Композиция для применения в предупреждении и/или лечении патологий слизистой оболочки мочеполовой системы Российский патент 2023 года по МПК A61K31/47 A61K31/205 A61K36/63 A61P15/02 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к области терапии, в частности, оно относится к композиции для применения в предупреждении и/или лечении состояния, поражающего слизистую оболочку мочеполовой системы.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Слизистая мембрана, так называемая слизистая оболочка, представляет собой продолжение человеческой кожи в области проходов или отверстий тела, таких как уши, нос, рот, губы, анальное отверстие, глаза и мочеполовая система (также известная как урогенитальная система).

Слизистая оболочка действует как защитный барьер, но при этом обладает функциями всасывания и характеризуется устойчивостью к трению, кислотам и другим выделениям, которые необходимы для нормального функционирования организма человека. Она является носителем микробиома и подвержена сдвигам рН и состава микрофлоры. Целостность и нормальное равновесие этой слизистой мембраны также является барьером для патогенов. Тенденции исследований последних лет связывают слизистую оболочку с иммунной системой и общим самочувствием.

Различные факторы отрицательно влияют на слизистую оболочку мочеполовой системы, такие как дефицит эстрогена, виды лечения рака, старение, курение и т.д., и могут привести, среди прочего, к урогенитальной атрофии.

Урогенитальная атрофия также известна как вагинальная атрофия, атрофический вагинит, атрофический вульвовагинит и вульвовагинальная атрофия (VVA). Относительно недавно вместо VVA было предложено название "мочеполовой синдром менопаузы" (GSM) (Portman DJ, Gass ML. Vulvovaginal atrophy terminology consensus conference panel. Genitourinary syndrome of menopause: new terminology for vulvovaginal atrophy from the international society for the study of women's sexual health and the North American Menopause Society. J Sex Med. 2014 Dec;ll(12):2865-72). Целями новой терминологии было описание состояния соответствующим образом для медицинской помощи, обучения и исследований. GSM является более описательным термином, чем VVA, и не подразумевает патологии (например, пациенты не связывают его с наличием заболевания напрямую, хотя GSM имеет патологические симптомы). GSM определяется как совокупность симптомов и признаков, ассоциированных со снижением уровня эстрогена и других стероидных половых гормонов, включая изменения больших/малых половых губ, клитора, преддверия/отверстия влагалища, влагалища, мочеиспускательного канала и мочевого пузыря (Portman and Gass, 2014). GSM представляет собой хроническое состояние, которое требует длительной терапии.

Несмотря на то, что в новом термине GSM упоминается "менопауза", данный синдром не ограничивается женщинами в пери- и постменопаузе, поскольку он может появляться у молодых женщин из-за дефицита эстрогена, возникающего, среди прочего, вследствие лечения рака, овариэктомии, химически индуцированной менопаузы, курения или видов лечения, связанного со сменой пола. Стоит напомнить, что рак молочной железы в его наиболее агрессивном варианте встречается у женщин в пременопаузе в возрасте от 30 до 45 лет, и примерно у 50% женщин, получающих лечение онкологического заболевания (например, тамоксифен, тамоксифен в комбинации с ингибиторами ароматазы), развивается VVA. Таким образом, авторы настоящего изобретения с учетом этого предлагают второй термин - мочеполовой синдром (далее в данном документе обозначенный GS), который используется в данном изобретении для четкого указания на то, что этот синдром не ограничивается женщинами в пери- и постменопаузе.

У женщин, испытывающих GS, часто проявляются как сексуальные, так и несексуальные или урологические осложнения вследствие дефицита нормального уровня эстрогена, который влияет на многие органы, включая мочеполовую систему. При потере эстрогена, даже если это вызвано старением, влагалище укорачивается, сужается, а слизистая оболочка стенок влагалища становится тоньше, более плоской, менее эластичной и бледного цвета. Эти изменения сопровождаются многочисленными симптомами. Как правило, женщины с GS испытывают один, несколько или все из следующих симптомов: сухости во влагалище, посткоитального кровотечения, выделений из влагалища, дискомфорта в области влагалища и/или вульвы, боли в области влагалища и/или вульвы, болезненных ощущений, потери полового возбуждения и либидо, зуда, раздражения, ощущения жжения, зуда вульвы и диспареунии. Эпителиальные изменения слизистой оболочки мочевыделительной системы в мочевом пузыре, мочеточниках и мочеиспускательном канале аналогичны изменениям, происходящим во влагалище, и приводят к образованию тонкой, бледной и рыхлой ткани. В частности, симптомы со стороны мочевыделительной системы, ассоциированные с GS, включают неотложные позывы к мочеиспусканию, учащенное мочеиспускание, никтурию, дизурию и недержание мочи. Многие женщины с GS испытывают значительные личные страдания и потерю качества жизни вследствие боли, связанной с нарушением, неудобств, связанных с урологическими симптомами, и потенциального прерывания личных отношений, связанного с появляющейся в результате сексуальной дисфункцией. Последнее даже больше относится к более молодым женщинам, ведущим активную половую жизнь в условиях, отличающихся от здоровых.

