Это заявка является международной заявкой, в которой испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США № 62/739405, зарегистрированной 1 октября 2018 года, полное содержание которой включено в настоящее изобретение путем ссылки на нее.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0001] Уридин-5-дифосфат (UDP)-гликозилтрансфераза 8 (UGT8) представляет собой фермент из семейства ферментов UDP-гликозилтрансфераз. UGT8 катализирует перенос галактозы в церамид, ключевую ферментативную стадию биосинтеза галактоилцерамидов. Эти молекулы представляют собой многочисленные сфинголипиды миелиновой мембраны центральной и периферической нервной системы. Галактоцереброзиды также служат предшественниками в биосинтетическом пути метаболизма гликосфинголипидов и в дальнейшем модифицируются под воздействием цереброзид сульфотрансферазы, фермента, который превращает галактоцереброзиды в сульфатиды. Сульфатиды также являются чрезвычайно важными компонентами центральной нервной системы (CNS) и периферической нервной системы (PNS) в качестве компонента миелина, который является важной инсуляторной оболочкой, окружающей аксоны в виде двухслойной мембраны. Неадекватный рециклинг сульфатидов может приводить к изменению структуры миелина, что влияет на физиологическую передачу электрического импульса между нервными клетками.

[0002] Болезнь Краббе (БК) представляет собой лизосомную болезнь накопления, при которой галактозилцерамид (специфический галактоцереброзид) и психозин не могут быть соответствующим образом подвергнуты деградации вследствие дефицита фермента галактозилцерамидазы. Для коррекции баланса между образованием и деградацией галактозилцерамида и психозина, подтвержденным терапевтическим подходом считается снижение биосинтеза гликосфинголипидов за счет ингибирования UGT8.

[0003] Метахроматическая лейкодистрофия (MLD) представляет собой аутосомно-рецессивную лизосомную болезнь накопления, вызванную дефицитом арилсульфатазы A (ASA), лизосомальной сульфатазы, которая гидролизует эфирную связь 3-O в сульфатидах, включая 3-O-сульфогалактозилцерамид и 3-O-сульфолактозилцерамид. Выраженный при метахроматической лейкодистрофии (MLD) дефицит вызывает накопление сульфатидов в центральной нервной системе (CNS) и периферической нервной системе (PNS.) Для того чтобы сделать возможной коррекцию образующегося накопления сульфатидов, был предложен терапевтический подход, аналогичный подходу Краббе, заключающийся в ингибировании UGT8 (что приводит в результате к ингибированию продукции сульфатидов).

[0004] Несмотря на накопленные научные данные и проводимые исследования, как в случае болезни Краббе, так и в случае метахроматической лейкодистрофии (MLD), в настоящее время не существуют лекарственных средств, позволяющих излечивать эти приводящие к смертельному исходу и инвалидности заболевания. Таким образом, необходимы поиск новых соединений и новых терапевтических методов, а также новых методов лечения или уменьшения тяжести болезни Краббе, метахроматической лейкодистрофии (MLD) и других связанных с UGT8 состояний и заболеваний у пациента.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

(I)

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где:

(a) X² представляет собой CR² или N;

(b) X⁵ представляет собой CR⁷ или N;

(c) X⁶ представляет собой CR¹ или N;

(d) Y представляет собой -CN, C_1-4 алкил, -C(O)NR^aR^b, -NR^a-C(O)-R^b, -C(O)OR^a, -C(O)R^a, гетероарил или -S(O)₂NR^aR^b, где C_1-4 алкил или гетероарил могут быть замещены с помощью 0-3 заместителей R^z;

(e) каждый R^a независимо представляет собой H, C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил или C_3-9 циклоалкил;

(f) каждый R^b независимо представляет собой C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, C_3-9 циклоалкил или C_1-4 алкил-C_1-4 алкокси; или

когда Y представляет собой -C(O)NR^aR^b, R^a и R^b могут быть взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкильного кольца, замещенного с помощью 0-3 заместителей R^x;

(g) R⁷ представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, -S(O)₂-NR^aR^b- или гетероарил;

(h) R¹ представляет собой водород, галоген, -OH, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкил, C_1-4 галогеналкокси, -NH_3,-NH(C_1-4 алкил) или -N(C_1-4 алкил)₂, C_3-9 циклоалкил или гетероциклоалкил, где каждый -NH(C_1-4 алкил), циклоалкил или гетероциклоалкил замещен с помощью 0-5 заместителей R^x;

(i) R² представляет собой водород, галоген, -OH, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси или C_3-9 циклоалкил;

(j) A¹ представляет собой химическую связь, C_1-4 алкилен, -O-, -O-C_1-4 алкилен, -C_2-4 алкенилен, -C_2-4 алкинилен, -NR^a, -NR^a-C_1-4 алкилен-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)-, -C(O)-O- или -O-C(O)-;

(k) L представляет собой арил, гетероарил, C_3-12 циклоалкил, 3-12 членный гетероциклоалкил или 3-12 членный гетероциклоалкенил, каждый из которых может быть замещен с помощью 0-3 заместителей R^x;

(l) A² представляет собой химическую связь, -O-, -NR^a-, -C_1-4-алкил-NR^a-, -C(O)-, -C_1-4 алкил-C(O)-, -O-C(O)-, -C_1-4 алкил-O-C(O)-, -C(O)-O-, -C_1-4 алкил-C(O)-O-, -O-C(O)-O-, -S(O)₂-, -NR^a-S(O)-, -C_1-4-алкил-NR^a-S(O)-, -NR^a-S(O)₂-, -C_1-4-алкил-NR^a-S(O)₂-, -C(O)-NR^a-, -C_1-4 алкил-C(O)-NR^a-, -NR^a-C(O)-, -C_1-4-алкил-NR^a-C(O)-, -O-C(O)-NR^a-, -C_1-4-алкил-O-C(O)-NR^a-, -NR^a-C(O)-O- или -NR^a-C(O)-NR^a-, -NR^a-CH₂-C(O)-NR^a-, -O-CH₂-C(O)-NR^a-, -C(O)-O-CH₂-C(O)-, -C(O)-NR^a-CH₂-C(O)-;

(m) R⁴ представляет собой водород, -OH, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-9 циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил из R⁴ замещен с помощью 0-5 заместителей R⁵;

(n) R⁵ представляет собой OH, галоген, CO₂H, C_1-4 алкил, C_2-6 алкинил, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкил, -O-C_1-4 галогеналкил, -C_1-4 алкил-O-C_1-4 алкил, -S-C_1-4 алкил, -S(O)₂-C_1-4 алкил, -S(O)-C_1-4 алкил, -N(R^a)₂, -CH₂N(R^a)₂, -N(R^a)-S(O)-C_1-4 алкил, -N-(R^a)-S(O)₂-C_1-4 алкил, -NO₂, -CN, -CH₂CN, C_3-9 циклоалкил, -O-C_3-9 циклоалкил, -C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил, -O-C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил, -C_1-4 алкил-O-C_1-4 галогеналкил, гетероциклоалкил, -C_1-4 алкил-гетероциклоалкил, арил, -O-арил, гетероарил, -O-гетероарил, C_1-4-алкил-гетероарил, аралкил или -O-аралкил, где каждый алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w;

(o) каждый R^w представляет собой независимо галоген, -OH, C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил или -C_1-4 алкокси;

(p) каждый R^x представляет собой независимо галоген, -OH, C_1-4 алкил, -C_1-4 алкокси, -C_1-4 алкил-O-C_1-4 алкил, -C(O)-N(R^a)₂, -O-C(O)-N(R^a)₂, -N(R^a)₂, -CH₂N(R^a)₂, гетероциклоалкил, -O-гетероциклоалкил, -O-арил или -O-гетероарил; и

(q) каждый R^z представляет собой независимо водород, галоген, -OH, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси или C_3-9 циклоалкил.

[0006] Далее в изобретении описаны различные варианты его осуществления. Следует иметь в виду, что характерные черты, указанные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими указанными характерными чертами с образованием дополнительных вариантов осуществления.

[0007] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, соединение формулы I может представлять собой соединение формулы Ia, показанное ниже:

(Ia).

[0008] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, соединение формулы I может представлять собой соединение формулы Ib, показанное ниже:

(Ib).

[0009] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, соединение формулы I может представлять собой соединение формулы Ic, показанное ниже:

(Ic).

[0010] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, соединение формулы I может представлять собой соединение формулы Id, показанное ниже:

(Id).

[0011] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, соединение формулы I может представлять собой соединение формулы Ie, показанное ниже:

(Ie).

[0012] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, соединение формулы I может представлять собой соединение формулы If, показанное ниже:

(If).

[0013] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, соединение формулы I может представлять собой соединения формулы II, IIa, IIb или IIc, показанные ниже:

(II), (IIa),

(IIb), (IIc).

[0014] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, соединение формулы I может представлять собой соединения формулы III, IIIa, IIIb или IIIc, показанные ниже:

(III), (IIIa),

(IIIb), (IIIc).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0015] Далее приводится описание вариантов осуществления изобретения.

[0016] В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению (соединению 1) формулы (I):

(I)

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где:

(a) X² представляет собой CR² или N;

(b) X⁵ представляет собой CR⁷ или N;

(c) X⁶ представляет собой CR¹ или N;

(d) Y представляет собой -CN, C_1-4 алкил, -C(O)NR^aR^b, -NR^a-C(O)-R^b, -C(O)OR^a, -C(O)R^a, гетероарил или -S(O)₂NR^aR^b, где C_1-4 алкил или гетероарил могут быть замещены с помощью 0-3 заместителей R^z;

(e) каждый R^a независимо представляет собой H, C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, -C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил или C_3-9 циклоалкил;

(f) каждый R^b независимо представляет собой C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, C_3-9 циклоалкил или -C_1-4 алкил-C_1-4 алкокси; или когда Y представляет собой -C(O)NR^aR^b, R^a и R^b могут быть взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкильного кольца, замещенного с помощью 0-3 заместителей R^x;

(g) R⁷ представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, -S(O)₂-NR^aR^b- или гетероарил;

(h) R¹ представляет собой водород, галоген, -OH, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкил, C_1-4 галогеналкокси, -NH_3,-NH(C_1-4 алкил) или -N(C_1-4 алкил)₂, C_3-9 циклоалкил или гетероциклоалкил, где каждый -NH(C_1-4 алкил), циклоалкил или гетероциклоалкил замещен с помощью 0-5 заместителей R^x;

(i) R² представляет собой водород, галоген, -OH, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси или C_3-9 циклоалкил;

(j) A¹ представляет собой химическую связь, C_1-4 алкилен, -O-, -O-C_1-4 алкилен, -C_2-4 алкенилен, -C_2-4 алкинилен, -NR^a, -NR^a-C_1-4 алкилен-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)-, -C(O)-O- или -O-C(O)-;

(k) L представляет собой арил, гетероарил, C_3-12 циклоалкил, 3-12 членный гетероциклоалкил или 3-12 членный гетероциклоалкенил, каждый из которых может быть замещен с помощью 0-3 заместителей R^x;

(l) A² представляет собой химическую связь, -O-, -NR^a-, -C_1-4-алкил-NR^a-, -C(O)-, -C_1-4 алкил-C(O)-, -O-C(O)-, -C_1-4 алкил-O-C(O)-, -C(O)-O-, -C_1-4 алкил-C(O)-O-, -O-C(O)-O-, -S(O)₂-, -NR^a-S(O)-, -C_1-4-алкил-NR^a-S(O)-, -NR^a-S(O)₂-, -C_1-4-алкил-NR^a-S(O)₂-, -C(O)-NR^a-, -C_1-4 алкил-C(O)-NR^a-, -NR^a-C(O)-, -C_1-4-алкил-NR^a-C(O)-, -O-C(O)-NR^a-, -C_1-4-алкил-O-C(O)-NR^a-, -NR^a-C(O)-O- или -NR^a-C(O)-NR^a-, -NR^a-CH₂-C(O)-NR^a-, -O-CH₂-C(O)-NR^a-, -C(O)-O-CH₂-C(O)-, -C(O)-NR^a-CH₂-C(O)-;

(m) R⁴ представляет собой водород, -OH, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-9 циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил of R⁴ замещен с помощью 0-5 заместителей R⁵;

(n) R⁵ представляет собой OH, галоген, CO₂H, C_1-4 алкил, C_2-6 алкинил, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкил, -O-C_1-4 галогеналкил, -C_1-4 алкил-O-C_1-4 алкил, -S-C_1-4 алкил, -S(O)₂-C_1-4 алкил, -S(O)-C_1-4 алкил, -N(R^a)₂, -CH₂N(R^a)₂, -N(R^a)-S(O)-C_1-4 алкил, -N-(R^a)-S(O)₂-C_1-4 алкил, -NO₂, -CN, -CH₂CN, C_3-9 циклоалкил, -O-C_3-9 циклоалкил, -C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил, -O-C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил, -C_1-4 алкил-O-C_1-4 галогеналкил, гетероциклоалкил, -C_1-4 алкил-гетероциклоалкил, арил, -O-арил, гетероарил, -O-гетероарил, C_1-4-алкил-гетероарил, аралкил или -O-аралкил, где каждый алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w;

(o) каждый R^w представляет собой независимо галоген, -OH, C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил или -C_1-4 алкокси;

(p) каждый R^x представляет собой независимо галоген, -OH, C_1-4 алкил, -C_1-4 алкокси, -C_1-4 алкил-O-C_1-4 алкил, -C(O)-N(R^a)₂, -O-C(O)-N(R^a)₂, -N(R^a)₂, -CH₂N(R^a)₂, гетероциклоалкил, -O-гетероциклоалкил, -O-арил или -O-гетероарил; и

(q) каждый R^z представляет собой независимо водород, галоген, -OH, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси или C_3-9 циклоалкил.

[0017] В конкретных вариантах осуществления первого аспекта, в настоящем изобретении дополнительно предлагается:

1.1 Соединение 1, где X⁶ представляет собой N.

1.2 Соединение 1, где X⁶ представляет собой CR¹.

1.3 Соединение 1, 1.1 или 1.2, где X² представляет собой N.

1.4 Соединение 1, 1.1 или 1.2, где X² представляет собой CR².

1.5 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где X² представляет собой CR²,и X⁶ представляет собой N (формула Ia).

1.6 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где X² представляет собой N, и X⁶ представляет собой CR¹(формула Ib).

1.7 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где X² представляет собой CR²,и X⁶ представляет собой CR¹(формула Ic).

1.8 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где X² представляет собой CR²,и X⁶ представляет собой N, и X⁵ представляет собой CR⁷(формула Id).

1.9 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где X² представляет собой N, и X⁶ представляет собой CR^1. и X⁵ представляет собой CR⁷(формула Ie).

1.10 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где X² представляет собой CR², и X⁶ представляет собой CR^1. и X⁵ представляет собой CR⁷(формула If).

1.11 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где R² представляет собой водород, C_1-4 алкил (например, метил) или галоген (например, фтор, хлор или бром).

1.12 Любое из соединения 1 или 1.1-1.11. где R² представляет собой водород.

1.13 Любое из соединения 1 или 1.1-1.11. где R² представляет собой галоген, где, необязательно, R² выбирают из фтора, хлора и брома.

1.14 Любое из соединения 1 или 1.1-1.11. где R² представляет собой C_1-4 алкил, где R², необязательно, представляет собой метил.

1.15 Любое из соединения 1 или 1.1-1.11. где R² представляет собой C_1-4 алкокси, где, необязательно, R² представляет собой метокси.

1.16 Любое из соединения 1 или 1.1-1.11. где R² представляет собой C_3-9 циклоалкил, где, необязательно, R² представляет собой циклопропил.

1.17 Любое из соединения 1 или 1.1-1.11. где R² представляет собой гидроксил.

1.18 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где R⁷ представляет собой C_1-4 алкил, где, необязательно, R⁷ представляет собой метил.

1.19 Любое из соединения 1 или 1.1-1.17, где R⁷ представляет собой водород.

1.20 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где Y представляет собой CN.

1.21 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где Y представляет собой -C(O)R^a.

1.22 Соединение 1.21. где R^a представляет собой водород.

1.23 Соединение 1.21. где R^a представляет собой C_1-4 алкил, где, необязательно, R^a представляет собой метил, или R^a представляет собой этил.

1.24 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где Y представляет собой -NR^a-C(O)-R^b.

1.25 Соединение 1.24, где R^a представляет собой водород, и R^b представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 алкокси.

1.26 Соединение 1.24, где R^a представляет собой водород, и R^b представляет собой C_1-4 алкил, где, необязательно, R^b представляет собой метил.

1.27 Соединение 1.24, где R^a представляет собой водород, и R^b представляет собой C_1-4 алкокси, где, необязательно, R^b представляет собой метокси, или R^b представляет собой третбутокси.

1.28 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где Y представляет собой гетероарил, замещенный с помощью 0-3 заместителей R², например, где Y представляет собой гетероарил, замещенный с помощью 0 заместителей R², и Y представляет собой гетероарил, замещенный с помощью 1 заместителя R², где, необязательно, любой один или более заместителей R² являются одинаковыми или различными.

1.29 Соединение 1.28, где Y представляет собой оксазолил (например, 2-оксазолил), замещенный с помощью 1 заместителя R², где, необязательно, Y представляет собой 4-метил-2-оксазолил или 5-метил-2-оксазолил.

1.30 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где Y представляет собой -C(O)OR^a.

1.31 Соединение 1.30, где R^a представляет собой водород

1.32 Соединение 1.30, где R^a представляет собой C_1-4 алкил (например, метил или третбутил), где, необязательно, Y представляет собой -C(O)OMe.

1.33 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где Y представляет собой C_1-4 алкил, замещенный с помощью 0-3 заместителей R², где, необязательно, любой один или более заместителей R² являются одинаковыми или различными.

1.34 Соединение 1.33, где Y представляет собой C_1-4 алкил (например, метил или пропил), замещенный с помощью 0 заместителей R²или с помощью 1 заместителя R², где, необязательно, Y представляет собой метил или пропил, замещенный с помощью 0 заместителей R²или с помощью 1 заместителя R².

1.35 Соединение 1.34, где R² представляет собой -OH, где, необязательно, Y представляет собой 1-гидроксипропил.

1.36 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где Y представляет собой -C(O)NR^aR^b.

1.37 Соединение 1.36, где R^a представляет собой C_1-4 алкил (например, метил), и R^b представляет собой C_1-4 алкил (например, метил).

1.38 Соединение 1.36, где R^a и R^b, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, замещенное с помощью 0-3 заместителей R^x, необязательно, с помощью 0 или 1 заместителя R^x.

1.39 Соединение 1.38, где R^a и R^b,взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое кольцо, замещенное с помощью 0 или 1 заместителя R^x, или образуют морфолиновое кольцо, замещенное с помощью 0 или 1 заместителя R^x.

1.40 Соединение 1.38 или 1.39, где R^x представляет собой галоген (например, хлор).

1.41 Соединение 1.38 или 1.39, где R^x представляет собой C_1-4 алкокси (например, метокси).

1.42 Соединение 1.38 или 1.39, где R^x представляет собой -O-гетероарил (например, -O-2-пиридил).

1.43 Соединение 1.36, где R^a представляет собой водород, и R^b представляет собой C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, C_3-9 циклоалкил, или C_1-4 алкил-C_1-4 алкокси.

1.44 Соединение 1.43, где R^a представляет собой водород, и R^b представляет собой C_1-4 алкокси (например, метокси).

1.45 Соединение 1.43, где R^a представляет собой водород, и R^b представляет собой C_3-9 циклоалкил (например, циклопропил).

1.46 Соединение 1.43, где R^a представляет собой водород, и R^b представляет собой C_1-4 алкил-C_1-4 алкокси (например, 2-метоксиэтил).

1.47 Соединение 1.43, где R^a представляет собой водород, и R^b представляет собой C_1-4 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил или н-бутил), где, необязательно, R^a представляет собой водород, и R^b представляет собой этил, или R^a представляет собой водород, и R^b представляет собой изопропил, или R^a представляет собой водород, и R^b представляет собой н-бутил, или R^a представляет собой водород, и R^b представляет собой метил.

1.48 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где X² представляет собой CR², X⁶ представляет собой CR^1. X⁵ представляет собой CR⁷, и R⁷ представляет собой водород, и Y представляет собой -C(O)NR^aR^b, и R^a представляет собой водород, и R^b представляет собой метил (формула II).

1.49 Соединение 1.48, где R² представляет собой водород (формула IIa).

1.50 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где X² представляет собой CR², X⁶ представляет собой CR^1. X⁵ представляет собой CR⁷, и R⁷ представляет собой водород, и Y представляет собой -C(O)OR^a, и R^a представляет собой метил (формула IIb).

1.51 Соединение 1.50, где R² представляет собой водород (формула IIc).

1.52 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где R¹ представляет собой водород, галоген, (например, хлор), C_1-4 галогеналкил (например, дифторметил или трифторметил).

1.53 Соединение 1.52, где R¹ представляет собой водород.

1.54 Соединение 1.52, где R¹ представляет собой галоген, где, необязательно, R¹ представляет собой хлор.

1.55 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где R¹ представляет собой -OH.

1.56 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где R¹ представляет собой -NH(C_1-4 алкил) (например, -NHMe).

1.57 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где R¹ представляет собой -N(C_1-4 алкил)₂ (например, -N(Me)₂).

1.58 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где R¹ представляет собой C_3-9 циклоалкил, замещенный с помощью 0-3 заместителей R^x, где, необязательно, R¹ представляет собой C_3-9 циклоалкил, замещенный с помощью 0 заместителей R^x.

1.59 Соединение 1.58, где R¹ представляет собой циклопропил или циклопентил, замещенный с помощью 0 заместителей R^x.

1.60 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где R¹ представляет собой гетероциклоалкил (например, азетидинил), замещенный с помощью 0-3 заместителей R^x.

1.61 Соединение 1.60, где R¹ представляет собой азетидинил, замещенный с помощью 0-3 заместителей R^x, где, необязательно, R¹ представляет собой азетидинил, замещенный с помощью 0 или 2 заместителей R^x.

1.62 Любое из соединений 1.58-1.61. где каждый R^x представляет собой независимо галоген (например, фтор), например, где R¹ представляет собой 2,2-дифторазетидинил.

1.63 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где R¹ представляет собой C_1-4 алкил (например, метил, изопропил или третбутил), где, необязательно, R¹ представляет собой метил, или R¹ представляет собой изопропил, или R¹ представляет собой третбутил.

1.64 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где R¹ представляет собой C_1-4 алкокси, где, необязательно, R¹ представляет собой метокси.

1.65 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где R¹ представляет собой C_1-4 галогеналкокси (например, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси), где, необязательно, R¹ представляет собой дифторметокси, или где R¹ представляет собой 2,2,2-трифторэтокси.

1.66 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где R¹ представляет собой C_1-4 галогеналкил, где, необязательно, R¹ представляет собой трифторметил или дифторметил, или 1.1-дифторэтил.

1.67 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где X² представляет собой CR², X⁶ представляет собой CR^1. и R¹ представляет собой трифторметил, X⁵ представляет собой CR⁷, и R⁷ представляет собой водород, и Y представляет собой -C(O)NR^aR^b, и R^a представляет собой водород, и R^b представляет собой метил (формула III).

1.68 Соединение 1.67, где R² представляет собой водород (формула IIIa).

1.69 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где X² представляет собой CR², X⁶ представляет собой CR^1. и R¹ представляет собой трифторметил, X⁵ представляет собой CR⁷, и R⁷ представляет собой водород, и Y представляет собой -C(O)OR^a, и R^a представляет собой метил (формула IIIb).

1.70 Соединение 1.69, где R² представляет собой водород (формула IIIc).

1.71 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где A¹ представляет собой -O-, C_1-4 алкилен, -O-C_1-4 алкилен, химическую связь, -O-C(O)-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, C_2-4 алкинилен, -NR^a- или -NR^a-C_1-4 алкилен.

1.72 Соединение 1.71. где A¹ представляет собой химическую связь, -O-, -O-C_1-4 алкилен или C_1-4 алкилен.

1.73 Соединение 1.72, где A¹ представляет собой химическую связь или -O-.

1.74 Соединение 1.73, где A¹ представляет собой химическую связь.

1.75 Соединение 1.73, где A¹ представляет собой -O-.

1.76 Соединение 1.72, где A¹ представляет собой C_1-4 алкилен, где, необязательно, A¹ представляет собой -CH₂- или -CH(CH₃)-.

1.77 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где A¹ представляет собой -O-C(O)-.

1.78 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где A¹ представляет собой -S-, или A¹ представляет собой -S(O)₂-, или A¹ представляет собой -S(O)-.

1.79 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где A¹ представляет собой C_2-4 алкинилен, где, необязательно, A¹ представляет собой -C≡C- или -C≡C-CH₂-.

1.80 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где A¹ представляет собой -NR^a-.

1.81 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где A¹ представляет собой -NR^a-C_1-4 алкилен-.

1.82 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где A¹ представляет собой -NR^a-CH₂-.

1.83 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен с помощью 0-3 заместителей R^x.

1.84 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой C_3-12 циклоалкил, необязательно замещенный с помощью 0-3 заместителей R^x.

1.85 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой 3-12 членный гетероциклоалкил или 3-12 членный гетероциклоалкенил, необязательно замещенный с помощью 0-3 заместителей R^x.

1.86 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L выбирают из:

где и каждый из фрагментов L замещен с помощью 0-5 заместителей R^x.

1.87 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L замещен с помощью 1 заместителя R^x, или с помощью 2 заместителей R^x , или с помощью 3 заместителей R^x, или с помощью 4 заместителей R^x.

1.88 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L выбирают из любого одного из:

1.89 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L выбирают из любого одного из:

1.90 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L выбирают из любого одного из:

1.91 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L выбирают из любого одного из:

1.92 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L выбирают из любого одного из:

1.93 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой .

1.94 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой

1.95 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой .

1.96 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой

1.97 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой

1.98 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой

1.99 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой

1.100 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой .

1.101 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой .

1.102 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой .

1.103 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой .

1.104 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой .

1.105 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой .

1.106 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой .

1.107 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой .

1.108 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой .

1.109 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой .

1.110 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой .

1.111 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой .

1.112 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где L представляет собой .

1.113 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где A² представляет собой химическую связь, -C(O)-O-, -OC(O)-NR^a-, -OC(O)-, -O-, -C(O)-, -NR^a-C(O)-O-, -NR^a-C(O)-NR^a-, -C(O)-NR^a-, -C_1-4 алкил-C(O)-NR^a-, -C_1-4 алкил-O-C(O)-NR^a-, -O-C(O)-O-, -NR^a-C(O)-, -NR^a-, -S(O)₂-, -C_1-4 алкил-C(O)-, -C_1-4 алкил-NR^a-, -C_1-4 алкил-NR^a-S(O)- или -C_1-4 алкил-C(O)-O-.

1.114 Соединение 1.113, где A² представляет собой химическую связь, -C(O)-O-, -OC(O)-NR^a-, -OC(O)-, -O-, -NR^a-C(O)-O-, -C_1-4 алкил-C(O)-NR^a-, -C_1-4 алкил-O-C(O)-NR^a- или -NR^a-.

1.115 Соединение 1.113, где A² представляет собой -O-C(O)-O.

1.116 Соединение 1.113, где A² представляет собой -NR^a-C(O)-, где, необязательно, R^a представляет собой H.

1.117 Соединение 1.113, где A² представляет собой -NR^a-, где, необязательно, R^a представляет собой H.

1.118 Соединение 1.113, где A² представляет собой -S(O)₂-.

1.119 Соединение 1.113, где A² представляет собой -C(O)-NR^a-, где, необязательно, R^a представляет собой H, или где, необязательно, R^a представляет собой C_1-4 алкил (например, метил или этил).

1.120 Соединение 1.119, где A² представляет собой -C(O)-NH-, -C(O)-N(Me)- или -C(O)-N(Et)-.

1.121 Соединение 1.113, где A² представляет собой -NR^a-C(O)-NR^a-, где, необязательно, оба R^a представляют собой H.

1.122 Соединение 1.113, где A² представляет собой -C_1-4 алкил-C(O)-, где, необязательно, A² представляет собой -CH₂-C(O)-, или A² представляет собой -CH(CH₃)-C(O)-.

1.123 Соединение 1.113, где A² представляет собой -C_1-4 алкил-NR^a-.

1.124 Соединение 1.123, где R^a представляет собой H, например, где A² представляет собой -CH₂-NH-.

1.125 Соединение 1.123, где R^a представляет собой C_1-4 алкил, где, необязательно, R^a представляет собой метил, например, где A² представляет собой -C_1-4 алкил-N(Me)-, например, A² представляет собой -CH₂-N(Me)-.

1.126 Соединение 1.113, где A² представляет собой -C_1-4 алкил-NR^a-S(O)-, где, необязательно, R^a представляет собой H, например, где A² представляет собой -CH₂-NH-S(O)-.

1.127 Соединение 1.113, где A² представляет собой -C_1-4 алкил-C(O)-O-, где, необязательно, A² представляет собой -CH₂-C(O)-O- или -CH(CH₃)-C(O)-O-.

1.128 Соединение 1.113, где A² представляет собой -C_1-4 алкил-O-C(O)-NR^a-, где, необязательно, R^a представляет собой H, например, где A² представляет собой -CH₂-O-C(O)-NH-.

1.129 Соединение 1.113, где A² представляет собой -C_1-4 алкил-C(O)-NR^a-.

1.130 Соединение 1.129, где R^a представляет собой H, например, где A² представляет собой -CH₂-C(O)-NH-, или A² представляет собой -CH(CH₃)-C(O)-NH-, или A² представляет собой -C(CH₃)₂-C(O)-NH-, или A² представляет собой -CH(CH₂CH₃)-C(O)-NH-.

1.131 Соединение 1.129, где R^a представляет собой C_1-4 алкил (например, метил), например, где A² представляет собой -CH₂-C(O)-N(Me)-,

1.132 Соединение 1.113, где или A² представляет собой -C(O)-.

1.133 Соединение 1.113, где A² представляет собой -O-.

1.134 Соединение 1.113, где A² представляет собой -NR^a-C(O)-O-, где, необязательно, R^a представляет собой H, или где R^a представляет собой C_1-4 алкил, например, где A² представляет собой -N(Me)-C(O)-O-.

1.135 Соединение 1.113, где A² представляет собой химическую связь.

1.136 Соединение 1.113, где A² представляет собой -O-C(O)-.

1.137 Соединение 1.113, где A² представляет собой -O-C(O)-NR^a-, где, необязательно, R^a представляет собой H, или где R^a представляет собой C_1-4 алкил (например, метил, этил или изопропил), например, где A² представляет собой -O-C(O)-N(Me)-, или A² представляет собой -O-C(O)-N(Et)-, или A² представляет собой -O-C(O)-N(iPr)-.

1.138 Соединение 1.113, где A² представляет собой -C(O)-O-.

1.139 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где R⁴ представляет собой водород.

1.140 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где R⁴ представляет собой -OH.

1.141 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где R⁴ представляет собой C_1-6 алкил, C_2-6 алкинил, гетероциклоалкил, C_3-9 циклоалкил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен с помощью 0-5 заместителей R⁵, где, необязательно, любой один или более R⁵ являются одинаковыми или различными.

1.142 Соединение 1.141. где R⁴ представляет собой C_1-6 алкил, замещен с помощью 0-5 заместителей R⁵.

1.143 Соединение 1.142, где R⁴ представляет собой C_1-6 алкил, замещенный с помощью 0 заместителей R⁵, или с помощью 1 заместителя R⁵, или с помощью 2 заместителей R⁵, или с помощью 3 заместителей R⁵, или с помощью 4 заместителей R⁵, или с помощью 5 заместителей R⁵.

1.144 Соединение 1.142 или 1.143, где C_1-6 алкил для R⁴ выбирают из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, вторбутила, третбутила, изобутила, н-пентила, изопентила, неопентила, 3,3-диметилбутила или 4-метилпентан-2-ила.

1.145 Соединение 1.142 или 1.143, где C_1-6 алкил для R⁴ представляет собой метил.

1.146 Соединение 1.142 или 1.143, где C_1-6 алкил для R⁴ представляет собой этил.

1.147 Соединение 1.142 или 1.143, где C_1-6 алкил для R⁴ представляет собой н-пропил.

1.148 Соединение 1.142 или 1.143, где C_1-6 алкил для R⁴ представляет собой изопропил.

1.149 Соединение 1.142 или 1.143, где C_1-6 алкил для R⁴ представляет собой изобутил.

1.150 Соединение 1.142 или 1.143, где C_1-6 алкил для R⁴ представляет собой вторбутил.

1.151 Соединение 1.142 или 1.143, где C_1-6 алкил для R⁴ представляет собой третбутил.

1.152 Соединение 1.142 или 1.143, где C_1-6 алкил для R⁴ представляет собой изопентил.

1.153 Соединение 1.142 или 1.143, где C_1-6 алкил для R⁴ представляет собой н-пентил.

1.154 Соединение 1.142 или 1.143, где C_1-6 алкил для R⁴ представляет собой неопентил.

1.155 Соединение 1.142 или 1.143, где C_1-6 алкил для R⁴ представляет собой 4-метилпентан-2-ил.

1.156 Соединение 1.142 или 1.143, где C_1-6 алкил для R⁴ представляет собой 3,3-диметилбутил.

1.157 Любое из соединений 1.144-1.156, где указанный C_1-6 алкил для R⁴ замещен с помощью 0 заместителей R⁵.

1.158 Любое из соединений 1.144-1.156, где указанный C_1-6 алкил для R⁴ замещен с помощью 1 заместителя R⁵.

1.159 Любое из соединений 1.144-1.156, где указанный C_1-6 алкил для R⁴ замещен с помощью 2 заместителей R⁵.

1.160 Любое из соединений 1.144-1.156, где указанный C_1-6 алкил для R⁴ замещен с помощью 3 заместителей R⁵.

1.161 Соединение 1.141. где R⁴ представляет собой C_2-6 алкинил, замещенный с помощью 0-5 заместителей R⁵.

1.162 Соединение 1.161. где R⁴ представляет собой C_2-6 алкинил, замещенный с помощью 0 заместителей R⁵, или с помощью 1 заместителя R⁵, или с помощью 2 заместителей R⁵, или с помощью 3 заместителей R⁵, или с помощью 4 заместителей R⁵, или с помощью 5 заместителей R⁵.

1.163 Соединение 1.161 или 1.162, где C_2-6 алкинил для R⁴ выбирают из этинила, 2-пропинила, 1-бутинила, 2-бутинила, 2-пентинила и 1-гекса-1.3-диинила.

1.164 Соединение 1.161 или 1.162, где C_2-6 алкинил для R⁴ представляет собой этинил.

1.165 Соединение 1.161 или 1.162, где C_2-6 алкинил для R⁴ представляет собой 2-пропинил.

1.166 Соединение 1.161 или 1.162, где C_2-6 алкинил для R⁴ представляет собой 1-бутинил.

1.167 Соединение 1.161 или 1.162, где C_2-6 алкинил для R⁴ представляет собой 2-бутинил

1.168 Соединение 1.161 или 1.162, где C_2-6 алкинил для R⁴ представляет собой 2-пентенил.

1.169 Соединение 1.161 или 1.162, где C_2-6 алкинил для R⁴ представляет собой 1-гекса-1.3-диинил.

1.170 Любое из соединений 1.163-1.169, где указанный C_2-6 алкинил для R⁴ замещен с помощью 0 заместителей R⁵.

1.171 Любое из соединений 1.163-1.169, где указанный C_2-6 алкинил для R⁴ замещен с помощью 1 заместителя R⁵.

1.172 Любое из соединений 1.163-1.169, где указанный C_2-6 алкинил для R⁴ замещен с помощью 2 заместителей R⁵.

1.173 Любое из соединений 1.163-1.169, где указанный C_2-6 алкинил для R⁴ замещен с помощью 3 заместителей R⁵.

1.174 Соединение 1.141. где R⁴ представляет собой C_3-9 циклоалкил, замещенный с помощью 0-5 заместителей R⁵.

1.175 Соединение 1.174, где R⁴ представляет собой C_3-9 циклоалкил, замещенный с помощью 0 заместителей R⁵, или с помощью 1 заместителя R⁵, или с помощью 2 заместителей R⁵, или с помощью 3 заместителей R⁵, или с помощью 4 заместителей R⁵или с помощью 5 заместителей R⁵.

1.176 Соединение 1.174 или 1.175, где C_3-9 циклоалкил для R⁴ выбирают из циклопропила, циклобутила и циклогексила.

1.177 Соединение 1.174 или 1.175, где C_3-9 циклоалкил для R⁴ представляет собой циклопропил.

1.178 Соединение 1.174 или 1.175, где C_3-9 циклоалкил для R⁴ представляет собой циклобутил.

