Применение диметил (3R*,3aR*,6aS*)-3,6-бис(4-бромфенил)-4,5-диоксо-2-фенилтетрагидро-3aH-пирроло[3,2-d]изоксазол-3a,6a(4H)-дикарбоксилата в качестве средства, обладающего антиоксидантной активностью Российский патент 2023 года по МПК A61K31/424 A61P39/06 C07D498/04 

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к применению индивидуального соединения диметил (3R*,3aR*,6aS*)-3,6-бис(4-бромфенил)-4,5-диоксо-2-фенилтетрагидро-3aH-пирроло[3,2-d]изоксазол-3а,6а(4H)-дикарбоксилата, обладающего антиоксидантной активностью, что позволяет предположить его использование в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем, в фармакологии и в медицине в качестве лекарственного средства с антиоксидантным эффектом.

Заявляемое соединение диметил (3R*,3aR*,6aS*)-3,6-бис(4-бромфенил)-4,5-диоксо-2-фенилтетрагидро-3aH-пирроло[3,2-d]изоксазол-3а,6а(4H)-дикарбоксилат (1) и способ его синтеза известны из уровня техники. Соединение (1) образуется в результате реакции диполярного циклоприсоединения пирролдиона (2) и нитрона (3) (Diastereoselective 1,3-Dipolar Cycloaddition of Nitrones to 1H-Pyrrole-2,3-diones. Synthesis of pyrrolo[3,2-d]isoxazoles / Moroz A.A., Zhulanov V.E., Dmitriev M.V., Babentsev D.N., Maslivets A.N. // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2018. - V. 54. -. 780-784.) согласно схеме, представленной ниже:

Антиоксидантные свойства диметил (3R*,3aR*,6aS*)-3,6-бис(4-бромфенил)-4,5-диоксо-2-фенилтетрагидро-3aH-пирроло[3,2-б/]изоксазол-3а,6а(4H)-дикарбоксилата (1) или его близких аналогов не изучены. Из уровня техники можно выделить 5'-арил-2'-фенилспиро[3H-индол-3,3'(3'aH)-[2H]пирроло[3,4-d]изоксазол]-2,4',6'(1H,5'H,6'aH)-трионы (4) (Synthesis and evaluation of novel spiro[oxindole-isoxazolidine] derivatives as potent antioxidants / Kaur M., Singh В., Singh В., Arjuna A. // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2017. - V. 54. - №. 2. - P. 1348-1354. DOI: 10.1002/jhet.2712), обладающие антиоксидантной активностью.

где R=Н, F, Cl, Br, I, Me, OMe, OH, C₂H₅

Задачей изобретения является поиск в ряду производных пирроло[3,2-d]изоксазолов веществ с антиоксидантным действием и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается исследованием антиоксидантной активности диметил (3R*,3aR*,6а5'*)-3,6-бис(4-бромфенил)-4,5-диоксо-2-фенилтетрагидро-3aH-пирроло[3,2-d]изоксазол-3а,6а(4H)-дикарбоксилата (1).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение диметил (3R*,3aR*,6aS*)-3,6-бис(4-бромфенил)-4,5-диоксо-2-фенилтетрагидро-3aH-пирроло[3,2-d]изоксазол-3а,6а(4H)-дикарбоксилата (1).

К раствору 1.0 ммоль 1-(4-бромфенил)-4,5-диметоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (2) в 10 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.0 ммоль 1H-(4-бромбензилиден)анилин оксида (3). Реакционную массу кипятили в течение 1 часа, охлаждали. Растворитель упаривали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетона. Выход 48%, т.пл. 175-177°С.

Соединение (1) C₂₇H₂₀Br₂N₂O₇

Найдено, %: С 50.28; Н 3.31; N 4.46.

Вычислено, %: С 50.34; Н 3.13; N 4.35.

Соединение (1) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, дихлорметане, трудно растворимое в ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр, ν, см^-1: 1778, 1732,1637, 1593.

ЯМР ¹Я (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 3.76 с (3Н, СН₃), 3.78 с (3Н, СН₃), 5.44 с (1H, СН), 7.18-7.62 м (13Н_аром). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 54.2, 54.2, 71.9, 76.9, 95.9, 122.7 (2С), 123.2, 124.0, 128.0, 128.4 (2С), 129.4 (2С), 130.1, 130.4 (2С), 132.4 (2С), 132.6 (2С), 133.9, 145.1, 157.4, 164.0, 165.1,189.4.

Пример 2. Фармакологическое исследование диметил (3R*,3aR*,6aS*)-3,6-бис(4-бромфенил)-4,5-диоксо-2-фенилтетрагидро-3aH-пирроло[3,2-d]изоксазол-3а,6а(4H)-дикарбоксилата (1) на наличие антиоксидантной активности.

Антиоксидантная активность изучалась спектрофотометрическим методом по способности растворов исследуемых веществ улавливать ярко окрашенные радикалы 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила (DPPH) [Moore J.C., Liangli L.Yu. P. 118-172. DOI: 10.1002/9780470228333.CH9; Wheat Antioxidants (ed. Liangli Yu). Wiley. 2008. DOI: 10.1002/9780470228333].

Фотометрический DPPH реагент содержал 0.2 мМ раствор DPPH в метаноле. Растворы (концентрация 15 мкмоль/мл) исследуемых соединений и эталонов (агидол-1, аскорбиновая кислота) в ДМСО в количестве 100 мкл добавлялись к DPPH реагенту (100 мкл) в лунки 96-луночного планшета. Реакционная смесь выдерживалась при 20°С в течение 20 мин в темноте. Оптическую плотность реакционных смесей измеряли при 517 нм. Калибровка проводилась по свежеприготовленному раствору DPPH в смеси ДМСО-метанол, 1 к 1. Убыль радикала рассчитывали по формуле:

Убыль радикала (%)=[(А₀-A₁)/A₀]⋅100, где А₀ - поглощение раствора DPPH без исследуемого образца, A₁ - поглощение раствора DPPH в присутствии исследуемого образца.

Результаты исследований приведены в Таблице.

В результате исследования выявлено, что соединение (1) проявляет выраженную антиоксидантную активность в отношении свободного радикала DPPH, сопоставимую с активностью эталона (аскорбиновой кислоты), и может найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства с антиоксидантными свойствами.

Настоящее изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к применению диметил (3R*,3aR*,6aS*)-3,6-бис(4-бромфенил)-4,5-диоксо-2-фенилтетрагидро-3aH-пирроло[3,2-d]изоксазол-3а,6а(4H)-дикарбоксилата формулы, указанной ниже, в качестве средства, обладающего антиоксидантной активностью. Технический результат – эффективная антиоксидантная активность диметил (3R*,3aR*,6aS*-3,6-бис(4-бромфенил)-4,5-диоксо-2-фенилтетрагидро-3aH-пирроло[3,2-d]изоксазол-3а,6а(4H)-дикарбоксилата, что позволяет предложить его использование в качестве лекарственного средства с антиоксидантным эффектом. 1 табл., 2 пр.

Применение диметил (3R*,3aR*,6aS*)-3,6-бис(4-бромфенил)-4,5-диоксо-2-фенилтетрагидро-3aH-пирроло[3,2-d]изоксазол-3a,6a(4H)-дикарбоксилата формулы

в качестве антиоксидантного средства.