Несмотря на все эти симптомы и их важное влияние на качество жизни, GS недостаточно освещается и редко диагностируется. Более того, несмотря на то, что GS интенсивно изучался у женщин, атрофические изменения урогенитального тракта, которые отрицательно влияют на мочеиспускательный канал, мочеточники и мочевой пузырь, могут иметь место как у женщин, так и у мужчин. В действительности у мужчин было описано истончение слизистой оболочки стенок мочеиспускательного канала, предстательной части мочеиспускательного канала и нижней части мочевого пузыря. Таким образом, в настоящем изобретении GS также применим к мужчинам.

Современные методы лечения атрофического вагинита обычно так или иначе связаны с применением гормональных средств. Лекарственные препараты, содержащие женский гормон эстроген, широко назначались как для системного (формы для перорального и парентерального применения), так и для местного применения, в том числе кремы, вагинальные кольца и вагинальные таблетки. Примерами патентных документов, в которых раскрыты виды гормонального лечения атрофического вагинита, являются WO 02/47692 А1 и WO 2007/085020 А2. К сожалению, применение лекарственных препаратов, содержащих эстроген, имеет значительные недостатки, включая повышенный риск развития эстрогензависимых новообразований, чувствительность молочных желез, тошноту и рвоту, вагинальное кровотечение и боль в области промежности. Применение гормонов для местного применения, хотя и снижает риски системного воздействия, не лишено побочных эффектов, включая развитие гиперплазии и утолщения эндометрия.

Некоторые из побочных эффектов, ассоциированных с применением эстрогена, представляют собой повышенный риск инсульта, а в случае, когда эстроген принимают с прогестином, существует повышенный риск развития рака молочной железы, рака матки, инсульта, сердечного приступа, образования тромбов, деменции, заболевания желчного пузыря и рака яичника. Виды лечения с применением эстрогена могут быть подходящими для некоторых женщин, но не подходят для женщин, которые, например, имеют риск развития рака молочной железы, матки, эндометрия, яичника или фаллопиевой трубы или у которых имелся такой рак (виды рака). Соответственно, существует необходимость в эффективном терапевтическом лечении GS без воздействия на пациента дополнительной эстрогенной активности. Неожиданно авторам настоящего изобретения удалось разработать такой вид лечения.

ОБЪЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первый аспект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей оливковое масло, триметилглицин (TMG) и ксилит, для применения в предупреждении и/или лечении состояния, поражающего слизистую оболочку урогенитального тракта.

Второй аспект настоящего изобретения относится к применению композиции, содержащей оливковое масло, TMG и ксилит, для получения лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения состояния, поражающего слизистую оболочку урогенитального тракта.

Третий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения состояния, поражающего слизистую оболочку урогенитального тракта, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей оливковое масло, TMG и ксилит.

Четвертый аспект настоящего изобретения относится к способу предупреждения состояния, поражающего слизистую оболочку урогенитального тракта, у субъекта, который включает введение субъекту профилактически эффективного количества композиции, содержащей оливковое масло, TMG и ксилит.

Другие объекты, признаки, преимущества и аспекты настоящей заявки станут очевидными специалистам в данной области из следующего описания и прилагаемой формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемые в данном документе формы единственного числа включают их соответствующие формы множественного числа, если контекст явно не указывает на иное. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, в котором их обычно понимает специалист в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Для облегчения понимания и уточнения значения конкретных терминов в контексте настоящего изобретения приводятся следующие определения и их конкретные и предпочтительные варианты осуществления, применимые ко всем вариантам осуществления различных аспектов настоящего изобретения.

В настоящем изобретении состояние относится к медицинскому состоянию, т.е. состоянию, которое поддается лечению лекарственными средствами или требует медицинского лечения. В частности, это относится к отрицательному состоянию или нарушению. Более конкретно, в случае состояния, поражающего слизистую оболочку урогенитального тракта, оно относится к состоянию, отрицательно влияющему на слизистую оболочку урогенитального тракта, или нарушению, (отрицательно) влияющему на слизистую оболочку урогенитального тракта.

Слизистая оболочка урогенитального тракта представляет собой слизистую оболочку мочеполовой системы, которая включает половую систему и мочевыделительную систему. Как указано выше, дефицит (например, частичная или полная потеря) эстрогена отрицательно влияет на слизистую оболочку урогенитального тракта. Таким образом, в конкретном варианте осуществления настоящего изобретения (т.е. в первом, втором, третьем и четвертом аспекте настоящего изобретения) состояние, поражающее слизистую оболочку урогенитального тракта (далее в данном документе называемое состоянием по настоящему изобретению), представляет собой состояние, обусловленное дефицитом эстрогена (т.е. состояние, характеризующееся дефицитом эстрогена).

Как объясняется выше, дефицит эстрогена приводит, среди прочего, к истончению слизистой оболочки урогенитальной системы. Таким образом, в другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения состояние, поражающее слизистую оболочку урогенитального тракта, представляет собой состояние, характеризующееся истончением слизистой оболочки урогенитального тракта.