1.179 Соединение 1.174 или 1.175, где C_3-9 циклоалкил для R⁴ представляет собой циклогексил.

1.180 Любое из соединений 1.176-1.179, где указанный C_3-9 циклоалкил для R⁴ замещен с помощью 0 заместителей R⁵.

1.181 Любое из соединений 1.176-1.179, где указанный C_3-9 циклоалкил для R⁴ замещен с помощью 1 заместителя R⁵.

1.182 Любое из соединений 1.176-1.179, где указанный C_3-9 циклоалкил для R⁴ замещен с помощью 2 заместителей R⁵.

1.183 Соединение 1.141. где R⁴ представляет собой арил, замещенный с помощью 0-5 заместителей R⁵.

1.184 Соединение 1.183, где R⁴ представляет собой арил, замещенный с помощью 0 заместителей R⁵или с помощью 1 заместителя R⁵, или с помощью 2 заместителей R⁵, или с помощью 3 заместителей R⁵, или с помощью 4 заместителей R⁵, или с помощью 5 заместителей R⁵.

1.185 Соединение 1.183 или 1.184, где арил для R⁴ представляет собой фенил.

1.186 Соединение 1.185, где указанный арил представляет собой арил, замещенный с помощью 0 заместителей R⁵.

1.187 Соединение 1.185, где указанный арил представляет собой арил, замещенный с помощью 1 заместителя R⁵.

1.188 Соединение 1.185, где указанный арил представляет собой арил, замещенный с помощью 2 заместителей R⁵.

1.189 Соединение 1.141. где R⁴ представляет собой гетероарил, замещенный с помощью 0-5 заместителей R⁵.

1.190 Соединение 1.189, где R⁴ представляет собой гетероарил, замещенный с помощью 0 заместителей R⁵, или с помощью 1 заместителя R⁵, или с помощью 2 заместителей R⁵, или с помощью 3 заместителей R⁵, или с помощью 4 заместителей R⁵, или с помощью 5 заместителей R⁵.

1.191 Соединение 1.189 или 1.190, где гетероарил для R⁴ выбирают из имидазолила, пиримидинила, пиридинила, пиразинила, оксадиазолила, тиадиазолила, тиазолила и тиофенила.

1.192 Соединение 1.189 или 1.190, где гетероарил для R⁴ представляет собой имидазолил, например, 2-имидазолил.

1.193 Соединение 1.189 или 1.190, где гетероарил для R⁴ представляет собой пиримидинил, например, 2-пиримидинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, или 5-пиримидинил.

1.194 Соединение 1.189 или 1.190, где гетероарил для R⁴ представляет собой пиридинил, например, 2-пиридинил, 3-пиридинил, или 4-пиридинил.

1.195 Соединение 1.189 или 1.190, где гетероарил для R⁴ представляет собой пиразинил, например, 2-пиразинил.

1.196 Соединение 1.189 или 1.190, где гетероарил для R⁴ представляет собой оксадиазолил, например, 2-(1,3,4-оксадиазолил).

1.197 Соединение 1.189 или 1.190, где гетероарил для R⁴ представляет собой тиадиазолил, например, 5-(1,2,4-тиадиазолил).

1.198 Соединение 1.189 или 1.190, где гетероарил для R⁴ представляет собой тиазолил, например, 2-тиазолил, или 4-тиазолил.

1.199 Соединение 1.189 или 1.190, где гетероарил для R⁴ представляет собой тиофенил, например, 2-тиофенил.

1.200 Любое из соединений 1.191-1.199, где указанный гетероарил для R⁴ замещен с помощью 0 заместителей R⁵.

1.201 Любое из соединений 1.191-1.199, где указанный гетероарил для R⁴ замещен с помощью 1 заместителя R⁵.

1.202 Любое из соединений 1.191-1.199, где указанный гетероарил для R⁴ замещен с помощью 2 заместителей R⁵.

1.203 Соединение 1.141. где R⁴ представляет собой гетероциклоалкил, замещенный с помощью 0-5 заместителей R⁵.

1.204 Соединение 1.203, где R⁴ представляет собой гетероциклоалкил, замещенный с помощью 0 заместителей R⁵, или с помощью 1 заместителя R⁵, или помощью 2 заместителей R⁵, или помощью 3 заместителей R⁵, или помощью 4 заместителей R⁵, или помощью 5 заместителей R⁵.

1.205 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ выбирают из азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, диоксанила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиранила, азаспиро[2,3]гексанила, диазаспиро[3.3]гептанила, оксаазаспиро[3.3]гептанила, оксаспиро-[3,3]гептанила, оксаазаспиро[3.4]октанила, диоксаазаспиро[3.4]-октанила, оксаазаспиро[3,5]нонанила, диазабицикло[4.1.0]-гептанила, 3-(тетрагидротиофен-1.1-диоксида), 2-(октагидро-пирроло[3,4-c]пирролила), 7-(5,6,7,8-тетрагидро[1.2,4]триазоло-[1.5]пиразинила), 5-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1.5]пиразинила, 7-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1.5]пиразинила, 7-(5,6,7,8-тетра-гидроимидазо[1.2]пиразинила, 3-пирролидин-2-онила и 3-(оксазолидин-2-онила).

1.206 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ представляет собой азетидинил, например, 2-азетидинил или 3-азетидинил.

1.207 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ представляет собой оксетанил, например, 2-оксетанил или 3-оксетанил.

1.208 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ представляет собой пиранил, например, 4-пиранил.

1.209 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ представляет собой пирролидинил, например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, или 3-пирролидинил.

1.210 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ представляет собой 3-пирролидин-2-онил.

1.211 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ представляет собой пиперидинил, например, 3-пиперидинил или 4-пиперидинил.

1.212 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ представляет собой пиперазинил, например, пиперазин-3-онил.

1.213 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ представляет собой тетрагидрофуранил, например, 2-тетрагидро-фуранил или 3-тетрагидрофуранил.

1.214 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ представляет собой диоксанил, например, 5-(1.3-диоксанил).

1.215 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ представляет собой морфолинил, например, 2-морфолинил.

1.216 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ представляет собой азаспиро[2,3]гексанил, например, 5-(5-азаспиро[2,3]гексанил).

1.217 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ представляет собой оксаспиро[3.3]гептанил, например, 6-(2-оксаспиро[3.3]гептанил).

1.218 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ представляет собой диазаспиро[3.3]гептанил, например, 6-(1.6-диазаспиро[3.3]гептанил) или 1-(1.6-диазаспиро[3.3]гептанил), или 2-(2,6-диазаспиро[3.3]гептанил).

1.219 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ представляет собой оксаазаспиро[3.3]гептанил, например, 6-(1-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил) или 1-(6-окса-1-азаспиро[3.3]-гептанил), или 6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил).

1.220 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ представляет собой диазабицикло[4.1.0]гептанил, например, 2-(2,5-диазабицикло[4.1.0]гептанил).

1.221 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ представляет собой оксаазаспиро[3.4]октанил, например, 2-(5-oокса-2-азаспиро[3.4]октанил).

1.222 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ представляет собой диоксаазаспиро[3.4]октанил, например, 2-(5,8-диокса-2-азаспиро[3.4]октанил).

1.223 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ представляет собой оксаазаспиро[3,5]нонанил, например, 7-(1-окса-7-азаспиро[3,5]нонанил).

1.224 Соединение 1.203 или 1.204, где гетероциклоалкил для R⁴ представляет собой тиоморфолинил, например, тиоморфолинил-1-оксид или тиоморфолинил-1.1-диоксид.

1.225 Любое из соединений 1.205-1.224, где указанный гетероциклоалкил для R⁴ замещен с помощью 0 заместителей R⁵.

1.226 Любое из соединений 1.205-1.224, где указанный гетероциклоалкил для R⁴ замещен с помощью 1 заместителя R⁵.

1.227 Любое из соединений 1.205-1.224, где указанный гетероциклоалкил для R⁴ замещен с помощью 2 заместителей R⁵.

1.228 Любое из соединения 1 или 1.1 и последующих соединений, где каждый R⁵ независимо выбирают из OH, галогена, CO₂H, C_1-4 алкила, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкила, -O-C_1-4 галогеналкила, -C_1-4 алкил-O-C_1-4 алкила, -S-C_1-4 алкила, -S(O)₂-C_1-4 алкила, -S(O)-C_1-4 алкила, -N(R^a)₂, -CH₂N(R^a)₂, -N(R^a)-S(O)-C_1-4 алкила, -NO₂, -CN, -CH₂CN, C_3-9 циклоалкила, -C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкила, -O-C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -O-гетероарила и -O-аралкила, где каждый алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w, где, необязательно, любой один или более R^w являются одинаковыми или различными.

1.229 Соединение 1.228, где R⁵ представляет собой галоген, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкил, O-C_1-4 галогеналкил, -CN, C_3-9 циклоалкил, C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил, -O-C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил, -C_1-4 алкил-O-C_1-4 галогеналкил, или гетероциклоалкил, and где каждый из указанных циклоалкила, арила, гетероарила или гетероциклоалкила замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

1.230 Соединение 1.228, где каждый R⁵ независимо выбирают из галогена, C_1-4 алкила, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкила, -O-C_1-4 галогеналкила, N(R^a)₂, -N(R^a)-S(O)-C_1-4 алкила, -CN, C_3-9 циклоалкила, -C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкила, -O-C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкила и гетероциклоалкила, где каждый алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

1.231 Соединение 1.228, где каждый R⁵ независимо выбирают из галогена, OH, C_1-4 алкокси, -O-C_1-4 галогеналкила, N(R^a)₂, -CH₂-N(R^a)₂, -CN, C_3-9 циклоалкила, -C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, где каждый алкил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w .

1.232 Соединение 1.228, где каждый R⁵ независимо выбирают из OH, CO₂H, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкила, -O-C_1-4 галогеналкила, -S(O)₂-C_1-4 алкила, -N(R^a)₂, C_3-9 циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, где каждый алкил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

1.233 Соединение 1.228, где R⁵ независимо выбирают из OH, галогена, -CN, C_1-4 алкокси, S-C_1-4 алкила, -S(O)₂-C_1-4 алкила, -S(O)-C_1-4 алкила, C_3-9 циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, или гетероарил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

1.234 Соединение 1.228, где каждый R⁵ независимо выбирают из галогена, OH, C_1-4 алкокси, -O-C_1-4 галогеналкила, N(R^a)₂, -S(O)₂-C_1-4 алкила, -CN и O-аралкила, где каждый алкил или арил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

1.235 Соединение 1.228, где каждый R⁵ независимо выбирают из OH, галогена, C_1-4 алкила, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкила, N(R^a)₂ и O-гетероциклоалкила, где каждый алкил или гетероциклоалкил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

1.236 Соединение 1.228, где R⁵ независимо выбирают из C_1-4 алкила, C_1-4 галогеналкила, S-C_1-4 алкила, -S(O)₂-C_1-4 алкила, -S(O)-C_1-4 алкила, C_3-9 циклоалкила и гетероарила, где каждый алкил, циклоалкил или гетероарил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

1.237 Соединение 1.228, где R⁵ независимо выбирают из C_1-4 алкила, C_1-4 алкокси, -CH₂CN и -S(O)₂-C_1-4 алкила, где каждый алкил, циклоалкил или гетероарил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

1.238 Соединение 1.228, где R⁵ независимо выбирают из OH, галогена, C_1-4 алкила, -CN, -CH₂CN и гетероарила, где каждый алкил или гетероарил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

1.239 Соединение 1.228, где R⁵ независимо выбирают из C_1-4 алкила, C_1-4 галогеналкила и C_3-9 циклоалкила, где каждый алкил или циклоалкил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

1.240 Соединение 1.228, где R⁵ независимо выбирают из C_1-4 галогеналкила, C_3-9 циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, где каждый алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

1.241 Соединение 1.228, где R⁵ независимо выбирают из C_3-9 циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, где каждый алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

1.242 Соединение 1.228, где каждый R⁵ независимо выбирают из галогена, C_1-4 алкокси и -O-C_1-4 галогеналкила, где каждый алкил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

1.243 Соединение 1.228, где каждый R⁵ независимо выбирают из OH, C_1-4 алкила и C_3-9 циклоалкила, где каждый алкил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

1.244 Соединение 1.228, где каждый R⁵ независимо выбирают из C_1-4 галогеналкила и -O-C_1-4 алкокси, где каждый алкил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

1.245 Соединение 1.228, где R⁵ независимо выбирают из C_3-9 циклоалкила и гетероарила, где каждый циклоалкил или гетероарил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

1.246 Соединение 1.228, где каждый R⁵ независимо выбирают из OH и C_1-4 алкила, где каждый алкил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

1.247 Соединение 1.228, где каждый R⁵ независимо выбирают из C_1-4 алкила, C_3-9 циклоалкила и C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкила, где каждый алкил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

1.248 Соединение 1.228, где каждый R⁵ независимо выбирают из C_1-4 алкила и C_1-4 алкил-O-C_1-4 алкила, где каждый алкил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

1.249 Соединение 1.228, где R⁵ представляет собой независимо OH.

1.250 Соединение 1.228, где R⁵ представляет собой независимо галоген, необязательно выбранный из фтора, хлора или брома.

1.251 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой CO₂H.

1.252 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой C_1-4 алкил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 заместителей R^w, где, необязательно, указанный C_1-4 алкил выбирают из метила, этила и изопропила.

1.253 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой C_1-4 алкокси, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 заместителей R^w, где, необязательно, указанный C_1-4 алкокси выбирают из метокси, этокси, изопропокси и третбутокси.

1.254 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой C_1-4 галогеналкил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 заместителей R^w, где, необязательно, указанный C_1-4 галогеналкил выбирают из трифторметила, дифторметила, 2-фторэтила, 2,2-дифторэтила, 2,2,2,-трифторэтила, 3-фторпропила, 1.1.1-трифторизопропила и 1.3-дифторизопропила.

1.255 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой -O-C_1-4 галогеналкил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 заместителей R^w, где, необязательно, указанный -O-C_1-4 галогеналкил выбирают из фторметокси, дифторметокси, 2,2-дифторэтокси, трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси.

1.256 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой -C_1-4 алкил-O-C_1-4 алкил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 заместителей R^w, где, необязательно, указанный -C_1-4 алкил-O-C_1-4 алкил представляет собой CH₂-O-CH₃.

1.257 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой -C_1-4 алкил-O-C_1-4 галогеналкил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 заместителей R^w, где, необязательно, указанный -C_1-4 алкил-O-C_1-4 галогеналкил представляет собой CH₂-O-CF₃.

1.258 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой -S-C_1-4 алкил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 заместителей R^w, где, необязательно, указанный -S-C_1-4 алкил представляет собой -S-CH₃.

1.259 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой -S(O)₂-C_1-4 алкил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 заместителей R^w, где, необязательно, указанный -S(O)₂-C_1-4 алкил представляет собой -S(O)₂-CH₃.

1.260 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой -S(O)-C_1-4 алкил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 заместителей R^w, где, необязательно, указанный -S(O)-C_1-4 алкил представляет собой -S(O)-CH₃.

1.261 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой -N(R^a)₂.

1.262 Соединение 1.261. где каждый R^a независимо представляет собой H, C_1-4алкил, или C_3-9 циклоалкил, где, необязательно, указанный R^a представляет собой метил или циклопропил, и, кроме того, где, необязательно, каждый R^a является одинаковым или каждый R^a является различным.

1.263 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой -CH₂N(R^a)₂.

1.264 Соединение 1.263, где каждый R^a независимо представляет собой H, C_1-4алкил, или C_3-9 циклоалкил, где, необязательно, указанный R^a представляет собой метил или циклопропил, и, кроме того, где, необязательно, каждый R^a является одинаковым или каждый R^a является различным.

1.265 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой -N(R^a)-S(O)-C_1-4 алкил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 заместителей R^w, где, необязательно, указанный -N(R^a)-S(O)-C_1-4 алкил представляет собой -N(R^a)-S(O)-третбутил.

1.266 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой -NO₂.

1.267 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой -CN.

1.268 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой -CH₂CN.

1.269 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой C_3-9 циклоалкил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 заместителей R^w, где, необязательно, указанный C_3-9 циклоалкил выбирают из циклопропила, циклобутила и циклогексила.

1.270 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой -C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 заместителей R^w, где, необязательно, указанный -C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил представляет собой метилциклопропил.

1.271 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой -O-C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 заместителей R^w, где, необязательно, указанный -O-C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил представляет собой O-метил-циклопропил.

1.272 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой гетероциклоалкил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 заместителей R^w, где, необязательно, указанный гетероциклоалкил выбирают из азетидинила (например, 2-азетидинила или 3-азетидинила), оксетанила (например, 2-оксетанила или 3-оксетанила), тетрагидрофуранила (например, 2-тетрагидро-фуранила), пирролидинила, диоксанила (например, 1,4-диоксанила), морфолинила (например, 2-морфолинила), пиперидинила и дигидрооксазолила (например, 2-(4,5-дигидрооксазолила).

1.273 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой арил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 заместителей R^w, где, необязательно, указанный представляет собой фенил.

1.274 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой гетероарил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 заместителей R^w, где, необязательно, указанный гетероарил выбирают из имидазолила (например, 2-имидазолила), оксазолила (например, 2-оксазолила или 4-оксазолила), изоксазолила (например, 3-изоксазолила), тиазолила (например, 2-тиазолила или 4-тиазолила), пиразолила (например, 1-пиразолила, 2-пиразолила), тиазолила (например, 1,2,3-тиазолила или 1,2,4-тиазолила), тиофенила (например, 2-тиофенила), оксадиазолила (например, 2-(1,3,4-оксадиазолила), пиридила (например, 2-пиридила, 3-пиридила или 4-пиридила), пиразинила (например, 2-пиразинила) и пиримидинила (например, 2-пиримидила или 4-пиримидила).

1.275 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой -O-гетероарил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 заместителей R^w, где, необязательно, указанный O-гетероарил представляет собой O-пиридил (например, O-3-пиридил).

1.276 Соединение 1.228, где R⁵ независимо представляет собой -O-аралкил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 заместителей R^w, где, необязательно, указанный -O-аралкил представляет собой O-бензил (бензокси).

1.277 Соединение 1. или any of 1.1 и последующих соединений, где R⁴ замещен с помощью 2 заместителей R⁵, и оба заместителя R⁵ являются одинаковыми.

1.278 Соединение 1. или любое из соединений 1.1 и последующих соединений, где R⁴ замещен с помощью 2 заместителей R⁵, и оба заместителя R⁵ являются различными.

1.279 Соединение 1. или любое из соединений 1.1 и последующих соединений, где R⁴ замещен с помощью 3 заместителей R⁵, и все три заместителя R⁵ являются одинаковыми.

1.280 Соединение 1. или любое из соединений 1.1 и последующих соединений, где R⁴ замещен с помощью 3 заместителей R⁵, и два из трех заместителей R⁵ являются одинаковыми.

1.281 Соединение 1. или любое из соединений 1.1 и последующих соединений, где R⁴ замещен с помощью 3 заместителей R⁵, и все три заместителя R⁵ отличаются друг от друга.

1.282 Соединение 1. или любое из соединений 1.1 и последующих соединений, где алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил любого R⁵ независимо замещен с помощью 0 заместителей R^w, или с помощью 1 заместителя R^w, или с помощью 2 заместителей R^w, или с помощью 3 заместителей R^w.

1.283 Соединение 1.282, где каждый R^w представляет собой независимо галоген, необязательно выбранный из фтора, хлора и брома.

1.284 Соединение 1.282, где каждый R^w независимо представляет собой -OH.

1.285 Соединение 1.282, где каждый R^w независимо представляет собой C_1-4 алкил, необязательно выбранный из метила, этила и изопропила.

1.286 Соединение 1.282, где каждый R^w независимо представляет собой C_1-4 алкокси, необязательно выбранный из метокси и изопропокси.

1.287 Соединение 1.282, где каждый R^w независимо представляет собой C_1-4 галогеналкил, необязательно выбранный из трифторметила и 2,2-дифторэтила.

1.288 Любое из соединений 1.282-1.287, где любой один или более R⁵ замещен с помощью 2 заместителей R^w, и два заместителя R^w на R⁵ являются одинаковыми.

1.289 Любое из соединений 1.282-1.287, где любой один или более R⁵ замещен с помощью 2 заместителей R^w, и два заместителя R^w на R⁵ отличаются друг от друга.

1.290 Любое из соединений 1.282-1.287, где любой один или более R⁵ замещен с помощью 3 заместителей R^w, и три заместителя R^w на R⁵ являются одинаковыми.

1.291 Любое из соединений 1.282-1.287, где любой один или более R⁵ замещен с помощью 3 заместителей R^w, и два из трех заместителей R^w на R⁵ являются одинаковыми.

1.292 Любое из соединений 1.282-1.287, где любой один или более R⁵ замещен с помощью 3 заместителей R^w, и все три заместителя R^w на R⁵ отличаются друг от друга.

1.293 Соединение 1 или любое соединение из 1.1-1.292, где: X² представляет собой CR² и R² представляет собой водород, галоген (например, фтор) или C_1-4 алкил (например, метил); X⁵ представляет собой CR⁷, и R⁷ представляет собой водород; X⁶ представляет собой CR^1. и R¹ представляет собой C_1-4 галогеналкил (например, трифторметил); Y представляет собой -C(O)NR^aR^b, и R^a представляет собой H, и R^b представляет собой C_1-4алкил (например, метил), или R^a и R^b, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, замещенное с помощью 0 заместителей R^x (например, R^a и R^b образуют 1-азетидинил); A¹ представляет собой химическую связь, C_1-4алкилен (например, CH₂) или -O-; L представляет собой 3-12 членный гетероциклоалкил, замещенный с помощью 0, 1 или 2 заместителей R^x, и R^x представляет собой галоген (например, фтор) или C_1-4 алкил (например, метил); A² выбирают из -O-, -NR^a-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, CH₂-C(O)-NR^a, -O-C(O)-NR^a и NR^a-C(O)-O-, и R^a представляет собой водород; R⁴ представляет собой C_1-4 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил или бутил), C_3-9 циклоалкил (например, циклопропил или циклогексил), гетероциклоалкил (например, азетидинил) или гетероарил (например, 2-пиридил), каждый из которых замещен с помощью 0 или 1 заместителей R⁵, и каждый R⁵ независимо выбирают из галогена (например, фтора), C_1-4 алкила (например, метила или изопропила), C_1-4 алкокси (например, метокси), C_1-4галогеналкила (например, трифторметила), -OC_1-4галогеналкила (например, трифторметокси), CN, C_3-9 циклоалкила (например, циклопропила), гетероарила (например, 2-тиазолила) или гетероциклоалкила (например, 1-пирролидинила), и указанный гетероарил или гетероциклоалкил замещен с помощью 0, 1 или 2 галогенов (например, фтора) или C_1-4 алкилов (например, изопропила).

1.294 Соединение 1.293, где L выбирают из одного из следующих фрагментов, где каждый фрагмент замещен с помощью 0, 1 или 2 заместителей R^x, и где R^x представляет собой галоген (например, фтор) или C_1-4 алкил (например, метил):

1.295 Соединение 1.294, где L представляет собой следующий фрагмент, замещенный с помощью 0 заместителей R^x: .

1.296 Соединение 1.295, где X² представляет собой CR², и R² представляет собой водород; X⁵ представляет собой CR⁷, и R⁷ представляет собой водород; X⁶ представляет собой CR^1. и R¹ представляет собой трифторметил; Y представляет собой -C(O)NR^aR^b, и R^a представляет собой H, и R^b представляет собой метил; A¹ представляет собой химическую связь; A² выбирают из -O-C(O)-, -C(O)-O-, CH₂-C(O)-NR^a, -O-C(O)-NR^a и NR^a-C(O)-O-, и R^a представляет собой водород; R⁴ представляет собой C_1-4 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, или бутил), C_3-9 циклоалкил (например, циклопропил или циклогексил) или гетероциклоалкил (например, азетидинил), каждый из которых замещен с помощью 0 или 1 заместителя R⁵, и каждый R⁵ независимо выбирают из галогена (например, фтора), C_1-4 алкила (например, метила или изопропила), C_1-4 алкокси (например, метокси), C_1-4галогеналкила (например, трифторметила), -OC_1-4галогеналкила (например, трифторметокси) и C_3-9 циклоалкила (например, циклопропила).

1.297 Соединение 1.296, где A² выбирают из -O-C(O)-NR^a и NR^a-C(O)-O-, и R^a представляет собой водород;

1.298 Соединение 1.296 или 1.297, где R⁴ представляет собой C_1-4 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, или бутил), C_3-9 циклоалкил (например, циклопропил или циклогексил), каждый из которых замещен с помощью 0 или 1 заместителя R⁵, и каждый R⁵ независимо выбирают из галогена (например, фтора), C_1-4 алкила (например, метила или изопропила), C_1-4 алкокси (например, метокси), C_1-4галогеналкила (например, трифторметила), -OC_1-4галогеналкила (например, трифторметокси) и C_3-9 циклоалкила (например, циклопропила).

1.299 Соединение 1.298, где R⁴ замещен с помощью 0 заместителей R⁵.

1.300 Соединение 1 или любое из соединений 1.1-1.298, или любая группа таких соединений, включающие любое одно, любых два, любых три, любых четыре, любых пять, любых шесть, любых семь, любых восемь, любых девять, или любых десять из соединений примера 1 - примера 870.

[0018] В дополнительных вариантах осуществления, в настоящем изобретении предлагается соединение 1 или любое из соединений 1.1-1.300, где соединение выбирают из одного или более соединений, представленных в таблице 1 ниже.

Таблица 1 Соединение # Соединение # 474 109 76 693 90 88 496 375 390 180 151 639 653 441 449 452 142 300 49 475 692 63 806 490 492 418 91 816 520 528 145 780 361 350 632 576 256 853 833 220 600 611 171 371 866 176 181 183 186 187 636 637 408 415 47 638 640 641 419 473 669

[0019] В дополнительных вариантах осуществления, в настоящем изобретении предлагается соединение 1 или любое из соединений 1.1-1.300, где соединение выбирают из одного или более соединений, представленных в таблице 2 ниже.

Таблица 2 Соединение # Соединение # 474 109 76 693 90 88 496 375 390 180

473 475

[0020] В дополнительных вариантах осуществления, в настоящем изобретении предлагается соединение 1 или любое из соединений 1.1-1.300, где соединение выбирают из следующих названных ниже соединений.

N-Метил-5-(4-((5-метилпиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(4-((2-метилпиримидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((6-Этилпиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((6-(Метоксиметил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(4-((4-метилпиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(4-((3-метилпиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((6-Метоксипиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(4-((6-метилпиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

Метил 5-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-N, N-диметил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

Метил 5-(4-(2-(бензиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

Метил 5-(4-(2-оксо-2-(фениламино)этил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

Метил 5-(4-(2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

Метил 5-(4-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

Метил 5-(4-(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

Метил 5-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

Метил 5-(4-(4-метилпентаноил)пиперазин-1-ил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

Метил 5-(4-(4-метилпентил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

Изобутил 4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат;

N-Метил-5-(4-(пиридин-2-илметил)пиперазин-1-ил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил)-7-(три-фторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил)-7-(три-фторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(Этиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(Циклопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(Изобутиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(+/-)-5-(4-(1-(Изопропиламино)-1-оксобутан-2-ил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(1-(Изопропиламино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

Третбутил 2-(4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетат;

(+/-)-Третбутил 2-(4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат;

(+/-)-Изопропил 2-(4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат;

(+/-)-5-(4-(1-(Изопропиламино)-1-оксопропан-2-ил)-пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

Изопропил 2-(4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетат;

5-(4-(2-(третбутиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(S)-5-(4-(1-(Изопропиламино)-1-оксопропан-2-ил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(R)-5-(4-(1-(Изопропиламино)-1-оксопропан-2-ил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(4-((6-метилпиразин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(+/-)-5-(4-(2-(Циклопропилметокси)пропил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(+/-)-5-(4-(1-(Циклопропилметокси)пропан-2-ил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(Циклопропилметокси)этил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-Циклопропоксиэтил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(три-фторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-Изопропоксиэтил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(три-фторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-Изопропоксиацетил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(три-фторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(Изопропил(метил)амино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(1-изопропил-2-оксопирролидин-3-ил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-N,6-диметил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-N,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)-3,3-диметилпиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(+/-)-5-(3-Изопропил-4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)-пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(+/-)-5-(3-Этил-4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)-пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(+/-)-5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)-2-метил-пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(8-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)-3,8-диазабицикло-[3,2,1]октан-3-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)-4,7-диазаспиро[2,5]-октан-7-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(+/-)-5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)-3-метил-пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)-1,4-диазепан-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Изопропил-2-(4-(3-изопропил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетамид;

2-(4-(3-(Гидроксиметил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)-N-изопропилацетамид;

5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил азетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-пентан-2-илкарбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(3-метилбутан-2-ил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-вторбутилкарбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил циклобутилкарбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2-(трифторметокси)этил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 5-азаспиро[2,3]гексан-5-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 1,1-дифтор-5-азаспиро[2,3]гексан-5-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-(метоксиметил)азетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-(диметиламино)-3-метилазетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-((диметиламино)метил)азетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-(оксетан-3-ил)азетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (1R,6S)-5-метил-2,5-диазабицикло[4.1.0]-гептан-2-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (1S,6R)-5-метил-2,5-диазабицикло[4.1.0]-гептан-2-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-циклопропилазетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил изопропилкарбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклобутилметил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-бут-3-ин-2-илкарбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (3S,5S)-3,5-диметилморфолин-4-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-цианоэтил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]-пиразин-7-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил изопропил(метил)карбамат;

(1α,5α,6α)-3-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил (циклопропилметил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-(дифторметокси)азетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-(трифторметокси)азетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-((трифторметокси)метил)азетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-(трифторметокси)пропан-2-ил)карбамат;

3,3-Дифтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил изопропилкарбамат;

3,3-Дифтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 4-циклопропилпиперазин-1-карбоксилат;

3,3-Дифтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2S)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат;

3,3-Диметил-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 4-метилпиперазин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилат;

1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4-c]-пиррол-2(1H)-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-(диметиламино)азетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-(тиазол-2-ил)этил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-2-этил-4-метилпиперазин-1-карбоксилат;

(+/-)-транс-1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 4-метокси-1-метилпирролидин-3-ил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2-(пирролидин-1-ил)этил)карбамат;

(+/-)-1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2-(3-фторпирролидин-1-ил)этил)-карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (R)-(1-циклопропилэтил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-циклопропилэтил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил пирролидин-1-илкарбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропилметил)(метил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 4-(циклопропилметил)пиперазин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2-изопропоксиэтил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 4-метилпиперазин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((4-метилморфолин-2-ил)метил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (R)-3,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-3,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (R)-2-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((2S,3R)-3-гидроксибутан-2-ил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-3-метилморфолин-4-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил цис-3-гидроксициклобутил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил транс-3-гидроксициклобутил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-цианопропан-2-ил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-гидроксипропан-2-ил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-метоксипропан-2-ил)карбамат;

(+/-)-1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил транс-4-гидрокси-1-метилпирролидин-3-ил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2-гидрокси-2-метилпропил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат;

4-((Диметиламино)метил)-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-2-метил-пирролидин-1-карбоксилат;

4-((Диметиламино)метил)-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил изопропилкарбамат;

4-(Метоксиметил)-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил изопропилкарбамат;

1-(3-(Диметилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-цианопропан-2-ил)карбамат;

1-(3-(Азетидин-1-карбонил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-цианопропан-2-ил)карбамат;

(+/-)-транс-3-(Диметиламино)-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (цикло-пропилметил)карбамат;

(+/-)-цис-3-Метил-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 4-метилпиперазин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метоксикарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат;

(+/-)-транс-1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил)карбамат;

(+/-)-цис-1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил)-карбамат;

5-(3-Изопропил-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(2-Изопропил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

1-(3-(Метилкарбамоил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-(трифторметокси)пропан-2-ил)карбамат;

1-(7-Метил-3-(метилкарбамоил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-пиперидин-4-ил изопропилкарбамат;

1-(7-Метил-3-(метилкарбамоил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-пиперидин-4-ил (S)-(1-(трифторметокси)пропан-2-ил)карбамат;

N-Метил-5-(4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((6-Этилпиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(4-((2-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(+/-)-N-Метил-5-(цис-3-метил-4-((2-метилпиримидин-4-ил)-окси)пиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(+/-)-N-Метил-5-(транс-3-метил-4-((2-метилпиримидин-4-ил)-окси)пиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((3-Циклопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)окси)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

1-(6-Метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-циклопропилэтил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-цианопропан-2-ил)(метил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((1-(2,2-дифторэтил)азетидин-3-ил)метил)-карбамат;

Метил 5-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-((1-Метоксипропан-2-ил)амино)-2-оксоэтил)-пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-((1,3-Диметоксипропан-2-ил)амино)-2-оксоэтил)-пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(S)-1-Метоксипропан-2-ил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбонат;

Изопропил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбонат;

(R)-1-Циклопропилэтил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-1-Циклопропилэтил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

Изопропил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил 3,3-дифтор-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

N-Метил-5-((1-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

2-Цианоэтил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-Изопропоксиэтил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Третбутокси)этил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

(3-Фторазетидин-3-ил)метил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(три-фторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

1-(Проп-2-ин-1-ил)азетидин-3-ил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

1-(Цианометил)азетидин-3-ил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(три-фторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 4-((6-хлор-3-(метилкарбамоил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 4-((6-бром-3-(метилкарбамоил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 4-((6-циклопропил-3-(метил-карбамоил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-1-(Трифторметокси)пропан-2-ил (2R,4R)-2-метил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-1-(Трифторметокси)пропан-2-ил (2R,4R)-2-метил-4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (2R,4R)-2-метил-4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-1-(Трифторметокси)пропан-2-ил 4-((6-метил-3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (2R,4S)-2-метил-4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (3S,4R)-3-фтор-4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-1-(Трифторметокси)пропан-2-ил (3S,4R)-3-фтор-4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (3R,4S)-3-фтор-4-((6-метил-3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-1-(Трифторметокси)пропан-2-ил (3R,4S)-3-фтор-4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-1-(Трифторметокси)пропан-2-ил (2R,4S)-2-метил-4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)изотиазолo[4,5-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат;

1-(7-(Метилкарбамоил)-4-(трифторметил)тиено[3,2-d]-пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-метоксипропан-2-ил)-карбамат;

1-(7-(Метилкарбамоил)-4-(трифторметил)тиено[3,2-d]-пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-циклопропилэтил)карбамат;

1-(7-(Метилкарбамоил)-4-(трифторметил)тиено[3,2-d]-пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил (S)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат;

1-(3-Пропионил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-пиперидин-4-ил 4-метилпиперазин-1-карбоксилата дигидрохлорид;

5-(3-((5-Фторпиридин-3-ил)окси)азетидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(3-((3-метилпиридин-2-ил)окси)азетидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(3-((3-Фторпиридин-2-ил)окси)азетидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено [3,2b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(3-((2-метилпиридин-3-ил)окси)азетидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

Изопентил 3-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)азетидин-1-карбоксилат;

Циклопропилметил 3-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)азетидин-1-карбоксилат;

Изопропил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

1-Фторпропан-2-ил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

1-Метокси-2-метилпропан-2-ил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]-гептан-2-карбоксилат;

2,2-Дифторэтил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

Оксетан-3-илметил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

Циклопропил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

Оксетан-3-ил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

(R)-1-Циклопропилэтил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

(S)-1-Циклопропилэтил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

5-((2-(3-Фтор-2,2-диметилпропаноил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-((2-(2,2-Диметил-3-(трифторметокси)пропаноил)-2-аза-спиро[3.3]гептан-6-ил)окси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-((2-Изобутирил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-((2-(5-Фторпиридин-3-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-окси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-((2-(6-Фторпиридин-2-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-окси)-N-метил-7(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-((2-(2,2,2-трифторэтил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

2-(Трифторметокси)этил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-1-азаспиро[3.3]гептан-1-карбоксилат;

Третбутил 2-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 3-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 6-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]-гептан-2-карбоксилат;

(S)-1-Циклопропилэтил 6-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]-гептан-2-карбоксилат;

Циклопропилметил ((1s,3s)-3-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил)карбамат;

Изопропил ((1s,3s)-3-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил)карбамат;

(S)-1-Циклопропилэтил ((1s,3R)-3-((6-метил-3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)цикло-бутил)карбамат;

(R)-1-Циклопропилэтил ((1s,3S)-3-((6-метил-3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)цикло-бутил)карбамат;

Циклопропилметил ((1r,3r)-3-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил)-карбамат;

