Применение диметил 3-(4-метоксифенил)-6-оксо-7-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8,9-дикарбоксилата в качестве средства, обладающего антиоксидантной активностью Российский патент 2023 года по МПК A61K31/33 A61P39/06 

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к применению индивидуального соединения диметил 3-(4-метоксифенил)-6-оксо-7-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8,9-дикарбоксилата (1) формулы

обладающего антиоксидантной активностью.

Заявленное соединение диметил 3-(4-метоксифенил)-6-оксо-7-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8,9-дикарбоксилат (1) и способ его синтеза известны из уровня техники. Соединение (1) получается в результате взаимодействия 4,5-диметоксикарбонил-1-фенил-1H-пиррол-2,3-диона (2) с 4-метоксифенилнитрилоксидом (3) [Moroz A.A. Regioselective [3+2] cycloaddition of nitrile oxides to 1H-pyrrole-2,3-diones: synthesis of spiro[pyrroledioxazoles] / A.A. Moroz, M.V. Dmitriev, A.N. Maslivets // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2021. - V. 57. - №. 12. - P. 1230-1234. DOI: 10.1007/s10593-021-03047-6], согласно схеме, представленной ниже:

Из уровня техники также известно, что структурные аналоги заявляемого соединения - этил 3-арил-6-оксо-7,8-дифенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-9-карбоксилаты (4) общей формулы

где R=ОМе, Br,

проявляют противомикробную активность [Патент RU 2763734 С1. Этил 3-арил-6-оксо-7,8-дифенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-9-карбоксилаты, обладающие противомикробной активностью / М.В. Дмитриев, А.И. Масливец, С.Ю. Баландина, А.А. Мороз; заявл. 23.06.2021; опубл. 30.12.2021. Бюл. №1].

Антиоксидантные свойства диметил 3-(4-метоксифенил)-6-оксо-7-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8,9-дикарбоксилата (1) или его близких аналогов не изучены. Из уровня техники можно выделить 5'-арил-2'-фенилспиро[3H-индол-3,3'(3'аН)-[2H]пирроло[3,4-d]изоксазол]-2,4',6'(1H,5'H,6'aH)-трионы (5) [Synthesis and evaluation of novel spiro[oxindole-isoxazolidine] derivatives as potent antioxidants / M. Kaur, B. Singh, B. Singh, A. Arjuna // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2017. - V. 54. -№. 2. - P. 1348-1354. DOI: 10.1002/jhet.2712], обладающие антиоксидантной активностью:

где R=Н, F, Cl, Br, I, Me, OMe, OH, C₂H₅.

Целью изобретения является изыскание новых соединений, обладающих антиоксидантной активностью, что позволит расширить ассортимент потенциальных антиоксидантных препаратов.

Поставленная задача решается получением и исследованием антиоксидантной активности диметил 3-(4-метоксифенил)-6-оксо-7-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8,9-дикарбоксилата (1).

Заявляемое соединение (1) синтезируют путем взаимодействия 4,5-диметоксикарбонил-1-фенил-1H-пиррол-2,3-диона (2) с 4-метоксифенилнитрилоксидом (3), образующимся in situ из 4-метокси-N-гидроксибензимидоил хлорида и триэтиламина, в соотношении 1:1 в среде безводного этилацетата с последующим выделением целевого продукта.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение диметил 3-(4-метоксифенил)-6-оксо-7-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8,9-дикарбоксилата (1).

К раствору 1.0 ммоль 4,5-диметоксикарбони-1-фенил-1H-пиррол-2,3-диона (2) в 4 мл безводного этилацетата последовательно добавляли 1.0 ммоль 4-метокси-N-гидроксибензимидоил хлорида (3) и 1.0 ммоль триэтиламина. Реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем разбавляли 20 мл дихлорметана. Образовавшийся раствор переносили в делительную воронку и отмывали водой (3*10 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄. Растворители упаривали при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 41%, т.пл. 165-166°С (разл., EtOH).

Соединение (1) C₂₂H₁₈N₂O₈.

Найдено, %: С С 60.14; Н 4.09; N 6.36.

Вычислено, %: 60.28; Н 4.14; N 6.39.

Соединение (1) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, дихлорметане, трудно растворимое в ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр, ν, см^-1: 1772, 1753, 1716, 1627, 1606. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 3.72 (3Н, с, ОМе), 3.79 (3Н, с, ОМе), 3.86 (3Н, с, ОМе), 6.94-6.98 (2Н, м, Н Ar), 7.28-7.32 (2Н, м, Н Ar), 7.41-7.49 (3Н, м, Н Ar), 7.74-7.80 (2Н, м, Н Ar). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, CDCl₃), 8, м.д.: 52.3, 53.7, 55.6, 104.9, 105.8, 114.2, 114.5 (2С), 126.4 (2С), 129.1 (2С), 129.6, 129.8 (2С), 132.6, 152.3, 159.0, 160.1, 160.7, 162.8, 168.9.

Пример 2. Исследование диметил 3-(4-метоксифенил)-6-оксо-7-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8,9-дикарбоксилата (1) на наличие антиоксидантной активности.

Антиоксидантная активность изучалась фотометрическим методом Ferric Reducing/Antioxidant Power (FRAP) с использованием о-фенантролина [K.I. Berker, K. Guclu, I. Tor, R. Apak // Talanta. - 2007. - V. 72. - P. 1157-1165; Т.Г. Цюпко, И.С. Петракова, Н.С. Бриленок, Н.А. Николаева, Д.А. Чупрынина, З.А. Темердашев, В.И. Вершинин // Аналитика и контроль. - 2011. - Т. 15. - №. 3.- С.287-298].

Фотометрический FRAP реагент был приготовлен смешиванием 15.0 мМ раствора офенантролина, 20.0 мМ раствора FeCl₃ и 25.0 мМ ацетатного буферного раствора (рН 3.6) в объемном соотношении 1:1:10. Растворы (концентрация 15 мкмоль/мл) исследуемых соединений и эталонов (агидол-1, аскорбиновая кислота) в ДМСО в количестве 10 мкл добавлялись к FRAP реагенту (190 мкл) в лунки 96-луночного планшета. Реакционная смесь инкубировалась при 37°С в течение 1 ч. Оптическую плотность реакционных смесей измеряли при 510 нм. Калибровка проводилась по свежеприготовленному раствору соли Мора в ацетатном буфере (рН 3.6). Результаты исследований приведены в Таблице.

В результате исследования выявлено, что соединение (1) проявляет умеренный антиоксидантный эффект.

Изобретение может быть использовано в области фармакологии и медицины и относится к применению диметил 3-(4-метоксифенил)-6-оксо-7-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8,9-дикарбоксилата формулы

в качестве средства, обладающего антиоксидантной активностью. 1 табл., 2 пр.

Применение диметил 3-(4-метоксифенил)-6-оксо-7-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8,9-дикарбоксилата формулы:

в качестве антиоксидантного средства.