В частности, истончение слизистой оболочки влагалища приводит к меньшей возможности обновления эпителия и меньшей выработке важных клеточных метаболитов, в частности гликогена. В обычных условиях гликоген представляет собой источник глюкозы, которая в толстой нормальной слизистой оболочке преобразуется в молочную кислоту нормальным микробиомом влагалища, главным образом лактобациллами, что, в свою очередь, делает возможным достижение низкого вагинального рН во влагалище для предупреждения большинства инфекций. Если данный природный механизм отсутствует из-за истончения слизистой оболочки во влагалище при атрофии, рН изменяется с идеального 3,5 до 4,5 или даже выше 4,8, что нарушает нормальное равновесие, характерное для здорового влагалища.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения согласно любому из предыдущих вариантов осуществления состояние по настоящему изобретению не включает инфекционные заболевания мочеполового аппарата. Эти инфекционные заболевания могут представлять собой заболевания, передающиеся половым путем, и/или бактериальные, грибковые или дрожжевые инфекции (например, кандидоз). Эти инфекционные заболевания могут характеризоваться выделениями из влагалища с неприятным запахом, усиленными истечениями из влагалища, вызванными инфекцией, зудом, сопровождающимся дрожжевой инфекцией и другим типом инфекционного вагинита. Более конкретно, состояние по настоящему изобретению не включает канцерогенные изменения ни слизистой оболочки, ни кожи мочеполового аппарата.

Истончение слизистой оболочки урогенитального тракта приводит к различным состояниям или симптомам, которые объясняются выше, в совокупности именуемым GS, таким как одно, несколько или все из сухости во влагалище, посткоитального кровотечения, выделений из влагалища, дискомфорта в области влагалища и/или вульвы, боли в области влагалища и/или вульвы, болезненных ощущений, потери полового возбуждения и либидо, зуда, раздражения, ощущения жжения, зуда вульвы, диспареунии, неотложных позывов к мочеиспусканию, учащенного мочеиспускания, никтурии, дизурии, недержания мочи. Таким образом, в конкретном варианте осуществления настоящего изобретения (т.е. в первом, втором, третьем и четвертом аспекте настоящего изобретения) состояние, поражающее слизистую оболочку урогенитального тракта, представляет собой GS. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения состояние по настоящему изобретению выбрано из группы, состоящей из одного, нескольких или всех (предпочтительно нескольких или всех) из сухости во влагалище, посткоитального кровотечения, выделений из влагалища, дискомфорта в области влагалища и/или вульвы, боли в области влагалища и/или вульвы, болезненных ощущений, потери полового возбуждения и либидо, зуда, раздражения, ощущения жжения, зуда вульвы, диспареунии, неотложных позывов к мочеиспусканию, учащенного мочеиспускания, никтурии, дизурии, недержания мочи и их комбинаций. Среди всего этого набора симптомов наиболее часто встречаются сухость во влагалище, дискомфорт/боль в области влагалища, дискомфорт/боль в области вульвы, выделения из влагалища, неотложные позывы к мочеиспусканию и недержание мочи. Таким образом, состояние предпочтительно выбрано из сухости во влагалище, дискомфорта в области влагалища, боли в области влагалища, выделений из влагалища, дискомфорта в области вульвы, боли в области вульвы, неотложных позывов к мочеиспусканию, недержания мочи и их комбинаций. Состояние более предпочтительно представляет собой выделения из влагалища, и/или дискомфорт в области влагалища, и/или боль в области влагалища, и/или дискомфорт в области вульвы, и/или боль в области вульвы.

Как указано выше, слизистая оболочка урогенитального тракта присутствует у мужчин и женщин, хотя более обширные исследования были проведены с участием женщин, как в случае с GSM и предыдущей VVA. Таким образом, субъектом по настоящему изобретению является мужчина или женщина, более предпочтительно женщина.

GS поражает женщин в пери- и постменопаузе, а также на женщин, не находящихся в пери- и постменопаузе, с дефицитом эстрогена, например женщин, которые курят или подвергались лечению рака, овариэктомии, химически индуцированной менопаузе или видам лечения, связанного со сменой пола. Таким образом, в конкретном варианте осуществления настоящего изобретения субъект выбран из женщины в перименопаузе, женщины в постменопаузе, курящей женщины или женщины, подвергнутой лечению рака, овариэктомии, химически индуцированной менопаузе или видам лечения, связанного со сменой пола.

Используемый в данном документе термин "предупреждать" или "предупреждение" означает предупреждение, замедление развития и/или снижение тяжести симптомов, ассоциированных с состоянием по настоящему изобретению.

"Профилактически эффективное количество" относится к количеству, которое при доставке обеспечивает предупреждение, замедление развития и/или снижение тяжести симптомов, ассоциированных с состоянием по настоящему изобретению.

"Лечение" относится к уменьшению или устранению симптомов состояния по настоящему изобретению.

"Терапевтически эффективное количество" относится к количеству, которое является эффективным для ослабления или устранения симптомов состояния по настоящему изобретению.