2-(Трифторметокси)этил (2R,4R)-4-((6-хлор-3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (2S,4S)-4-((6-хлор-3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 4-((6-хлор-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил (2R,4R)-4-((6-фтор-3-(метилкарбамоил)-7-(три-фторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 6-((6-хлор-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]-гептан-2-карбоксилат;

(S)-1-Циклопропилэтил 6-((6-хлор-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]-гептан-2-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 6-((2-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]-гептан-2-карбоксилат;

5-(цис-3-(3-(Циклопропилметил)уреидо)циклобутокси)-N,2-диметил 7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(S)-1-циклопропилэтил ((1s,3R)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил)карбамат;

(R)-1-циклопропилэтил ((1s,3S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил)карбамат;

Оксетан-3-ил (цис-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил)карбамат;

(S)-1-Метоксипропан-2-ил (цис-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил)карбамат;

(R)-1-Метоксипропан-2-ил (цис-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил)карбамат;

2-(Трифторметокси)этил (цис-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил)карбамат;

2,2-Дифторэтил (цис-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил)карбамат;

2-(4-Хлор-1H-пиразол-1-ил)этил (цис-3-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-циклобутил)карбамат;

Тиазол-2-илметил (цис-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил)карбамат;

Циклопропилметил (цис-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил)карбамат;

Изопропил (цис-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил)карбамат;

(+/-)-транс-4-Фтор-1-метилпирролидин-3-ил (цис-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-циклобутил)карбамат;

2-Хлорэтил (цис-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил)карбамат;

цис-3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)окси)циклобутил 3,3-дифторазетидин-1-карбоксилат;

цис-3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)окси)циклобутил (2-(трифторметокси)этил)карбамат;

цис-3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)окси)циклобутил 1-окса-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилат;

цис-3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)окси)циклобутил (S)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат;

цис-3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)окси)циклобутил ((S)-1-циклопропилэтил)карбамат;

цис-3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)окси)циклобутил 5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]-пиразин-7(8H)-карбоксилат;

цис-3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)окси)циклобутил 3-хлоразетидин-1-карбоксилат;

цис-3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)окси)циклобутил (S)-3-метилморфолин-4-карбоксилат;

цис-3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)окси)циклобутил (циклопропилметил)карбамат;

N-Метил-5-(цис-3-(пиридин-2-илокси)циклобутокси)-7-(три-фторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

2-(Трифторметокси)этил 3-метил-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат;

3-(Трифторметокси)пропил 3-метил-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 2-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат;

(1-(Трифторметил)циклопропил)метил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

Циклопропилметил (транс-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил)карбамат;

транс-3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)окси)циклобутил (циклопропилметил)карбамат;

3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил (циклопропилметил)карбамат;

3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил 4-(3,3,3-трифторпропокси)пиперидин-1-карбоксилат;

1-(Третбутил) 4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил) пиперазин-1,4-дикарбоксилат;

Третбутил (2R,4R)-4-((6-хлор-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

Третбутил 6-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

Третбутил 6-((2-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

Третбутил 6-((6-хлор-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

Третбутил 3-метил-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат;

Третбутил 4-((6-хлор-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 4-((5-хлор-3-(метилкарбамоил)-7 (трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

Метил 6-фтор-5-((1-((2-(трифторметокси)этокси)карбонил)-пиперидин-4-ил)окси)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 4-((6-фтор-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

Метил 5-(1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

Изобутил 4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

5-(1-(4-Фторфенетил)пиперидин-4-ил)-N-метил-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида гидрохлорид;

Бензил 4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

N-Метил-5-(1-(4-метилпентил)пиперидин-4-ил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(1-(2-(Бензилокси)этил)пиперидин-4-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида гидрохлорид;

Изопентил 4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

Изопропоксиэтил 4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил 2,6-диметил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил (2S,4r,6R)-2,6-диметил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (2S,4r,6R)-2,6-диметил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

(+/-)-Третбутил (2R,6R)-2,6-диметил-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

(+/-)-2-Трифторметокси)этил (2R,6R)-2,6-диметил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (2R,6R)-2,6-диметил-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (2S,6S)-2,6-диметил-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

4-Нитрофенил (2S,4r,6R)-2,6-диметил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил 4-((7-метокси-3-(метилкарбамоил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

Метил 5-(4-(((циклопропилметил)карбамоил)окси)пиперидин-1-ил)-7-метокситиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

Метил 5-(4-((циклопропилкарбамоил)окси)пиперидин-1-ил)-7-метокситиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

Изобутил 4-((7-метокси-3-(метилкарбамоил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 4-((7-гидрокси-3-(метилкарбамоил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 4-((7-(дифторметокси)-3-(метил-карбамоил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

Изобутил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил) карбамат;

Циклопропилметил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

Неопентил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

Третбутил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил) тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)карбамат;

Изобутил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил) карбамат;

Циклопропилметил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)карбамат;

Неопентил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)карбамат;

Третбутил метил(1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил) тиено[3,2-b] пиридин-5-ил) пиперидин-4-ил)карбамат;

Изобутил метил(1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил) пиперидин-4-ил) карбамат;

1-(7-Циклопентил-3-(метилкарбамоил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат;

Третбутил (1-(7-циклопентил-3-(метилкарбамоил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)карбамат;

1-(7-(третбутил)-3-(метилкарбамоил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат;

1-(7-Изопропил-3-(метилкарбамоил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат ;

Третбутил 4-фтор-4-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат;

Изобутил 4-фтор-4-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат;

2,2,2-трифторэтил 4-фтор-4-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 4-фтор-4-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил 3-фтор-3-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат;

Изобутил 3-фтор-3-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат;

2,2,2-Трифторэтил 3-фтор-3-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 3-фтор-3-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат;

Третбутил 3-метил-3-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат;

Изобутил 3-метил-3-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат;

2,2,2-Трифторэтил 3-метил-3-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 3-метил-3-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат;

Третбутил 4-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат;

2,2,2-Трифторэтил 4-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 4-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил 4-метил-4-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 4-метил-4-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил (2r,4s)-2-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат;

Третбутил (2s,4r)-2-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (2s,4r)-2-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-6-азаспиро[3.4]-октан-6-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (2r,4s)-2-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-6-азаспиро[3.4]-октан-6-карбоксилат;

Третбутил (3aR,5r,6aS)-5-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)гексагидроциклопента[c]-пиррол-2(1H)-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (3aR,5r,6aS)-5-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилат;

транс-3-(Трифторметокси)циклобутил (2R,4R)-4-((6-хлор-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат;

транс-3-((Трифторметокси)метил)циклобутил 4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

транс-3-(Трифторметокси)циклобутил (2R,4R)-2-метил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

цис-3-Гидроксициклобутил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

транс-3-(Трифторметокси)циклобутил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

цис-3-(Трифторметокси)циклобутил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

Оксетан-3-ил 6-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

N-Метил-5-(6-(2-морфолинoацетил)-2,6-диазаспиро[3.3]-гептан-2-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

3-Метилоксетан-3-ил 6-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

1-Циклопропилэтил 6-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

(R)-5-(6-(2-Метоксипропаноил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(S)-5-(6-(2-Метоксипропаноил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

1-Метоксипропан-2-ил 6-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

Оксетан-3-илметил 6-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

1-Метилпиперидин-3-ил 6-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

1-(1-Метилазетидин-3-ил)этил 6-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]-гептан-2-карбоксилат;

1-Метилазетидин-3-ил 6-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

1-Цианопропан-2-ил 6-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

1-(2-Фторэтил)азетидин-3-ил 6-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]-гептан-2-карбоксилат;

1-(Цианометил)азетидин-3-ил 6-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]-гептан-2-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 6-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

5-(4-((1-Изопропилпирролидин-3-ил)окси)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((1-(2,2-Дифторэтил)пирролидин-3-ил)окси)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((1-(2-Фторэтил)пирролидин-3-ил)окси)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((1-(1,3-Дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил)окси)-пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((1-(2,2-Дифторэтил)азетидин-3-ил)окси)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((1-(2-Фторэтил)азетидин-3-ил)окси)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((1-(1,3-Дифторпропан-2-ил)азетидин-3-ил)окси)-пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)этокси)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(3-Фторпирролидин-1-ил)этокси)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)этокси)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(3-Гидроксипирролидин-1-ил)этокси)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(транс-3-Фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)этокси)-пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(4-(2-морфолинoэтокси)пиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((6-Изопропилпиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(+/-)-Третбутил транс-2-метил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

(+/-)-транс-2-(Трифторметокси)этил-2-метил-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

(+/-)-Третбутил цис-2-метил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

(+/-)-цис-2-(Трифторметокси)этил-2-метил-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-1-Циклопропилэтил (2R,4R)-2-метил-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-1-Циклопропилэтил (2S,4S)-2-метил-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил (2R,4R)-2-метил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил (2S,4S)-2-метил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (2R,4R)-2-метил-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (2S,4S)-2-метил-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

(+/-)-Третбутил транс-3-фтор-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

(+/-)-2-(Трифторметокси)этил транс-3-фтор-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-1-Циклопропилэтил (3R,4R)-3-фтор-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-1-Циклопропилэтил (3S,4S)-3-фтор-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

(+/-)-Третбутил цис-3-фтор-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

(+/-)-цис-2-(Трифторметокси)этил-3-фтор-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-1-циклопропилэтил (3R,4S)-3-фтор-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-1-циклопропилэтил (3S,4R)-3-фтор-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил (3S,4R)-3-фтор-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил (3R,4S)-3-фтор-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (3S,4R)-3-фтор-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (3R,4S)-3-фтор-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

(+/-)-Третбутил цис-3-фтор-4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

(+/-)-цис-2-(Трифторметокси)этил-3-фтор-4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-окси)пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил 4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил (2R,4R)-2-этил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (2R,4R)-2-этил-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил (2R,4S)-2-этил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил-(2R,4S)-2-этил-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

2-Гидроксиэтил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил 7-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3,5]нонан-2-карбоксилат;

(R)-5-(4-(2-Циклопропоксиэтил)-3-метилпиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(S)-5-(4-(2-Циклопропоксиэтил)-3-метилпиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(цис-4-(2-Циклопропоксиэтил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((4-Метокси-6-метилпиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(3-((Диметиламино)метил)бензил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(1-((4-Метоксициклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(4-(1-оксо-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-пропан-2-ил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(4-((2-морфолинoэтил)сульфонил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(4-((3-морфолинoпропил)сульфонил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(R)-N-(Циклопропилметил)-2-(2-метил-4-(3-пропионил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетамид;

(S)-N-(Циклопропилметил)-2-(2-метил-4-(3-пропионил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетамид;

5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-N,2-диметил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(3-Фторпирролидин-1-ил)-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-1-гидроксиэтил)-пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(1-Гидрокси-2-морфолинoэтил)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(3-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил)-пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(3-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-2-гидроксипропил)-пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(1-(2,2-Дифторэтил)пирролидин-3-ил)-2-гидрокси-этил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид;

1-(2-Метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-(2,2-дифторэтокси)пропан-2-ил)-карбамат;

(+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((S)-1-(трифторметокси)-пропан-2-ил)карбамат;

N-Изопропил-7-(трифторметил)-5-(3-((4-(трифторметил)-циклогексил)амино)пирролидин-1-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

7-Циклопропил-N-этил-5-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)-пиперазин-1-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

Н-бутил-7-циклопропил-5-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)-пиперазин-1-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

1-(3-(Азетидин-1-карбонил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил третбутилкарбамат;

1-(3-(3-Метоксиазетидин-1-карбонил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил третбутилкарбамат;

1-(3-((3-Хлорпропил)карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил третбутилкарбамат гидрохлорид;

2-(4-(3-Ацетамидо-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)-N-изопропилацетамид;

1-(3-Ацетамидо-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат;

1-(3-Ацетил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат;

Метил 5-(4-(((циклопропилметил)карбамоил)окси)пиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

1-(3-(Этилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат;

1-(3-(Циклопропилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат;

2-(4-(3-Ацетил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-пиперазин-1-ил)-N-изопропилацетамид;

1-(3-(Азетидин-1-карбонил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат;

1-(3-((2-Метоксиэтил)карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат;

1-(3-Пропионил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-пиперидин-4-ил (S)-(1-циклопропилэтил)карбамат;

1-(3-(1-Гидроксипропил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((S)-1-циклопропилэтил)карбамат;

Третбутил 7-(3-ацетил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоксилат;

1-(7-(3-Ацетил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)-3-метилбутан-1-он;

1-(3-(Азетидин-1-карбонил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-фторазетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Азетидин-1-карбонил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-хлоразетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(3-Хлоразетидин-1-карбонил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-хлоразетидин-1-карбоксилат;

(+/-)-транс-1-(3-(Азетидин-1-карбонил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-3-фторпиперидин-4-ил изопропил-карбамат;

7-Циклопропил-5-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)-пиперазин-1-ил)-N-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

7-Этил-5-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-N-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

7-Хлор-5-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-N-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-7-метокси-N-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

7-(Дифторметил)-5-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)-пиперазин-1-ил)-N-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

7-(Диметиламино)-5-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)-пиперазин-1-ил)-N-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(2,2,2-трифторэтокси)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

1-(7-Хлор-3-(метилкарбамоил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат;

1-(7-(Диметиламино)-3-(метилкарбамоил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат;

1-(7-(Дифторметил)-3-(метилкарбамоил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат;

1-(7-(Дифторметил)-3-(метилкарбамоил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил изопропилкарбамат;

1-(7-(Дифторметил)-3-(метилкарбамоил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил циклопропилкарбамат;

1-(7-Метокси-3-(метилкарбамоил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-пиперидин-4-ил изопропилкарбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил (циклопропилметил)карбамат трифторацетат;

5-(3-(2,2-Диэтоксиэтокси)азетидин-1-ил)-N-метил-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(3-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)азетидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид трифторацетат;

5-(3-(2-(Циклопропилметокси)этокси)азетидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)метил (циклопропилметил)карбамат;

(1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)метил (1-цианопропан-2-ил)карбамат;

5-(3-((2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)амино)пирролидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(3-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтокси)пирролидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(3-((2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)(метил)амино)-пирролидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(3-(3-(третбутил)уреидо)пирролидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(3-(((5-Изопропилоксазол-2-ил)метил)амино)пирролидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(3-(((4-метилтиазол-2-ил)метил)амино)пирролидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пирролидин-3-ил (циклопропилметил)карбамат;

5-(4-(2-(Циклопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида гидрохлорид;

5-(4-(3-(третбутил)уреидо)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(3,3-Диметил-2-оксобутил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(1-(Циклопропиламино)-1-оксопропан-2-ил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил третбутилкарбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил циклопропилкарбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат трифторацетат;

((+/-)-цис-1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-3,4-диил бис((циклопропилметил)-карбамат);

(+/-)-цис-4-Гидрокси-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-3-ил (циклопропил-метил)карбамат;

(+/-)-цис-3-Гидрокси-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропил-метил)карбамат;

3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((тетрагидрофуран-2-ил)метил)карбамат;

(+/-)-цис-3-метокси-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропил-метил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2-гидрокси-3-метоксипропил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-цианоазетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-цианоморфолин-4-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((1,4-диоксан-2-ил)метил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (5-фторпиридин-3-ил)карбамат трифторацетат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-хлоразетидин-1-карбоксилат;

(+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил диизопропилкарбамат;

(+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил оксетан-3-илкарбамат;

(+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил изопропилкарбамат;

(+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-метоксиазетидин-1-карбоксилат;

(+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил циклопропил-карбамат;

(+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 4-метилпиперазин-1-карбоксилат;

(+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((S)-1-циклопропилэтил)-карбамат;

(3R,4R)-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил изопропилкарбамат;

(3S,4S)-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил изопропилкарбамат;

(+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (3-фторциклобутил)-карбамат;

(+/-)-цис-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил изопропилкарбамат;

(+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил циклопропил-карбамат;

(+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2-(трифторметокси)этил)-карбамат;

(3R,4R)-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил циклопропилкарбамат;

(3S,4S)-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил циклопропилкарбамат;

(+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2-(трифторметокси)этил)-карбамат;

(+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-(трифторметокси)-азетидин-1-карбоксилат;

2-Цианоэтил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

3-Цианоциклобутил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

1-Цианопропан-2-ил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

4-Метил-N-(1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)морфолин-2-карбоксамид;

1-Метоксипропан-2-ил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

1,3-Диметоксипропан-2-ил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

(1,4-Диоксан-2-ил)метил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

Октан-3-илметил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

(4-Метилморфолин-3-ил)метил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

1-Метилпирролидин-3-ил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат трифторацетат;

Оксетан-3-ил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

4-Метилпентан-2-ил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

(S)-1-Циклопропилэтил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

(R)-1-Циклопропилэтил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамата трифторацетат;

1-Циклопропилпропан-2-ил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

2-(Трифторметокси)этил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

N-Метил-5-(4-((4-метилтиазол-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((4,5-Диметилоксазол-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((5-Изопропилоксазол-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((5-Изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((4,5-Диметил-1H-имидазол-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((1-((4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)метил)-4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((4-Изопропилтиазол-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(4-(1-(4-метилтиазол-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(4-(1-(5-метилтиазол-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(1-((4-метилтиазол-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метокси)-пиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(4-(1-(6-метилпиридин-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(5-Циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((2-(Циклопропиламино)этил)сульфонил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид трифторацетат;

5-(4-((2-Изопропоксиэтил)сульфонил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((2-(Циклопропилметокси)этил)сульфонил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((2-(Циклопропил(метил)амино)этил)сульфонил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((2-(3-Метоксиазетидин-1-ил)этил)сульфонил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)амино)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид трифторацетат;

5-(4-(((третбутилсульфинил)амино)метил)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(((Циклопропилметил)амино)метил)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид трифторацетат;

5-(4-(2-Изопропоксиэтокси)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(1-(Циклопропилметокси)-3-гидроксипропан-2-ил)-пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(3-Формамидопропил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(Bis(циклопропилметил)амино)этил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(3-(Циклопропанкарбоксамидо)пропил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида трифторацетат;

5-(4-(2-(Циклопропилметокси)этокси)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-(Изопропилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-Гидрокси-3-морфолинoпропокси)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((4-Изопропилморфолин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида трифторацетат;

Метил 5-(4-((3-изопропоксиазетидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

5-(4-((3-Изопропоксиазетидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(3-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-2-гидроксипропокси)-пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-(2-гидрокси-3-изопропоксипропокси)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(4-((5-Изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метокси)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(S)-1-Циклопропилэтил 7-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоксилат;

Циклопропил 7-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоксилат;

Оксетан-3-ил 7-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоксилат;

Изопропил 7-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоксилат;

5-(2-(Этил(изопропил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

Третбутил 4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

5-(1-(1-(Циклопропиламино)-1-оксопропан-2-ил)пиперидин-4-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-(1-((4-метилтиазол-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида гидрохлорид;

(S)-1-Циклопропилэтил 4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

4-Метилпентан-2-ил 4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

4-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил (циклопропилметил)карбамат;

2-Циклопропилэтил 4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил (3S,4S)-3,4-дигидрокси-4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

2-Циклопропил-2-оксоэтил 4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

4-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)циклогексил (циклопропилметил)карбамат;

2-(Трифторметокси)этил 4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил 6-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

Третбутил 2-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 6-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 2-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилат;

Третбутил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)тио)пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)сульфинил)пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)сульфонил)пиперидин-1-карбоксилат;

5-(4-(2-(Циклопропиламино)-2-оксоэтокси)фенил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)-1H-имидазол-4-ил)метил (циклопропилметил)карбамат;

Третбутил 3-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат;

Третбутил 3-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат;

5-((6-Метоксипиридин-3-ил)метокси)-N-метил-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид трифторацетат;

5-((1-(Циклопропилкарбамоил)азетидин-3-ил)метокси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

Третбутил 3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат;

Третбутил 3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

5-((1-((Циклопропилметил)карбамоил)пирролидин-3-ил)окси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

Третбутил (R)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

(R)-5-((1-((Циклопропилметил)карбамоил)пирролидин-3-ил)-окси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

Третбутил (S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

(S)-5-((1-((Циклопропилметил)карбамоил)пирролидин-3-ил)-окси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

Циклопропилметил (S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

1-Метоксипропан-2-ил (3S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

1-Цианоэтил (3R)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

1,3-Дифторпропан-2-ил (S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

Третбутил 3-гидрокси-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

Изопропил (S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

(S)-1-Циклопропилэтил (S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

3-(Трифторметокси)пропил (S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

2,2,2-Трифторэтил (S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

Третбутил (+/-)-транс-3-фтор-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (+/-)-транс-3-фтор-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилат;

Циклопропилметил (+/-)-транс-3-фтор-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

2-Циклопропилэтил (S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

Третбутил (+/-)-цис-3-фтор-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

Циклопропилметил (+/-)-цис-3-фтор-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (+/-)-цис-3-фтор-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилат;

3,3,3-Трифторпропил (S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

(2,2-Дифторциклопропил)метил (3S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

4,4,4-Трифторбутил (S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

Третбутил (+/-)-транс-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-4-морфолинoпирролидин-1-карбоксилат;

(5-(Трифторметил)изоксазол-3-ил)метил (S)-3-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (R)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

Третбутил ((+/-)-транс-3-(диметиламино)-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (+/-)-транс-3-(диметиламино)-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилат;

Третбутил (S)-3-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

Третбутил (+/-)-транс-3-метокси-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил ((+/-)-транс-3-метокси-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (S)-3-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

Третбутил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

5-((1-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

Третбутил (+/-)-цис-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклогексил)карбамат;

Изопропил (+/-)-цис-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклогексил)карбамат;

Третбутил (+/-)-эндо-7-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-3-окса-9-азабицикло[3,3,1]-нонан-9-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (+/-)-эндо-7-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-3-окса-9-аза-бицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилат;

Третбутил (+/-)-экзо-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат;

Третбутил (+/-)-эндо-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат;

5-(4-((Циклопропилметил)карбамоил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид трифторацетат;

Третбутил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (+/-)-экзо-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-8-азабицикло-[3,2,1]октан-8-карбоксилат;

6-Хлор-5-[4-[2-(изопропиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

6-Хлор-5-[4-[2-(изопропиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил]-2-метокси-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

[1-[6-Хлор-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-(циклопропилметил)карбамат;

[1-[6-Фтор-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-[(1S)-1-циклопропилэтил]карбамат;

[1-[6-Хлор-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-циклопропилкарбамат;

[1-[6-фтор-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-циклопропилкарбамат;

Третбутил N-[1-[3-(изопропилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]пирролидин-3-ил]карбамат;

N-Изопропил-2-[4-[3-(5-метилоксазол-2-ил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]пиперазин-1-ил]ацетамид;

N-[(4-Фторфенил)метил]-5-[4-[2-(изопропиламино)-2-оксо-этил]пиперазин-1-ил]-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[4-[2-(Изопропиламино)-2-оксо-этил]пиперазин-1-ил]-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Изопропил-2-[4-[3-(4-метилоксазол-2-ил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]пиперазин-1-ил]ацетамид;

2-[4-[3-(1-Гидроксипропил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]пиперазин-1-ил]-N-изопропил-ацетамид;

N-Изопропил-2-[4-[3-пропаноил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]пиперазин-1-ил]ацетамид;

2-[4-[3-(Азетидин-1-карбонил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]пиперазин-1-ил]-N-изопропил-ацетамид;

N-Изопропил-2-[4-[3-(метоксиметил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил]пиперазин-1-ил]ацетамид;

N-Изопропил-2-[4-[3-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]пиперазин-1-ил]ацетамид;

[1-[3-Пропаноил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-(циклопропилметил)карбамат;

[1-[3-(Тридейтериометилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-циклопропилкарбамат;

7-(1,1-Дифторэтил)-5-[4-[2-(изопропиламино)-2-оксоэтил]-пиперазин-1-ил]-N-метил-тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

[1-[7-(1,1-Дифторэтил)-3-(метилкарбамоил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-(циклопропилметил)карбамата гидрохлорид;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(2,2,2-трифторэтокси)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-изопропилкарбамат;

5-[3-(4-Гидрокси-4-метил-пент-2-инокси)азетидин-1-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[3-[3-(Циклопропилметокси)азетидин-1-ил]азетидин-1-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

Метил 5-[3-(третбутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил]-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

5-[3-[[(1R,2R)-2-Гидроксициклогексил]амино]пирролидин-1-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[3-(2-Изопропоксиэтиламино)пирролидин-1-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[3-(3-Гидрокси-3-метил-бут-1-иил)пирролидин-1-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[3-(Циклопропилметокси)пирролидин-1-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

Метил 5-[4-(третбутоксикарбониламино)-1-пиперидил]-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

5-[4-[2-[(2-Гидрокси-1,1-диметил-этил)амино]-1-метил-2-оксо-этил]пиперазин-1-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-(2-метокси-2-метил-пропил)карбамат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-(3-метокси-2,2-диметил-пропил)-карбамат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] 3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-(циклопропилметил)карбамата гидрохлорид;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-(2,2-дифтор-1-метил-этил)карбамат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-(2-фтор-1-метил-этил)карбамат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-карбамат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-тетрагидрофуран-3-илкарбамат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-(оксетан-3-ил)карбамат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-(3-метилоксетан-3-ил)карбамат;

[1-[3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] 3-метилтиоморфолин-4-карбоксилат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] 3-метил-1-оксо-1,4-тиазинан-4-карбоксилат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] 3-метил-1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-карбоксилат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-[(1S)-1-метил-2-метилсульфанил-этил]карбамат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-[(1S)-1-метил-2-метилсульфинил-этил]карбамат;

[1-[3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-[(1S)-1-метил-2-метилсульфонил-этил]-карбамат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-(1,1-иил-3-ил)карбамат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] 3-(3-пиридилокси)азетидин-1-карбоксилат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] 3-(2-пиридил)азетидин-1-карбоксилат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-(1-циклопропил-1-дейтериоэтил)-карбамат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-(1-дейтерио-1-метилэтил)карбамат;

[2,2,6,6-Тетрадейтерио-1-[3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-циклопропил-карбамат;

[2,2,6,6-Тетрадейтерио-1-[3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-изопропил-карбамат;

[(1R,5S)-8-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил] N-циклопропил-карбамат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-[(1S)-2,2-дидейтерио-1-метил-2-(тридейтериометокси)этил]карбамат;

[(1R,5S)-8-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил] N-циклопропил-карбамат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-[(1R)-2-фтор-1-метилэтил]карбамат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-[(1S)-2-фтор-1-метилэтил]карбамат;

[1-[3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-[циклопропил(дидейтерио)метил]-карбамат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-[2-фтор-1-(фторметил)этил]карбамат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] 6-гидрокси-8-окса-2-азаспиро[3.4]-октан-2-карбоксилат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] 6-[(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амино]-8-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат;

[1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил]-4-пиперидил] 3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-1-карбоксилат;

[2-Фтор-1-(фторметил)этил] N-[1-[3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил]карбамат;

5-[4-[(2-Этилтиазол-4-ил)метил]пиперазин-1-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-[4-[(4-метил-2-тиенил)метил]пиперазин-1-ил]-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-[4-[(2-метилоксазол-4-ил)метил]пиперазин-1-ил]-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[4-(Изобутилкарбамоил)-1-пиперидил]-N-метил-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[4-(2-Гидрокси-4,4-диметил-пентил)пиперазин-1-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[4-[1-(4,4-Диметил-5H-оксазол-2-ил)этил]пиперазин-1-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[4-[3-(Циклопропилметокси)пирролидин-1-ил]-1-пиперидил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[4-(2-Гидрокси-3-изопропоксипропил)пиперазин-1-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[4-(2-Изопропоксиэтиламино)-1-пиперидил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[4-(3-третбутокси-2-гидрокси-пропил)пиперазин-1-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[4-(3-Изопропоксипирролидин-1-ил)-1-пиперидил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[4-(4-Гидрокси-4-метил-пент-2-инил)пиперазин-1-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[4-(3-Гидрокси-3-метил-бут-1-инил)-1-пиперидил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[4-(5-Гидрокси-5-метил-гекса-1,3-диинил)-1-пиперидил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[4-(4-Гидрокси-4-метил-пент-2-инокси)-1-пиперидил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

[1,1-Диметил-4-[[1-[3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил]окси]бут-2-инил]ацетат;

5-[4-Гидрокси-4-(5-гидрокси-5-метилгекса-1,3-диинил)-1-пиперидил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[2-(Циклопропилметокси)-4-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[2-(2-Гидрокси-2-метил-пропокси)-4-окса-8-азаспиро[4,5]-декан-8-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-(2-Гидрокси-4-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[6-(Циклопропилметокси)-8-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-8-окса-2-азаспиро[3.4]-октан-2-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-7-(трифторметил)-5-[6-[(2,2,2-трифтор-1-метил-этил)амино]-8-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид трифторацетат;

Третбутил 2-[3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-карбоксилат;

Третбутил 7-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоксилат;

5-[6-(2-третбутоксиацетил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[2-(2-третбутоксиацетил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

третбутил 2-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилат;

5-[7-(2-третбутоксиацетил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[2-[2-(Изопропиламино)-2-оксо-этил]-2,7-диазаспиро[3,5]-нонан-7-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-[2-(4-метилпиримидин-2-ил)-2,7-диазаспиро[3,5]-нонан-7-ил]-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[2-(Циклопропилметилкарбамоил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

Циклопропилметил 7-[3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоксилат;

N-Метил-5-[2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-ил]-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2,7-диазаспиро-[3,5]нонан-7-ил]-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[2-[2-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро-[3,5]нонан-7-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[2-[2-[(3R)-3-Фторпирролидин-1-ил]ацетил]-2,7-диазаспиро-[3,5]нонан-7-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[2-(2-Гидрокси-3,3-диметил-бутил)-2,7-диазаспиро[3,5]-нонан-7-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[2-(3-Гидрокси-3-метил-бутанoyl)-2,7-диазаспиро[3,5]-нонан-7-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид гидрохлорид;

N-Метил-5-[2-[2-(трифторметокси)ацетил]-2,7-диазаспиро-[3,5]нонан-7-ил]-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[2-(2-Метоксипропаноил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(2-Метокси-1,1-диметилэтил) 7-[3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-2,7-диазаспиро[3,5]-нонан-2-карбоксилат;

N-Метил-5-[6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2,6-диазаспиро-[3,3]гептан-2-ил]-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

N-Метил-5-[2-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропаноил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-ил]-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

(3-Гидрокси-3-метил-бутил) 4-[3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]пиперидин-1-карбоксилат;

Третбутил 7-[3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-2-азаспиро[3,5]нонан-2-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 4-[1-[3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]этил]пиперазин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 7-[3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-2-азаспиро[3,5]нонан-2-карбоксилат;

Метил 5-[(1-третбутоксикарбонил-4-пиперидил)амино]-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

Метил 5-[(1-третбутоксикарбонилпирролидин-3-ил)амино]-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

Метил 5-[(1-третбутоксикарбонил-4-пиперидил)метиламино]-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

5-[2-(2-Изопропилтиазол-4-ил)этиламино]-N-метил-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

Метил 5-[2-(1-третбутоксикарбонилпирролидин-3-ил)этинил]-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат;

третбутил 4-гидрокси-4-[2-[3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]этинил]пиперидин-1-карбоксилат;

[(1S)-1-Циклопропилэтил] 3-[[3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]оксиметил]азетидин-1-карбоксилат;

Третбутил 6-[3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]окси-8-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат;

Третбутил 2-[3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]окси-4-окса-8-азаспиро[4,5]деканe-8-карбоксилат;

N-Метил-5-[5-[3-(3-пиридил)азетидин-1-карбонил]-3-фурил]-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[4-[4-(2-Гидрокси-2-метил-пропил)пиперазин-1-ил]фенил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[6-(6-Хлор-3-пиридил)-3-пиридил]-N-метил-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;

5-[6-(3-Изопропоксиазетидин-1-ил)-3-пиридил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида трифторацетат;

5-[6-[2-(1-гидроксициклогексил)этинил]-3-пиридил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида трифтор-ацетат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (1-(1H-имидазол-1-ил)пропан-2-ил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-циклопропилпропан-2-ил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (R)-(1-циклопропилпропан-2-ил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (оксетан-3-илметил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((3-гидроксиоксетан-3-ил)метил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((3-фтороксетан-3-ил)метил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (R)-2-метилазетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-2-метилазетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-метоксиазетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 5,8-диокса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат;

1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2S)-3-циклопропил-3-гидрокси-2-метил-азетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2S,3S)-3-гидрокси-2-метилпирролидин-1-карбоксилат;

Циклопропилметил 4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2-фторэтил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2,2-дифторэтил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (метил-d3)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (3-метоксициклобутил)карбамат;

(+/-)-1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((1r,3r)-3-цианоциклобутил)-карбамат;

(+/-)-1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((1s,3s)-3-цианоциклобутил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (3-этоксициклобутил)карбамат;

(+/-)-1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((1r,3r)-3-(метилсульфонил)-циклобутил)карбамат;

(+/-)-1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((1s,3s)-3-(метилсульфонил)-циклобутил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил)карбамат;

Циклопропил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2S,3S)-3-(диметиламино)-2-метилазетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2S,3R)-3-(диметиламино)-2-метилазетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-(оксетан-3-ил)этил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (R)-(1-(оксетан-3-ил)этил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2S,3S)-3-метокси-2-метилазетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил [1,3'-биазетидин]-1'-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2'S,3'S)-2'-метил-[1,3'-биазетидин]-1'-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2S,3R)-3-гидрокси-2-метилпирролидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2S,3S)-3-гидрокси-2,3-диметилпирролидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2S,3S)-3-циано-2-метилазетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 6-(цианометил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2S,3R)-3-(цианометил)-2-метилазетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2S,3S)-3-(цианометил)-2-метилазетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 1-метил-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-пент-3-ин-2-илкарбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (R)-пент-3-ин-2-илкарбамат;

(2S,3S)-1,2-Диметилпирролидин-3-ил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)-карбамат;

(S)-1-(2,2-Дифторэтил)пирролидин-3-ил (1-(3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 6-метил-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2S,3R)-2-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-азетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(5-гидрокси-5-метилгекс-3-ин-2-ил)-карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (R)-(5-гидрокси-5-метилгекс-3-ин-2-ил)-карбамат;

1-Метилазетидин-3-ил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

Изопропил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

2,2-Дифторэтил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

1-(1,3-Дифторпропан-2-ил)азетидин-3-ил (1-(3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

Метил-d₃ (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

2-Фторэтил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

1-Фторпропан-2-ил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

(+/-)-цис-(1s,3s)-3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил оксетан-3-илкарбамат;

(1s,3s)-3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил 3-метоксиазетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((S)-1-((S)-оксетан-2-ил)этил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((R)-1-((S)-оксетан-2-ил)этил)карбамат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2S,3R)-3-циано-2-метилпирролидин-1-карбоксилат;

(S)-1-((S)-Оксетан-2-ил)этил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

(S)-1-((R)-Оксетан-2-ил)этил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат;

(+/-)-цис-(1s,3s)-3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил изопропилкарбамат;

(+/-)-цис-(1s,3s)-3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил 3-(трифторметокси)-азетидин-1-карбоксилат;

(+/-)-цис-(1s,3s)-3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил 3-гидрокси-3-метил-азетидин-1-карбоксилат;

(+/-)-цис-(1s,3R)-3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил ((S)-1-(трифтор-метокси)пропан-2-ил)карбамат;

(+/-)-цис-(1s,3s)-3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил 3-(диметиламино)-азетидин-1-карбоксилат;

4-Фтор-1-метилпирролидин-3-ил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-(1H-имидазол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат;

(+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат;

(+/-)-цис-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 1-циклопропил-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 1-этил-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-карбоксилат;

1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-диазаспиро[3.3]-гептан-6-карбоксилат;

(+/-)-транс-2-(Трифторметокси)этил 3-метил-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

(+/-)-цис-2-(Трифторметокси)этил 3-метил-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (R)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил (S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

третбутил 2,2-диметил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-1-(Трифторметокси)пропан-2-ил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

(R)-1-(Трифторметокси)пропан-2-ил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-2-(Трифторметокси)пропил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

(R)-2-(Трифторметокси)пропил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-1-(Трифторметокси)пропан-2-ил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]-гептан-2-карбоксилат;

(S)-1-(Трифторметокси)пропан-2-ил (S)-3-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилат;

(3S,4S)-3-Метил-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил изопропилкарбамат;

(3R,4R)-3-Метил-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-(трифторметокси)-азетидин-1-карбоксилат;

(S)-2-(Трифторметокси)пропил (S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

(R)-2-(Трифторметокси)пропил (S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;

(S)-2-(Трифторметокси)пропил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]-гептан-2-карбоксилат;

(R)-2-(Трифторметокси)пропил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]-гептан-2-карбоксилат;

2-(Трифторметокси)этил 2,2-диметил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

(3R,4S)-3-метил-1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил изопропилкарбамат;

(3R,4S)-3-Метил-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-(трифторметокси)-азетидин-1-карбоксилат;

(S)-1-Цианопропан-2-ил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-1-Цианопропан-2-ил (2R,4R)-2-метил-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

(S)-1-Циклопропилэтил (2R,4R)-2-метил-4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

2-Гидрокси-2-метилпропил (2R,4R)-2-метил-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

1-(2,2,2-Трифторэтил)пирролидин-3-ил 4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат;

2-(Фторметокси)этил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат; или

(S)-1-(3-Фторазетидин-1-ил)пропан-2-ил (2R,4R)-2-метил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-окси)пиперидин-1-карбоксилат.

