержащих пропиленгликоль, были взяты из Примера 1.
Было замечено, что использование полиэтиленгликоля вместо пропиленгликоля было полезно для уменьшения образования остаточного осадка после нанесения и сушки, однако также привело к значительному снижению кожной абсорбции напроксена в целом.
Часть II Пропиленгликоль и полиэтиленгликоль в качестве сорастворителей.
На основании результатов Примера 1 и Части I Примера 2, приведенных выше, был приготовили дополнительный образец состава напроксена с раствором аммиака в качестве нейтрализующего агента, включающий пропиленгликоль и полиэтиленгликоль в качестве с-растворителей, чтобы определить, достигаются ли одновременно усиление кожной абсорбции, эстетических свойств кожи (прозрачность при высыхании).
Образец состава напроксен с раствором аммиака в качестве нейтрализующего агента был приготовлен в соответствии с протоколом, описанным в примере 1 выше, но с пропиленгликолем и полиэтиле нгликолем в качестве растворителей и с добавленным пленкообразующим средством коповидон. Композицию образца оценивали на ее характеристики проникновения через кожу и удерживания, а также на эстетические свойства кожи в соответствии с протоколами испытаний на проникновение in vitro и визуальной оценкой, приведенными в Примере 1. В таблице 8 показаны композиционные элементы состава, содержащей как пропиленгликоль, так и полиэтиленгликоль в качестве растворителей, по сравнению с ранее испытанными составами напроксена с раствором аммиака из Примера 1 и Примера 2, Часть I. В Таблице 8 также представлены результаты визуальной оценки для каждого из образцов раствора аммиака - напроксен и раствор аммиака с пропиленгликолем (Nap+NH3 (PG)), с полиэтиленгликолем (Nap+NH3 (PEG)) и с пропиленгликолем и полиэтиленгликолем (Nap+NH3 (PG+PEG)). Таблица 9, ФИГ. 3, ФИГ. 4 и ФИГ. 5 показывают результаты испытаний на проницаемость in vitro для каждого из образцов раствора аммиака. В Таблице 9 состав, содержащий только пропиленгликоль (# 2), был повторным приготовлением и измерением состава, содержащего только пропиленгликоль (# 1) в Таблице 6. Стандартные отклонения для общего количества абсорбированного лекарственного средства (мкг/см) (сумма приемной камеры, эпидермы и дермы) показаны для каждого состава, при измерении, на ФИГ. 3, ФИГ. 4 и ФИГ. 5.
Состав образца, содержащий как пропиленгликоль, так и полиэтиленгликоль в качестве сорастворителей, продемонстрировал значительное уменьшение белого осадка, наблюдаемого по сравнению с образцом, содержащим только пропиленгликоль, но был похож по внешнему виду на образец, содержащий только полиэтиленгликоль. Оценка проницаемости образца in vitro с использованием в качестве растворителя комбинации пропиленгликоля и полиэтилена показала снижение кожной абсорбции по сравнению с образцом, содержащим только пропиленгликоль, но повышение удерживания в коже по сравнению с составом, содержащим только полиэтиленгликоль.
ПРИМЕР 3. IN VIVO ОЦЕНКА: ИСПЫТАНИЕ НА ЛАПАХ КРЫС
Приведенный ниже пример был проведен для оценки эффекта различных составов напроксена аммоний в форме геля для местного применения (Таблица 10) на воспаление/отек, вызванное инъекцией каррагинана в подушечки лап крыс Sprague Dawley (SD). Кроме того, оценивались эффекты коммерчески доступных (контрольных) местных анальгетиков, включая Naprosyn® гель, Momendol гель(напроксен) и Voltaren® гель (диклофенак), а также напроксен, вводимый перорально. Составы для местного применения, показанные в таблице 10 ниже, наносили соответствующему субъекту-животному за три (3) часа - или за один (1) час в случае перорального контроля - до инъекции каррагинана, чтобы вызвать отек. Оценка эффективности была основана на анализе походки, абсолютного порога раздражения анализа фон Фрея и различиях толщины голеностопного сустава, зарегистрированных через 24 часа после первоначальной инъекции каррагинана, а также на различном весе лап после эвтаназии испытуемых. В Таблице 11 показаны составы тестируемых составов напроксена аммоний в форме геля для местного применения, используемых для групп лечения в Таблице 10.