В первом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей оливковое масло, триметилглицин и ксилит (далее в данном документе называемой композицией по настоящему изобретению), для применения в предупреждении и/или лечении медицинского состояния, поражающего слизистую оболочку урогенитального тракта.

Композиции, содержащие оливковое масло, TMG и ксилит, уже известны из существующего уровня техники, см., например, US 8540970 В2. В этом патенте описано применение таких композиций для лечения ксеростомии. Однако ксеростомия и состояния, поражающие слизистую оболочку урогенитального тракта по настоящему изобретению, являются совершенно разными состояниями. Кроме того, как показано в US 8540970 B2, лечение ксеростомии происходит в результате увеличения выработки нестимулированной слюны, и в существующем уровне техники ничто не позволяет предположить, что это будет позволять предупреждать появление какого-либо состояния слизистой оболочки урогенитального тракта, особенно с учетом того, что слюнные железы отсутствуют в урогенитальном тракте.

Композиция по настоящему изобретению, содержащая оливковое масло, TMG и ксилит, неожиданно оказалась применимой для предупреждения и/или лечения состояния, поражающего слизистую оболочку урогенитального тракта. Конкретные и предпочтительные варианты осуществления состояния, поражающего слизистую оболочку урогенитального тракта, являются вариантами осуществления, описанными выше и применимыми ко всем аспектам настоящего изобретения.

TMG обладает осмопротекторным действием и не обладает поверхностно-активным действием. Не следует путать его с кокамидопропилбетаином (САРВ), который является детергентом с поверхностно-активным действием, обычно используемым в продуктах для гигиены полости рта. В композиции по настоящему изобретению все детергенты исключены, особенно ввиду того, что группа охватывает пациентов с проблемами целостности слизистой оболочки, и в этом случае детергенты являются абсолютно вредными. Таким образом, в конкретном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению согласно любому из вариантов осуществления настоящего изобретения не содержит какой-либо детергент.Таким образом, композиция по настоящему изобретению не содержит лаурилсульфат натрия, лаурилсаркозинат натрия, САРВ или детергенты, обычно используемые в продуктах для гигиены, предпочтительно она не содержит лаурилсульфат натрия, лаурилсаркозинат натрия и/или САРВ.

В конкретном варианте осуществления согласно любому из предыдущих вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит 0,1%-5% по весу оливкового масла, предпочтительно 0,2%-4% по весу оливкового масла и более предпочтительно 0,2%-2,5% по весу оливкового масла.

Все процентные содержания, приведенные в настоящем изобретении, приведены в виде значений веса по весу всей композиции (вес/вес), если не указано иное.

В конкретном варианте осуществления согласно любому из предыдущих вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит 0,1%-10% по весу TMG, предпочтительно 1,5%-6% и более предпочтительно 2%-4% по весу.

В конкретном варианте осуществления согласно любому из предыдущих вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит 1%-50% по весу ксилита, предпочтительно 1%-30%, и более предпочтительно 1-15%, и еще более предпочтительно 10%.

В предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит 0,2%-4% по весу оливкового масла, 1,5%-6% по весу TMG и 1%-30% по весу ксилита.

В другом предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит 0,2%-2,5% по весу оливкового масла, 2%-4% по весу TMG и 1%-15% по весу ксилита.

Как показано в примерах, композиции, содержащие оливковое масло, TMG и ксилит в количествах, находящихся в определенных выше диапазонах, являются весьма эффективными в лечении состояния, поражающего слизистую оболочку урогенитального тракта, такого как GS. В другом предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит оливковое масло, TMG и ксилит в количествах, определенных в любом из составов, описанных в примерах.

В конкретном варианте осуществления согласно любому из предыдущих вариантов осуществления оливковое масло представляет собой оливковое масло первого отжима экстракласса. В другом конкретном варианте осуществления композиция не содержит какое-либо другое растительное масло, кроме эфирных масел. Таким образом избегается использование масел более низкого качества, например пальмового масла, поскольку в последнее время было установлено, что использование этих масел связано с весьма значительным увеличением и размерами метастазов карциномы полости рта человека.

В конкретном варианте осуществления согласно любому из предыдущих вариантов осуществления композиция содержит антиоксидант, предпочтительно натуральный антиоксидант. В частности, антиоксидант выбран из группы ацетата токоферола, витамина С, гидрокситирозола, тирозола, олеуропеина и их смесей. Интересно, что гидрокситирозол, тирозол и олеуропеин усиливают противовоспалительную, антибактериальную и антиоксидантную формы активности оливкового масла и, по-видимому, способны стабилизировать композицию (т.е. снижают или даже устраняют необходимость в дополнительных консервантах, что делает состав более переносимым для субъектов). Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления композиция содержит гидрокситирозол, и/или тирозол, и/или олеуропеин, предпочтительно она содержит гидрокситирозол, тирозол и олеуропеин.