[0021] В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей описанное в изобретении соединение и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

[0022] В некоторых вариантах осуществления, описанная в изобретении фармацевтическая композиция дополнительно включает одно или более дополнительных терапевтических средств.

[0023] В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести метахроматической лейкодистрофии у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества описанного в изобретении соединения или фармацевтической композиции, включающей описанное в изобретении соединение.

[0024] В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу снижения или восстановления уровня сульфатидов у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества описанного в изобретении соединения или фармацевтической композиции, включающей описанное в изобретении соединение.

[0025] В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести болезни Краббе у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества описанного в изобретении соединения или фармацевтической композиции, включающей описанное в изобретении соединение.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

[0026] В изобретении применяются следующие определения, если не указано иное.

[0027] В описании настоящего изобретения подразумевается, что в каждом случае присутствия любого переменного составляющего компонента в любом месте настоящего изобретения, этот переменный составляющий компонент может быть независимо выбран из числа указанных вариантов.

[0028] Используемый в изобретении термин "фармацевтически приемлемая соль" относится либо к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, либо к фармацевтически приемлемой соли присоединения основания, раскрытого в изобретении соединения, которая может быть введена без проявляющегося какого-либо существенного нежелательного биологического эффекта (эффектов) или без проявляющегося какого-либо вредного взаимодействия (взаимодействий) с любым другим компонентом фармацевтической композиции, в которой он может содержаться.

[0029] Используемый в изобретении термин "пролекарство" обозначает фармакологическое производное молекулы исходного лекарственного средства, для которого требуется биопревращение, либо самопроизвольное, либо ферментативное, внутри организма для высвобождения активного лекарственного средства. Например, пролекарства представляют собой варианты или производные соединений формулы I или любых из соединений 1.1-1.300, которые имеют группы, способные к расщеплению при конкретных метаболических условиях, в результате чего пролекарства превращаются в соединения формулы I или любые из соединений 1.1-1.300. Такие пролекарства, вследствие этого, являются фармацевтически активными in vivo, когда они подвергаются сольволизу при физиологических условиях или подвергаются ферментативной деградации. Соединения в форме пролекарств могут называться в изобретении одинарными, двойными, тройными, и так далее, в зависимости от числа стадий биопревращений, требующихся для высвобождения активного лекарственного средства в организме, и от числа функциональностей, присутствующих в соединении в форме предшественника. Пролекарственные формы часто позволяют достигать ряд преимуществ с точки зрения растворимости, тканевой совместимости или отсроченного высвобождения в организме млекопитающего (смотрите, Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21 -24, Elsevier, Amsterdam 1985 and Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA, 1992). Известные в данной области техники пролекарства включают общеизвестные производные кислот, такие как, например, сложные эфиры, получаемые путем реакции исходных кислот с подходящим спиртом, амиды, получаемые путем реакции исходного соединения с кислотными свойствами с амином, группы с основными свойствами, образующие в результате реакции ацилированное производное с основными свойствами, и так далее. Разумеется, что другие пролекарственные производные могут быть объединены с другими раскрытыми в изобретении характерными свойствами для повышения биодоступности. По сути, для специалистов в данной области является очевидным, что раскрытые в настоящем изобретении соединения, имеющие свободные аминогруппы, амидогруппы, гидроксильные группы или карбоксильные группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают соединения, имеющие аминокислотный остаток или полипептидную цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, которые ковалентно связаны через пептидные связи со свободными аминогруппами, гидроксильными группами или группами карбоновой кислоты раскрытых в настоящем изобретении соединений. Аминокислотные остатки включают 20 природных аминокислот, обычно обозначаемых тремя буквенными символами, и также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионин сульфон. Пролекарства также включают соединения, имеющие карбонатный фрагмент, карбаматный фрагмент, амидный фрагмент или фрагмент алкилового эфира, ковалентно связанный с любым из описанных выше заместителей.

[0030] Используемый в изобретении термин "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество (адъювант)" относится к композициям, в которые введено соединение формулы I или любое из соединений 1.1-1.300, для доставки, обеспечения стабильности или растворимости соединения в лекарственных формах, где композиции включают, но этим не ограничивая, любые растворители, разбавители или другие жидкие среды, средства, способствующие диспергированию или суспендированию, поверхностно-активные вещества, изотонические вещества, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие вещества, смазывающие вещества и другие подобные вспомогательные вещества, подходящие для получения конкретной требуемой лекарственной формы.

[0031] Используемый в изобретении термин "эффективное количество" фермента или синтетического препарата, при доставке его пациенту при комбинированной терапии, представляет собой количество, достаточное для улучшения клинического течения лизосомной болезни накопления, где клиническое улучшение измеряют любым из разнообразных заданных параметров, хорошо известных специалисту в данной области.

[0032] Используемые в изобретении термины "пациент", "субъект" и "человек" применяются взаимозаменяемо.

[0033] Используемый в изобретении термин "UGT8" обозначает UDP-гликозилтрансферазу 8, фермент, который вместе с кофактором сапозином 1 катализирует перенос галактозы от UDP-галактозы на церамид с образованием галактозилцерамида (GalCer), также известного как галактозилцереброзид. Другие названия для UGT8 включают UDP-галактоза-церамид-галактозилтрансферазу, 2-гидрокси-ацилсфингозин-1-бетагалактозилтрансферазу, церамид-UDP-галактозилтрансферазу, церамид-галактозилтрансферазу и цереброзид-синтазу. GalCer, в свою очередь, является субстратом для галактозо-3-O-сульфотрансферазы 1 (GAL3ST1), которая переносит сульфат на GalCer, давая сульфатид (SFT), который является основным компонентом миелиновой оболочки. Другие названия этого фермента включают галактозилцерамидсульфотрансферазу. Пациенты с мутациями в арилсульфатазе A (ARSA) неспособны разлагать сульфатид (SFT) обратно до GalCer и сульфата, что приводит к болезни метахроматической лейкодистрофии (MLD). Поэтому, у пациентов с MLD накапливается SFT, что приводит к демиелинизации. Точно так же, пациенты с мутациями галактозилцереброзидазы (GalC) не могут расщеплять GalCer до галактозы и церамида, что приводит к болезни Краббе. Пациенты с болезнью Краббе накапливают психозин и, в меньшей степени, GalCer, что также приводит к демиелинизации. В случае этих двух заболеваний, терапия, направленная на уменьшение субстрата (SRT), заключается в ингибировании биосинтеза GalCer с помощью UGT8, тем самым предотвращая накопление токсичных продуктов SFT и психозина, соответственно, которые ответственны за проявления болезни.

[0034] Используемый в изобретении термин "комбинированная терапия" обозначает лечение пациента с использованием двух или более терапевтических подходов (например, ферментозаместительной терапии и лекарственной терапии) при циклических, чередующихся и/или одновременных курсах лечения. Примеры курсов лечения могут включать, но этим не ограничивая: (1) ферментозаместительную терапию, затем лекарственную терапию; (2) лекарственную терапию, затем ферментозаместительную терапию; (3) ферментозаместительную терапию одновременно с лекарственной терапией, и (4) и любую комбинацию упомянутых выше терапий. При необходимости, комбинированная терапия может обеспечивать временное наложение друг на друга терапевтических подходов, в зависимости от клинического течения данной болезни накопления у данного субъекта.

[0035] Используемый в изобретении термин "ферментозаместительная терапия" или "ERT" обозначает введение экзогенно-продуцированного природного или рекомбинантного фермента пациенту, нуждающемуся в этом. В случае лизосомной болезни накопления, например, у пациента накапливаются опасные уровни субстрата (то есть, хранимого материала) в лизосомах вследствие дефицита или отсутствия фермента, ответственного за метаболизирование субстрата, или вследствие дефицита активатора фермента, требующегося для осуществления соответствующей ферментативной функции. Ферментозаместительную терапию предлагают пациенту для снижения уровней (то есть, для уменьшения массы) накопленного субстрата в пораженных тканях. Ферментозаместительные терапии для лечения лизосомных болезней накопления являются хорошо известными.

[0036] Компоненты раскрытой в изобретении комбинации могут быть введены пациенту одновременно или последовательно. Следует иметь в виду, что компоненты могут присутствовать в одном и том же фармацевтически приемлемом носителе и, поэтому, их вводят одновременно. В качестве варианта, активные ингредиенты могут присутствовать в раздельных фармацевтических носителях, таких как, традиционные пероральные лекарственные формы, которые могут быть введены либо одновременно, либо последовательно.

[0037] Используемый в изобретении термин "MLD" (метахроматическая лейкодистрофия) относится к заболеванию у пациентов с мутациями в ферменте арилсульфатаза A (ARSA), которые приводят к неспособности разлагать сульфатид (SFT) обратно в GalCer и сульфат. В результате, SFT накапливается в тканях центральной и периферической нервной системы, что вызывает нейропатологию, приводящую к демиелинизации и смерти.

[0038] Используемый в изобретении термин "болезнь Краббе" относится к заболеванию у пациентов с мутациями в галактозилцереброзидазе (GalC), которые приводят к неспособности разлагать GalCer обратно в галактозу и церамид. Накопление UGT8 и психозина (другого субстрата для GalC) в центральной и периферической нервной системе также вызывает невропатию, приводящую к демиелинизации и смерти.

[0039] Используемый в изобретении термин "алкил" относится к одновалентным насыщенным алифатическим свободным радикальным группам, содержащим до 20 углеродных атомов и соответствующее число атомов водорода. Углеводородная цепь может быть линейной или разветвленной. Термин "C_1-6 алкил" обозначает насыщенный линейный или разветвленный свободный радикал, состоящий в целом из от 1 до 6 углеродных атомов и соответствующего числа атомов водорода. Примеры "C_1-6 алкильных" групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, и так далее. Разумеется, что для специалистов в данной области хорошо известны и другие "C_1-6 алкильные" группы, применение которых в настоящем изобретении может давать положительный эффект. Термин "алкил" также включает "циклоалкильные" группы, дополнительно описанные ниже.

[0040] Используемый в изобретении термин "циклоалкил" обозначает неароматический насыщенный или ненасыщенный свободный радикал, образующий, по меньшей мере, одно кольцо, состоящее в целом из от 3 до 10 углеродных атомов и соответствующего числа атомов водорода. Поэтому, термин "циклоалкил" включает циклоалкенильные группы, дополнительно описанные ниже. Как таковые, циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Индивидуальные кольца таких полициклических циклоалкильных групп могут иметь между собой различные связи, например, конденсированные, мостиковые, спиро, и так далее, помимо замещения с ковалентной связью. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнанил, бицикло[3,2,1]октанил, октагидропенталенил, спиро[4,5]деканил, циклопропил, адамантил, замещенный с помощью циклобутила, циклобутил, замещенный с помощью циклопентила, циклогексил, замещенный с помощью циклопропила, и так далее. Разумеется, что для специалистов в данной области хорошо известны и другие циклоалкильные группы, применение которых в настоящем изобретении может давать положительный эффект. Используемый в изобретении термин "гетероциклоалкил" обозначает свободный неароматический радикал, имеющий от 3 до 10 атомов (то есть, кольцевых атомов), которые образуют, по меньшей мере, одно кольцо, где от 2 до 9 из кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) (то есть, кольцевой гетероатом (гетероатомы)) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. Сами по себе, гетероциклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Индивидуальные кольца таких полициклических циклоалкильных групп могут иметь между собой различные связи, например, конденсированные, мостиковые, спиро, и так далее, помимо замещения с ковалентной связью. Примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиндинил, азетидинил, оксиранил, метилендиоксил, хроменил, барбитурил, изоксазолидинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2-тетрагидро-тиазин-2-ил, 1,3-тетрагидротиазин-3-ил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, тетрагидроазепинил, пиперазинил, пиперизин-2-онил, пиперизин-3-онил, хроманил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 1,4-диоксанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло-[3.2.1]октанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диаза-бицикло[2.2.2]октанил, октагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-азаспиро[4.4]нонанил, 7-окса-1-азаспиро[4.4]нонанил, 7-аза-бицикло[2.2.2]гептанил, октагидро-1H-индолил, и так далее. В большинстве случаев, гетероциклоалкильную группу обычно присоединяют к основной структуре через атом углерода или атом азота. Разумеется, что для специалистов в данной области хорошо известны и другие гетероциклоалкильные группы, применение которых в настоящем изобретении может давать положительный эффект.

[0041] Используемый в изобретении термин "гетероарил" обозначает свободный ароматический радикал, имеющий от 5 до 10 атомов (то есть, кольцевых атомов), которые образуют, по меньшей мере, одно кольцо, где от 2 до 9 из кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) (то есть, кольцевой гетероатом (гетероатомы)) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. Сами по себе, гетероарильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Индивидуальные кольца таких полициклических гетероарильных групп могут иметь между собой различные связи, например, конденсированные, и так далее, помимо замещения с ковалентной связью. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил, тиазолил, тетразолил, имидазолил, 1,3,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,5-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил, циннолинил, птеридинил, пуринил, 6,7-дигидро-5H-[1]пиридинил, бензо[b]тиофенил, 5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-3-ил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, тианафтенил, изотианафтенил, бензофуранил, изобензофуранил, изоиндолил, индолил, индолизинил, индазолил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и бензоксазинил, и так далее. В большинстве случаев, гетероарильную группу обычно присоединяют к основной структуре через атом углерода.

[0042] Однако, для специалистов в данной области является очевидным, что некоторые другие атомы, например, кольцевые гетероатомы, могут быть присоединены к основной структуре. Разумеется, что для специалистов в данной области хорошо известны и другие гетероарильные группы, применение которых в настоящем изобретении может давать положительный эффект.

[0043] Используемый в изобретении термин "арил" обозначает фенил или нафтил.

[0044] Используемый в изобретении термин "алкенил" обозначает линейный или разветвленный свободный радикал, имеющий указанное число углеродных атомов и имеющий, по меньшей мере, одну двойную связь.

[0045] Используемый в изобретении термин "циклоалкенил" обозначает алкенильный свободный радикал, имеющий, по меньшей мере, одну двойную связь, которая содержится в замкнутом кольце из углеродных атомов, но не обладающую ароматическими свойствами. По меньшей мере, одно циклоалкенильное кольцо может состоять в основном из от 3 до 10 углеродных атомов и соответствующего числа атомов водорода. Сами по себе, циклоалкенильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Индивидуальные кольца таких полициклических циклоалкенильных групп могут иметь между собой различные связи, например, конденсированные, мостиковые, спиро, и так далее, помимо замещения с ковалентной связью. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, 1,3-циклогексадиенил, 1,4-циклогексадиенил и 1,5-циклооктадиенил, каждый из которых может быть или может не быть дополнительно замещенным. Разумеется, что для специалистов в данной области хорошо известны и другие циклоалкенильные группы, применение которых в настоящем изобретении может давать положительный эффект.

[0046] Используемый в изобретении термин "алкинил" обозначает линейный или разветвленный свободный радикал, имеющий указанное число углеродных атомов и имеющий, по меньшей мере, одну тройную связь.

[0047] Используемый в изобретении термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод.

[0048] Используемый в изобретении термин "галогеналкил" относится к одновалентным насыщенным алифатическим свободным радикальным группам, содержащим до 20 углеродных атомов и соответствующее число атомов водорода, где один или более атомов водорода заменены на атом галогена. Углеводородная цепь может быть линейной или разветвленной. "C_1-6 галогеналкил" обозначает насыщенный линейный или разветвленный свободный радикал, состоящий в основном из от 1 до 6 углеродных атомов и соответствующего числа атомов водорода, где один или более атомов водорода заменены на атом галогена. Примеры "C_1-6 галогеналкильных" групп включают трифторметил, дифторметил, фторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил и так далее. Разумеется, что для специалистов в данной области хорошо известны и другие галогеналкильные группы, применение которых в настоящем изобретении может давать положительный эффект.

[0049] Используемый в изобретении термин "амино" обозначает свободный радикал, имеющий атом азота и 0, 1 или 2 атома водорода. Сам по себе, термин "амино" обычно относится к первичным и вторичным аминам. В этом отношении, используемый в описании изобретения и в прилагаемых пунктах формулы изобретения третичный амин представлен общей формулой RR'N-, где R и R' представляют собой углеродные радикалы, которые могут быть или могут не быть одинаковыми. Тем не менее, термин "амино" может быть использован в изобретении для описания первичного, вторичного или третичного амина, и специалисты в данной области с учетом контекста смогут легко установить, что подразумевается под этим термином при его использовании в настоящем изобретении.

[0050] Несмотря на то, что далее будут описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения с ссылкой на синтезы и схемы, тем не менее, следует иметь в виду, что такие варианты осуществления приведены только в качестве примера и просто иллюстрируют лишь небольшое число из многих возможных конкретных вариантов осуществления, которые позволяют реализовать принципы настоящего изобретения. Для специалистов в данной области является очевидным возможность осуществления различных изменений и модификаций настоящего изобретения, которые могут давать положительный эффект, и, предполагается, что эти изменения и модификации соответствуют сущности и объему настоящего изобретения, которые далее определены в прилагаемой формуле изобретения.

[0051] Если не указано иное, то все используемые в изобретении технические и научные термины имеют то же значение, которое является общепринятым для обычного специалиста в области, к которой относится это изобретение. Несмотря на то, что на практике или при испытании могут быть использованы другие соединения или методы, тем не менее, далее описаны конкретные предпочтительные методы применительно к следующих синтезам и схемам.

[0052] Для получения описанных в изобретении соединений использовали ряд методик синтеза. Эти методики синтеза (смотрите схемы ниже) имеют общие взаимные пересечения и могут быть альтернативно использованы для синтеза описанных в изобретении соединений.

Схема 1

[0053] На схеме 1 представлена общая схема получения описанных в изобретении соединений. Соответствующий ацетоацетат (G-1-2) подвергают взаимодействию с (2-замещенным)-4-аминотиофен-3-карбоксилатом (G-1-1) при 130°C с получением пиридона G-1-3. Хлорирование с помощью POCl₃ дает тиенопиридин G-1-4. Метиловый эфир G-1-4 подвергают амидированию с помощью соответствующего амина с получением G-1-5. Эфир (G-1-6) гидролизуют гидроксидом металла с получением кислоты (G-1-7), которую подвергают реакции сочетания с соответствующим амином, получая различные амиды (G-1-8).

Схема 2

[0054] На схеме 2 представлена общая схема получения описанных в изобретении соединений. Соответствующий ацетоацетат (G-2-2) подвергают взаимодействию с метил 4-аминоизотиазол-3-карбоксилатом (G-2-1) с получением пиридона G-2-3. Хлорирование с помощью POCl₃ дает тиенопиридин G-2-4.

Схема 3

[0055] На схеме 3 представлена общая схема получения описанных в изобретении соединений. Третбутил (4-метилтиофен-3-ил)карбамат (G-3-1) подвергают взаимодействию с 2,2,2-трифтор-N, N-диметилацетамидом (G-3-2) с получением трифторацетилтиофена G-3-3. Циклизация de-Boc тиофена с помощью изоцианата (G-3-4) дает тиенопиримидин G-3-5. Хлорирование с помощью POCl₃и окисление метила дает альдегид (G-3-6). Нуклеофильное ароматическое замещение пиримидинилхлорида (G-3-6) с помощью соответствующего гидроксилированного азотсодержащего гетероцикла (G-3-7) дает G-3-8. Окисление с помощью оксона дает кислоту (G-3-9), которую подвергают реакции с соответствующим амином с получением амида (G-3-10).

Схема 4

[0056] На схеме 4 представлена общая схема получения описанных в изобретении соединений. Малоновую кислоту (G-4-2) с получением дихлортиенопиридина G-4-3. Амидирование с помощью соответствующего амина и замещение с помощью амина/спирта дает G-4-4. Пиридон (G-4-5) хлорируют с помощью N-хлорсукцинимид (NCS) с получением хлорпиридона (G-4-6). Хлорирование с помощью POCl₃ дает дихлортиенопиридин G-4-7.

Схема 5

[0057] На схеме 5 представлена общая схема получения описанных в изобретении соединений. Метиловый эфир (G-5-1) восстанавливают с помощью гидридов металлов с получением спирта G-5-2. Окисление с помощью периодинана Десса-Мартина и реакция соответствующего альдегида с соответствующим реактивом Гриньяра (G-5-3) дает вторичный спирт G-5-4. Метиловый эфир G-5-1 подвергают гидролизу с помощью соответствующего гидроксида металла с получением G-5-6. Проводят реакцию перегруппировки кислоты (G-5-6) в карбамат (G-5-7) с помощью азида натрия в присутствии третбутилового спирта. Удаление защитной группы BOC и ацилирование дает G-5-8. G-5-6 подвергают реакции сочетания с соответствующим аминоспиртом (G-5-9) с получением амида G-5-10. Окисление с помощью периодинана Десса-Мартина (DMP) дает кетон (G-5-11), который подвергают циклизации путем воздействия дегидратирующего реагента с получением оксазола (G-5-12).

Схема 6

[0058] На схеме 6 представлена общая схема получения описанных в изобретении соединений. Нуклеофильное ароматическое замещение пиридинилхлорида (G-6-1) с помощью соответствующего азотсодержащего гетероцикла (G-6-2) дает N-замещенный G-6-3. Йодирование с помощью йодида металла дает йодпиридин G-6-4. Йод соединения G-6-4 подвергают реакции сочетания с соответствующим реагентом цинка (G-6-5) в присутствии палладиевого катализатора с получением C-замещенного G-6-6. Pd-катализируемая реакция сочетания пиридинилхлорида (G-6-1) с соответствующей арилбороновой кислотой (G-6-7) или алкином (G-6-8) дает арил(алкин)-замещенный G-6-9. Получают O-замещенный G-6-11 путем алкилирования пиридинилхлорида (G-6-1) или путем проведения реакции Мицунобу с пиридоном G-6-12. Нуклеофильное ароматическое замещение пиридинилхлорида (G-6-1) с помощью соответствующего тиола (G-6-13) дает S-замещенный G-6-13, который окисляют с получением сульфоксида и сульфона (G-6-14).

Схема 7

[0059] На схеме 7 представлена общая схема получения описанных в изобретении соединений. Активация гидроксильной группы азотсодержащего гетероцикла (G-7-1) с помощью карбодиимидазола (CDI) или 4-нитро-феноксилхлорформиата дает G-7-2, который подвергают реакции с соответствующим аминным реагентом (G-7-3) с получением G-7-4. Проводят реакцию сочетания группы карбоновой кислоты или аминогруппы азотсодержащих гетероциклов (G-7-5/6) с соответствующим хлорформиатом, сульфонилхлоридом, ацилхлоридом, изоцианатом или аминным реагентом (G-7-7/8/9/10) с получением соответствующих продуктов (G-7-11/12/13). Проводят реакцию сочетания пиперазина азотсодержащих гетероциклов (G-7-14) с соответствующим хлорформиатом, кетоном/альдегидом, алкилгалогенидом или эпоксидным реагентом (G-7-15/16/17) с получением соответствующих продуктов (G-7-18/19/20/21).

Схема 8

[0060] На схеме 8 представлена общая схема получения описанных в изобретении соединений. Проводят реакцию сочетания амина O-связанных азотсодержащих гетероциклов (G-8-1) или C-связанных азотсодержащих гетероциклов (G-8-2) с соответствующим хлорформиатом или ацилгалогенидом (G-8-3) с получением соответствующих продуктов (G-8-4/5).

[0061] Если не указано иное, то подразумевается, что изображенные в изобретении структуры также включают все изомерные формы структуры. Описанные в изобретении конкретные соединения содержат один или более центров асимметрии и могут образовывать изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, рацематы и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной конфигурации как (R) - или (S) -. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, в том числе рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все возможные изомеры, в том числе рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси.

[0062] Любой асимметрический атом (например, атом углерода или другой подобный атом) соединения (соединений) по настоящему изобретению может присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной, например, (R)-, (S)- или (R, S)-конфигурации. В конкретных вариантах осуществления, каждый асимметрический атом имеет, по меньшей мере, 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере, 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере, 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере, 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере, 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере, 95% энантиомерный избыток или, по меньшей мере, 99% энантиомерный избыток в (R)- или (S)-конфигурации. Заместители на атомах с ненасыщенными связями могут, если это возможно, присутствовать в цис- (Z)- или транс- (E)-форме.

[0063] Соответственно, используемое в изобретении соединение по настоящему изобретению может присутствовать в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде практически чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.

[0064] Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основе физико-химических различий их компонентов на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, методами хроматографии и/или фракционной кристаллизации.

[0065] Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы известными методами, например, путем разделения их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождения оптически активного соединения с кислотными или основными свойствами. В частности, таким образом может быть использован фрагмент с основными свойствами для оптического разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-O, O'-п-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты могут быть также разделены методом хиральной хроматографии, например, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) с использованием хирального адсорбента.

[0066] Так как соединения по изобретению предназначены для применения в фармацевтических композициях, то очевидно, что, предпочтительно, чтобы каждое из них получали практически в чистой форме, например, по меньшей мере, с чистотой 60%, более подходяще, если с чистотой, по меньшей мере, 75% и предпочтительно, по меньшей мере, с чистотой 85%, в частности, по меньшей мере, с чистотой 98% (в % по массе). Загрязненные примесями препараты соединений могут быть использованы для получения более чистых форм, применяемых в фармацевтических композициях; эти менее чистые препараты соединений должны содержать, по меньшей мере, 1%, более подходяще, если, по меньшей мере, 5% и, предпочтительно, от 10 до 59% описанного в изобретении соединения.

[0067] Соединения по настоящему изобретению получают либо в свободной форме, либо в форме их солей.

[0068] Когда в одной и той же молекуле присутствуют как группа с основными свойствами, так и группа с кислотными свойствами, описанные в изобретении соединения могут также образовывать внутренние соли, например, цвиттер-ионные молекулы.

[0069] Предполагается, что атомы, входящие в состав соединений по настоящему изобретению, также включают изотопные формы этих атомов.

[0070] В аспекте настоящего изобретения, описаны соединения формулы I или любые из соединений 1.1-1.300, которые содержат меченные изотопами формы. Меченная изотопом форма соединения формулы I или любого из соединений 1.1-1.300 идентична по структуре этому соединению, за исключением того, что один или более атомов соединения были заменены атомом или атомами, имеющими атомную массу или массовое число, которое отличается от атомной массы или массового числа атома, который обычно более распространен в природе. Примеры изотопов, которые производятся промышленностью и которые могут быть введены в соединение формулы I или любое из соединений 1.1-1.300 хорошо известными методами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, ²H (дейтерий), ³H (тритий), ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Предполагается, что соединение формулы I или любое из соединений 1.1-1.300, или его пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль любого из них, которые содержат один или несколько из упомянутых выше изотопов и/или других изотопов других атомов, является частью настоящее изобретения. Меченное изотопом соединение формулы I или любое из соединений 1.1-1.300 может быть использовано для достижения целого ряда положительных эффектов. Например, меченное изотопом соединение формулы I, в которое, например, введен радиоизотоп, такой как ¹⁴C, применяют для исследований распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Такие радиоизотопы, как тритий (³H) и углерод-14 (¹⁴C), являются особенно предпочтительными, благодаря простоте их приготовления и высокой способности к обнаружению. Введение более тяжелых изотопов, например, дейтерия (²H), в соединение формулы I может давать терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической стабильностью этого меченного изотопом соединения. Более высокая метаболическая стабильность может непосредственно приводить к увеличению периода полувыведения in vivo или к снижению требуемой дозы или улучшению терапевтического индекса. Меченное изотопом соединение формулы I может быть, как правило, получено с помощью методов, раскрытых в схемах синтеза и в соответствующих им описаниях, в разделе примеров и в разделе синтеза настоящего изобретения, заменяя реагент, не меченный изотопами, на легкодоступный меченый изотопом реагент.

[0071] В соединение формулы I или в любое из соединений 1.1-1.300 может быть также введен дейтерий (²H или D), для того чтобы воздействовать на окислительный метаболизм соединения через первичный кинетический изотопный эффект. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, которое происходит в результате обмена изотопными ядрами, что, в свою очередь, вызвано изменением энергий основного состояния, необходимых для образования ковалентной связи после этого изотопного обмена. Обмен более тяжелого изотопа обычно приводит к снижению энергии основного состояния химической связи и, таким образом, вызывает уменьшение ограничения скорости разрыва связи. Если разрыв связи происходит в области или вблизи области седловой точки вдоль координаты многопродуктовой реакции, то могут быть существенно изменены соотношения распределения продуктов. Для пояснения: если дейтерий связан с атомом углерода в незаменяемом положении, типичными являются различия в скорости kM/kD=2-7. Если эту разницу скоростей успешно применить к соединению формулы I или любому из соединений 1.1-1.300, которые чувствительны к окислению, может быть радикально изменен фармакодинамический профиль этого соединения in vivo, что приведет к улучшению фармакокинетическим свойств. Более подробную информацию можно найти в публикациях S. L. Harbeson и R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417, Foster, A. B., "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends in Pharmacological Sciences, 5: 524-527 (1984) AND Foster, A. B., "Deuterium Isotope Effects in the Metabolism of Drugs and Xenobiotics: Implications for Drug Design," Advances in Drug Research, 14: 1-40 (1985), полное содержание которых включено в настоящее изобретение путем ссылки на них.

[0072] При создании и разработке терапевтических средств, специалист в данной области пытается оптимизировать фармакокинетические параметры, сохраняя при этом требуемые свойства in vitro. В некоторых случаях, соединения с неудовлетворительными фармакокинетическими профилями являются восприимчивыми к окислительному метаболизму. Доступные в настоящее время анализы микросомальной фракции гепатоцитов печени in vitro могут предоставить ценную информацию о ходе окислительного метаболизма этого типа, что, в свою очередь, может позволить создавать рациональный дизайн дейтерированных соединений формулы I с улучшенной стабильностью за счет устойчивости к такому окислительному метаболизму. Таким образом, возможны значительные улучшения фармакокинетических профилей соединений формулы I, которые могут быть количественно выражены в увеличении таких показателей, как период полувыведения in vivo (t1/2), концентрация при максимальном терапевтическом эффекте (Cmax), площадь под кривой зависимости "доза-эффект" (AUC) и биодоступность, и уменьшением клиренса, дозы и затрат на материалы.

[0073] Дейтерий-водородный обмен в соединении формулы I или в любом из соединений 1.1-1.300 можно также использовать для достижения благоприятной модификации спектра метаболитов исходного соединения с целью уменьшения или устранения нежелательных токсичных метаболитов. Например, если токсичный метаболит возникает в результате окислительного расщепления связи углерод-водород (C-H), то, весьма вероятно, что дейтерированный аналог значительно уменьшит или предотвратит продукцию нежелательного метаболита, даже если конкретное окисление не является лимитирующей скорость стадией. Дополнительную информацию о современном уровне знаний в области дейтерий-водородного обмена можно найти, например, в публикациях Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, and Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993. При этом, дейтерий в данном случае рассматривается как заместитель в соединении формулы I или в любом из соединений 1.1-1.300. Концентрация такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, может определяться коэффициентом изотопного обогащения. Используемый в изобретении термин "коэффициент изотопного обогащения" обозначает соотношение между содержанием изотопа и природным содержанием определенного изотопа. Если заместитель в описанном в изобретении соединении обозначен как дейтерий, то такое соединение имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, по меньшей мере, 3500 (52,5% введения дейтерия для каждого обозначенного атома дейтерия), по меньшей мере, 4000 (60% введения дейтерия), по меньшей мере, 4500 (67,5% введения дейтерия), по меньшей мере, 5000 (75% введения дейтерия), по меньшей мере, 5500 (82,5% введения дейтерия), по меньшей мере, 6000 (90% введения дейтерия), по меньшей мере, 6333,3 (95% введения дейтерия), по меньшей мере, 6466,7 (97% введения дейтерия), по меньшей мере, 6600 (99% введения дейтерия) или, по меньшей мере, 6633,3 (99,5% введения дейтерия).

[0074] Далее приведена иллюстрация изложенных выше соображений: соединение формулы I или любое из соединений 1.1-1.300, которое имеет несколько потенциальных мест для протекания окислительного метаболизма, например, атомы водорода бензильной группы и атомы водорода, связанные с атомом азота, могут быть получены в виде ряда аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменены атомами дейтерия, так что некоторые атомы водорода, большая часть или все эти атомы водорода заменены атомами дейтерия. Определения периода полувыведения позволяет удобно и точно определить степень улучшения устойчивости к окислительному метаболизму. Таким образом, можно определить, что период полувыведения исходного соединения может быть увеличен на 100% в результате дейтерий-водородного обмена этого типа.

[0075] Как указано выше, метахроматическая лейкодистрофия (MLD) возникает в результате мутаций в гене арилсульфатазы A (ARSA), ответственной за превращение сульфатида (SFT) в галактозилцерамид (GalCer) и сульфат. Мутации ARSA, приводящие к снижению активности ARSA более чем на 90%, приводят к накоплению SFT, что, в свою очередь, вызывает демиелинизацию и смерть. Ингибируя биосинтез SFT, описанные в изобретении соединения могут предотвращать накопление SFT, которое вызывает метахроматическую лейкодистрофию (MLD). Точно так же, болезнь Краббе возникает в результате мутаций галактозилцереброзидазы (GalC), фермента, ответственного за превращение GalCer в галактозу и церамид. Мутации, разрушающие оба аллеля GalC, приводят к полной инактивации GalC и последующему накоплению GalCer и психозина (другого субстрата для GalC). Ингибируя биосинтез GalCer, описанные в изобретении соединения могут предотвращать накопление GalCer и психозина, которые вызывают болезнь Краббе.

[0076] Описанные в изобретении соединения могут применяться в комбинации с другими модуляторами UGT8 или терапевтическими средствами для лечения метахроматической лейкодистрофии (MLD), болезни Краббе и заболеваний и состояний, связанных с MLD или болезнью Краббе. В случае метахроматической лейкодистрофии (MLD), другие терапевтические методы нацелены на ARSA, фермент, который является дефектным у пациентов с MLD. К этим терапевтическим методом относятся ферментозаместительная терапия (ERT), заместительная генная терапия и перенос гематопоэтических стволовых клеток, трансдуцированных геном. При ферментозаместительной терапии (ERT), рекомбинантный ARSA человека с полной ферментативной активностью переливают пациентам с MLD либо через системный кровоток, либо путем прямого переливания в мозг. При MLD, генная заместительная терапия заключается в доставке функциональной формы гена ARSA системно или непосредственно в мозг для усиления действия дефектного (или отсутствующего) мутантного фермента, вызывающего MLD. При переносе стволовых клеток, трансдуцированных генами, гемопоэтические стволовые клетки трансдуцируются копиями полностью функционального гена ARSA и затем системно вводят обратно пациентам. Преимущество применения соединений-ингибиторов UGT8, описанных в настоящем изобретении, в сочетании с любым из этих методов состоит в том, что ингибиторы незамедлительно предотвращают дальнейшее накопление токсичных субстратов, таких как SFT и психозин, до того момента, как другие терапевтические средства начинают полностью оказывать эффективное воздействие.

ПРИМЕРЫ

Получение соединений

[0077] Далее представлены примеры получения соединений по настоящему изобретению. Другие соединения, входящие в объем настоящего изобретения, могут быть получены в соответствии с общими схемами, описанными выше, и в соответствии с методами и методиками, аналогичными тем, которые подробно описаны ниже, и в сочетании с профессиональными знаниями специалистов в данной области.

[0078] Аналитические методы

[0079] Спектры ¹H ЯМР регистрируют при 400 МГц на спектрометре Gemini 400 или Varian Mercury 400 с зондом ASW 5 мм обычно при температуре окружающей среды в дейтерированном растворителе, таком как D₂O, DMSO-d6 или CDCl₃, если не указано иное. Значения химических сдвигов (δ) указаны в частях на миллион (ppm) относительно тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта.