Модель эксперимента. Самцов Sprague Dawley (Envigo RMS, Inc., Indianapolis) взвешивали в день 1 (в среднем 285 г) и рандомизировали по массе тела в группы лечения. В день 0-1 животным в группах 3-11 вводили дозы соединений для местного применения с 2-х минутными интервалами в соответствии со схемами введения доз, приведенными в таблице 10. Два часа спустя животным в группах 1-2 вводили перорально тестируемые составы, как указано в Таблица 10. Через один час (для перорального) или три часа (для местного) лечения животных анестезировали и вводили каррагинан в правую заднюю лапу. Анализы походки и фон Фрея проводили через 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов и 24 часа после инъекции каррагинана. Измерения штангенциркулем голеностопного сустава проводились сразу после оценки походки. После завершения живой фазы через 24 часа после инъекции каррагинана и завершения анализа на основе нитей фон Фрея и измерения толщины голеностопного сустава животных немедленно умерщвляли, а задние лапы собирали и взвешивали.
Анализ походки. Анализ походки выполняли перед инъекцией каррагинана (Т=0 ч, исходный уровень) и снова через 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов и 24 часа после инъекции каррагинана путем нанесения чернил на вентральную поверхность стопы и регистрации весовой нагрузки во время движений (следов) по бумаге. Задние лапы крыс помещали в чернила, затем помещали крыс на бумагу и позволяли им пройти всю длину. Этот процесс повторялся по мере необходимости для создания 4 четких, равномерно окрашенных пар следов, представляющих общий образец походки. Походка оценивалась визуально следующим образом (описания относятся к больной ноге):
0 = Нормальная, примерно такое же окрашивание чернил, как у нормальной лапы.
1 = Легкая хромота/боль. Уменьшенная область окрашивания по сравнению с нормальной лапой, но не отсутствуют полные области или структуры
2 = Легкая хромота/боль. Печать распространяется до конца или ближе к концу структуры «завитушки». Если у нормальной лапы пятка очень мало окрашена (крыса ходит в основном на пальцах/подушечках стопы), то окрашивание будет немного меньше.
3 = Умеренная хромота/боль. Присутствуют пальцы ног и полная подушечка стопы, доходящие до вершины «завитушки». Если на нормальной лапе пятка очень мало окрашена (крыса ходит в основном на пальцах/подушечках стопы), то пальцы с небольшой частью подушечки стопы.
4 = Заметная хромота/боль. Пальцы и частичная подушечка стопы, без пятки или задней части стопы. Если на нормальной лапе пятки очень слабо окрашены (крыса ходит в основном на пальцах/подушечках стопы), то только пальцы.
5 = Сильная хромота / боль. Только пальцы ног, без пятки и стопы. Если на нормальной лапе пятка очень слабо окрашена (крыса ходит в основном на пальцах/подушечках стопы), то частичные пальцы или неспецифические следы.
6 = Прыжки. Несет ногу, следа не видно.
Анализ на основе нитей фон Фрея. Анализ на основе нитей фон Фрея выполняли на правой задней лапе перед инъекцией каррагинана (Т=0 ч, исходный уровень) и снова через 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов и 24 часа после инъекции каррагинана. Тестовые группы были не видны исследователям во время тестирования. Крысы были приучены к колонии животных в течение одной недели и обрабатывались четыре раза по пять минут каждое после недели привыкания. Во время этого процесса животных также трижды приучали к испытательной стойке фон Фрея. Набор для тестирования фон Фрея, используемый для анализа, состоял из набора нитей в пределах от 3,16 до 5,18 г абсолютного порога раздражения для крыс. Один и тот же набор использовался всегда, чтобы избежать различий между наборами.