В другом конкретном варианте осуществления согласно любому из предыдущих вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит один или несколько компонентов, выбранных из группы, состоящей из средств для контроля вязкости, увлажняющих средств, консервантов, средств, регулирующих рН, подсластителей, протеолитических ферментов, эмульгаторов, эфирных масел, заживляющих средств, ароматизаторов, антиоксидантов, разновидностей животного и/или растительного желатина, растительных волокон, наполнителей и их смеси.

Композиция по настоящему изобретению согласно любому из предыдущих вариантов осуществления предпочтительно содержит заживляющее средство, антиоксидант, буфер, консервант, увлажняющее средство и растворитель (предпочтительно воду); а также необязательно средство, модифицирующее реологические свойства, и/или эмульгатор. В конкретном варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления, раскрытых в настоящем абзаце, композиция содержит подсластитель, ароматизатор, эфирное масло, растительные волокна, разновидности животного и/или растительного желатина, протеолитический фермент или их комбинации.

В другом предпочтительном варианте осуществления согласно любому из предыдущих вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению не содержит ничего из ароматизатора, эфирного масла, абразивного средства, источника фтора или протеолитического фермента. Данный вариант осуществления способствует переносимости для пациента.

Эти дополнительные компоненты композиции по настоящему изобретению широко известны среди специалистов в данной области, и ниже приведены неограничивающие примеры указанных соединений. В конкретном варианте осуществления согласно любому из предыдущих вариантов осуществления эти соединения выбраны из приведенных ниже примеров.

Любое средство, модифицирующее реологические свойства, известное из существующего уровня техники, можно использовать в качестве средства для контроля вязкости. В частности, средство, модифицирующее реологические свойства, может быть выбрано из группы, состоящей из аравийской камеди, трагакантовой камеди, ксантановой камеди, карбоксиметилцеллюлозы, полимеров типа карбополов, пектинов, муцинов и их смесей.

Любое увлажняющее средство, известное из существующего уровня техники, можно использовать в композиции по настоящему изобретению. В частности, увлажняющее средство может быть выбрано из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, сорбита и их смесей, предпочтительно глицерина.

Среди консервантов, которые можно использовать в композиции по настоящему изобретению, предпочтительными являются бензоат натрия, сорбат калия, бензойная кислота, диазолидинилмочевина, имидазолинилмочевина, метилпарабен натрия, пропилпарабен натрия и их смеси.

В композиции по настоящему изобретению можно использовать любое средство, регулирующее рН, известное из существующего уровня техники (также называемое буфером). В частности, средство, регулирующее рН, может быть выбрано из группы, состоящей из молочной кислоты, лактатов, лимонной кислоты, цитратов, яблочной кислоты и ее солей, гидроксида натрия, фосфатов калия, фосфатов натрия, пирофосфата калия, пирофосфатов натрия и их смесей.

Любой подсластитель, известный из существующего уровня техники, можно использовать в композиции по настоящему изобретению. В частности, подсластитель может быть выбран из группы, состоящей из мальтита, изомальтита, маннита, лактита, сахарината натрия, ацесульфама калия, аспартама, цикламата, тауматина, сукралозы, стевии медовой, неогесперидина DC и их смесей.

Протеолитические ферменты, такие как папаин, например, также могут быть включены в состав композиции по настоящему изобретению. Они могут быть применимы при наличии очагов повреждения слизистой оболочки, поскольку они облегчают очистку от остатков и уменьшают количество мертвых клеток, которые являются причиной инициирования разрушения слизистой оболочки.

Любой подходящий эмульгатор, известный из уровня техники, можно использовать в композиции по настоящему изобретению. В частности, эмульгатор может быть выбран из группы, состоящей из гидрогенизированного касторового масла, модифицированного полиэтиленгликолем (PEG) 40, лецитина и их смесей.

Как упоминалось выше, композиция по настоящему изобретению может включать в своем составе эфирные масла, такие как масло из семян петрушки и/или масло Citrus medica.

Любое заживляющее средство, известное из существующего уровня техники, может использоваться в композиции по настоящему изобретению, в частности, выбранное из группы, состоящей из аллантоина, D-пантенола, пантотената кальция и их смесей.

Композиция по настоящему изобретению может содержать животный и/или растительный желатин, такой как бычий желатин, рыбный желатин, желатин из водорослей и их смеси.

Композиция по настоящему изобретению также может содержать ароматизаторы, такие как, например, Citrus medica.

В другом конкретном варианте осуществления согласно любому из предыдущих вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению не содержит какой-либо дополнительный активный ингредиент.В частности, она не содержит мед и/или прополис.

В соответствии с желаемыми формой выпуска/составом композиция содержит все те компоненты, которые необходимы для обеспечения формы с желаемыми органолептическими и реологическими свойствами.

Композиция по настоящему изобретению предпочтительно имеет рН от 3,5 до 6,5, предпочтительно от 3,5 до 4,5. В качестве растворителя предпочтительно используют воду, в частности, в случае с жидкими и вязкими гелеобразными препаратами.

Во время лечения состояний по настоящему изобретению водная композиция является предпочтительной, поэтому необходимость в эмульгаторе снижается. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления первого аспекта настоящего изобретения композиция представляет собой водный гель и не содержит эмульгатор.