[0080] Эксперименты по высокоэффективной жидкостной хроматомасс-спектрометрии (LCMS) для определения времени удерживания (RT) и масс ассоциированных ионов проводили с использованием одного из следующих методов.

[0081] Масс-спектры (MS) регистрировали с использованием масс-спектрометра Micromass. Как правило, использовался метод положительной ионизации электрораспылением, сканирование массы m/z от 100 до 1000. Жидкостную хроматографию проводили на системе Hewlett Packard 1100 Series с бинарным насосом и дегазатором. В качестве вспомогательных детекторов использовали УФ-детектор Hewlett Packard 1100 Series, длина волны=220 нм, и испарительный детектор светорассеяния (ELS) Sedere SEDEX 75, температура=46°C, давление N₂=0,4 МПа.

[0082] LCT: градиент (AcN+0,05% TFA):(H₂O+0,05% TFA) = 5:95 (0 мин) до 95:5 (2,5 мин) до 95:5 (3 мин). Колонка: YMC Jsphere 33×2 4 мкм, 1 мл/мин.

[0083] MUX: колонка: YMC Jsphere 33×2, 1 мл/мин.

[0084] Градиент (AcN+0,05% TFA):(H₂O+0,05% TFA) = 5:95 (0 мин) до 95:5 (3,4 мин) до 95:5 (4,4 мин).

[0085] LCT2: YMC Jsphere 33×2 4 мкм, (AcN+0,05%TFA):(H₂O+0,05%TFA) = 5:95 (0 мин) до 95:5 (3,4 мин) до 95:5 (4,4 мин).

[0086] QU: YMC Jsphere 33×2 1 мл/мин, (AcN+0,08% муравьиная кислота):(H₂O+0,1% муравьиная кислота) = 5:95 (0 мин) до 95:5 (2,5 мин) до 95:5 (3,0 мин).

Получение промежуточных соединений

[0087] Промежуточное соединение 1. Метил 5-оксо-7-(трифторметил)-4,5-дигидротиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[0088] Перемешиваемую смесь метил 3-аминотиофен-4-карбоксилата гидрохлорида (180 г, 929 ммоль) и этил 4,4,4-трифторацетоацетата (540 мл, 3,69 моль) нагревали при 130°C в течение 18 часов. Проводили анализ реакционной смеси методом LCMS и обнаруживали, что реакция прошла до конца. Смесь концентрировали, и полученное влажное коричневое твердое вещество растирали с третбутилметиловым эфиром (~300 мл). Суспендированное твердое вещество собирали фильтрованием с отсасыванием, споласкивали дополнительным количеством третбутилметилового эфира (2 x ~50 мл) и сушили на воздухе на фильтре при невысоком разрежении. Получали названное соединение в виде желтого твердого вещества (200 г, 74%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,10 (уш.с, 1H), 8,88 (с, 1H), 6,98 (с, 1H), 3,92 (с, 3H) ppm.

[0089] Промежуточное соединение 3. Метил 5-хлор-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[0090] Перемешиваемую смесь промежуточного соединения 1 (100 г, 361 ммоль) и оксихлорида фосфора (500 мл, 5,4 моль) нагревали при 110°C в течение пяти часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем медленно выливали в интенсивно перемешиваемую и охлаждаемую (0°C) воду (~2 л). Полученную суспензию экстрагировали дихлорметаном (2 x ~1 л). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали с отсасыванием через слой силикагеля и концентрировали при пониженном давлении. Остаток затем растирали с метанолом (~300 мл) и повторно собирали фильтрацией с отсасыванием. Осадок на фильтре сушили на воздухе на фильтре при невысоком разрежении с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (91,0 г, 85%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,75 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 4,00 (с, 3H) ppm. MS: 296 m/z (M+H⁺).

[0091] Промежуточное соединение 4. 5-Хлор-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота

[0092] К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 3 (40,0 г, 136 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (12,0 г, 286 ммоль) в воде (300 мл). Через 30 минут при комнатной температуре, проводили анализ реакционной смеси методом TLC и обнаруживали, что реакция прошла до конца. Смесь разбавляли водой (500 мл) и затем подкисляли (до pH 2-3) путем добавления 1,0 N хлористоводородной кислоты. Полученную суспензию экстрагировали этилацетатом (3 x ~500 мл), и объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Получали неочищенное названное соединение в виде бледно-красного твердого вещества (38,0 г, 99%), которое использовали без очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12,11 (уш.с, 1H), 8,98 (с, 1H), 7,71 (с, 1H) ppm. MS: 281 m/z (M+H⁺).

[0093] Промежуточное соединение 5. 5-Хлор-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[0094] Метод 1 (из промежуточного соединения 3).

[0095] Промежуточное соединение 3 (9,00 г, 30,4 ммоль) и 2,0 N раствор метиламина в метаноле (75,0 мл, 150 ммоль) объединяли в сосуде высокого давления, снабженного магнитной мешалкой. Сосуд герметизировали, и перемешиваемый раствор нагревали при 50°C в течение 90 минут. Смесь перемешивали в течение еще одного часа при комнатной температуре и затем концентрировали. Остаток подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (прибор Combiflash; от 0 до 1% метанола в хлороформе; колонка с 220 г силикагеля) с получением частично очищенного продукта (R_f=0,25 с 99:1 хлороформ/метанол в качестве элюента) в виде светло-янтарного твердого вещества (6,83 г, 76%). Этот материал растирали с диэтиловым эфиром (~40 мл) и повторно собирали фильтрацией с отсасыванием. Осадок на фильтре споласкивали дополнительным количеством эфира (2 x ~10 мл) и затем сушили на воздухе на фильтре при невысоком разрежении с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (6,51 г, 73%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,01-8,80 (м, 2H), 7,62 (с, 1H), 3,12 (д, J=4,9 Гц, 3H) ppm.

[0096] Метод 2 (из промежуточного соединения 4).

[0097] К перемешиваемому и охлаждаемому (0°C) раствору промежуточного соединения 3 (38,0 г, 135 ммоль) в дихлорметане (350 мл) медленно добавляли оксалилхлорид (18,0 мл, 213 ммоль), затем 2-3 капли N, N-диметилформамида. Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь подогревали до комнатной температуры. Через один час, реакционный раствор концентрировали с получением неочищенного хлорангидрида в виде масла. К перемешиваемому раствору этого материала в дихлорметане (300 мл) медленно добавляли 2,0 M раствор метиламина в тетрагидрофуране (254 мл, 510 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем распределяли между дихлорметаном (500 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (500 мл). Органический слой отделяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Этот материал растирали с ацетонитрилом (~300 мл), повторно собирали фильтрацией с отсасыванием и сушили на воздухе на фильтре при невысоком разрежении. Названное соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества (36,18 г, 91%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,89 (уш.с, 1H), 8,87 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 3,10 (д, J=4,8 Гц, 3H) ppm. MS: 295 m/z (M+H⁺).

[0098] Промежуточное соединение 6. N-Метил-5-(пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[0099] Стадия 1. Метил 5-(4-(третбутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00100] В реакционный сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженный магнитной мешалкой, загружали промежуточное соединение 3 (2,50 г, 8,46 ммоль), третбутил пиперазин-1-карбоксилат (2,76 г, 14,8 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (3,00 мл, 17,2 ммоль) и N-метил-2-пирролидинон (10 мл). Таким же образом приготавливали реакционный сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, и оба сосуда герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение 1,5 часов при 130°C. Эти две реакционных смеси объединяли и разбавляли водой (~50 мл). Полученную суспензию подвергали комбинированному воздействию ультразвука и интенсивного перемешивания (~30 минут) для диспергирования более крупных твердых агрегатов. Полученный светло-коричневый осадок фильтровали с отсасыванием и споласкивали дополнительным количеством воды (2 x ~25 мл). Осадок на фильтре частично сушили при небольшом разрежении и затем споласкивали диэтиловым эфиром (3 x ~20-25 мл). Твердое вещество затем сушили в вакуумном сушильном шкафу (~50°C) с получением названного соединения в виде бежевого твердого вещества (6,14 г, 82%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,57 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,79-3,70 (м, 4H), 3,64-3,56 (м, 4H), 1,50 (с, 9H) ppm.

[00101] Стадия 2. Третбутил 4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат

[00102] В реакционный сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженный магнитной мешалкой, загружали продукт со стадии 1 (3,11 г, 6,98 ммоль) и 2,0 N раствор метиламина в метаноле (12,0 мл, 24,0 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение 1,5 часов при 90°C. Анализ методом TLC указывал на то, что оставалось небольшое количество исходного эфира. Добавляли дополнительное количество раствора 2,0 N метиламина (4,0 мл, 8,0 ммоль), и реакционную смесь нагревали в течение еще одного часа при 90°C. Реакционную смесь затем концентрировали с получением названного соединения в виде бежевого твердого вещества (3,04 г, 98%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,32 (уш.с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 3,66 (с, 8H), 3,09 (д, J=4,9 Гц, 3H), 1,51 (с, 9H) ppm.

[00103] Стадия 3. N-Метил-5-(пиперазин-1-ил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00104] Через перемешиваемый раствор продукта со стадии 2 (4,06 г, 9,13 ммоль) в этилацетате (120 мл) барботировали газообразный хлористый водород в течение приблизительно пяти минут. Полученную желтую густую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и затем концентрировали. Остаток распределяли между водным раствором карбоната натрия (~100 мл) и смесью 4:1 хлороформ/изопропанол (~40 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (4:1 хлороформ/изопропанол, 3 x ~40 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Названное соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества (3,18 г, 101%, анализ методом ¹H ЯМР указывал, что избыточный выход получен в результате присутствия небольшого количества изопропанола). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,42 (уш.с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 3,69-3,56 (м, 4H), 3,14-3,01 (м, 7H) ppm.

[00105] Промежуточное соединение 7. 5-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00106] Стадия 1. Метил 5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00107] К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 3 (10,0 г, 33,8 ммоль) в N-метил-2-пирролидиноне (60 мл) добавляли пиперидин-4-ол (6,00 г, 59,3 ммоль, 1,75 экв) и N, N-диизопропилэтиламин (11,8 мл, 67,7 ммоль, 2,00 экв). Реакционную смесь нагревали при 130°C в течение трех часов и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ методом LCMS указывал на то, что реакция прошла до конца. Смесь концентрировали с получением влажного коричневого твердого вещества. Этот материал переносили в воду (~200 мл), и суспендированное твердое вещество диспергировали путем перемешивания с помощью шпателя и воздействия ультразвука. Когда суспензия становилась почти гомогенной, смесь фильтровали с отсасыванием. Осадок на фильтре споласкивали водой (2 x ~40 мл) и диэтиловым эфиром (2 x ~25 мл), и затем сушили на воздухе на фильтре при невысоком разрежении. Осадок на фильтре дополнительно сушили в вакуумном сушильном шкафу (~60°C) с получением названного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (10,90 г, 89%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,54 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,30-4,20 (м, 2H), 4,08-3,88 (м, 4H), 3,48-3,29 (м, 2H), 2,10-1,99 (м, 1H), 1,67-1,56 (м, 2H) ppm.

[00108] Стадия 2. 5-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00109] К перемешиваемой суспензии продукта со стадии 1 (10,85 г, 30,11 ммоль) в 2,0 N растворе метиламина в метаноле (75 мл, 150,00 ммоль) добавляли цианид натрия (0,221 г, 4,51 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в течение ночи при 50°C. После этого, проводили анализ реакционной смеси методом LCMS и обнаруживали, что реакция прошла до конца. Смесь охлаждали на ледяной бане (реакционная смесь превращалась из прозрачного раствора в тяжелую суспензию). Холодную суспензию фильтровали с отсасыванием, и собранное твердое вещество споласкивали холодным метанолом (1 x ~30 мл), водой (2 x ~40 мл) и, наконец, диэтиловым эфиром (2 x ~30 мл). Осадок на фильтре дополнительно сушили в вакуумном сушильном шкафу (~50°C) с получением названного соединения в виде бежевого твердого вещества (9,60 г, 89%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,47 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 4,10-3,99 (м, 3H), 3,48-3,38 (м, 2H), 3,08 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,11-2,01 (м, 2H), 1,78-1,64 (м, 3H) ppm.

[00110] Промежуточное соединение 8. Метил 5-(2,6-диазаспиро-[3.3]гептан-2-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00111] Стадия 1. Метил 5-(6-(третбутоксикарбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00112] В сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженную мешалкой, добавляли промежуточное соединение 3 (0,750 г, 2,54 ммоль), третбутил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (0,920 г, 3,81 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (0,90 мл, 5,2 ммоль) и N-метил-2-пирролидинон (10 мл). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение двух часов при 80°C. Смесь затем охлаждали и фильтровали с отсасыванием для удаления твердых веществ, которые затем споласкивали этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрировали, и остаток растворяли в смеси 4:1 хлороформ/изопропанол (50 мл). Этот раствор промывали водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Combiflash, элюент от 0,3 до 3% метанола в дихлорметане; колонка с 80 г силикагеля) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (0,677 г, 58%). LC/MS: время удерживания=1,44 мин; MS: 458 m/z (M+H⁺).

[00113] Стадия 2. Метил 5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00114] К перемешиваемой суспензии продукта со стадии 1 (0,450 г, 0,984 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл, 26 ммоль). Через один час, реакционную смесь концентрировали при комнатной температуре. Полученную смолу обрабатывали твердым бикарбонатом натрия (400 мг) и затем переносили в раствор 98:2 дихлорметан/метанол (30 мл). Суспензию интенсивно перемешивали в течение нескольких минут и затем фильтровали с отсасыванием для удаления твердых веществ. Осадок на фильтре споласкивали раствором 4:1 хлороформ/изопропанол (~10 мл), и объединенный фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой затем сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (0,300 г, 85%). LC/MS: время удерживания=0,91 мин; MS: 358 m/z (M+H⁺).

[00115] Промежуточное соединение 11. 2-(Трифторметокси)этил 1H-имидазол-1-карбоксилат

[00116] К перемешиваемому раствору 2-(трифторметокси)этан-1-ола (1,20 г, 9,23 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (2,09 г, 12,9 ммоль). Реакцию проводили в течение ночи при комнатной температуре, и затем реакционную смесь промывали в делительной воронке хлороформом (~30 мл). Раствор промывали 0,1 N хлористоводородной кислотой (1 x ~75 мл) и водным раствором бикарбоната натрия (1 x ~75 мл). Органический слой затем сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде бесцветного масла (2,23 г, 108%; завышенный выход за счет остаточного растворителя). Неочищенный продукт использовали без очистки в последующих реакциях и хранили в морозильной камере. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,16 (с, 1H), 7,46-7,41 (м, 1H), 7,10 (с, 1H), 4,69-4,61 (м, 2H), 4,35-4,27 (м, 2H) ppm. MS: 225 m/z (M+H⁺).

[00117] Промежуточное соединение 12. (S)-1-(Трифторметокси)-пропан-2-ил 1H-имидазол-1-карбоксилат

[00118] Стадия 1. (S)-(((1-(Трифторметокси)пропан-2-ил)окси)-метил)бензол

[00119] Реакцию проводили в соответствии с методикой, приведенной в публикации Liu, J.-B., Xu, X.-H., Qing, F.-L. Org. Lett. 2015, 17, 5048. (S)-2-(Бензилокси)пропан-1-ол (9,70 г, 58,4 ммоль), трифторметансульфонат серебра (30,29 г, 116,7 ммоль), фторид калия (10,27 г, 175,1 ммоль) и SelectFluor (31,01 г, 87,53 ммоль) объединяли в реакционной колбе объемом 1 л. Затем добавляли этилацетат (275 мл), и смесь перемешивали в течение нескольких минут, затем добавляли 2-фторпиридин (10,1 мл, 117 ммоль) и трифторметилтриметилсилан (17,6 мл, 117 ммоль). Реакционную смесь, которая медленно темнела в течение первого часа, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого, смесь фильтровали с отсасыванием через слой силикагеля. Силикагель споласкивали дополнительным количеством этилацетата (6 x ~50 мл), и объединенный фильтрат концентрировали с получением коричневого полутвердого вещества (38,97 г). Этот материал переносили в этилацетат (~100 мл) и подвергали воздействию ультразвука до тех пор, пока суспензия не становилась гомогенной. Твердое вещество фильтровали с отсасыванием и затем споласкивали этилацетатом (2 x ~25 мл). Объединенный фильтрат концентрировали на ~80 г силикагеля, и импрегнированную среду подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (прибор Combiflash; от 0 до 15% этилацетата в гептане; колонка с 330 г силикагеля). Получали частично очищенное названное соединение (чистота по данным анализа метод ¹H ЯМР составляла 90-95%; R_f ~0,6 в 85:15 гептан/этилацетат) в виде бесцветного масла (5,07 г, 37%). Для того чтобы исключить потерю продукта в результате испарения, масло только кратковременно подвергали воздействию высокого вакуума (продукт содержал некоторое небольшое количество остаточного растворителя). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,41-7,26 (м, 5H), 4,64-4,56 (м, 2H), 3,98 (дд, J=10,1, 6,1 Гц, 1H), 3,90 (дд, J=10,1, 4,4 Гц, 1H), 3,84-3,75 (м, 1H), 1,24 (д, J=6,4 Гц, 3H) ppm.

[00120] Стадия 2. (S)-1-(Трифторметокси)пропан-2-ил 1H-имидазол-1-карбоксилат

[00121] Частично очищенный продукт со стадии 1 (5,05 г, <21,6 ммоль) объединяли с 10% палладия на угле (50% воды) (2,00 г, 0,940 ммоль) и помещали в этилацетат (150 мл). Перемешиваемую суспензию подвергали трем последовательным циклам вакуумирования и заполнения азотом. Реакционный сосуд затем вакуумировали последний раз и заполняли водородом (из баллона). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи и затем фильтровали с отсасыванием через слой целита. Фильтрующее вещество споласкивали дополнительным количеством этилацетата (5 x ~30 мл), и объединенный фильтрат перемешивали при комнатной температуре и обрабатывали 1,1’-карбонилдиимидазолом (5,24 г, 32,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем переносили в делительную воронку и промывали 0,1 M хлористоводородной кислотой (1 x ~150 мл) и водным раствором бикарбоната натрия (1 x ~150 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали (только кратковременно под высоким вакуумом) с получением бледно-янтарного масла (3,41 г, 67%). Анализ методом ¹H ЯМР указывал на то, что реакция ацилирования не прошла до конца (обнаруживали отношение ~7:3 требуемого продукта к гидроксильному промежуточному соединению). Масло помещали в тетрагидрофуран (80 мл), перемешивали при комнатной температуре и обрабатывали дополнительным количеством 1,1’-карбонилдиимидазола (2,00 г, 12,3 ммоль). Реакционную смесь затем помещали на предварительно нагретую (50°C) масляную баню. Через три часа, отбирали образец реакционной смеси, концентрировали и анализировали методом ¹H ЯМР. Обнаруживали, что реакция завершена. Смесь концентрировали, и остаток распределяли между водным раствором бикарбоната натрия (~100 мл) и хлороформом (~60 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (хлороформ, 2 x ~60 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде бледно-янтарного масла (3,41 г, 67%, за две стадии). Несмотря на обнаружение незначительного количества примеси, загрязняющего требуемый продукт (методом ¹H ЯМР), материал считали достаточно чистым для использования без очистки в последующих реакциях. Промежуточное соединение хранили в морозильной камере для предотвращения разложения. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,14 (с, 1H), 7,44-7,40 (м, 1H), 7,10-7,08 (м, 1H), 5,39-5,29 (м, 1H), 4,19-4,08 (м, 2H), 1,49 (д, J=6,6 Гц, 3H) ppm. MS: 239 m/z (M+H⁺).

[00122] Промежуточное соединение 13. Метил 6-метил-5-оксо-7-(трифторметил)-4,5-дигидротиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00123] Перемешиваемую смесь метил 4-аминотиофен-3-карбоксилата (8,23 г, 52,36 ммоль), этил 4,4,4-трифтор-2-метил-3-оксобутаноата (16,5 мл, 104,76 ммоль) и воды (10 мл, 28 ммоль) нагревали в течение ночи при 130°C. Реакционную смесь, которая по данным анализа методом LCMS представляла собой смесь требуемого продукта и либо нециклизированного амида, либо циклизированного гидрата промежуточного соединения, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в концентрированной серной кислоте (8 мл). После перемешивания раствора при комнатной температуре в течение 45 минут, проводили анализ реакционной смеси методом LCMS и обнаруживали, что реакция прошла до конца. Смесь выливали в перемешиваемую суспензию измельченный лед/вода (~400 мл), споласкивая реакционный сосуд этилацетатом (~100 мл). После того, как лед полностью растаял, органический слой удаляли и объединяли с дополнительными этилацетатными экстрактами (3 x ~100 мл). Собранные экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением влажного загрязненного примесями оранжевого твердого вещества. Этот материал помещали в смесь гептана (~85 мл) и этилацетата (~15 мл) и подвергали воздействию ультразвука в течение нескольких минут для диспергирования более крупных кусочков твердого вещества. Суспензию затем фильтровали с отсасыванием, и собранное твердое вещество споласкивали гептаном (3 x ~25 мл). Осадок на фильтре затем сушили в вакуумном сушильном шкафу (~50°C) с получением названного соединения в виде янтарного твердого вещества (7,85 г, 52%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,74 (уш.с, 1H), 8,29 (с, 1H), 3,97 (с, 3H), 2,40 (кв, J=2,4 Гц, 3H) ppm. MS: 292 m/z (M+H⁺).

[00124] Промежуточное соединение 14. Метил 5-хлор-6-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00125] Перемешиваемую суспензию промежуточного соединения 13 (11,00 г, 37,77 ммоль) в оксихлориде фосфора (55,0 мл, 590 ммоль, 17,5 экв) нагревали при 110°C в течение пяти часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем медленно добавляли с помощью пипетки в перемешиваемую и охлаждаемую (0°C) воду (500 мл). Полученную суспензию экстрагировали дихлорметаном (2 x ~200 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали через слой силикагеля и концентрировали с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (10,00 г, 85%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,63 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 2,68 (с, 3H) ppm.

[00126] Промежуточное соединение 15. 5-Хлор-N,6-диметил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00127] К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 14 (15,00 г, 48,4 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (60 мл) добавляли 2,0 M раствор метиламина в метаноле (57,0 мл, 114 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и затем распределяли между водным раствором хлорида аммония (~500 мл) и дихлорметаном (~300 мл). Органический слой объединяли с дополнительным экстрактом (дихлорметан, 1 x ~300 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем растирания с ацетонитрилом (~40 мл) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (19,60 г, 85%). ¹H ЯМР (400 МГц CDCl₃) δ 8,88 (уш.с, 1H), 8,70 (с, 1H), 3,04 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,61 (с, 3H) ppm. MS: 308 m/z (M+H⁺).

[00128] Промежуточное соединение 16. Метил 5-оксо-4,5-дигидротиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00129] Стадия 1. 3-Этоксиакриловая кислота

[00130] В перемешиваемую смесь этил 3-этоксиакрилата (20,00 г, 138,7 ммоль) в воде (160 мл) добавляли твердый гидроксид натрия (13,32 г, 332,9 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь при перемешивании обрабатывали достаточно концентрированной хлористоводородной кислотой до достижения величины pH 2-3 (~30 мл). Полученную желтую суспензию экстрагировали этилацетатом (4 x ~100 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде ярко-желтого твердого вещества (9,21 г, 57%). Этот материал использовали без очистки на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,67 (д, J=12,6 Гц, 1H), 5,18 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,95 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3H) ppm.

[00131] Стадия 2. Метил 4-(3-этоксиакриламидо)тиофен-3-карбоксилат

[00132] К перемешиваемой суспензии неочищенного продукта со стадии 1 (9,21 г, 79,3 ммоль) в толуоле (130 мл) добавляли тионилхлорид (7,0 мл, 96 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение трех часов и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Получали неочищенный хлорангидрид в виде коричневого масла. Этот материал помещали в дихлорметан (50 мл), и полученный раствор медленно добавляли с помощью пипетки к перемешиваемому раствору метил 4-аминотиофен-3-карбоксилата гидрохлорида (10,24 г, 52,88 ммоль) и пиридина (12,8 мл, 159 ммоль) в дихлорметане (250 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем промывали ~0,2 N хлористоводородной кислотой (1 x ~200 мл). Водную фазу обратно экстрагировали хлороформом (2 x ~40 мл), и объединенные органические слои промывали водным раствором бикарбоната натрия (1 x ~200 мл). Органический раствор затем сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (прибор Combiflash; от 0 до 25% этилацетата в гептане; колонка с 330 г силикагеля). Получали названное соединение в виде загрязненного желтого твердого вещества (10,38 г, 77% из исходного материала аминотиофена). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,83 (уш.с, 1H), 8,03 (с, 2H), 7,65 (д, J=12,2 Гц, 1H), 5,37 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,95 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3H) ppm.

[00133] Стадия 3. Метил 5-оксо-4,5-дигидротиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксилат

[00134] Продукт со стадии 2 (10,37 г, 40,62 ммоль) помещали в концентрированную серную кислоту (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Через один час, проводили анализ реакционной смеси методом LCMS и обнаруживали, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (~600 мл), и полученную суспензию перемешивали до тех пор, пока лед полностью не растаял. Смесь затем экстрагировали хлороформом (4 x ~150 мл), и объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученное янтарное твердое вещество помещали в диэтиловый эфир (~60 мл) и подвергали воздействию ультразвука до тех пор, пока суспензия не становилась гомогенной. Суспензию затем фильтровали с отсасыванием, и собранное твердое вещество промывали дополнительным количеством диэтилового эфира (2 x ~20 мл). Осадок на фильтре сушили на воздухе при невысоком разрежении с получением названного соединения в виде бежевого твердого вещества (7,90 г, 93%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,47 (уш.с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,73 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,60 (д, J=9,6 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H) ppm. MS: 210 m/z (M+H⁺).

[00135] Промежуточное соединение 17. N-Метил-5-(пиперидин-4-илокси)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00136] Стадия 1. Третбутил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00137] Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 5 (8,00 г, 27,2 ммоль) и третбутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (6,56 г, 32,58 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) помещали в водяную баню с комнатной температурой и обрабатывали одной порцией третбутоксида натрия (3,39 г, 35,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов и затем концентрировали. Остаток распределяли между водным раствором бикарбоната натрия (~300 мл) и хлороформом (~150 мл). Органический слой объединяли со вторым экстрактом (хлороформ, 1 x ~100 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали на силикагеле (~40 г). Импрегнированную среду подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (прибор Combiflash; от 20 до 50% этилацетата в гептане; колонка с 330 г силикагеля). Получали целевой компонент (R_f=0,24 со смесью 1:1 гептан/этилацетат в качестве элюента) в виде смолистого твердого вещества. Этот материал совместно испаряли с диэтиловым эфиром с получением названного соединения в виде бледно-янтарного пенистого твердого вещества (10,43 г, 84%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,12-8,98 (м, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 5,21 (тт, J=7,4, 3,6, 1H), 3,87-3,75 (м, 2H), 3,46-3,35 (м, 2H), 3,08 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,18-2,03 (м, 2H), 1,98-1,84 (м, 2H), 1,49 (с, 9H) ppm.

[00138] Стадия 2. N-Метил-5-(пиперидин-4-илокси)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00139] К перемешиваемому продукта со стадии 1 (10,41 г, 22,66 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (25,0 мл, 326 ммоль). Через один час, смесь концентрировали, и полученное масло распределяли между хлороформом (~100 мл) и водным раствором карбоната натрия (~150 мл). Органический слой объединяли со вторым экстрактом (хлороформ, 1×100 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением светло-коричневого твердого вещества. Этот материал помещали в диэтиловый эфир (~60 мл) и подвергали воздействию ультразвука до тех пор, пока не образовывалась тонкодисперсная гомогенная суспензия. Твердое вещество фильтровали с отсасыванием, споласкивали дополнительным количеством диэтилового эфира (2 x ~20 мл) и сушили на воздухе на фильтре при невысоком разрежении и продували азот. Получали названное соединение в виде твердого вещества песчаного цвета (7,93 г, 97%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,26-9,06 (уш.с, 1H), 8,73 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 5,17-5,06 (м, 1H), 3,34-3,14 (м, 2H), 3,09 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,88-2,75 (м, 2H), 2,27-2,10 (м, 2H), 1,92-1,74 (м, 2H), 1,70 (уш.с, 1H) ppm. MS: 360 m/z (M+H⁺).

[00140] Промежуточное соединение 18. (S)-1-(Трифтор-метокси)пропан-2-амин гидрохлорид

[00141] Стадия 1. Третбутил (S)-(1-(трифторметокси)пропан-2-ил)карбамат

[00142] Реакцию проводили в соответствии с методикой, приведенной в публикации: Liu, J.-B., Xu, X.-H., Qing, F.-L. Org. Lett. 2015, 17, 5048. Перемешиваемую суспензию N-Boc-L-аланинола (5,00 г, 28,5 ммоль), трифторметансульфоната серебра (14,8 г, 57,1 ммоль), фторида калия (5,02 г, 85,6 ммоль) и SelectFluor (15,2 г, 42,8 ммоль) в этилацетате (150 мл) обрабатывали 2-фторпиридином (4,90 мл, 57,0 ммоль) и трифторметилтриметилсиланом (8,60 мл, 57,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем фильтровали с отсасыванием через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали, и остаток подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 0 до 20% этилацетата в гептане; колонка с 120 г силикагеля; для визуализации пластинок TLC использовали окрашивающий раствор нингидрина). Получали названное соединение в виде бесцветного масла (2,20 г, 32%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,58 (с, 1H), 4,00-3,87 (м, 3H), 1,45 (с, 9H), 1,22 (д, J=6,7 Гц, 3H) ppm.

[00143] Стадия 2. (S)-1-(Трифторметокси)пропан-2-амина гидрохлорид

[00144] Барботировали газообразный хлористый водород через перемешиваемый раствор продукта со стадии 1 (2,20 г, 9,05 ммоль) в этилацетате (60 мл) в течение приблизительно трех минут. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение еще 30 минут и затем концентрировали с получением названного соединения в виде белого твердого вещества.¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,35 (уш.с, 3H), 4,29-4,12 (м, 2H), 3,55 (уш.с, 1H), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 3H) ppm.

[00145] Промежуточное соединение 19. Метил 5-хлор-2-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00146] Стадия 1. Метил 2-метил-5-оксо-7-(трифторметил)-4,5-дигидротиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00147] Перемешиваемую смесь метил 4-амино-2-метилтиофен-3-карбоксилата гидрохлорида (5,00 г, 24,1 ммоль) и этил 4,4,4-трифторацетоацетат (25,2 г, 137 ммоль) нагревали в течение ночи при 130°C. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении с получением влажного коричневого твердого вещества. Этот неочищенный продукт растирали с этилацетатом (~20 мл). После образования гомогенной суспензии, твердое вещество собирали фильтрованием с отсасыванием, споласкивали дополнительным количеством этилацетата и сушили на воздухе на фильтре при невысоком разрежении. Получали названное соединение в виде желтого твердого вещества (5,00 г, 71%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,79 (уш.с, 1H), 6,78 (с, 1H), 3,97 (с, 3H), 2,81 (с, 3H) ppm. MS: 292 m/z (M+H⁺).

[00148] Стадия 2. Метил 5-хлор-2-метил-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00149] Продукт со стадии 1 (10,00 г, 34,33 ммоль) помещали в оксихлорид фосфора (43 мл, 460 ммоль) и нагревали, при перемешивании, в течение пяти часов при 110°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли к перемешиваемой и охлаждаемой воде (0°C) (~200 мл). Полученную суспензию экстрагировали дихлорметаном (3×150 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Combiflash, от 1 до 5% этилацетата в петролейном эфире; колонка с 330 г силикагеля) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (9,22 г, 87%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,50 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 2,87 (с, 3H) ppm. MS: 310 m/z (M+H⁺).

[00150] Промежуточное соединение 20. 5-Хлор-N,2-диметил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00151] Промежуточное соединение 19 (2,00 г, 6,46 ммоль) и 2,0 N раствор метиламина в метаноле (24,0 мл, 48,0 ммоль) объединяли в сосуде высокого давления, снабженного магнитной мешалкой. Сосуд герметизировали, и перемешиваемый раствор нагревали при 50°C в течение семи часов и затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще двух дней. После этого, смесь концентрировали, и остаток подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (прибор Combiflash; от 5 до 25% этилацетата в гептане; колонка с 80 г силикагеля). Получали названное соединение в виде белого твердого вещества (1,66 г, 83%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,22 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 3,16-3,03 (м, 6H) ppm. MS: 309 m/z (M+H⁺).

[00152] Промежуточное соединение 21. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (4-нитро-фенил)карбонат

[00153] К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 7 (5,00 г, 13,9 ммоль) и триэтиламина (2,30 мл, 16,5 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли п-нитрофенилхлороформиат (2,89 г, 14,3 ммоль), затем несколько гранул 4-(диметиламино)пиридина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение семи часов и затем разбавляли достаточным количеством дихлорметана для полного растворения всех твердых веществ (~200 мл). Прозрачный раствор затем концентрировали на ~25 г силикагеля, и импрегнированную среду подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (прибор Combiflash; от 30 до 100% этилацетата в гептане; колонка Gold с 120 г силикагеля). Целевой компонент (Rf ~0,6 с использованием смеси 7:3 этилацетат/гептан в качестве элюента) получали в виде светло-коричневого твердого вещества (3,60 г). Этот материал дополнительно очищали путем растирания со смесью диэтилового эфира (~50 мл) и этилацетата (~5 мл). Твердое вещество повторно собирали фильтрованием с отсасыванием, споласкивали дополнительным количеством диэтилового эфира (1 x ~25 мл) и затем сушили на воздухе на фильтре при невысоком разрежении. Получали названное соединение в виде бежевого твердого вещества (3,44 г, 47%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,37 (уш.с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,35-8,23 (м, 2H), 7,46-7,37 (м, 2H), 7,10 (с, 1H), 5,15-5,07 (м, 1H), 4,06-3,93 (м, 2H), 3,72-3,57 (м, 2H), 3,09 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,30-2,16 (м, 2H), 2,12-1,96 (м, 2H) ppm.

[00154] Промежуточное соединение 22. Третбутил 4-((хлор-карбонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00155] К перемешиваемому раствору третбутил 4-гидрокси-пиперидин-1-карбоксилата (6,00 г, 29,8 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли 15% (по массе) раствор фосгена в толуоле (37,0 мл, 51,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут и затем концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде бесцветного масла (8,04 г, 102%). Анализ методом ¹H ЯМР указывал на то, что материал был достаточно чистым для использования без очистки в последующих реакциях. Промежуточное соединение хранили в морозильной камере, где оно затвердевало. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,06-4,97 (м, 1H), 3,78-3,64 (м, 2H), 3,34-3,22 (м, 2H), 2,02-1,89 (м, 2H), 1,82-1,70 (м, 2H), 1,46 (с, 9H) ppm.

[00156] Промежуточное соединение 23. Бензил 4-((хлор-карбонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00157] К перемешиваемому раствору бензил 4-гидрокси-пиперидин-1-карбоксилату (5,00 г, 21,3 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли 15% (по массе) раствор фосгена в толуоле (31,0 мл, 43,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут и затем концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде бесцветного масла (6,50 г, 103%). Анализ методом ¹H ЯМР указывал на то, что материал был достаточно чистым для использования без очистки в последующих реакциях. Промежуточное соединение хранили в морозильной камере, где оно затвердевало. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,45-7,29 (м, 5H), 5,13 (с, 2H), 5,08-4,99 (м, 1H), 3,83-3,70 (м, 2H), 3,46-3,34 (м, 2H), 2,04-1,89 (м, 2H), 1,87-1,71 (м, 2H) ppm.

[00158] Промежуточное соединение 24. Пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат

[00159] Стадия 1. Третбутил 4-(((циклопропилметил)-карбамоил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00160] К перемешиваемому и охлаждаемому (0°C) раствору промежуточного соединения 22 (31,65 г, 120,0 ммоль) в хлороформе (400 мл) добавляли (аминометил)циклопропан (10,3 мл, 120 ммоль), затем триэтиламин (25,1 мл, 180 ммоль). Смесь медленно подогревали до комнатной температуры, и перемешивание продолжали в течение ночи. Раствор затем промывали 0,5 N хлористоводородной кислотой (2 x ~200 мл) и водным раствором бикарбоната натрия (1 x ~400 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (38,57 г, 108%; избыточный выход за счет присутствия остаточного растворителя хлороформа). Этот материал использовали на следующей стадии без очистки.