Тестирование началось с трех применений нитей 4.31. Регистрировали реакцию, если у животного была очевидная реакция на нить, обычно проявляющаяся в отрыве задней лапы от решетки для снятия давления. Ответы записывались как О (нет ответа) или 1 (ответ). Если животное не реагировало на нить три раза подряд, применяли следующую более крупную нить в наборе и процесс повторяли до тех пор, пока животное не реагировало три раза подряд. После получения ответа предыдущая нить была протестирована повторно, чтобы подтвердить отсутствие ответа. Если животное действительно реагировало, применялась следующая меньшая нить, и процесс повторялся до тех пор, пока животное не переставало реагировать. Как только было обнаружено отсутствие ответа, предыдущая нить была повторно протестирована для подтверждения ответа.
Тестирование проводилось на задних (пяточных) частях задней лапы. Испытатели наблюдали за животными на предмет гиперреагирования или замирания, и в этом случае животных оставляли одних до тех пор, пока они не успокоились. Программа подбора использовалась для расчета 50%-ного порога раздражения на основе 100% -ного отклика, наблюдаемого во время тестирования.
Измерение толщины голеностопного сустава. Измерения диаметра правой и левой лодыжки измерили штангенциркулем перед инъекцией каррагинана (Т=0 ч, исходный уровень) и снова через 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов и 24 часа после инъекции каррагинана. Базовые измерения штангенциркулем голеностопного сустава проводились с использованием одной лодыжки со значениями, округленными до одной тысячной дюйма. Измерения были подтверждены как клинически нормальные путем сравнения с известными значениями для крыс на основе диапазона веса тела. Затем исходные измерения были применены к обеим лодыжкам, и эти значения оставались у животного до тех пор, пока лодыжка была клинически нормальной, с хорошей четкостью во всех костях лодыжки и без признаков воспаления.
Некропсия и взвешивание задней лапы. При некропсии трупа, примерно через 24 часа после инъекции каррагинана, у животных брали кровь для обескровливания и умерщвляли путем двусторонней пневмоторакотомии. Задние лапы собирали, взвешивали и пересекали на уровне медиальной и латеральной лодыжек.
Средние оценки анализа походки в группах среды были <1 по шкале от 0 до 6. Показатели походки крыс, получавших лечение, существенно не отличались от показателей контрольной группы с использованием среды, что позволяет предположить, что походка не является идеальным измерением боли на модели каррагинана. Параметры заболевания у крыс, получавших пероральные или местные среды, в целом были схожими без статистически значимых различий.
В таблице 12 показаны результаты анализа на основе нитей фон Фрея, измерений штангенциркуля лодыжки и посмертных различий в массе задней лапы. Результаты анализа на основе нитей фон Фрея и замера штангенциркуля также показаны на ФИГ. 6A-6D, со временем (ФИГ. 6А и 6С) и в среднем по ходу исследования (ФИГ. 6В и 6D).
Крысы, получавшие пероральный Напроксен, имели как значительно повышенные абсолютные пороги раздражения анализа фон Фрею во все моменты времени после инъекции каррагинана (2-24 ч), так и окончательную разницу в массе лап, которая была значительно меньше по сравнению с контрольными крысами с пероральным наполнителем. Абсолютный порог раздражения анализа фон Фрея, выраженный как площадь под кривой (AUC), был соответственно значительно увеличен по сравнению с пероральной средой в качестве контроля. Крысы, получавшие перорально Напроксен, имели различия в толщине голеностопного сустава, которые были значительно сокращены через 4-6 часов и 24 часа после инъекции каррагинана.