В конкретном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению составлена в виде раствора, геля, раствора для местного применения, мази для местного применения, геля для местного применения с аппликатором или без него. Кроме того, композиция составлена в виде вагинального суппозитория. Кроме того, можно использовать однодозовую форму выпуска композиции по настоящему изобретению (например, монодозовый вагинальный суппозиторий).

В любом случае специалист в данной области составит композицию по настоящему изобретению в любой подходящей форме выпуска, которая обеспечивает возможность простого применения для предупреждения и/или лечения состояния по настоящему изобретению.

Композицию по настоящему изобретению следует применять ежедневно в течение продолжительности состояния по настоящему изобретению и в течение по меньшей мере двух недель после прекращения проявления признаков и симптомов.

Предпочтительным протоколом введения для лечения состояния по настоящему изобретению является нанесение композиции по настоящему изобретению вагинально, предпочтительно с помощью аппликатора, или в виде монодозового вагинального суппозитория. Таким образом, ее можно легко наносить на пораженные области.

Дозировка предпочтительно составляет 2,5-5 мл на нанесение. Композицию более предпочтительно вводят перед отходом ко сну, предпочтительно в лежачем положении. Как показано в примерах, нанесение один раз в день является достаточным для получения успешных результатов. Таким образом, в конкретном варианте осуществления композицию наносят один раз в день.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения согласно любому из вариантов осуществления первого аспекта настоящего изобретения протокол введения является протоколом, описанным в примерах ниже.

Второй аспект настоящего изобретения относится к применению композиции, содержащей оливковое масло, TMG и ксилит, для получения лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения медицинского состояния, поражающего слизистую оболочку урогенитального тракта.

Конкретные и предпочтительные варианты осуществления композиции и состояния по настоящему изобретению, описанные для первого аспекта настоящего изобретения, применимы для второго аспекта настоящего изобретения.

Третий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения медицинского состояния, поражающего слизистую оболочку урогенитального тракта, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей оливковое масло, TMG и ксилит.

Конкретные и предпочтительные варианты осуществления композиции и состояния по настоящему изобретению, описанные для первого аспекта настоящего изобретения, применимы для третьего аспекта настоящего изобретения. Субъектом является мужчина или женщина, предпочтительно женщина.

В конкретном варианте осуществления третьего аспекта настоящего изобретения способ лечения состояния, поражающего слизистую оболочку урогенитального тракта, у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции по настоящему изобретению, определенной в любом из вариантов осуществления первого аспекта настоящего изобретения, при этом указанное введение субъекту начинают сразу после появления первых признаков и симптомов. Ее дают ежедневно, по меньшей мере один раз в день, предпочтительно один раз в день. В предпочтительном варианте осуществления согласно любому из предыдущих вариантов осуществления дозировка составляет 2,5-5 мл на нанесение и вводится с использованием или без использования аппликатора. Более конкретно, композицию вводят во влагалище и/или вульву.

В предпочтительном варианте осуществления согласно любому из предыдущих вариантов осуществления третьего аспекта настоящего изобретения композиция составлена в виде геля, более предпочтительно геля для местного применения, или в виде вагинального суппозитория, более предпочтительно монодозового вагинального суппозитория. Композицию более предпочтительно вводят перед отходом ко сну, предпочтительно в лежачем положении.

В предпочтительном варианте осуществления протокол введения композиции по настоящему изобретению описан в любом из примеров ниже.

Если состояние по настоящему изобретению представляет собой GS, и указанный GS обусловлен лечением рака, введение композиции по настоящему изобретению осуществляют на протяжении всего периода лечения рака и более предпочтительно на протяжении еще по меньшей мере двух недель после окончания лечения рака.

Четвертый аспект настоящего изобретения относится к способу предупреждения медицинского состояния, поражающего слизистую оболочку урогенитального тракта, у субъекта, который включает введение субъекту профилактически эффективного количества композиции, содержащей оливковое масло, TMG и ксилит.

Конкретные и предпочтительные варианты осуществления композиции и состояния по настоящему изобретению, описанные для первого аспекта настоящего изобретения, применимы для четвертого аспекта настоящего изобретения. Субъектом является мужчина или женщина, предпочтительно женщина.

В конкретном варианте осуществления способа согласно четвертому аспекту настоящего изобретения введение субъекту начинают как можно скорее:

- после того, как был диагностирован рак и стало известно, когда начинается противораковая терапия, и за по меньшей мере 24 часа до начала лечения онкологического заболевания, если состояние представляет собой GS, обусловленный лечением рака;

- после обнаружения первых симптомов менопаузы, если GS обусловлен пери-, постменопаузой; или

- после овариэктомии.

Если состояние представляет собой GS, обусловленный лечением рака, то композицию следует вводить на протяжении всего периода лечения рака, предпочтительно без приостановки между циклами терапии.

В конкретном варианте осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения композицию дают ежедневно, по меньшей мере один раз в день, предпочтительно один раз в день. Более конкретно, композицию вводят перед отходом ко сну, предпочтительно в лежачем положении. В предпочтительном варианте осуществления согласно любому из предыдущих вариантов осуществления дозировка составляет 2,5-5 мл на нанесение. Композицию вводят с использованием или без использования аппликатора.