[00161] Стадия 2. Пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат

[00162] К перемешиваемому раствору продукта со стадии 1 в дихлорметане (300 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (100 мл, 1,31 ммоль). Через 90 минут, реакционную смесь при комнатной температуре концентрировали с получением почти бесцветного сиропа. Этот материал распределяли между 1,0 N водным раствором гидроксида натрия (~300 мл) и хлороформом (~200 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (хлороформ, 4 x ~200 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенное названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (23,58 г, 99% суммарный выход). Это промежуточное соединение считали достаточно чистым для использования без очистки в последующих реакциях. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,96-4,55 (м, 2H), 3,17-2,95 (м, 4H), 2,82-2,64 (м, 2H), 2,36 (уш.с, 1H), 2,03-1,85 (м, 2H), 1,68-1,46 (м, 2H), 1,03-0,90 (м, 1H), 0,58-0,43 (м, 2H), 0,26-0,12 (м, 2H) ppm.

[00163] Промежуточное соединение 25. 5-((2-Азаспиро[3.3]-гептан-6-ил)окси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00164] Стадия 1. Третбутил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]-гептан-2-карбоксилат

[00165] К перемешиваемой смеси промежуточного соединения 5 (2,03 г, 6,89 ммоль) и третбутил 6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (2,17 г, 9,64 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли третбутоксид калия (0,928 г, 8,27 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение двух часов и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток помещали в этилацетат, и раствор промывали водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой затем сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Biotage; от 20 до 100% этилацетата в гептане, затем 5% метанола в дихлорметане; колонка с 100 г силикагеля). Получали названное соединение в виде пенистого белого твердого вещества (2,69 г, 83%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,11 (уш.с, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 5,13 (п, J=6,9 Гц, 1H), 4,04 (с, 2H), 3,98 (с, 2H), 3,11 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,93-2,70 (м, 2H), 2,59-2,36 (м, 2H), 1,45 (с, 9H) ppm. MS: 472 m/z (M+H⁺).

[00166] Стадия 2. 5-((2-Азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00167] К перемешиваемому и охлаждаемому (0°C) раствору продукта со стадии 1 (2,28 г, 4,84 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,7 мл, 48 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение еще одного часа и концентрировали. Остаток распределяли между дихлорметаном (200 мл) и 1,0 N водным раствором гидроксида натрия 100 мл). Органический слой объединяли с повторным экстрактом водного слоя (дихлорметан, 1 x ~50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде бежевого твердого вещества (1,60 г, 89%). Это промежуточное соединение считали достаточно чистым для использования без очистки в последующих реакциях. MS: 372 m/z (M+H⁺).

[00168] Промежуточное соединение 27. 5-(цис-3-Амино-циклобутокси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00169] Стадия 1. Третбутил (цис-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил)карбамат

[00170] К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 5 (2,47 г, 8,38 ммоль) и третбутил (цис-3 гидроксициклобутил)-карбамата (1,88 г, 10,1 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли третбутоксид калия (1,03 г, 9,22 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водным раствором хлорида аммония. Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали автоматизированной флэш-хроматографией (прибор Combiflash; от 0 до 100% этилацетата в дихлорметане; колонка с 120 г силикагеля). Получали названное соединение в виде белого твердого вещества (2,50 г, 67%). MS: 446 m/z (M+H⁺).

[00171] Стадия 2. 5-(цис-3-Аминоциклобутокси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00172] К перемешиваемому и охлаждаемому (0°C) раствору продукта со стадии 1 (1,89 г, 4,24 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,3 мл, 42 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще двух часов и затем концентрировали. Остаток распределяли между дихлорметаном (200 мл) 0,5 N водным раствором гидроксида натрия (100 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (дихлорметан, 2 x ~100 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде белого твердого вещества (1,13 г, 77%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,90 (с, 1H), 8,86 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,15 (с, 3H), 7,46 (с, 1H), 5,20 (кв, 1H), 3,71-3,55 (м, 1H), 2,99 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,96-2,77 (м, 1H), 2,42-2,30 (м, 2H) ppm.

[00173] Промежуточное соединение 28. цис-3-((3-(Метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-циклобутил 1H-имидазол-1-карбоксилат

[00174] Стадия 1. 5-(цис-3-(Бензилокси)циклобутокси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00175] К перемешиваемому раствору цис-3-(бензилокси)-циклобутанола (0,921 г, 5,17 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли третбутоксид калия (502 мг, 4,47 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и затем добавляли с помощью шприца к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 5 (1,16 г, 3,94 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение одного часа и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (~100 мл) и промывали водным раствором хлорида аммония (1 x ~100 мл) и солевым раствором (1 x ~100 мл). Органический слой затем сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали автоматизированной флэш-хроматографией (прибор Combiflash; от 0 до 100% этилацетата в дихлорметане, затем от 0 до 5% метанола в дихлорметане; колонка с 40 г силикагеля) с получением названного соединения в виде янтарного масла (1,30 г, 76%). MS: 437 m/z (M+H⁺).

[00176] Стадия 2. 5-(цис-3-Гидроксициклобутокси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00177] Перемешиваемую смесь продукта со стадии 1 (1,30 г, 2,98 ммоль), этанола (30 мл), уксусной кислоты (171 мкл, 2,98 ммоль) и 20% гидроксида палладия на угле (50% воды) (0,500 г) подвергали трем циклам вакуумирования и заполнения азотом. Сосуд последний раз вакуумировали и заполняли водородом (из баллона). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи и затем фильтровали с отсасыванием через слой целита и концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой объединяли с дополнительным экстрактом (этилацетатным), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Biotage; от 0 до 100% этилацетата в дихлорметане; колонка с 25 г силикагеля) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (0,495 г, 48%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,13 (уш.с, 1H), 8,74 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 4,99-4,73 (м, 1H), 4,36-4,17 (м, 1H), 3,10 (д, J=4,9 Гц, 3H), 3,08-2,99 (м, 2H), 2,34-2,21 (м, 2H), 1,98 (д, J=6,0 Гц, 1H) ppm. MS: 347 m/z (M+H⁺).

[00178] Стадия 3. цис-3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил 1H-имидазол-1-карбоксилат

[00179] К перемешиваемому раствору продукта со стадии 2 (0,495 г, 1,43 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли 1,1'-карбонил-диимидазол (0,301 г, 1,86 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов и затем разбавляли дополнительным количеством дихлорметана, и промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот материал очищали флэш-хроматографией (прибор Combiflash; от 0 до 100% этилацетата в дихлорметане, затем от 2 до 5% метанола в дихлорметане; колонка с 25 г силикагеля). Получали названное соединение в виде белого твердого вещества (0,458 г, 73%). MS: 441 m/z (M+H⁺).

[00180] Промежуточное соединение 29. N-Метил-5-(пиперидин-4-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида гидрохлорид

[00181] Стадия 1. Третбутил 4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат

[00182] В сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженную магнитной мешалкой, загружали названное соединение из примера 274 (0,633 г, 1,42 ммоль) и 2,0 N раствор метиламина в метаноле (14,0 мл, 28,0 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение трех часов при 90°C. Смесь затем концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде пенистого коричневого твердого вещества (0,631 г, 100%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,53 (уш.с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 4,33 (уш.с, 2H), 3,12 (д, J=5,1 Гц, 3H), 3,06-3,18 (м, 1H), 2,84-3,00 (м, 2H), 2,01-2,10 (м, 2H), 1,76-1,90 (м, 2H), 1,51 (с, 9H) ppm. ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ 64,0 (s) ppm. MS: 444 m/z (M+H⁺).

[00183] Стадия 2. N-Метил-5-(пиперидин-4-ил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида гидрохлорид

[00184] К перемешиваемому продукта со стадии 1 (0,463 г, 1,04 ммоль) в метаноле (3,0 мл) добавляли 1,2 M раствор хлористого водорода в метаноле (15,0 мл, 18,0 ммоль). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение выходных дней и затем концентрировали с получением желтого масла. Этот материал повторно растворяли в метаноле (2,0 мл), и раствор добавляли к интенсивно перемешиваемому диэтиловому эфиру (50 мл). Полученную суспензию подвергали кратковременному воздействию ультразвука для диспергирования агрегированного твердого вещества и затем фильтровали с отсасыванием. Собранное твердое вещество споласкивали дополнительным количеством диэтилового эфира (~10 мл) и затем сушили под высоким вакуумом с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,338 г, 85%). ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,92 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 3,60 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,48 (тт, J=11,8, 3,5 Гц, 1H), 3,18-3,33 (м, 3H), 2,28-2,39 (м, 2H), 2,11-2,26 (м, 2H) ppm. ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ 65,4 (s) ppm. MS: 344 m/z (M+H⁺).

[00185] Промежуточное соединение 31. (+/-)-5-(транс-3-Фтор-4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид

[00186] В сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженную магнитной мешалкой, загружали промежуточное соединение 5 (1,20 г, 4,07 ммоль), (+/-)-транс-3-фторпиперидин-4-ола гидрохлорид (0,824 г, 5,29 ммоль), N-метил-2-пирролидинон (14 мл) и N, N-диизопропилэтиламин (2,1 мл, 12 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение трех часов при 150°C. Смесь затем охлаждали и помещали в этилацетат (80 мл). Раствор промывали водой (4×20 мл) и водным раствором хлорида аммония (1×20 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали, получая неочищенный продукт в виде коричневого твердого вещества. Этот материал помещали в диэтиловый эфир, и полученную суспензию подвергали воздействию ультразвука и фильтровали с отсасыванием. Собранное твердое вещество сушили на воздухе на фильтре при невысоком разрежении с получением названного соединения в виде красноватого твердого вещества (1,26 г, 82%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,08 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,53 (дддд, J=49,0, 8,4, 7,1, 4,3 Гц, 1H), 4,44-4,30 (м, 1H), 4,21-3,99 (м, 2H), 3,53-3,31 (м, 2H), 3,09 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,48 (д, J=3,8 Гц, 1H), 2,33-2,11 (м, 1H), 1,76 (дтд, J=13,7, 9,7, 4,2 Гц, 1H) ppm. MS: 378 m/z (M+H⁺).

[00187] Промежуточное соединение 32. Метил 5,7-дихлортиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00188] Метил 4-аминотиофен-3-карбоксилата гидрохлорид (2,55 г, 13,2 ммоль) и малоновую кислоту (1,37 г, 13,2 ммоль) помещали в оксихлорид фосфора (40 мл, 430 ммоль). Перемешиваемую смесь нагревали в течение ночи при 90°C и затем охлаждали до комнатной температуры, и медленно добавляли к интенсивно перемешиваемой суспензии измельченного льда и воды (~250 мл). После полного таяния льда, смесь нейтрализовывали медленным добавлением порций твердого бикарбоната натрия. Полученную суспензию экстрагировали дихлорметаном (3×75 мл). Объединенные органические слои промывали водой (1×100 мл), сушили (MgSO₄) и фильтровали. Добавляли к раствору активированный уголь (~1,0 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. После удаления угля фильтрованием с отсасыванием через целит, раствор концентрировали. Неочищенное коричневое твердое вещество очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Combiflash, от 0 до 80% этилацетата в гептане; колонка с 120 г силикагеля) с получением названного соединения в виде бледно-янтарного твердого вещества (1,97 г, 57%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,67 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 4,00 (с, 3H) ppm. MS: 263 m/z (M+H⁺).

[00189] Промежуточное соединение 33. 5,7-Дихлор-N-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00190] Промежуточное соединение 32 (3,10 г, 11,8 ммоль) объединяли с 2,0 N раствором метиламина в метаноле (25,0 мл, 50,0 ммоль) в герметизированной реакционной колбе. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов и затем концентрировали. Полученное твердое вещество очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Biotage; от 0 до 70% этилацетата в гептане; колонка с 120 г силикагеля) с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1,93 г, 63%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,95 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 3,10 (д, J=4,8 Гц, 3H) ppm. MS: 262 m/z (M+H⁺).

[00191] Промежуточное соединение 34. Метил 5-хлор-7-(дифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00192] В сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженный магнитной мешалкой, загружали метил 4-аминотиофен-3-карбоксилата гидрохлорид (0,281 г, 1,45 ммоль), этил 4,4-дифтор-3-оксобутаноат (0,482 г, 2,90 ммоль) и оксихлорид фосфора (2,0 мл, 21 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение шести часов при 90°C. Черную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли с помощью пипетки в интенсивно перемешиваемую суспензию измельченного льда и воды (~40 мл). После полного таяния льда, смесь нейтрализовывали медленным добавлением порций твердого бикарбоната натрия. Полученную суспензию экстрагировали этилацетатом (1×40 мл). Органический слой промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (1×10 мл), сушили (MgSO₄) и фильтровали. Добавляли к раствору активированный уголь (~0,5 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. После удаления угля фильтрованием с отсасыванием через целит, раствор концентрировали. Полученный неочищенный материал очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Biotage; от 0 до 40% этилацетата в гептане; колонка с 40 г силикагеля) с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,125 г, 31%). MS: 278 m/z (M+H⁺).

Получение соединений

[00193] Пример 10. Метил 5-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00194] Стадия 1. Метил 5-(4-(2-(бензилокси)-2-оксоэтил)-пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00195] К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 3 (0,642 г, 2,17 ммоль) в N, N-диметилформамиде (15 мл) добавляли бензил 2-(пиперазин-1-ил)ацетата дигидрохлорид (800 мг, 2,60 ммоль), затем карбонат калия (0,900 г, 6,51 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 90°C и затем концентрировали. Остаток распределяли между водным раствором бикарбоната натрия (~60 мл) и этилацетатом (~40 мл). Органический слой объединяли с повторным экстрактом водного слоя (этилацетат, 1 x ~40 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Combiflash, от 30 до 50% этилацетата в гептане; колонка с 40 г силикагеля) с получением названного соединения (R_f ~0,25 со смесью 1:1 гептан/этилацетат в качестве элюента) в виде бледно-желтого твердого вещества (0,611 г, 48%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,56 (с, 1H), 7,44-7,29 (м, 5H), 6,98 (с, 1H), 5,19 (с, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,88-3,77 (м, 4H), 3,35 (с, 2H), 2,82-2,69 (м, 4H) ppm.

[00196] Стадия 2. 2-(4-(3-(Метоксикарбонил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-+ил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота

[00197] К перемешиваемому раствору продукта со стадии 1 (0,610 г, 1,24 ммоль) в смеси метанола (25 мл) и этилацетата (25 мл) добавляли 10% палладий на угле (50% воды; 0,300 г). Смесь подвергали трем последовательным циклам вакуумирования и заполнения азотом, затем проводили окончательное вакуумирование и заполняли реакционный сосуд водородом (via balloon). Через 30 минут проводили анализ реакционной смеси методом TLC и обнаруживали, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь фильтровали с отсасыванием через слой целита, который затем споласкивали метанолом. Объединенный фильтрат концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,489 г, 98%). Считали, что этот материал имеет достаточную чистоту, для того чтобы его использовать без дополнительной очистки на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,20 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,82-3,71 (м, 4H), 3,24 (с, 2H), 2,78-2,61 (м, 4H) ppm.

[00198] Стадия 3. Метил 5-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00199] К перемешиваемому раствору продукта со стадии 2 (0,100 г, 0,247 ммоль) и изопропиламина (0,021 г, 0,355 ммоль) в N, N-диметилформамиде (5 мл) добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU; 0,104 г, 0,274 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и обрабатывали путем добавления по каплям триэтиламина (0,15 мл, 1,1 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры. Перемешивание продолжали в течение ночи. После этого, реакционную смесь концентрировали, и остаток распределяли между водным раствором карбоната натрия (~50 мл) и этилацетатом (~40 мл). Органический слой объединяли с дополнительным экстрактом (этилацетат, 1 x ~40 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Combiflash, от 5 до 10% метанола в этилацетате; колонка Gold с 40 г силикагеля) с получением названного соединения (R_f ~0,65 при использовании смеси 9:1 этилацетат/метанол в качестве элюента) в виде желтого твердого вещества (0,038 г, 35%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,57 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,94 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,19-4,08 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,83-3,75 (м, 4H), 3,06 (с, 2H), 2,74-2,65 (м, 4H), 1,19 (д, J=6,5 Гц, 6H) ppm. MS: 445 m/z (M+H⁺).

[00200] Пример 25. 5-(4-(2-(Этиламино)-2-оксоэтил)-пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00201] Стадия 1. Метил 5-(4-(2-(этиламино)-2-оксоэтил)-пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00202] Используя методику для реакции сочетания амида в присутствии HATU, описанную на стадии 3 в примере 10, продукт со стадии 2 примера 10 подвергали реакции конденсации гидрохлоридом этиламина с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,57 (с, 1H), 7,12 (уш.с, 1H), 7,01 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,83-3,75 (м, 4H), 3,41-3,32 (м, 1H), 3,09 (с, 2H), 2,73-2,66 (м, 4H), 1,18 (т, J=7,3 Гц, 3H) ppm.

[00203] Стадия 2. 5-(4-(2-(Этиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00204] В сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения загружали продукт со стадии 1 (0,150 г, 0,348 ммоль) и 2,0 N раствор метиламин в метаноле (8,0 мл, 16 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение одного часа при 90°C. Анализ методом TLC указывал на то, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Combiflash, от 0 до 5% метанола в дихлорметане; колонка Gold с 40 г силикагеля) с получением названного соединения (R_f ~0,35 при использовании 19:1 дихлорметан/метанол в качестве элюента) в виде бледно-желтого твердого вещества (0,129 г, 86%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,32 (уш.с, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,11-6,99 (м, 2H), 3,73-3,66 (м, 4H), 3,42-3,32 (м, 2H), 3,12 (с, 2H), 3,08 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,79-2,71 (м, 4H), 1,20 (т, J=7,3 Гц, 3H) ppm. MS: 430 m/z (M+H⁺).

[00205] Пример 39. (+/-)-5-(4-(2-(Циклопропилметокси)-пропил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид

[00206] Стадия 1. (+/-)-третбутил 4-(2-(циклопропилметокси)-пропил)пиперазин-1-карбоксилат

[00207] К перемешиваемому раствору третбутил 4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилата (0,750 г, 3,07 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,147 г, 3,68 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, затем с помощью шприца добавляли (бромметил)циклопропан (0,45 мл, 4,6 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Анализ методом TLC указывал, что реакционная смесь содержала приблизительно равные количества исходного материала и продукта, что определялось по относительной интенсивности пятна (визуализируемого путем окрашивания йодом). Добавляли к перемешиваемой реакционной смеси с интервалом приблизительно 30 минут дополнительное количество гидрида натрия (0,123 г, 3,08 ммоль) и алкилбромида (0,30 мл, 3,09 ммоль). Смесь повторно кипятили с обратным холодильником в течение еще одной ночи. После этого, реакционную смесь концентрировали и распределяли между водным раствором карбоната натрия (~40 мл) и хлороформом (~40 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (хлороформ, 2 x ~40 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, изократическая смесь 3% 2N аммиак/метанол в дихлорметане; колонка Gold с 40 г силикагеля) с получением очищенного названного соединения (R_f ~0,4 с использованием смеси 19:1 дихлорметан/2N аммиак в метаноле в качестве элюента) в виде бесцветного масла (0,781 г, 85%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,65-3,57 (м, 1H), 3,45-3,39 (м, 4H), 3,35 (дд, J=10,1, 6,8 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=10,1, 6,8 Гц, 1H), 2,55-2,37 (м, 4H), 2,30 (дд, J=13,0, 5,0 Гц, 1H), 1,46 (с, 9H), 1,15 (д, J=6,2 Гц, 3H) ppm.

[00208] Стадия 2. (+/-)-1-(2-(Циклопропилметокси)пропил)-пиперазин

[00209] К перемешиваемому раствору продукта со стадии 1 (0,780 г, 2,61 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (4,0 мл, 52 ммоль). Через 2 часа, проводили анализ реакционной смеси методом TLC и обнаруживали, что реакция прошла до конца. Смесь концентрировали, и остаток распределяли между водным раствором карбоната натрия (~40 мл) и хлороформом (~40 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (хлороформ, 3 x ~40 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде бесцветного масла (0,527 г, 102%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,68-3,56 (м, 1H), 3,35 (дд, J=10,1, 6,8 Гц, 1H), 3,28 (дд, J=10,1, 6,9 Гц, 1H), 2,88 (т, J=4,9 Гц, 3H), 2,57-2,37 (м, 5H), 2,27 (дд, J=12,9, 5,1 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,10-0,99 (м, 1H), 0,57-0,47 (м, 2H), 0,22-0,16 (м, 2H) ppm.

[00210] Стадия 3. (+/-)-5-(4-(3-Циклопропокси-2-метил-пропил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид

[00211] В реакционный сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения загружали промежуточное соединение 5 (0,250 г, 0,848 ммоль), продукт со стадии 2 (0,294 г, 1,48 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (0,30 мл, 1,7 ммоль) и N-метил-2-пирролидинон (6 мл). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение двух часов. Анализ методом TLC указывал на то, что реакция прошла до конца. Смесь концентрировали, и остаток распределяли между хлороформом (~30 мл) и водным раствором карбоната натрия (~50 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (хлороформ, 2 x ~30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный материал подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, изократическая смесь 2,5% метанола в дихлорметане; колонка Gold с 40 г силикагеля), получая целевое соединение (R_f ~0,4 с использованием смеси 19:1 дихлорметан/метанол в качестве элюента) в виде вязкого красно-коричневого масла. Этот материал совместно испаряли этилацетатом и сушили в вакуумном сушильном шкафу (~70°C) с получением названного соединения в виде красно-коричневой смолы (0,266 г, 69%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,44 (уш.с, 1H), 8,65 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 3,74-3,58 (м, 5H), 3,39 (дд, J=10,1, 6,9 Гц, 1H), 3,31 (дд, J=10,1, 6,9 Гц, 1H), 3,08 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,80-2,65 (м, 4H), 2,60 (дд, J=13,0, 6,8 Гц, 1H), 2,41 (дд, J=13,0, 4,8 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,12-1,02 (м, 1H), 0,59-0,50 (м, 2H), 0,25-0,17 (м, 2H) ppm. MS: 457 m/z (M+H⁺).

[00212] Пример 44. 5-(4-(2-Изопропоксиацетил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00213] Стадия 1. Третбутил 4-(2-бромацетил)пиперазин-1-карбоксилат

[00214] К перемешиваемому и охлаждаемому (0°C) раствору 2-бромацетилбромида (1,72 мл, 19,8 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли по каплям раствор третбутил пиперазин-1-карбоксилата (7,75 г, 41,6 ммоль) в дихлорметане (20 мл) в течение ~20 минут. Затем удаляли охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивали в течение еще двух часов, затем переносили в делительную воронку, споласкивая реакционный сосуд дихлорметаном (~30 мл). Раствор промывали 1,0 N хлористоводородной кислотой (2 x ~50 мл) водным раствором бикарбоната натрия (1 x ~50 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением названного соединения в виде прозрачной бледно-янтарной смолы (5,68 г, 93%). Считали, что неочищенное промежуточное соединения было достаточно чистым, для того чтобы его использовать без очистки на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,87 (с, 2H), 3,63-3,57 (м, 2H), 3,55-3,41 (м, 6H), 1,48 (с, 9H) ppm.

[00215] Стадия 2. Третбутил 4-(2-изопропоксиацетил)пиперазин-1-карбоксилат

[00216] К перемешиваемому и охлаждаемому (0°C) раствору продукта со стадии 1 (2,00 г, 6,51 ммоль) и изопропанола (0,50 мл, 6,5 ммоль) в N, N-диметилформамиде (60 мл) добавляли 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,290 г, 7,25 ммоль). Смесь медленно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали и распределяли между водой (~100 мл) и этилацетатом (~50 мл). Органический слой объединяли со вторым экстрактом (этилацетат, 1 x ~30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением бледно-янтарной смолы. Неочищенный продукт подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 50 до 75% этилацетата в гептане; колонка Gold с 80 г силикагеля) с получением очищенного названного соединения (R_f ~0,6 с использованием смеси 3:1 этилацетат/гептан в качестве элюента) в виде бесцветной смолы, которая медленно затвердевала в белое твердое вещество (0,515 г, 28%; низкий выход был результатом неправильного запуска автоматизированного сбора фракции вследствие слабой УФ-активности активности). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 4,13 (с, 2H), 3,67 (гепт, J=6,1 Гц, 1H), 3,61-3,51 (м, 4H), 3,48-3,39 (м, 4H), 1,47 (с, 9H), 1,19 (д, J=6,1 Гц, 3H) ppm.

[00217] Стадия 3. 2-Изопропокси-1-(пиперазин-1-ил)этан-1-он

[00218] Через перемешиваемый раствор продукта со стадии 2 (0,504 г, 1,76 ммоль) в этилацетате (30 мл) барботировали газообразный хлористый водород в течение приблизительно пяти минут. Через два часа, реакционную смесь анализировали методом ¹H ЯМР и обнаруживали, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь концентрировали, и остаток распределяли между водным раствором карбоната натрия (~50 мл) и хлороформом (~30 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (хлороформ, 3 x ~30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением названного соединения в виде вязкого бледно-янтарного масла (0,317 г, 97%). Считали, что неочищенное промежуточное соединения было достаточно чистым, для того чтобы его использовать без очистки на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,13 (с, 2H), 3,63-3,57 (м, 2H), 2,98-2,86 (м, 4H), 1,19 (д, J=6,1 Гц, 6H) ppm.

[00219] Стадия 4. 5-(4-(2-Изопропоксиацетил)пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00220] Используя условия, описанные на стадии 3 примера 39, промежуточное соединение 5 подвергали реакции S_NAr замещения с помощью производного пиперазина, продукта со стадии 3 настоящего примера, с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,28 (уш.с, 1H), 8,69 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 4,22 (с, 2H), 3,89-3,80 (м, 4H), 3,77-3,64 (м, 5H), 3,09 (д, J=4,9 Гц, 3H), 1,23 (д, J=6,1 Гц, 6H) ppm. MS: 445 m/z (M+H⁺).

[00221] Пример 47. 5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)-пиперазин-1-ил)-N,6-диметил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00222] Стадия 1. Третбутил 4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилат

[00223] К перемешиваемому раствору третбутил пиперазин-1-карбоксилата (5,85 г, 31,4 ммоль) и 2-бром-N-изопропилацетамида (5,94 г, 33,0 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) добавляли карбонат натрия (4,99 г, 47,1 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Анализ методом TLC указывал на то, что реакция прошла до конца. Смесь фильтровали с отсасыванием для удаления твердых веществ, которые затем споласкивали этилацетатом (3 x ~25 мл). Объединенный фильтрат концентрировали с получением масла. Этот материал распределяли между водным раствором карбоната натрия (~100 мл) и этилацетатом (~150 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (этилацетат, 2 x ~100 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтовато-белого твердого вещества (8,70 г, 97%). Считали, что этот материал имеет достаточную чистоту, для того чтобы его использовать без дополнительной очистки на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6,87 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,17-4,04 (м, 1H), 3,51-3,38 (м, 4H), 2,98 (с, 2H), 2,54-2,38 (м, 4H), 1,46 (с, 9H), 1,17 (д, J=6,6 Гц, 6H) ppm.

[00224] Стадия 2. N-изопропил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамид

[00225] Неочищенный продукт со стадии 1 растворяли в этилацетате (300 мл). Через этот перемешиваемый раствор барботировали хлористый водород в течение приблизительно пяти минут. Через еще два часа, реакционную смесь анализировали методом TLC и обнаруживали, что она все еще содержит небольшое количество N-третбутоксикарбонил-замещенного исходного материала. Реакционную смесь насыщали газообразным хлористым водородом, как и ранее, и перемешивали в течение еще одного часа. Смесь затем концентрировали, и остаток распределяли между хлороформом (~100 мл) и водным раствором карбоната натрия (~200 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (хлороформ, 5 x ~100 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтовато-белого твердого вещества. Этот материал подвергали автоматизированной флэш-хроматографией (система Combiflash, 10% метанола в хлороформе до тех пор, пока не элюировались пятна примесей, и затем от 10 до 15% 2N аммиак/метанол в хлороформе; колонка с 120 г силикагеля) с получением очищенного названного соединения (R_f ~0,2 при использовании смеси 9:1 хлороформ/2N аммиак в метаноле в качестве элюента) в виде бледно-желтого твердого вещества (4,41 г, 77%). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,95-3,79 (м, 1H), 2,81 (с, 2H), 2,76-2,62 (м, 4H), 2,38-2,24 (м, 4H), 2,13 (уш.с, 1H), 1,07 (д, J=6,6 Гц, 6H) ppm.

[00226] Стадия 3. Метил 5-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксо-этил)пиперазин-1-ил)-6-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксилат

[00227] В сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения загружали промежуточное соединение 14 (0,300 г, 0,969 ммоль), продукт со стадии 2 (0,314 г, 1,69 ммоль), N-метил-2-пирролидинон (6 мл) и N, N-диизопропилэтиламин (0,34 мл, 2,0 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение двух часов при 130°C. Анализ методом LCMS указывал на то, что значительная часть продукта со стадии 2 оставалась непрореагировавшей. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество N-изопропил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида (0,180 г, 0,972 ммоль) и продолжали нагревание при воздействии микроволнового излучения в течение еще двух часов. Реакционную смесь затем концентрировали, и остаток распределяли между водным раствором карбоната натрия (~25 мл) и хлороформом (~25 мл). Органический слой объединяли с дополнительным экстрактом (хлороформ, 1 x ~25 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный материал подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 0 до 3% метанола в этилацетате; колонка Gold с 40 г силикагеля), получая очищенное названное соединение (R_f ~0,4 используя смесь 97:3 этилацетат/метанол в качестве элюента) в виде бежевого твердого вещества (0,208 г, 47%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,53 (с, 1H), 7,03 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,18-4,07 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,41-3,28 (м, 4H), 3,08 (с, 2H), 2,82-2,71 (м, 4H), 2,56-2,50 (м, 3H), 1,18 (д, J=6,5 Гц, 6H) ppm.

[00228] Стадия 4. 5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)-пиперазин-1-ил)-N,6-диметил-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид

[00229] Используя методику, описанную для стадии 2 примера 25, функциональность метилового эфира продукта стадии 3 превращали в соответствующий N-метилкарбоксамид, получая названное соединение в виде бежевого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,48 (уш.с, 1H), 8,64 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,21-4,08 (м, 1H), 3,37-3,21 (м, 4H), 3,18-3,03 (м, 5H), 2,87-2,72 (м, 3H), 2,61-2,49 (м, 2H), 1,20 (д, J=6,5 Гц, 6H) ppm. MS: 458 m/z (M+H⁺).

[00230] Пример 48. 5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)-пиперазин-1-ил)-N,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00231] Стадия 1. Метил 7-метил-5-оксо-4,5-дигидротиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00232] В круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали метил 4-аминотиофен-3-карбоксилат (4,99 г, 31,8 ммоль), этилацетоацетат (7,70 мл, 60,9 ммоль) и воду (1 мл). Добавленную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких минут и затем помещали в предварительно нагретую масляную баню (125°C). Реакционную колбу снабжали обратным холодильником (без циркуляции хладагента, так что летучие компоненты могли удаляться после того, как холодильник достаточно нагревался). Через шесть часов, к смеси добавляли дополнительные порции этилацетоацетата (2,00 мл, 15,8 ммоль) и воды (1,0 мл), и реакцию проводили в течение выходных дней (суммарно в течение ~64 часов). После этого, проводили анализ реакционной смеси методом LCMS и обнаруживали, что реакция прошла до конца. Смесь распределяли между хлороформом (~200 мл) и водным раствором бикарбоната натрия (~200 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (хлороформ, 2 x ~100 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением влажного твердого вещества цвета ржавчины. Этот материал помещали в смесь гептана (~120 мл) и этилацетата (~20 мл) и подвергали воздействию ультразвука до тех пор, пока суспензия не становилась гомогенной. Суспендированное твердое вещество фильтровали с отсасыванием и споласкивали дополнительным количеством гептана (2 x ~20 мл). Осадок на фильтре сушили на воздухе на фильтре при невысоком разрежении, получая янтарное твердое вещество. Материал дополнительно очищали путем растирания со смесью диэтилового эфира (~75 мл) и этилацетата (~20 мл). Снова собирали суспендированное твердое вещество фильтрованием с отсасыванием и сушили на воздухе на фильтре при невысоком разрежении. Названное соединение получали в виде оранжево-желтого твердого вещества (3,34 г, 50%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,39 (уш.с, 1H), 8,69 (с, 1H), 6,33 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 2,37 (с, 3H) ppm.

[00233] Стадия 2. Метил 7-метил-5-(((трифторметил)сульфонил)-окси)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00234] К перемешиваемому и охлаждаемому (0°C) раствору продукта со стадии 1 (3,28 г, 14,7 ммоль) в пиридине (40 мл) добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (3,10 мл, 18,4 ммоль) в течение 4-5 минут. Смесь медленно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали, и остаток распределяли между водой (~125 мл) и хлороформом (~75 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (хлороформ, 2 x ~75 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (5,26 г, 100%). Анализ методом ¹H ЯМР указывал на то, что материал был достаточно чистым, для того чтобы его использовать в последующих реакциях без очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,72 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 2,69 (с, 3H) ppm.

[00235] Стадия 3. Метил 5-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксо-этил)пиперазин-1-ил)-6-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксилат

[00236] В реакционный сосуд объемом 10 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженного магнитной мешалкой, загружали продукт со стадии 2 (0,400 г, 1,13 ммоль), N-изопропил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамид (0,375 г, 2,02 ммоль; синтезированный как описано на стадии 2 примера 47), N-метил-2-пирролидинон (2,5 мл) и N, N-диизопропилэтиламин (0,40 мл, 2,3 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение двух часов при 90°C. Анализ методом TLC указывал на то, что реакция прошла до конца. Смесь концентрировали, и остаток распределяли между этилацетатом (~25 мл) и водным раствором бикарбоната натрия (~50 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (этилацетат, 2 x ~25 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный материал подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 0 до 10% метанола в этилацетате; колонка Gold с 40 г силикагеля), получая очищенное названное соединение (R_f ~0,2 используя смесь 96:4 дихлорметан/метанол в качестве элюента) в виде янтарного твердого вещества (0,330 г, 75%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,45 (с, 1H), 7,00 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,18-4,08 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,76-3,69 (м, 4H), 3,05 (с, 2H), 2,72-2,62 (м, 4H), 2,51 (с, 3H), 1,19 (д, J=6,6 Гц, 6H) ppm.

[00237] Стадия 4. 5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)-пиперазин-1-ил)-N,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00238] Используя методику, описанную для стадии 2 примера 25, функциональность метилового эфира продукта со стадии 3 превращали в соответствующий N-метилкарбоксамид, получая названное соединение в виде желтовато-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,48 (уш.с, 1H), 8,64 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,21-4,08 (м, 1H), 3,37-3,21 (м, 4H), 3,18-3,03 (м, 5H), 2,87-2,72 (м, 3H), 2,61-2,49 (м, 2H), 1,20 (д, J=6,5 Гц, 6H) ppm. MS: 390 m/z (M+H⁺).

[00239] Пример 49. 5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)-3,3-диметилпиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид

[00240] Стадия 1. Третбутил 4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилат

[00241] К перемешиваемому раствору третбутил 3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилата (1,00 г, 4,67 ммоль) и 2-бром-N-изопропилацетамида (0,882 г, 4,90 ммоль) в бутиронитриле (30 мл) добавляли карбонат натрия (0,742 г, 7,00 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Анализ методом TLC указывал на то, что реакция прошла до конца. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с отсасыванием для удаления твердых веществ. Осадок на фильтре споласкивали этилацетатом (~30 мл), и объединенный фильтрат концентрировали. Остаток подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 0 до 5% 2N аммиак/метанол в дихлорметане; колонка Gold с 80 г силикагеля), получая очищенное названное соединение (R_f ~0,4 с использованием смеси 19:1 дихлорметан/2N аммиак в метаноле в качестве элюента) в виде желтовато-белого твердого вещества (1,37 г, 94%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,13-4,03 (м, 1H), 3,48-3,42 (м, 2H), 3,20 (уш.с, 2H), 2,96 (уш.с, 2H), 2,54-2,47 (м, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,01 (с, 6H) ppm.

[00242] Стадия 2. 2-(2,2-Диметилпиперазин-1-ил)-N-изопропил-ацетамид

[00243] Используя методику, описанную на стадии 3 примера 44, расщепляли N-третбутоксикарбониламинную защитную группу продукта со стадии 1, используя раствор хлористого водорода в этилацетате. Получали названное соединение в виде бледно-янтарной смолы. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,26 (уш.с, 1H), 4,12-4,03 (м, 1H), 2,96 (уш.с, 2H), 2,93-2,87 (м, 2H), 2,66 (с, 2H), 2,53-2,46 (м, 2H), 1,16 (д, J=6,5 Гц, 6H), 1,04 (с, 6H) ppm.