Среди местных контролей Naprosyn® показал наиболее заметный эффект, показав статистически значимые значения по всем трем параметрам. Гель Momendol имел абсолютные пороги раздражения AUC по анализу фон Фрею, которые не отличались существенно от контрольных местных сред с течением времени, хотя AUC абсолютного порога раздражения по анализу фон Фрея было значительно повышено под действием Momendol по сравнению с контрольными составами для местного применения. Крысы, получавшие местно гель Momendol, показали значительное снижение измерений толщины голеностопного сустава с течением времени и AUC по сравнению с местными средами. Средняя конечная разница в весе лапы также была значительно уменьшена с помощью Momendol. Крысы, получавшие Voltaren®, имели AUC абсолютного порога раздражения согласно анализу фон Фрея и разности измерений штангенциркуля голеностопного сустава, которые существенно не отличались от контрольных сред. Однако разница в средней конечной массе лапы у крыс, получавших Voltaren ®, была значительно снижена по сравнению с двумя составами местной среды.
Местное лечение 1%, 5% или 10% гелем напроксен в Am/PG среде или 10% в Am/ PG/PEG/коповидон привело к значительным и зависимым от дозы положительным эффектам при анализе на основе нитей фон Фрея и измерениях толщины голеностопного сустава. Лечение 5% или 10% гелем напроксен в анализе на основе нитей фон Фрея, измерениях толщины голеностопного сустава и окончательной дифференциации веса задней лапы. Гель Напроксен, введенный в количестве 10% в обоих составах, привел к улучшениям, которые были статистически аналогичны лечению гелем Naprosyn®.
ПРИМЕР 4. IN VIVO ОЦЕНКА: ИСПЫТАНИЕ НА ЛАПАХ КРЫС
Приведенный ниже пример был проведен для оценки эффекта различных составов геля напроксен аммоний для местного применения (таблица 13) на воспаление/отек, вызванное инъекцией каррагинана в подушечки лап крыс Sprague Dawley (SD), по сравнению с эффектами, наблюдаемыми для коммерчески доступных (контроль) местных анальгетических составов, включая Naprosyn® гель, Voltaren® гель (диклофенак) и Lasonil® гель (ибупрофен). Составы, показанные в таблице 13 ниже, применяли к соответствующему животному-субъекту за три (3) часа до инъекции каррагинана, чтобы вызвать набухание. Оценка эффективности была основана на абсолютных порогах раздражения анализа фон Фрея и различиях толщины голеностопного сустава, записанных через 24 часа после первоначальной инъекции каррагинана, а также на различиях веса лап после эвтаназии испытуемых. В таблице 14 показаны составы тестируемых составов геля напроксен аммоний для местного применения, используемых для групп лечения в таблице 13.
Модель эксперимента. Самцов Sprague Dawley (Envigo RMS, Inc., Indianapolis) взвешивали в день 1 (в среднем 290 г) и рандомизировали по массе тела в 11 групп лечения. В день 0-1 животным каждой группе вводили дозы соединений для местного применения с 2-х минутными интервалами в соответствии со схемами введения доз, приведенными в таблице 13. Через три часа после лечения животных анестезировали и вводили каррагинан в правую заднюю лапу. Анализы на основе нитей фон Фрея и измерения толщины голеностопного сустава проводили через 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов и 24 часа после инъекции каррагинана. Измерения штангенциркулем голеностопного сустава проводились сразу после анализа на основе нитей фон Фрея. После завершения живой фазы через 24 часа после инъекции каррагинана и завершения анализа на основе нитей фон Фрея и измерений толщины голеностопного сустава животных немедленно умерщвляли, а задние лапы собирали и взвешивали.
Анализ на основе нитей фон Фрея, измерения штангенциркулем голеностопного сустава и посмертные различия веса задней лапы регистрировали в соответствии с протоколами, описанными в Примере 3 выше. Анализ походки не проводился для этих испытаний на крысиных лапах. В таблице 15 показаны результаты анализа на основе нитей фон Фрея, измерений штангенциркуля голеностопного сустава и посмертных различий в весе задней лапы. Результаты анализа на основе нитей фон Фрея и измерений штангенциркуля также показаны на ФИГ. 7A-7D, с течением времени (ФИГ. 7А и 7С) и в среднем по ходу исследования (ФИГ. 7В и 7D).