В предпочтительном варианте осуществления согласно любому из предыдущих вариантов осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения композиция составлена в виде геля, более предпочтительно геля для местного применения, или в виде вагинального суппозитория, более предпочтительно монодозового вагинального суппозитория.

ПРИМЕРЫ

Ниже подробно описываются конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, которые служат для иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.

ПРИМЕР 1. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ GS

1.1. Цель и субъекты

Целью исследования было сравнение клинической эффективности композиции согласно настоящему изобретению, т.е. содержащей ксилит, оливковое масло и TMG, с композицией-плацебо без каких-либо упомянутых ингредиентов у пациенток с GS, в частности у пациенток, страдающих GS после лечения онкологического заболевания. Конкретные анализируемые состояния GS представляли собой дискомфорт/боль в области влагалища и вульвы и выделения из влагалища.

20 пациенток были включены в исследование и произвольным образом разделены на 2 группы.

1.2. Критерии включения и исключения

Включение

Пациентки, которые жаловались на выделения из влагалища и дискомфорт/боль в области влагалища и вульвы после лечения рака молочной железы.

Исключение

Пациенток, которые применяли тестируемые продукты до начала исследования, не допускали к участию. Тех пациенток, которые не соответствовали критериям включения, исключали из исследования.

1.3. Составы и план исследования

Тестировали две разные композиции.

Композиция А (по настоящему изобретению) содержала 0,5% оливкового масла, 4,0% TMG и 10% ксилита.

Композиция В (плацебо) содержала такие же вспомогательные вещества, что и композиция А, но без активных ингредиентов.

Исследование было перекрестным, поэтому каждая женщина применяла обе композиции, назначаемые произвольным образом.

Между введением одной композиции и следующей композиции проходила одна неделя периода отмывки.

Продукты упаковывали в белые тубы, идентифицируемые по номеру пациентки.

Содержимое хранили в закрытом конверте и открывали только для обработки данных.

Каждую жалобу оценивали по VAS (визуальной аналоговой шкале) длиной 100 мм.

Значения по VAS, получаемые в результате оценки выделений из влагалища и дискомфорта/боли в области влагалища, получали для каждой пациентки в четыре разных дня:

• день 0: в начале исследования;

• день 8: после первого периода лечения;

• день 15: после периода отмывки;

• день 22: после второго периода лечения.

Во всех случаях продукты наносили вагинально в виде жидкого геля с помощью аппликатора, дозирующего 5 мл. Пациентки наносили 5 мл перед сном каждую ночь в течение всей недели.

1.4. Результаты и выводы

В исследовании участвовали две группы, но во время представления результатов группы не учитывались. Результаты для 20 пациенток показаны в таблице 1 и таблице 2.

ВЫДЕЛЕНИЯ ИЗ ВЛАГАЛИЩА

Средние результаты, полученные после применения композиции по настоящему изобретению или композиции-плацебо, показаны в таблице 1.

ДИСКОМФОРТ/БОЛЬ В ОБЛАСТИ ВЛАГАЛИЩА

Средние результаты, полученные после применения композиции по настоящему изобретению или композиции-плацебо, показаны в таблице 2.

Как показано в таблицах 1 и 2, композиция согласно настоящему изобретению значительно снижает дискомфорт/боль в области влагалища (р<0,000) и выделения из влагалища (р<0,000) по сравнению с композицией-плацебо в группе из 20 женщин при вагинальном нанесении один раз в день в течение недели.

ПРИМЕР 2. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ GS

2.1. Цель, субъекты и составы

Целью исследования было сравнение клинической эффективности композиции согласно настоящему изобретению (т.е. содержащей ксилит, оливковое масло и TMG в качестве активных ингредиентов) с композицией, содержащей только оливковое масло в качестве активного ингредиента, у пациенток с GS, в частности у пациенток с GS после лечения онкологического заболевания. Конкретные анализируемые состояния GS представляли собой дискомфорт/боль в области влагалища и вульвы и выделения из влагалища.

Для цели исследования в исследование включали 9 пациенток. Пациенток произвольным образом разделяли на 2 группы (одну группу из 4 пациенток и другую группу из 5 пациенток).

2.2. Критерии включения и исключения

Критерии включения

Пациентки, которые жаловались на выделения из влагалища и дискомфорт/боль в области влагалища и вульвы после лечения рака молочной железы. Критерии исключения

Тех пациенток, которые не соответствовали критериям включения, исключали из исследования.

2.3. Составы и план исследования

Тестировали две разные композиции.

Композиция А (по настоящему изобретению) содержала 0,5% оливкового масла, 4,0% TMG и 10% ксилита.

Композиция В (оливковое масло) содержала 0,5% оливкового масла без TMG и без ксилита.

Исследование было перекрестным, поэтому каждая женщина применяла обе композиции, назначаемые произвольным образом.

Между введением одной композиции и следующей композиции проходила одна неделя периода отмывки.