[00244] Стадия 3. Метил 5-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)-3,3-диметилпиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00245] В сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения загружали промежуточное соединение 3 (0,400 г, 1,35 ммоль), продукт со стадии 2 (0,460 г, 2,16 ммоль), N-метил-2-пирролидинон (6 мл) и N, N-диизопропилэтиламин (0,47 мл, 2,7 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение двух часов при 130°C. Анализ методом TLC указывал на то, что реакция прошла почти до конца. Реакционную смесь затем концентрировали, и остаток распределяли между водным раствором бикарбоната натрия (~60 мл) и этилацетатом (~30 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (этилацетат, 2 x ~30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный материал подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 25 до 60% этилацетата в гептане; колонка Gold с 40 г силикагеля), получая очищенное названное соединение (R_f ~0,3 используя смесь 6:4 гептан/этилацетат в качестве элюента) в виде янтарного твердого вещества (0,287 г, 45%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,56 (с, 1H), 7,26 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 4,17-4,07 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,89-3,80 (м, 2H), 3,50 (уш.с, 2H), 3,05 (уш.с, 2H), 2,75-2,69 (м, 2H), 1,19 (д, J=6,5 Гц, 6H), 1,13 (с, 6H) ppm.

[00246] Стадия 4. 5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)-3,3-диметилпиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид

[00247] Используя методику, описанную для стадии 2 примера 25, функциональность метилового эфира продукта со стадии 3 превращали в соответствующий N-метилкарбоксамид, получая названное соединение в виде бледно-золотого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,37 (уш.с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 4,18-4,08 (м, 1H), 3,74-3,67 (м, 2H), 3,47 (с, 2H), 3,09 (д, J=4,9 Гц, 3H), 3,07 (с, 1H), 2,81-2,74 (м, 2H), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,15 (с, 6H) ppm. MS: 472 m/z (M+H⁺).

[00248] Пример 60. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил азетидин-1-карбоксилат

[00249] В сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения загружали промежуточное соединение 21 (0,200 г, 0,381 ммоль), N, N-диметилформамид (6,0 мл), азетидин (77 мкл, 1,14 ммоль), триэтиламин (0,21 мл, 1,5 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (6 мг, 49 мкмоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение одного часа при 90°C. Смесь затем концентрировали, и остаток распределяли между хлороформом (~20 мл) и водным раствором карбоната натрия (~40 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (хлороформ, 2 x ~20 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный материал подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, 0-2% метанол в дихлорметане; колонка Gold с 40 г силикагеля). Получали целевой компонент (Rf ~0,2 с использованием смеси 98:2 дихлорметан/метанол в качестве элюента) в виде светло-золотой пленки. Этот материал совместно испаряли этилацетатом и сушили в сушильном вакуумном шкафу (~60°C) с получением названного соединения в виде бледно-золотого твердого вещества (0,144 г, 85%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,43 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 5,02-4,93 (м, 1H), 4,10-3,99 (м, 4H), 3,96-3,85 (м, 2H), 3,64-3,51 (м, 2H), 3,07 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,33-2,20 (м, 2H), 2,12-2,00 (м, 2H), 1,90-1,77 (м, 2H) ppm. MS: 443 m/z (M+H⁺).

[00250] Пример 63. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-вторбутилкарбамат

[00251] Заменяя азетидин на (S)-вторбутиламин, использовали методику, описанную в примере 60, для получения названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,43 (уш.с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 5,10-4,90 (м, 1H), 4,60-4,28 (м, 1H), 4,02-3,85 (м, 2H), 3,76-3,44 (м, 3H), 3,07 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,16-2,02 (м, 2H), 1,94-1,74 (м, 2H), 1,56-1,42 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,99-0,88 (м, 3H) ppm. MS: 459 m/z (M+H⁺).

[00252] Пример 76. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил изопропилкарбамат

[00253] Заменяя азетидин на изопропиламин, использовали методику, описанную в примере 60, для получения названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,43 (уш.с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 4,97 (уш.с, 1H), 4,53 (уш.с, 1H), 4,00-3,73 (м, 3H), 3,64-3,36 (м, 2H), 3,07 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,14-2,02 (м, 2H), 1,92-1,74 (м, 2H), 1,18 (д, J=6,5 Гц, 6H) ppm. MS: 445 m/z (M+H⁺).

[00254] Пример 87. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-(дифторметокси)-азетидин-1-карбоксилат

[00255] Стадия 1. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 1H-имидазол-1-карбоксилат

[00256] К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 7 (2,50 г, 6,96 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (2,26 г, 13,9 ммоль). Смесь быстро превращалась в прозрачный янтарный раствор. Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. После этого, смесь разбавляли дополнительным количеством дихлорметана (~100 мл) и промывали 0,1 N хлористоводородной кислотой (1 x ~100 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде пенистого бледно-золотого твердого соединения (3,26 г, 103%). Считали, что неочищенное промежуточное соединения было достаточно чистым, для того чтобы его использовать без очистки на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (уш.с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,18-8,15 (м, 1H), 7,44 (т, J=1,4 Гц, 1H), 7,13-7,07 (м, 2H), 5,38-5,30 (м, 1H), 4,07-3,97 (м, 2H), 3,70-3,59 (м, 2H), 3,08 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,31-2,21 (м, 2H), 2,10-1,98 (м, 2H) ppm.

[00257] Стадия 2. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-(дифторметокси)-азетидин-1-карбоксилат

[00258] В сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения загружали продукт со стадии 1 (0,250 г, 0,551 ммоль) и ацетонитрил (10 мл). К этому перемешиваемому раствору добавляли 3-(дифторметокси)азетидин (0,082 г, 0,666 ммоль), затем N-гидроксисукцинимид (0,076 г, 0,660 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение одного часа при 60°C. Анализ методом LCMS указывал на то, что реакция прошла до конца. Смесь концентрировали и распределяли между хлороформом (~30 мл) и водным раствором бикарбоната натрия (~50 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (хлороформ, 2 x ~30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 40 до 70% этилацетата в гептане; колонка Gold с 40 г силикагеля). Получали целевой компонент (Rf ~0,4 с использованием смеси 7:3 этилацетат/гептан в качестве элюента) в виде почти бесцветной пленки. Этот материал сушили в сушильном вакуумном шкафу (~60°C) и измельчали с помощью шпателя с получением названного соединения в виде бледно-золотого твердого вещества (0,270 г, 96%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,42 (уш.с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,25 (т, J=73 Гц, 1H), 5,04-4,90 (м, 2H), 4,28 (дд, J=9,9, 6,8 Гц, 2H), 4,07 (дд, J=10,2, 4,4 Гц, 2H), 3,98-3,85 (м, 2H), 3,63-3,49 (м, 2H), 3,08 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,13-2,01 (м, 2H), 1,90-1,77 (м, 2H) ppm. MS: 509 m/z (M+H⁺).

[00259] Пример 88. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 3-(трифторметокси)-азетидин-1-карбоксилат

[00260] Для получения названного соединения в виде бледно-золотого твердого вещества использовали методику синтеза, аналогичную методике, описанной на стадии 2 примера 87, заменяя 3-(дифторметокси)азетидин на эквимолярные количества 3-(трифтор-метокси)азетидина гидрохлорида и триэтиламина. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,40 (уш.с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 5,07-4,90 (м, 2H), 4,32 (дд, J=10,2, 6,7 Гц, 2H), 4,14 (дд, J=10,2, 4,2 Гц, 2H), 4,02-3,86 (м, 2H), 3,08 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,16-2,02 (м, 2H), 1,92-1,76 (м, 2H) ppm. MS: 527 m/z (M+H⁺).

[00261] Пример 90. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-(трифторметокси)пропан-2-ил)карбамат

[00262] Для получения названного соединения в виде бледно-золотого твердого вещества использовали методику синтеза, аналогичную методике, описанной на стадии 2 примера 87, заменяя 3-(дифторметокси)азетидин на эквимолярные количества промежуточного соединения 18 и триэтиламина. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,42 (уш.с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 5,07-4,92 (уш.с, 1H), 4,87-4,71 (уш.с, 1H), 4,13-3,84 (м, 5H), 3,62-3,49 (м, 2H), 3,07 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,16-2,02 (м, 2H), 1,90-1,76 (м, 2H), 1,28 (д, J=6,6 Гц, 3H) ppm. MS: 529 m/z (M+H⁺).

[00263] Пример 91. 3,3-Дифтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил изопропилкарбамат

[00264] Стадия 1. Метил 5-(3,3-дифтор-4-гидроксипиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00265] В сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения загружали промежуточное соединение 3 (1,35 г, 4,57 ммоль), N-метил-2-пирролидинон (12 мл), 3,3-дифторпиперидин-4-ол (1,02 г, 7,44 ммоль) и N, N-диизопропил-этиламин (1,6 мл, 9,2 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение пяти часов при 130°C. Анализ методом LCMS указывал на то, что реакция не прошла до конца (~73:27 отношение продукта к исходному материалу, определяемое по площади соответствующего пика). Реакционную смесь нагревали в течение еще пяти часов при 130°C. Анализ методом LCMS указывал на то, что реакция прошла в достаточной степени, для того чтобы можно было выделить целевой продукт (~85/12 отношение продукта к исходному материалу). Раствор концентрировали, и остаток распределяли между хлороформом (~75 мл) и водным раствором бикарбоната натрия (~100 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (хлороформ, 2 x ~50 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный материал подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 40 до 60% этилацетата в гептане; колонка с 120 г силикагеля) с получением названного соединения (Rf ~0,4, используя смесь 6:4 гептан/этилацетат в качестве элюента) в виде твердого вещества золотого цвета (1,07 г, 59%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,57 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 4,25-3,79 (м, 8H), 2,30 (д, J=3,7 Гц, 1H), 2,20-2,09 (м, 1H), 2,05-1,95 (м, 1H) ppm.

[00266] Стадия 2. 5-(3,3-Дифтор-4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00267] Используя методику, описанную для стадии 2 примера 25, функциональность метилового эфира продукта со стадии 1 превращали в соответствующий N-метилкарбоксамид, получая названное соединение в виде желтовато-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,30 (уш.с, 1H), 8,69 (с, 1H), 7,08 (уш.с, 1H), 4,21-4,06 (м, 2H), 4,03-3,69 (м, 3H), 3,09 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,78 (уш.с, 1H), 2,22-2,11 (м, 1H), 2,10-2,00 (м, 1H) ppm.

[00268] Стадия 3. 3,3-Дифтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 1H-имидазол-1-карбоксилат

[00269] К перемешиваемой суспензии продукта со стадии 2 (0,905 г, 2,29 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,557 г, 3,44 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. После этого, реакционную смесь разбавляли хлороформом (~80 мл). Раствор промывали 0,1 N хлористоводородной кислотой (1×100 мл) и водным раствором бикарбоната натрия (1 x ~80 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением названного соединения в виде пенистого бледно-золотого твердого вещества (1,12 г, 100%). Этот материал считали достаточно чистым для использования без очистки на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,11 (м, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,21-8,18 (м, 1H), 7,47 (т, J=1,4 Гц, 1H), 7,15-7,10 (м, 1H), 5,52-5,43 (м, 1H), 4,31-4,18 (м, 1H), 4,07-3,92 (м, 2H), 3,83-3,73 (м, 1H), 3,10 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,46-2,37 (м, 1H), 2,34-2,23 (м, 1H) ppm.

[00270] Стадия 4. 3,3-Дифтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил изопропил-карбамат

[00271] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную на стадии 2 примера 87, заменяя продукт со стадии 1 примера 87 на продукт со стадии 3 настоящего примера и 3-(дифторметокси)азетидин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,21 (уш.с, 1H), 8,70 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 5,30-5,14 (м, 1H), 4,83-4,69 (м, 1H), 4,16-3,67 (м, 5H), 3,09 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,30-2,01 (м, 2H), 1,20 (т, J=6,5 Гц, 6H) ppm. MS: 481 m/z (M+H⁺).

[00272] Пример 95. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилат

[00273] Стадия 1. Пиперидин-4-ил 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилат

[00274] К перемешиваемому и охлаждаемому (0°C) раствору промежуточного соединения 22 (1,35 г, 5,12 ммоль) в хлороформе (40 мл) добавляли 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина дигидрохлорид (1,00 г, 5,12 ммоль), затем триэтиламин (2,9 мл, 21 ммоль, 4,1 экв; количество триэтиламина, используемое в аналогичных реакциях с использованием промежуточного соединения 22, корректировали, по меньшей мере, на два эквивалента больше, чем количество кислотных эквивалентов, вводимых с помощью аминного компонента, если он находился в солевой форме). Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь затем споласкивали в делительной воронке хлороформом (~20 мл) и промывали водным раствором карбоната натрия (~50 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами водного слоя (хлороформ, 2 x ~40 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного карбамата в виде светло-янтарной смолы (2,13 г, 119%). Этот материал растворяли в дихлорметане (21 мл), перемешивали и обрабатывали трифторуксусной кислотой (7,0 мл, 92 ммоль; объем дихлорметана и количество эквивалентов трифторуксусной кислоты, используемые в аналогичных реакциях с промежуточным соединением 22, корректировали так, чтобы суммарно использовалось 17-20 эквивалентов 3,0-3,5 M раствора трифторуксусной кислоты). Через два часа, реакционную смесь концентрировали, и остаток распределяли между хлороформом (~50 мл) и 1,0 N водным раствором гидроксида натрия (~50 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (хлороформ, 3 x ~50 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде светло-янтарной смолы (1,28 г, 100%). Этот материал считали достаточно чистым для использования без очистки на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,49 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,88-4,78 (м, 1H), 4,72 (с, 2H), 4,27-4,17 (м, 2H), 3,99-3,90 (м, 2H), 3,13-3,01 (м, 2H), 2,80-2,68 (м, 2H), 2,01-1,89 (м, 1H), 1,68-1,51 (м, 3H) ppm.

[00275] Стадия 2. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилат

[00276] В сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения загружали продукт со стадии 1 (0,340 г, 1,36 ммоль), промежуточное соединение 5 (0,200 г, 0,679 ммоль), N-метил-2-пирролидинон (6 мл) и N, N-диизопропилэтиламин (0,24 мл, 1,4 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение двух часов при 130°C. Реакционную смесь концентрировали, и остаток распределяли между хлороформом (~30 мл) и водным раствором бикарбоната натрия (~50 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (хлороформ, 2 x ~30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный материал подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 3 до 8% метанола в этилацетате; колонка Gold с 40 г силикагеля). Целевой компонент (Rf ~0,2 с использованием смеси 19:1 этилацетат/метанол в качестве элюента), получали в виде оранжево-желтой пленки (0,339 г, 98%). Этот материал растирали со смесью диэтиловый эфир/этилацетат (~1:1; ~25 мл) и повторно собирали фильтрованием с отсасыванием. Осадок на фильтре споласкивали дополнительным количеством диэтилового эфира (1 x ~10 мл) и сушили нам воздухе на фильтре при небольшом вакууме и в токе азота с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (0,274 г, 79%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,40 (уш.с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,08 (уш.с, 1H), 5,15-5,02 (м, 1H), 4,75 (с, 2H), 4,33-4,16 (м, 2H), 4,08-3,87 (м, 4H), 3,67-3,51 (м, 2H), 3,08 (д, J=4,7 Гц, 3H), 2,21-2,07 (м, 2H), 1,96-1,81 (м, 2H) ppm. MS: 509 m/z (M+H⁺).

[00277] Пример 109. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-циклопропилэтил)-карбамат

[00278] Для получения названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества использовали последовательность синтезов, описанную в примере 95, заменяя 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина дигидрохлорид на (S)-1-циклопропилэтан-1-амин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,43 (уш.с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 4,97 (уш.с, 1H), 4,72 (уш.с, 1H), 4,02-3,85 (м, 2H), 3,62-3,45 (м, 2H), 3,22-3,02 (м, 1H), 3,07 (д, J=4,7 Гц, 3H), 2,16-2,00 (м, 2H), 1,91-1,68 (м, 2H), 1,23 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,88-0,76 (м, 1H), 0,57-0,30 (м, 3H), 0,28-0,14 (м, 1H) ppm. MS: 471 m/z (M+H⁺).

[00279] Пример 115. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((4-метилморфолин-2-ил)метил)карбамат

[00280] Стадия 1. Бензил 4-((((4-метилморфолин-2-ил)метил)-карбамоил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00281] К перемешиваемому и охлаждаемому (0°C) раствору промежуточного соединения 23 (1,46 г, 4,89 ммоль) в хлороформе (30 мл) добавляли 2-(аминометил)-4-метилморфолин (0,636 г, 4,89 ммоль), затем триэтиламин (1,40 мл, 10,0 ммоль, 2,05 экв; количество триэтиламина, используемое в аналогичных реакциях с использованием промежуточного соединения 23, корректировали, по меньшей мере, на два эквивалента больше, чем количество кислотных эквивалентов, вводимых с помощью аминного компонента, если он находился в солевой форме). Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь затем споласкивали в делительной воронке хлороформом (~20 мл) и промывали водным раствором карбоната натрия (~50 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами водного слоя (хлороформ, 2 x ~40 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде светло-янтарной смолы (2,01 г, 105%; выход завышен за счет остаточного толуола). Этот материал считали достаточно чистым для использования без очистки на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,28 (м, 5H), 5,13 (с, 2H), 5,08-4,99 (м, 1H), 4,90-4,79 (м, 1H), 3,95-3,55 (м, 5H), 3,41-3,25 (м, 3H), 3,18-3,09 (м, 1H), 2,74-2,60 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,09 (тд, J=11,5, 3,4 Гц, 1H), 1,95-1,79 (м, 3H), 1,71-1,53 (м, 2H) ppm.

[00282] Стадия 2. Пиперидин-4-ил ((4-метилморфолин-2-ил)-метил)карбамат

[00283] Неочищенный продукт со стадии 1 объединяли с 10% палладия на угле (0,400 г) и помещали в метанол (50 мл). Перемешиваемую смесь подвергали трем последовательным циклам вакуумирования и заполнения азотом. Реакционный сосуд вакуумировали последний раз и заполняли водородом (из баллона). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем подвергали анализу методом ¹H ЯМР (отбирали несколько капель отстоявшейся суспензии и концентрировали с получением образца для анализа) и обнаруживали, что реакция прошла до конца. Смесь фильтровали с отсасыванием через слой целита, который затем споласкивали дополнительным количеством метанола (~80 мл). Объединенный фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде липкого бесцветного стекла (1,32 г, 100%). Неочищенный амин считали достаточно чистым для использования без очистки на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,21-5,07 (м, 1H), 4,88-4,77 (м, 1H), 3,90-3,84 (м, 1H), 3,70-3,56 (м, 2H), 3,41-3,30 (м, 1H), 2,98-2,86 (м, 2H), 2,73-2,61 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,10 (тд, J=11,5, 3,3 Гц, 1H), 2,09-1,99 (м, 2H), 1,85 (т, J=10,7 Гц, 1H), 1,80-1,69 (м, 2H) ppm.

[00284] Стадия 3. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((4-метилморфолин-2-ил)-метил)карбамат

[00285] В сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения загружали промежуточное соединение 5 (0,200 г, 0,679 ммоль), продукт со стадии 2 (0,306 г, 1,19 ммоль), N-метил-2-пирролидинон (6 мл) и N, N-диизопропилэтиламин (0,24 мл, 1,4 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение двух часов при 130°C. Реакционную смесь концентрировали, и остаток распределяли между хлороформом (~25 мл) и водным раствором карбоната натрия (~40 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (хлороформ, 2 x ~25 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный материал подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 0 до 10% метанола в хлороформе; колонка Gold с 80 г силикагеля). Целевой компонент (Rf ~0,36 при использовании смеси 9:1 хлороформ/метанол в качестве элюента) получали в виде пенистого твердого вещества. Этот материал совместно испаряли с этилацетатом с получением названного соединения в виде янтарного твердого вещества (0,159 г, 45%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,48-9,39 (м, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 5,17-4,88 (м, 2H), 3,99-3,83 (м, 3H), 3,74-3,49 (м, 4H), 3,46-3,35 (м, 1H), 3,22-3,12 (м, 1H), 3,07 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,74 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,66 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,30 (с, 1H), 2,17-2,01 (м, 3H), 1,92-1,77 (м, 3H) ppm. MS: 516 m/z (M+H⁺).

[00286] Пример 142. 1-(3-(Метилкарбамоил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-(трифторметокси)пропан-2-ил)-карбамат

[00287] Стадия 1. Метил 5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00288] Для получения названного соединения в виде коричневого твердого вещества использовали методику, описанную на стадии 2 примера 48, заменяя продукт со стадии 1 примера 48 на промежуточное соединение 16. Этот материал считали достаточно чистым для использования без очистки на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,76 (с, 1H), 8,37 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H) ppm.

[00289] Стадия 2. Пиперидин-4-ил (S)-(1-(трифторметокси)-пропан-2-ил)карбамат

[00290] Для получения неочищенного названного соединения в виде воскообразного желтовато-белого твердого вещества использовали методику синтеза, описанную на стадии 1 примера 95, заменяя 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина дигидрохлорид на промежуточное соединение 18, O-(пиперидин-4-ил)карбамат. Этот материал считали достаточно чистым для использования без очистки на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,99-4,57 (м, 2H), 4,09-3,82 (м, 3H), 3,06 (дт, J=12,7, 4,5 Гц, 2H), 2,76-2,64 (м, 2H), 1,98-1,85 (м, 2H), 1,62-1,39 (м, 2H), 1,25 (д, J=6,7 Гц, 3H) ppm.

[00291] Стадия 3. Метил (S)-5-(4-(((1-(трифторметокси)пропан-2-ил)карбамоил)окси)пиперидин-1-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00292] В реакционный сосуд объемом 10 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженного магнитной мешалкой, загружали продукт со стадии 2 (0,220 г, 0,814 ммоль), продукт со стадии 1 (0,200 г, 0,586 ммоль), N-метил-2-пирролидинон (2,5 мл) и N, N-диизопропилэтиламин (0,18 мл, 1,0 ммоль). Реакционный сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение пяти часов при 90°C. Реакционную смесь анализировали методом LCMS и обнаруживали, что реакция прошла не до конца (приблизительно 1:1 смесь трифлатного исходного материала и предполагаемого продукта, исходя из размера соответствующего пика). Нагревание продолжали при 90°C в течение еще одного часа, но анализ методом LCMS не обнаруживал дальнейшего протекания реакции. Смесь затем концентрировали, и остаток распределяли между хлороформом (~30 мл) и водным раствором бикарбоната натрия (~50 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (хлороформ, 2 x ~15 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный материал подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 0 до 40% этилацетата в гептане; колонка Gold с 40 г силикагеля) с получением названного соединения (Rf ~0,35, используя смесь 6:4 гептан/этилацетат в качестве элюента) в виде бесцветного твердого вещества (0,099 г, 37%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,45 (с, 1H), 7,89 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,81 (д, J=9,1 Гц, 1H), 5,00-4,87 (м, 1H), 4,85-4,71 (м, 1H), 4,16-3,87 (м, 8H), 3,56-3,39 (м, 2H), 2,10-1,98 (м, 2H), 1,84-1,68 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,5 Гц, 3H) ppm.

[00293] Стадия 4. 1-(3-(Метилкарбамоил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-(трифторметокси)пропан-2-ил)карбамат

[00294] Используя методику, описанную для стадии 2 примера 25, функциональность метилового эфира продукта со стадии 3 превращали в соответствующий N-метилкарбоксамид, получая названное соединение в виде желтовато-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,72-9,62 (м, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,94 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,83 (д, J=9,1 Гц, 1H), 5,04-4,86 (с, 2H), 4,10-3,83 (м, 5H), 3,54-3,40 (м, 2H), 3,07 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,12-1,99 (м, 2H), 1,90-1,72 (м, 2H), 1,27 (д, J=6,6 Гц, 3H) ppm. MS: 461 m/z (M+H⁺).

[00295] Пример 145. N-Метил-5-(4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00296] Используя условия, описанные на стадии 3 примера 115, промежуточное соединение 5 подвергали SNAr замещению с помощью производного пиперидина, 2-метил-6-(пиперидин-4-илокси)пиридина, с получением названного соединения в виде бежевого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,56-9,45 (м, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,47 (дд, J=8,2, 7,3 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,73 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,53 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,42 (тт, J=7,2, 3,6 Гц, 1H), 3,96 (ддд, J=13,2, 7,8, 3,7 Гц, 2H), 3,67 (ддд, J=13,2, 7,7, 3,7 Гц, 2H), 3,07 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,22-2,09 (м, 2H), 2,03-1,91 (м, 2H) ppm. MS: 451 m/z (M+H⁺).

[00297] Пример 151. 1-(6-Метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-циклопропилэтил)карбамат

[00298] Для получения названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества использовали последовательность синтезов, описанную в примере 95, заменяя 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина дигидрохлорид на (S)-1-циклопропилэтан-1-амин, и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 15. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,60-9,44 (м, 1H), 8,62 (с, 1H), 5,03-4,84 (м, 1H), 4,80-4,56 (м, 1H), 3,49-3,33 (м, 2H), 3,28-2,90 (м, 6H), 2,54 (кв, J=2,2 Гц, 3H), 2,25-2,05 (м, 2H), 2,00-1,81 (м, 2H), 1,24 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,90-0,76 (м, 1H), 0,57-0,32 (м, 3H), 0,28-0,17 (м, 1H) ppm. MS: 485 m/z (M+H⁺).

[00299] Пример 171. 2-(Трифторметокси)этил 4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат

[00300] В сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения загружали промежуточное соединение 11 (0,200 г, 0,892 ммоль) и ацетонитрил (10 мл). К этому перемешиваемому раствору добавляли промежуточное соединение 17 (0,400 г, 1,11 ммоль) и N-гидроксисукцинимид (0,125 г, 1,09 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение одного часа при 60°C. Анализ методом LCMS указывал на то, что реакция прошла до конца. Смесь концентрировали, и остаток распределяли между водным раствором бикарбоната натрия (~100 мл) и хлороформом (~75 мл). Органический слой объединяли со вторым экстрактом (хлороформ, 1 x ~50 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный материал подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 40 до 60% этилацетата в гептане; колонка Gold с 80 г силикагеля). Целевой компонент (Rf ~0,25, используя смесь 6:4 этилацетат/гептан в качестве элюента) получали в виде бесцветной пены. Этот материал сушили в сушильном вакуумном шкафу (~60°C) с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,392 г, 85%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,07-8,96 (м, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 5,26 (тт, J=7,1, 3,5 Гц, 1H), 4,42-4,32 (м, 2H), 4,23-4,16 (м, 2H), 3,81 (ддд, J=13,7, 7,9, 3,8 Гц, 2H), 3,54 (ддд, J=13,7, 7,5, 3,9 Гц, 2H), 3,08 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,18-1,90 (м, 4H) ppm. MS: 516 m/z (M+H⁺).

[00301] Пример 175. (S)-1-(Трифторметокси)пропан-2-ил (2R,4R)-2-метил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00302] Стадия 1. Третбутил (2R,4R)-2-метил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат

[00303] К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 5 (1,35 г, 4,58 ммоль) и третбутил (2R,4R)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 4,64 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли третбутоксид калия (0,668 г, 5,95 ммоль). Смесь нагревали при 70°C в течение трех часов и затем подвергали анализу методом LCMS. Обнаруживали малое количество исходного хлорпиридина или не обнаруживали его. Реакционную смесь концентрировали, и остаток распределяли между водным раствором бикарбоната натрия (~100 мл) и хлороформом (~60 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (хлороформ, 2 x ~40 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный материал подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 20 до 50% этилацетата в гептане; колонка Gold с 80 г силикагеля) с получением названного соединения (Rf ~0,3 с использованием смеси 1:1 гептан/этилацетат в качестве элюента) в виде светло-янтарного твердого вещества (1,31 г, 60%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,08-9,01 (м, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 5,38 (п, J=3,1 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,00 (ддд, J=13,8, 4,7, 1,8 Гц, 1H), 3,29 (тд, J=13,4, 2,8 Гц, 1H), 3,07 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,18-2,01 (м, 3H), 1,97-1,85 (м, 1H), 1,49 (с, 9H), 1,32 (д, J=7,1 Гц, 3H) ppm.

[00304] Стадия 2. N-метил-5-(((2R,4R)-2-метилпиперидин-4-ил)окси)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00305] К перемешиваемому продукта со стадии 1 (1,30 г, 2,75 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,0 мл, 39 ммоль). Через 75 минут, реакционную смесь анализировали методом ¹H ЯМР (несколько капель реакционного раствора концентрировали и распределяли между водным раствором карбоната натрия и хлороформом; органический слой концентрировали с получением образца для анализа) и обнаруживали, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь концентрировали, и полученное масло распределяли между хлороформом (~40 мл) и водным раствором карбоната натрия (~60 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (хлороформ, 2 x ~40 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде светло-янтарного твердого вещества (1,05 г, 102%). Этот материал считали достаточно чистым для использования без очистки на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,22-9,10 (м, 1H), 8,73 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 5,02 (тт, J=11,2, 4,4 Гц, 1H), 3,28 (ддд, J=12,6, 4,4, 2,6 Гц, 1H), 3,08 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,89-2,78 (м, 2H), 2,34-2,20 (м, 2H), 1,66 (дкв, J=12,2, 4,4 Гц, 1H), 1,37 (кв, J=11,4 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,3 Гц, 3H) ppm.

[00306] Стадия 3. (S)-1-(Трифторметокси)пропан-2-ил (2R,4R)-2-метил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00307] Для получения названного соединения в виде стеклообразного бесцветного твердого вещества использовали методику, описанную в примере 171, заменяя промежуточное соединение 17 на продукт со стадии 2, и промежуточное соединение 11 на промежуточное соединение 12. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (кв, J=4,8 Гц, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 5,40 (п, J=3,2 Гц, 1H), 5,14-5,04 (м, 1H), 4,56-4,45 (м, 1H), 4,12-3,96 (м, 3H), 3,43-3,31 (м, 1H), 3,07 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,21-2,02 (м, 3H), 1,99-1,86 (м, 1H), 1,40-1,30 (м, 6H) ppm. MS: 544 m/z (M+H⁺).

[00308] Пример 176. (S)-1-(Трифторметокси)пропан-2-ил (2R,4R)-2-метил-4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00309] Стадия 1. Метил 5-(((2R,4R)-1-(третбутоксикарбонил)-2-метилпиперидин-4-ил)окси)-6-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00310] К перемешиваемому и охлаждаемому (0°C) раствору промежуточного соединения 13 (2,00 г, 6,87 ммоль), третбутил (2R,4S)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (2,59 г, 12,0 ммоль) и трифенилфосфина (3,96 г, 15,1 ммоль) в этилацетате (30 мл) добавляли по каплям в течение 15 минут раствор бис-(2-метоксиэтил)диазо-1,2-дикарбоксилата (3,22 г, 13,7 ммоль) в этилацетате (10 мл). Происходило медленное таяние льда в ледяной бане, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Анализ методом LCMS указывал на то, что реакция прошла до конца. Смесь споласкивали в делительной воронке этилацетатом (~40 мл) и затем промывали водой (2 x ~100 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный материал подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 0 до 20% этилацетата в гептане; колонка с 120 г силикагеля). Названное соединение (Rf ~0,3 с использованием смеси 8:2 гептан/этилацетат в качестве элюента) получали в виде белого твердого вещества (3,08 г, 92%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,50 (с, 1H), 5,65 (п, J=3,2 Гц, 1H), 4,47-4,38 (м, 1H), 4,00-3,90 (м, 4H), 3,26 (тд, J=13,3, 2,7 Гц, 1H), 2,48 (кв, J=1,9 Гц, 3H), 2,19-2,00 (м, 3H), 1,92-1,81 (м, 1H), 1,48 (с, 9H), 1,33 (д, J=7,1 Гц, 3H) ppm.

[00311] Стадия 2. Метил 6-метил-5-(((2R,4R)-2-метилпиперидин-4-ил)окси)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00312] Используя методику, описанную на стадии 2 примера 175, N-третбутоксикарбониламинную защитную группу продукта со стадии 1 расщепляли, используя дихлорметановый раствор трифторуксусной кислоты. Неочищенный продукт считали достаточно чистым для использования без очистки на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,50 (с, 1H), 5,29 (тт, J=11,1, 4,6 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,22 (ддд, J=12,5, 4,5, 2,4 Гц, 1H), 2,94-2,82 (м, 2H), 2,43 (кв, J=2,0 Гц, 3H), 2,37-2,29 (м, 2H), 1,63-1,45 (м, 2H), 1,29 (кв, J=11,5 Гц, 1H), 1,17 (д, J=6,3 Гц, 3H) ppm.

[00313] Стадия 3. N,6-Диметил-5-(((2R,4R)-2-метилпиперидин-4-ил)окси)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00314] Используя методику, описанную для стадии 2 примера 25, функциональность метилового эфира продукта со стадии 3 превращали в соответствующий N-метилкарбоксамид. Неочищенный продукт подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 0 до 10% 2N аммиак в метанольном растворе в хлороформе; колонка Gold с 80 г силикагеля). Целевой компонент (Rf ~0,4 при использовании смеси 9:1 хлороформ/2N аммиак в метаноле в качестве элюента) получали в виде стеклообразного бесцветного твердого вещества. Этот материал совместно испаряли с диэтиловым эфиром с получением бесцветной пены, которую затем измельчали с помощью шпателя с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (2,34 г, 93%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,27-9,18 (м, 1H), 8,61 (с, 1H), 5,01 (тт, J=11,1, 4,4 Гц, 1H), 3,29 (ддд, J=12,5, 4,5, 2,5 Гц, 1H), 3,08 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,91-2,78 (м, 2H), 2,44 (кв, J=2,0 Гц, 3H), 2,33-2,23 (м, 2H), 1,73-1,62 (м, 1H), 1,39 (кв, J=11,5 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,3 Гц, 3H) ppm.

[00315] Стадия 4. (S)-1-(Трифторметокси)пропан-2-ил (2R,4R)-2-метил-4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00316] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества (0,238 г, 83%) использовали методику, описанную в примере 171, заменяя промежуточное соединение 17 на продукт со стадии 3, и промежуточное соединение 11 на промежуточное соединение 12. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,07 (кв, J=4,9 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 5,40 (п, J=3,2 Гц, 1H), 5,14-5,05 (м, 1H), 4,58-4,48 (м, 1H), 4,12-3,96 (м, 3H), 3,36 (тт, J=13,5, 2,7 Гц, 1H), 3,06 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,51 (кв, J=2,0 Гц, 3H), 2,24-2,07 (м, 3H), 1,99-1,87 (м, 1H), 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,34 (д, J=6,6 Гц, 3H) ppm. MS: 558 m/z (M+H⁺).

[00317] Пример 180. 2-(Трифторметокси)этил (3S,4R)-3-фтор-4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00318] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали четыре стадии синтеза, описанные в примере 176, заменяя третбутил (2R,4S)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилат на третбутил (3S,4S)-3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат на стадии 1, и промежуточное соединение 12 на промежуточное соединение 11 на стадии 4. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,87 (кв, J=4,9 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 5,44-5,28 (м, 1H), 4,95 (уш.д, J=47,6 Гц, 1H), 4,38 (кв, J=4,2 Гц, 2H), 4,26-4,11 (м, 3H), 4,05-3,81 (м, 1H), 3,78-3,57 (м, 1H), 3,54-3,37 (м, 1H), 3,08 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,51 (кв, J=1,9 Гц, 3H), 2,35-2,23 (м, 1H), 2,12-2,00 (м, 1H) ppm. MS: 548 m/z (M+H⁺).

[00319] Пример 181. (S)-1-(Трифторметокси)пропан-2-ил (3S,4R)-3-фтор-4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00320] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали четыре стадии последовательности синтезов, описанные в примере 176, заменяя третбутил (2R,4S)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилат на третбутил (3S,4S)-3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат на стадии 1. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,88 (кв, J=4,9 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 5,43-5,29 (м, 1H), 5,14-5,05 (м, 1H), 4,94 (уш.д, J=47,7 Гц, 1H), 4,22-3,54 (м, 5H), 3,54-3,35 (м, 1H), 3,08 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,51 (кв, J=1,9 Гц, 3H), 2,34-2,22 (м, 1H), 2,12-1,98 (м, 1H), 1,35 (дд, J=6,6, 1,5 Гц, 3H) ppm. MS: 562 m/z (M+H⁺).