Naprosyn® показал самый заметный эффект среди всех местных контрольных гелей по всем трем параметрам. Результаты применения гелей Voltaren® и Lasonil® не были значительными. Местное лечение 10% гелем напроксен в PG/PEG/коповидон (Группа лечения #4) привело к значительному положительному эффекту при анализе на основе нитей фон Фрея и измерениях толщины голеностопного сустава. Обработка 5% или 10% гелем напроксен в 2,5% PG и 2,5% PEG (группа лечения # 8 и 9) привела к значительным и зависимым от дозы положительным эффектам в анализе на основе нитей фон Фрея, измерениях толщины голеностопного сустава и окончательной дифференциации веса задней лапы. Местное лечение гелем напроксена при концентрации 1%, 5% и 10% в 2,5% PG и 10% PEG обеспечило значительный и дозозависимый эффект при измерениях толщины голеностопного сустава, при этом средняя и высокая доза показала значительный эффект на конечную разницу в весе задней лапы, и высокая доза обеспечила значительный эффект в наблюдаемом пороге раздражения фон Фрея. Напроксен гель, применяемый при концентрации 10% мас./мас. во всех трех составах, продемонстрировал статистически схожие улучшения, как с Naprosyn®.
Пример 5. In Vivo оценка: исследование проникновения в кожу на минипигах
Исследование проникновения через кожу на минипигах было проведено с целью оценки и подтверждения биодоступности напроксена в областях ткани-мишени (мышцах) после нанесения на кожу различных составов напроксена аммоний по сравнению с Naprosyn ®. Были оценены восемь различных составов напроксена, включая Naprosyn® в качестве контроля. Шесть из тестируемых составов напроксена были выбраны для анализа проникновения через кожу на минипигах на основании наблюдаемой эффективности в исследованиях на лапах крыс в Примере 4 (2 состава - 2,5% PG и 2,5% PEG или 2,5% PG и 10% PEG - при 3 различных концентрациях напроксена - 1% мас./мас, 5% мас./мас. и 10% мас./мас), а седьмой состав напроксена был выбран из Примера 3 (10% напроксена, только Am / 10% PG) на основе его высокой in vitro скорости прохождения через кожу, наблюдаемой в тестах диффузионной ячейки Франца. Восемь различных составов напроксена перечислены ниже в Таблице 16.
Каждую состав применяли к восьми подопытным самкам минипигов для оценки проникновения через кожу. Те же восемь подопытных минипигов были использованы для оценки всех восьми составов, чтобы можно было проводить внутрииндивидуальное сравнение. Композиции наносили субъектам-минипигам два раза в день при дозе 10 мг/см2 площади (60 мг состава на площадь 2 см х 3 см, 6 см, место введения дозы на кожу) при каждом нанесении для приблизительных условий клинического применения. После 5 доз уровень напроксена в тканях кожи и мышце определяли с помощью анализа LC-MS.
ФИГ. 8A-8D показывают наблюдаемые средние уровни напроксена в мышечной ткани (ФИГ. 8А и 8В) и в ткани кожи (ФИГ. 8С и 8D). Уровни напроксена в тканях мышцы и кожи, наблюдаемый при применении 1% мас./мас. составов геля напроксена для местного применения, был меньше достигаемого с Naprosyn® гелем, 10% мас./мас. Для композиций геля напроксен 5% мас./мас. и 10% мас./мас. напроксен, за исключением состава, содержащего только пропиленгликоль, показано сопоставимое или улучшенное проникновение в мышечные и кожные ткани. В частности, гель для местного применения, содержащий 10% мас. напроксен в 2,5% PG и 10% PEG, продемонстрировал превосходное проникновение в ткани.