Продукты упаковывали в белые тубы, идентифицируемые по номеру пациентки. Содержимое хранили в закрытом конверте и открывали только для обработки данных.

Каждую жалобу оценивали по VAS длиной 100 мм.

Значения по VAS, получаемые в результате оценки выделений из влагалища и дискомфорта/боли в области влагалища, получали для каждой пациентки в четыре разных дня:

• день 0: в начале исследования;

• день 8: после первого периода лечения;

• день 15: после периода отмывки;

• день 22: после второго периода лечения.

Во всех случаях продукт наносили вагинально в виде жидкого геля с помощью аппликатора, дозирующего 5 мл. Пациентки наносили 5 мл перед сном каждую ночь в течение всей недели.

2.4. Результаты и выводы

В исследовании участвовали две группы, но во время представления результатов группы не учитывались.

ВЫДЕЛЕНИЯ ИЗ ВЛАГАЛИЩА

Средние результаты после применения композиции по настоящему изобретению или композиции на основе оливкового масла показаны в таблице 3.

ДИСКОМФОРТ/БОЛЬ В ОБЛАСТИ ВЛАГАЛИЩА

Средние результаты, полученные после применения композиции по настоящему изобретению или композиции на основе оливкового масла, показаны в таблице 4.

Как показано в таблицах 3 и 4, композиция по настоящему изобретению значительно снижает выделения из влагалища (р=0,003) и дискомфорт/боль в области влагалища (р=0,01) по сравнению с композицией, содержащей только 0,5% оливкового масла в качестве активного ингредиента, в группе из 9 женщин при вагинальном нанесении один раз в день в течение недели.

Изобретение относится к области терапии, в частности к применению композиции, содержащей оливковое масло, триметилглицин и ксилит, для получения лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения медицинского состояния, поражающего слизистую оболочку урогенитального тракта, где состояние характеризуется дефицитом эстрогена, вызванным старением или лечением рака. Композиция по изобретению эффективна в лечении указанного выше медицинского состояния, в частности, такого как мочеполовой синдром. 13 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 пр.

1. Применение композиции, содержащей оливковое масло, триметилглицин и ксилит, для получения лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения медицинского состояния, поражающего слизистую оболочку урогенитального тракта, где состояние характеризуется дефицитом эстрогена, вызванным старением или лечением рака.

2. Применение по п. 1, где состояние характеризуется истончением слизистой оболочки урогенитального тракта.

3. Применение по любому из пп. 1 или 2, где состояние представляет собой мочеполовой синдром (GS).

4. Применение по любому из пп. 1-3, где состояние представляет собой одно, несколько или все из сухости во влагалище, посткоитального кровотечения, выделений из влагалища, дискомфорта в области влагалища и/или вульвы, боли в области влагалища и/или вульвы, болезненных ощущений, потери полового возбуждения и либидо, зуда, раздражения, ощущения жжения, зуда вульвы, диспареунии, неотложных позывов к мочеиспусканию, учащенного мочеиспускания, никтурии, дизурии и недержания мочи.

5. Применение по п. 4, где состояние представляет собой одно, несколько или все из сухости во влагалище, выделений из влагалища, дискомфорта в области влагалища, боли в области влагалища, дискомфорта в области вульвы, боли в области вульвы, неотложных позывов к мочеиспусканию и недержания мочи.

6. Применение по любому из пп. 1-5, где композиция содержит 0,1%-5% по весу оливкового масла, предпочтительно 0,2%-4% и более предпочтительно 0,2%-2,5%.

7. Применение по любому из пп. 1-6, где композиция содержит 0,1%-10% по весу триметилглицина, предпочтительно 1,5%-6% и более предпочтительно 2%-4%.

8. Применение по любому из пп. 1-7, где композиция содержит 1%-50% по весу ксилита, предпочтительно 1%-30% и более предпочтительно 1%-15%.

9. Применение по любому из пп. 1-8, где композиция содержит антиоксидант, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из гидрокситирозола, тирозола, олеуропеина и их смесей, предпочтительно гидрокситирозол, тирозол и олеуропеин.

10. Применение по любому из пп. 1-9, где композиция дополнительно содержит один или несколько дополнительных компонентов, выбранных из группы, состоящей из средства для контроля вязкости, увлажняющего средства, консерванта, средства, регулирующего рН, подсластителя, протеолитического фермента, эмульгатора, эфирного масла, заживляющего средства, ароматизатора, антиоксиданта, животного и/или растительного желатина, растительного волокна, наполнителя и их комбинаций.

11. Применение по п. 9 или 10, где композиция содержит подсластитель, ароматизатор, эфирное масло, протеолитический фермент, растительное волокно или их комбинации.

12. Применение по пп. 9, 10 или 11, где композиция не содержит ничего из абразивного средства и источника фтора.

13. Применение по любому из пп. 1-12, где композиция не содержит какой-либо дополнительный активный ингредиент.

14. Применение по любому из пп. 1-13, где композиция составлена в виде геля, предпочтительно геля для местного применения, или в виде вагинального суппозитория.