Пример 6. Получение иллюстративной композиции для местного применения в форме геля
Иллюстративный состав прозрачной водной композиции для местного применения в форме геля получали в соответствии с перечнем ингредиентов, приведенным в Таблице 17 ниже. Концентрации вспомогательных веществ были выбраны на основании результатов, наблюдаемых в тестах на проникновение in vitro, исследованиях на лапах крыс и исследованиях кожной абсорбции на минипигах в примерах 1-5 выше. EDTA добавляли в состав в качестве соантиоксиданта к метабисульфиту натрия.
Настоящее изобретение относится к анальгетическим композициям для местного применения, содержащим нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, и более конкретно к композициям напроксена в комбинации с выбранными нейтрализующими агентами для местного применения в форме геля, благодаря чему они имеют улучшенные свойства проникновения через кожу и удерживания в коже, а также улучшенный эстетический вид при нанесении и высыхании. 19 з.п. ф-лы, 6 пр., 17 табл., 18 ил.
1. Композиция для местного применения в форме геля, содержащая:
напроксен аммоний,
одно или несколько желатинирующих средств и
воду,
где одно или несколько желатинирующих средств содержат гидроксиэтилцеллюлозу и композиция для местного применения в форме геля содержит пропиленгликоль и полиэтиленгликоль и где композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена по меньшей мере 1% мас./мас.
2. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена от 1% мас./мас. до 20% мас./мас.
3. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 25% мас./мас. воды.
4. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере 1.0% мас./мас. одного или нескольких желатинирующих средств.
5. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля содержит от 1% мас./мас. до 10% мас./мас. пропиленгликоля.
6. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля содержит от 2.5% мас./мас. до 20% мас./мас. полиэтиленгликоля.
7. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля содержит от 5% мас./мас. до 20% мас./мас. комбинации пропиленгликоля и полиэтиленгликоля.
8. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля дополнительно содержит одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из одного или нескольких антиоксидантов, одного или нескольких консервантов, одного или нескольких влияющих на тактильное восприятие средств и ароматизатора.
9. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля дополнительно содержит от 0.1% мас./мас. до 0.25% мас./мас. метабисульфита натрия.
10. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля дополнительно содержит от 0.1% мас./мас. до 0.20% мас./мас. EDTA.
11. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля дополнительно содержит от 0.1% мас./мас. до 1.0% мас./мас. глицерина.
12. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля содержит одно или несколько пленкообразующих средств.
13. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля содержит коповидон.
14. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля имеет значение рН от рН 7 до рН 9.
15. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля имеет вязкость от 7000 сП до 11000 сП.
16. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля представляет собой прозрачный гель.
17. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля имеет кожную абсорбцию напроксена в эпидерму и дерму по меньшей мере 5 мкг/см2, как определено посредством испытания на проникновение in vitro.
18. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля имеет скорость прохождения через кожу по меньшей мере 0.20 мкг/см2/ч, как определено посредством испытания на проникновение in vitro.
19. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля имеет скорость прохождения через кожу от 0.20 мкг/см2/ч до 2.00 мкг/см2/ч, как определено посредством испытания на проникновение in vitro.
20. Композиция для местного применения в форме геля по одному из пп. 1-19, где композиция для местного применения в форме геля имеет соотношение проникновения через кожу/накопления от 1:3 до 1:1.
| US 2010099766 A1, 2010.04.22 | |||
| Кистевой узел манипулятора | 1980 |
|
SU872247A1 |
| МНОГОФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ СИЛОВОЙ И РЕАБИЛИТАЦИОННЫЙ ТРЕНАЖЕР | 2012 |
|
RU2525789C2 |
| Устройство для определения номера вызывающего абонента | 1947 |
|
SU72827A1 |
| WO 2007004675 A1, 2007.01.11 | |||
| ТЕПЛОИЗОЛИРУЮЩАЯ СМЕСЬ | 2005 |
|
RU2289493C1 |
| Mehul N Patel et al., Effect of gelling agents & rate controlling membranes on permeability of propranolol hydrochloride through reservoir-type transdermal delivery system, The | |||