[00321] Пример 183. (S)-1-(Трифторметокси)пропан-2-ил (3R,4S)-3-фтор-4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00322] Для получения названного соединения в виде пенообразного белого твердого вещества использовали четыре стадии последовательности синтезов, описанных в примере 176, заменяя третбутил (2R,4S)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилат на третбутил (3R,4R)-3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат на стадии 1. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,88 (кв, J=4,9 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 5,45-5,27 (м, 1H), 5,14-5,05 (м, 1H), 4,94 (уш.д, J=47,5 Гц, 1H), 4,24-3,54 (м, 5H), 3,54-3,36 (м, 1H), 3,08 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,51 (кв, J=1,8 Гц, 3H), 2,35-2,22 (м, 1H), 2,12-1,98 (м, 1H), 1,35 (дд, J=6,6, 1,5 Гц, 3H) ppm. MS: 562 m/z (M+H⁺).

[00323] Пример 186. 1-(7-(Метилкарбамоил)-4-(трифторметил)-тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-метоксипропан-2-ил)карбамат

[00324] Стадия 1. Третбутил (4-метил-2-(2,2,2-трифторацетил)тиофен-3-ил)карбамат

[00325] К перемешиваемому и охлаждаемому (от -25 до -30°C) раствору третбутил (4-метилтиофен-3-ил)карбамата (5,63 г, 26,4 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли по каплям в течение 15 минут 2,5 M раствор н-бутиллития в гексанах (25,0 мл, 62,5 ммоль). После добавления, смесь перемешивали в течение еще одного часа при -20°C, затем охлаждали до температуры от -25 до -30°C и добавляли по каплям раствор 2,2,2-трифтор-N, N-диметилацетамида (6,4 мл, 55 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) в течение 20 минут. Реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Для гашения какого-либо оставшегося количества н-бутиллития, к перемешиваемому раствору медленно добавляли этилацетат (10 мл). Смесь затем распределяли между этилацетатом (~100 мл) и водным раствором хлорида аммония (~150 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2 x ~150 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали на ~25 г силикагеля. Импрегнированную среду подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 0 до 10% этилацетата в гептане; колонка с 220 г силикагеля). Очищенное названное соединение (Rf ~0,42 при использовании смеси 9:1 гептан/этилацетат в качестве элюента) получали в виде бледно-янтарного твердого вещества (3,89 г, 48%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,87 (уш.с, 1H), 7,46 (с, 1H), 2,27 (д, J=0,7 Гц, 3H), 1,52 (с, 9H) ppm.

[00326] Стадия 2. 1-(3-Амино-4-метилтиофен-2-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-он

[00327] Через перемешиваемый продукт со стадии 1 (4,85 г, 15,7 ммоль) в этилацетате (100 мл) барботировали газообразный хлористый водород в течение приблизительно пяти минут. Полученную суспензию перемешивали в течение 1,25 часа и затем концентрировали. Остаток распределяли между хлороформом (~75 мл) и водным раствором бикарбоната натрия (~100 мл). Органический слой объединяли со вторым экстрактом (хлороформ, 1 x ~75 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде серо-зеленого твердого вещества (3,21 г, 98%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,27 (с, 1H), 6,59 (уш.с, 2H), 2,10 (с, 9H) ppm.

[00328] Стадия 3. 2-Хлор-7-метил-4-(трифторметил)тиено[3,2-d]пиримидин

[00329] К перемешиваемому и охлаждаемому (0°C) раствору продукта со стадии 2 (3,20 г, 15,30 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 2,2,2-трихлорацетилизоцианат (2,5 мл, 20,98 ммоль). Через 2-3 минуты, реакционная смесь превращалась в густую суспензию желтовато-белого твердого вещества. Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение еще одного часа. После этого, смесь концентрировали с получением неочищенной ацилмочевины в виде серовато-пурпурного твердого вещества. Неочищенное промежуточное соединение загружали в сосуд высокого давления вместе с 2,0 N раствором аммиака в метаноле (130 мл, 260,00 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали при 70°C в течение 30 минут и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь затем концентрировали с получением влажного серовато-пурпурного твердого вещества. Этот материал растирали с этилацетатом (~60 мл), и суспендированное твердое вещество повторно собирали фильтрацией с отсасыванием и сушили на воздухе при небольшом разрежении с получением промежуточное соединение гидрата 7-метил-4-(трифторметил)тиено-[3,2-d]пиримидин-2(1H)-она в виде желтовато-белого твердого вещества. Этот материал помещали в оксихлорид фосфора (15,0 мл, 161 ммоль) и нагревали при перемешивании при 105°C. Через два часа, смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли с помощью пипетки к перемешиваемой суспензии бикарбонат натрия (50 г) в воде (200 мл). После добавления, смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали этилацетатом (3 x ~80 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали на ~15 г силикагеля. Импрегнированную среду подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 0 до 10% этилацетата в гептане; колонка с 120 г силикагеля). Названное соединение (Rf=0,4 при использовании смеси 9:1 гептан/этилацетат в качестве элюента) получали в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (2,86 г, 74% суммарно за три стадии). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,89 (кв, J=1,2 Гц, 1H), 2,55 (д, J=1,2 Гц, 3H) ppm.

[00330] Стадия 4. 2-Хлор-7-(дибромметил)-4-(трифторметил)-тиено[3,2-d]пиримидин

[00331] К перемешиваемому раствору продукта со стадии 3 (2,85 г, 11,3 ммоль) в тетрахлориде углерода (50 мл) добавляли N-бромсукцимид (4,62 г, 26,0 ммоль) и бензоил пероксид (0,273 г, 1,13 ммоль). Смесь нагревали на масляной бане с температурой 80°C в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и отбирали из суспензии небольшую аликвоту прозрачного раствора и концентрировали с получением образца для проведения анализа методом ¹H ЯМР. Анализ полученного спектра указывал на то, что исходный материал полностью прореагировал и, вместо него была обнаружена смесь соответствующих моно- и дибромметильных производных (мольное отношение ~17:83, соответственно). Добавляли к реакционной смеси дополнительную порцию бензоил пероксида (0,050 г, 0,206 ммоль, 1,8 моль%) и продолжали нагревание (80°C) в течение еще 1,5 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с отсасыванием. После споласкивания осадка на фильтре диэтиловым эфиром (3 x ~20 мл), объединенный фильтрат концентрировали на ~15 г силикагеля. Импрегнированную среду подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 0 до 10% этилацетата в гептане; колонка с 120 г силикагеля) с получением частично очищенного названного соединения в виде вязкого бледно-янтарного масла (4,42 г, 96%). Материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,68 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=0,6 Гц, 1H) ppm.

[00332] Стадия 5. 1-(2-Хлор-4-(трифторметил)тиено[3,2-d]-пиримидин-7-ил)этан-1-он

[00333] К перемешиваемому раствору загрязненного примесями продукта со стадии 4 (4,40 г, 10,72 ммоль) в смеси 2:1 ацетонитрил/вода (60 мл) добавляли нитрат серебра (5,46 г, 32,2 ммоль). Полученную суспензию нагревали на предварительно нагретой масляной бане (80°C) в течение 30 минут, охлаждали и фильтровали с отсасыванием через слой целита. Смесь фильтрующий слой/серовато-зеленое твердое вещество споласкивали этилацетатом до тех пор пока не ослабевала УФ-активность фильтрата (оцениваемая по пятну на пластинке TLC). Объединенный фильтрат промывали водным раствором бикарбоната натрия (1 x ~150 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали на ~10 г силикагеля. Импрегнированную среду подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 0 до 10% этилацетата в гептане; колонка с 120 г силикагеля) с получением очищенного названного соединения (Rf ~0,2 при использовании смеси 9:1 гептан/этилацетат в качестве элюента) в виде белого твердого вещества (2,17 г, 76%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,50 (с, 1H), 9,07 (с, 1H) ppm.

[00334] Стадия 6. Пиперидин-4-ил (S)-(1-метоксипропан-2-ил)карбамат

[00335] Для получения неочищенного названного соединения в виде серой смолы использовали синтез O-(пиперидин-4-ил)карбамата, описанный на стадиях 1 и 2 примера 115, заменяя 2-(аминометил)-4-метилморфолин на (S)-1-метоксипропан-2-амин. Этот материал использовали без проведения анализа или очистки на следующей стадии.

[00336] Стадия 7. 1-(7-Формил-4-(трифторметил)тиено[3,2-d]-пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-метоксипропан-2-ил)карбамат

[00337] В сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения загружали продукт со стадии 5 (0,250 г, 0,938 ммоль), N, N-диметилформамид (6 мл), продукт со стадии 6 (0,355 г, 1,64 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,33 мл, 1,9 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение одного часа при 90°C. Анализ методом LCMS указывал на то, что реакция прошла до конца. Смесь концентрировали, и остаток распределяли между водным раствором бикарбоната натрия (~40 мл) и хлороформом (~40 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (хлороформ, 2 x ~30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали на ~4 г силикагеля. Импрегнированную среду подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 20 до 40% этилацетата в гептане; колонка Gold с 80 г силикагеля) с получением очищенного названного соединения (Rf ~0,4, используя смесь 6:4 гептан/этилацетат в качестве элюента) в виде желтого твердого вещества (0,332 г, 79%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,36 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 5,09-4,77 (м, 2H), 4,38-4,21 (м, 2H), 3,98-3,64 (м, 3H), 3,45-3,25 (м, 5H), 2,10-1,91 (м, 2H), 1,84-1,63 (м, 2H), 1,21 (д, J=6,7 Гц, 3H) ppm.

[00338] Стадия 8. (S)-2-(4-(((1-Метоксипропан-2-ил)-карбамоил)окси)пиперидин-1-ил)-4-(трифторметил)-тиено[3,2-d]-пиримидин-7-карбоновая кислота

[00339] К перемешиваемому раствору продукта со стадии 7 (0,302 г, 0,676 ммоль) в N, N-диметилформамиде (10 мл) добавляли оксон (0,523 г, 0,851 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем анализировали методом LCMS, в результате чего было обнаружено, что реакция прошла приблизительно на 88%, что было определено по соответствующим площадям пиков исходного материала и предполагаемого продукта. Добавляли дополнительное количество оксона (0,208 г, 0,338 ммоль), и перемешивание продолжали в течение еще одной ночи, но это не приводило к существенному росту степени конверсии. Смесь концентрировали, и остаток помещали в воду (~30 мл). Полученную суспензию подвергали воздействию ультразвука до тех пор, пока не растворившееся твердое вещество не становилось гомогенным. Твердое вещество собирали фильтрованием с отсасыванием и споласкивали дополнительным количеством воды. Осадок на фильтре сушили в сушильном вакуумном шкафу (~50°C) с получением неочищенного названного соединения в виде бежевого твердого вещества (0,280 г, 90%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,94 (уш.с, 1H), 9,14 (с, 1H), 7,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,92-4,71 (м, 1H), 4,43-4,05 (м, 2H), 3,75-3,47 (м, 2H), 3,27 (дд, J=9,4, 6,7 Гц, 1H), 3,15 (дд, J=9,4, 6,3 Гц, 1H), 2,06-1,86 (м, 2H), 1,71-1,45 (м, 2H), 1,03 (д, J=6,7 Гц, 3H) ppm.

[00340] Стадия 9. 1-(7-(Метилкарбамоил)-4-(трифторметил)-тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-метоксипропан-2-ил)карбамат

[00341] Используя методику для реакции сочетания амида в присутствии HATU, описанную на стадии 3 примера 10, проводили реакцию конденсации продукта со стадии 8 с гидрохлоридом метиламина. Полученный неочищенный продукт очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Combiflash, от 0 до 1% метанола в этилацетате; колонка Gold с 80 г силикагеля; смотрите прилагаемый файл в формате pdf для результатов анализа методом TLC). Целевой компонент (Rf ~0,40 с использованием смеси 99:1 этилацетат/метанол в качестве элюента) получали в виде желтовато-белой пленки. Этот материал измельчали с помощью шпателя и сушили в сушильном вакуумном шкафу (~60°C) с получением названного соединения в виде бежевого твердого вещества (0,226 г, 82%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,07-8,94 (м, 1H), 8,85 (с, 1H), 5,10-4,70 (м, 2H), 4,30-4,10 (м, 2H), 3,90 (уш.с, 1H), 3,80-3,65 (м, 2H), 3,45-3,30 (м, 5H), 3,08 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,11-1,97 (м, 2H), 1,88-1,69 (м, 2H), 1,21 (д, J=6,7 Гц, 3H) ppm. MS: 476 m/z (M+H⁺).

[00342] Пример 187. 1-(7-(Метилкарбамоил)-4-(трифторметил)-тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил-(S)-(1-циклопропил-этил)карбамат

[00343] Стадия 1. Пиперидин-4-ил (S)-(1-циклопропилэтил)-карбамат

[00344] Для получения неочищенного названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества использовали синтез O-(пиперидин-4-ил)карбамата, описанный на стадии 1 примера 95, заменяя 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина дигидрохлорид на (S)-1-циклопропилэтан-1-амин. Этот материал считали достаточно чистым для использования без очистки на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,83-4,50 (м, 2H), 3,19-2,98 (м, 3H), 2,69 (ддд, J=12,4, 10,2, 2,8 Гц, 2H), 2,01-1,84 (м, 2H), 1,68-1,38 (м, 2H), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,80 (qt, J=8,2, 5,0 Гц, 1H), 0,53-0,40 (м, 2H), 0,40-0,30 (м, 1H), 0,25-0,16 (м, 1H) ppm.

[00345] Стадии 2-4. 1-(7-(Метилкарбамоил)-4-(трифторметил)-тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил (S)-(1-циклопропил-этил)карбамат

[00346] Для получения названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества использовали последовательность синтезов, описанных на стадиях 7-9 примера 186, заменяя пиперидин-4-ил (S)-(1-метоксипропан-2-ил)карбамат на продукт со стадии 1. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,06-8,95 (м, 1H), 8,85 (с, 1H), 4,98 (уш.с, 1H), 4,78-4,56 (м, 1H), 4,31-4,13 (м, 2H), 3,82-3,63 (м, 2H), 3,22-3,02 (м, 4H), 2,11-1,99 (м, 2H), 1,86-1,70 (м, 2H), 1,23 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,82 (qt, J=8,0, 4,9 Гц, 1H), 0,56-0,42 (м, 2H), 0,42-0,31 (м, 1H), 0,28-0,18 (м, 1H) ppm. MS: 472 m/z (M+H⁺).

[00347] Пример 190. 5-(3-((5-Фторпиридин-3-ил)окси)-азетидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00348] Стадия 1. Третбутил 3-((5-фторпиридин-3-ил)окси)-азетидин-1-карбоксилат

[00349] Перемешиваемую смесь 5-фторпиридин-3-ола (0,489 г, 4,33 ммоль) и третбутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (0,500 г, 2,89 ммоль) в толуоле (5 мл) продували азотом в течение 1-2 минут. Добавляли (трибутилфосфоранилиден)ацетонитрил (1,1 мл, 4,3 ммоль), и смесь нагревали при 90°C в течение 14 часов. После этого, реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл) и промывали разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический раствор затем сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот материал очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Biotage Isolera; от 20 до 100% этилацетата в гептане; колонка с 4 г силикагеля) с получением названного соединения в виде коричневого масла (0,460 г, 59%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,17 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,01 (уш.с, 1H), 6,82 (дт, J=9,8, 2,4 Гц, 1H), 4,99-4,87 (м, 1H), 4,40-4,27 (м, 2H), 4,09-3,95 (м, 2H), 1,45 (с, 9H) ppm.

[00350] Стадия 2. 3-(Азетидин-3-илокси)-5-фторпиридин

[00351] Перемешиваемый и охлаждаемый (0°C) раствор продукта со стадии 1 (0,460 г, 1,71 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,3 мл, 17 ммоль). Через один час, смесь концентрировали. Остаток очищали методом MPLC, используя колонку с сульфированной полистирольной смолой, которую предварительно обрабатывали дихлорметаном и метанолом и элюировали раствором 4M аммиака в метаноле, с получением названного соединения в виде янтарного масла (0,274 г, 95%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,13 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=2,5, 1,0 Гц, 1H), 6,81 (дт, J=10,0, 2,4, 2,4 Гц, 1H), 5,02 (п, 1H), 4,03-3,90 (м, 2H), 3,90-3,74 (м, 2H), 2,05 (с, 1H) ppm. MS: 427 m/z (M+H⁺).

[00352] Стадия 3. 5-(3-((5-Фторпиридин-3-ил)окси)азетидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00353] В реакционный сосуд объемом 5 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения загружали промежуточное соединение 5 (0,100 г, 0,339 ммоль), продукт со стадии 2 (0,114 г, 0,679 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (118 мкл, 0,679 ммоль) и N-метил-2-пирролидинон (1,8 мл). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение 1,5 часов при 150°C. Смесь выливали в интенсивно перемешиваемую суспензию измельченного льда и воды. После полного таяния льда, осадок собирали фильтрацией и очищали методом HPLC с обращенной фазой (колонка Waters SunFire OBD, 30×150 мм, 5 мкм C18; градиент от 20 до 100% ацетонитрил/вода) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,046 г, 28%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,37-9,24 (м, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,28 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,26-8,17 (м, 1H), 7,45 (дт, J=10,8, 2,4, 2,4 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 5,46-5,30 (м, 1H), 4,81-4,61 (м, 2H), 4,34-4,17 (м, 2H), 2,93 (д, J=4,8 Гц, 3H) ppm. MS: 427 m/z (M+H⁺).

[00354] Пример 204. (R)-1-Циклопропилэтил 6-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат

[00355] Стадия 1. (R)-1-Циклопропилэтил(4-нитрофенил)- карбонат

[00356] К перемешиваемому раствору (R)-1-циклопропилэтан-1-ола (197 мг, 2,29 ммоль) и триэтиламина (319 мкл, 2,29 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли 4-нитрофенилхлороформиат (461 мг, 2,29 ммоль) при 0°C. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и затем концентрировали. Остаток очищали автоматизированной флэш-хроматографией с получением названного продукта в виде прозрачного бесцветного масла (330 мг, 57%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,35-8,23 (м, 2H), 7,45-7,33 (м, 2H), 4,47-4,19 (м, 1H), 1,46 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,22-1,06 (м, 1H), 0,69-0,60 (м, 2H), 0,58-0,48 (м, 1H), 0,38-0,26 (м, 1H) ppm.

[00357] Стадия 2. (R)-1-Циклопропилэтил 6-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат

[00358] Смесь промежуточного соединения 25 (150 мг, 0,404 ммоль), продукта со стадии 1 (101 мг, 0,404 ммоль) и триэтиламина (56 мкл, 0,40 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 90°C в течение 30 минут в микроволновом реакторе. Реакционную смесь затем концентрировали, и остаток очищали методом HPLC с обращенной фазой (колонка Waters SunFire OBD C18, 30×150 мм, 5 мкм; градиент от 20 до 100% ацетонитрил/вода) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (109 мг, 56%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,10 (уш.с, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 5,14 (п, 1H), 4,25-4,20 (м, 1H), 4,09-4,04 (м, 4H), 3,11 (д,J= 4,9 Гц, 3H), 2,90-2,73 (м, 2H), 2,59-2,39 (м, 2H), 1,29 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,99-0,93 (м, 1H), 0,58-0,18 (м, 4H) ppm. MS: 484 m/z (M+H⁺).

[00359] Пример 212. 2-(Трифторметокси)этил 6-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-1-азаспиро[3.3]гептан-1-карбоксилат

[00360] Стадия 1. Третбутил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-1-азаспиро[3.3]-гептан-1-карбоксилат

[00361] К перемешиваемой смеси промежуточного соединения 5 (265 мг, 0,899 ммоль) и третбутил 6-гидрокси-1-азаспиро[3.3]гептан-1-карбоксилата (249 мг, 1,17 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли третбутоксид калия (131 мг, 1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение двух часов, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане, и этот раствор промывали водой и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный материал очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Biotage Isolera; от 0 до 100% этилацетата в дихлорметане; колонка с 10 г силикагеля) с получением названного соединения в виде бежевого твердого вещества (0,254 г, 60%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,19 (уш.с, 1H), 8,74 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,97 (п, J=7,2 Гц, 1H), 3,96-3,80 (м, 2H), 3,48-2,84 (м, 5H), 2,72 (с, 2H), 2,42-2,23 (м, 2H), 1,48 (с, 9H) ppm. MS: 472 m/z (M+H⁺).

[00362] Стадия 2. 5-((1-Азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00363] Используя методику, описанную на стадии 2 примера 190, из продукта со стадии 1 удаляли N-защиту с получением названного соединения в виде бежевого твердого вещества. MS: 372 m/z (M+H⁺).

[00364] Стадия 3. 2-(Трифторметокси)этил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-1-азаспиро[3.3]гептан-1-карбоксилат

[00365] Перемешиваемую смесь продукта со стадии 2 (0,167 г, 0,450 ммоль), промежуточного соединения 11 (0,100 г, 0,450 ммоль) и N-гидроксисукцинимида (0,053 г, 0,40 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали в течение ночи при 38°C. Реакционную смесь затем концентрировали, и остаток помещали в дихлорметан (20 мл). Раствор промывали водой (10 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Неочищенный материал очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Biotage Isolera; от 50 до 100% этилацетата в гептане; колонка с 4 г силикагеля) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,142 г, 60%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,17 (уш.с, 1H), 8,74 (с, 1H), 7,10 (уш.с, 1H), 4,98 (п, 1H), 4,55-3,83 (м, 6H), 3,11 (д, J=4,9 Гц, 5H), 2,76 (с, 2H), 2,52-2,34 (м, 2H) ppm. MS: 528 m/z (M+H⁺).

[00366] Пример 218. Циклопропилметил ((1S,3S)-3-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-окси)циклобутил)карбамат

[00367] Стадия 1. 5-((1s,3s)-3-Аминоциклобутокси)-N,6-диметил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00368] Для получения названного соединения использовали последовательность синтезов, описанных на стадиях 1 и 2 примера 212 заменяя промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 15, и третбутил 6-гидрокси-1-азаспиро[3.3]гептан-1-карбоксилат на третбутил ((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)карбамат. MS: 460 m/z (M+H⁺).

[00369] Стадия 2. Циклопропилметил ((1s,3s)-3-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-циклобутил)карбамат

[00370] К перемешиваемому продукта со стадии 1 (74 мг, 0,208 ммоль) и триэтиламину (57 мкл, 0,415 ммоль) в хлороформе (4 мл) добавляли циклопропилметилхлороформиат (33 мг, 0,250 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали. Остаток частично очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Biotage Isolera; от 20 до 100% этилацетата в гептане; колонка с 4 г силикагеля). Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и сушили на воздухе на фильтре при невысоком разрежении с получением названного соединения в виде кремового твердого вещества (65 мг, 68%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,74 (уш.д, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,84 (п, 1H), 3,68 (кв, 1H), 3,54 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,75 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,70-2,54 (м, 2H), 2,31-2,22 (м, 3H), 2,02-1,86 (м, 2H), 0,85-0,74 (м, 1H), 0,35-0,10 (м, 4H) ppm. MS: 458 m/z (M+H⁺).

[00371] Пример 220. (S)-1-Циклопропилэтил ((1S,3R)-3-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил)карбамат

[00372] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали последовательность синтезов, описанных в примере 204, заменяя промежуточное соединение 27 на продукт со стадии 1 примера 218, и (R)-1-циклопропилэтан-1-ол на (S)-1-циклопропилэтан-1-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,14 (уш.с, 1H), 8,63 (с, 1H), 4,96 (п, 1H), 4,88 (уш.с, 1H), 4,23 (уш.с, 1H), 4,08 (уш.с, 1H), 3,26-2,96 (м, 5H), 2,47 (кв, 3H), 2,28-2,06 (м, 2H), 1,30 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,05-0,89 (м, 1H), 0,66-0,15 (м, 4H) ppm. MS: 472 m/z (M+H⁺).

[00373] Пример 254. 2-(Трифторметокси)этил 3-метил-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-азетидин-1-карбоксилат

[00374] Стадия 1. N-Метил-5-((3-метилазетидин-3-ил)окси)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00375] Используя методику, описанную на стадии 2 примера 190, N-третбутоксикарбонильную защитную группу названного соединения примера 269 расщепляли с помощью трифторуксусной кислоты в дихлорметане с получением названного соединения в виде бежевого твердого вещества. MS: 346 m/z (M+H⁺).

[00376] Стадия 2. 2-(Трифторметокси)этил 3-метил-3-((3-(метилкарбамоил)-7(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-азетидин-1-карбоксилат

[00377] К перемешиваемой смеси продукта со стадии 1 (188 мг, 0,544 ммоль) и промежуточного соединения 11 (134 мг, 0,599 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли N-гидроксисукцинимид (63 мг, 0,544 ммоль). Через два часа концентрировали реакционную смесь при комнатной температуре, и неочищенный материал очищали методом HPLC с обращенной фазой (колонка Waters Sunfire OBD C18, 30×150 мм, 5 мкм; от 20 до 100% ацетонитрил/вода) с получением названного соединения в виде бежевого твердого вещества (43 мг, 16%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,78 (д, 1H), 8,72 (д, 1H), 7,17-7,08 (м, 1H), 4,43 (д, 2H), 4,32 (с, 2H), 4,22-4,08 (м, 4H), 3,10 (д, 3H), 1,92 (с, 3H) ppm. MS: 502 m/z (M+H⁺).

[00378] Пример 256. 2-(Трифторметокси)этил 3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-азетидин-1-карбоксилат

[00379] Стадия 1. Третбутил 3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат

[00380] для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали такую же методику синтеза, как описанная в примере 269, заменяя третбутил 3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксилат на третбутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,87-8,76 (м, 2H), 7,18 (с, 1H), 5,46-5,36 (м, 1H), 4,44-4,34 (м, 2H), 4,16-4,12 (м, 2H), 3,12 (д, J=4,9 Гц, 3H), 1,47 (с, 9H) ppm. MS: 432 m/z (M+H⁺).

[00381] Стадии 2-3. 2-(Трифторметокси)этил 3-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-азетидин-1-карбоксилат

[00382] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали последовательность двухстадийного синтеза, описанного в примере 254, заменяя названное соединение примера 269 на продукт со стадии 1 данного примера. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,79 (уш.с, 1H), 8,74 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 5,52-5,41 (м, 1H), 4,56-4,42 (м, 2H), 4,42-4,28 (м, 2H), 4,28-4,10 (м, 4H), 3,12 (д, J=4,9 Гц, 3H) ppm. MS: 488 m/z (M+H⁺).

[00383] Пример 269. Третбутил 3-метил-3-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-азетидин-1-карбоксилат

[00384] К перемешиваемой смеси промежуточного соединения 5 (276 мг, 0,937 ммоль) и третбутил 3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксилата (277 мг, 1,40 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли третбутоксид калия (158 мг, 1,40 ммоль). Смесь нагревали при 70°C в течение трех часов и затем охлаждали и концентрировали. Остаток помещали в этилацетат (~50 мл), и этот раствор промывали водным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный материал очищали автоматизированной флэш-хроматографией (Система Biotage Isolera; от 50 до 100% этилацетата в дихлорметане; колонка с 25 г силикагеля) с получением названного соединения в виде коричневого твердого вещества (710 мг, 74%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,77 (уш.с, 2H), 7,12 (с, 1H), 4,41-4,25 (м, 2H), 4,11-3,94 (м, 2H), 3,10 (д, J=4,9 Гц, 3H), 1,89 (с, 3H), 1,46 (с, 9H) ppm. MS: 446 m/z (M+H⁺).

[00385] Пример 274. Метил 5-(1-(третбутоксикарбонил)-пиперидин-4-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00386] Стадия 1. Метил 5-(1-(третбутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00387] К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 3 (2,00 г, 6,77 ммоль) и пинаколового эфира (1-третбутокси-карбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бороновой кислоты (2,44 г, 7,49 ммоль) в 1,2-диметоксиэтана (35 мл) добавляли 2,0 M водный раствор карбоната натрия (7,0 мл, 14 ммоль). Смесь продували азотом в течение ~10 минут и затем обрабатывали [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(II) (0,473 г, 0,639 ммоль). Темнокрасно-коричневую смесь продували азотом второй раз и затем кипятили с обратным холодильником. Через 19 часов, реакционную смесь анализировали методом LCMS, и было обнаружено, что она содержит сопоставимые количества соответствующей карбоновой кислоты требуемого продукта (в результате параллельно протекающего гидролиза эфира). Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали с отсасыванием через слой целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (2×50 мл) и солевым раствором (1×50 мл). Органический слой затем сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Combiflash, от 0 до 30% этилацетата в гептане; колонка с 120 г силикагеля) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (1,33 г, 44%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,70 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 6,82-6,89 (м, 1H), 4,17-4,25 (м, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,66-3,76 (м, 2H), 2,79-2,89 (м, 2H), 1,50 (с, 9H) ppm. 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -64,0 (s) ppm. MS: 443 m/z (M+H⁺).

[00388] Стадия 2. Метил 5-(1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00389] Перемешиваемую суспензию продукта со стадии 1 (1,27 г, 2,87 ммоль) и 10% палладия на угле (0,303 г) в тетрагидрофуране (30 мл) подвергали двум последовательным циклам вакуумирования и заполнения азотом. Реакционную колбу вакуумировали последний раз и затем заполняли водородом (из баллона). Через 24 часа, реакционную смесь анализировали методом LCMS, и было обнаружено, что реакция прошла не до конца. Добавляли дополнительное количество палладия на угле (0,440 г), и протекание реакции возобновлялось как ранее. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь снова анализировали, и было обнаружено, что реакция прошла практически до конца. Суспензию фильтровали с отсасыванием через слой целита, который затем споласкивали дополнительным количеством тетрагидрофурана. Объединенный фильтрат концентрировали, и полученное темно-зеленое вязкое масло подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 0 до 20% этилацетата в гептане; колонка с 80 г силикагеля). Очищенное названное соединение получали в виде желтой пены (0,633 г, 50%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,69 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 4,17-4,43 (м, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,19 (тт, J=11,8, 3,7 Гц, 1H), 2,80-3,02 (м, 2H), 2,00-2,15 (м, 2H), 1,91-1,81 (м, 2H), 1,50 (с, 9H) ppm. 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -64,0 (s) ppm. MS: 445 m/z (M+H⁺).

[00390] Пример 297. Изобутил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат

[00391] Стадия 1. Метил 5-(4-((третбутоксикарбонил)амино)-пиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b] пиридин-3-карбоксилат

[00392] В сосуд емкостью 10 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженный магнитной мешалкой, загружали 4-(третбутоксикарбониламино)пиперидин (1,53 г, 7,50 ммоль), промежуточное соединение 3 (1,48 г, 5,00 ммоль), N, N-диметилформамид (3 мл) и N, N-диизопропилэтиламин (1,31 мл, 7,50 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение семи часов при 100°C. Смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и затем фильтровали для удаления твердых веществ. Осадок на фильтре споласкивали дополнительным количеством этилацетата, и объединенный фильтрат разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водным раствором бикарбоната натрия (1×100 мл) и солевым раствором (1×100 мл). Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученное твердое вещество очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Combiflash, от 0 до 10% метанола в дихлорметане; колонка с силикагелем) с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (1,70 г, 74%). MS: 460 m/z (M+H⁺).

[00393] Стадия 2. Третбутил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат

[00394] В реакционный сосуд емкостью 10 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженный магнитной мешалкой, загружали продукт со стадии 1 (200 мг, 0,435 ммоль) и 2,0 M раствор метиламина в метаноле (2,1 мл, 4,2 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение двух часов при 100°C. Раствор затем концентрировали, и остаток растирали со смесью этилацетата и гептана с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (199 мг, 100%). MS: 459 m/z (M+H⁺).

[00395] Стадия 3. 5-(4-Аминопиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида трифторацетатная соль

[00396] К перемешиваемому раствору продукта со стадии 2 (199 мг, 0,435 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,67 мл, 8,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали. Остаток растирали со смесью этилацетата и гептана с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (200 мг, 97%). MS: 359 m/z (M+H⁺).

[00397] Стадия 4. Изобутил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил) карбамат

[00398] К перемешиваемому раствору продукта со стадии 3 (100 мг, 0,212 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламина (85 мкл, 0,487 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли изобутилхлорформиат (32 мг, 0,233 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи и затем распределяли между водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (1×50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученный неочищенный материал очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Combiflash, от 0 до 20% этилацетата в дихлорметане; колонка с силикагелем) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (40 мг, 41%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,29 (уш.с, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,16 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,29 (д, J=13,1 Гц, 2H), 3,77-3,71 (м, 2H), 3,69-3,60 (м, 1H), 3,27-3,12 (м, 2H), 2,94 (д, J=4,5 Гц, 3H), 1,96-1,76 (м, 3H), 1,54-1,33 (м, 2H), 0,88 (д, J=6,7 Гц, 6H) ppm. MS: 459 m/z (M+H⁺).

[00399] Пример 300. Третбутил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)карбамат

[00400] Для получения названного соединения в виде желтого твердого вещества использовали последовательность двух стадий синтеза, описанных на стадиях 1-2 примера 297, заменяя 4-(третбутоксикарбониламино)пиперидин на третбутил 3-азетидинил-карбамат. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,38 (уш.с, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,65 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 4,56-4,47 (м, 1H), 4,41 (т, J=8,1 Гц, 2H), 4,03-3,94 (м, 2H), 2,93 (д, J=4,7 Гц, 3H), 1,40 (с, 9H) ppm. MS: 431 m/z (M+H⁺).

[00401] Пример 339. Оксетан-3-ил 6-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]-гептан-2-карбоксилат

[00402] Стадия 1. 4-Нитрофенил оксетан-3-ил карбонат

[00403] К перемешиваемому раствору оксетан-3-ола (0,500 г, 6,75 ммоль) и триэтиламина (1,42 мл, 10,1 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли п-нитрофенилхлороформиат (1,43 г, 7,09 ммоль). Через четыре часа, смесь при комнатной температуре разбавляли дихлорметаном и затем промывали водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде вязкого прозрачного желтого масла. Этот материал использовали без очистки.

[00404] Стадия 2. Метил 5-(6-((оксетан-3-илокси)карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксилат

[00405] В реакционный сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при микроволновом излучении, снабженный магнитной мешалкой, загружали промежуточное соединение 8 (0,150 г, 0,420 ммоль), N, N-диметилформамид (2 мл), продукт со стадии 1 (0,151 г, 0,630 ммоль), триэтиламин (0,23 мл, 1,7 ммоль) и 4-(диметил-амино)пиридин (7 мг, 59 мкмоль). Сосуд герметизировали и затем нагревали в микроволновом реакторе в течение одного часа при 50°C. Смесь затем концентрировали, и остаток распределяли между смесью 4:1 хлороформ/изопропанол и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный материал очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Combiflash, этилацетат/гептан; колонка с силикагелем) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (118 мг, 62%). MS: 458 m/z (M+H⁺).

[00406] Стадия 3. Оксетан-3-ил 6-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]-гептан-2-карбоксилат

[00407] В реакционный сосуд объемом 5 мл для проведения реакций при микроволновом излучении, снабженный магнитной мешалкой, загружали продукт со стадии 2 (0,118 г, 0,258 ммоль) и 2,0 N раствор метиламина в метаноле (0,64 мл, 1,29 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе в течение пяти часов при 60°C. Смесь затем концентрировали, и остаток очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Combiflash, метанол/дихлорметан; колонка с силикагелем) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (83 мг, 71%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,46 (уш.с, 1H), 8,72 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 5,46-5,36 (м, 1H), 4,94-4,83 (м, 2H), 4,70-4,59 (м, 2H), 4,44-4,17 (м, 8H), 3,07 (д, J=4,7 Гц, 3H) ppm. MS: 457 m/z (M+H⁺).

[00408] Пример 350. 1-Цианопропан-2-ил 6-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат

[00409] Для получения названного соединения использовали трехстадийный синтез, описанный в примере 339, заменяя оксетан-3-ол на 3-гидроксибутаннитрил. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,42 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 6,61 (с, 1H), 5,06-4,94 (м, 1H), 4,41-4,16 (м, 8H), 3,07 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,83-2,71 (м, 1H), 2,66-2,50 (м, 1H), 1,43 (д, J=6,4 Гц, 3H) ppm. MS: 468 m/z (M+H⁺).

[00410] Пример 361. 5-(4-(2-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)этокси)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00411] Стадия 1. Третбутил 4-(2-((метилсульфонил)окси)-этокси)пиперидин-1-карбоксилат

[00412] К перемешиваемому и охлаждаемому (0°C) раствору третбутил 4-(2-гидроксиэтокси)пиперидин-1-карбоксилата (330 мг, 1,35 ммоль) и триэтиламина (377 мкл, 2,69 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (136 мкл, 1,75 ммоль)в течение пяти минут. Реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь затем концентрировали, и остаток помещали в дихлорметан. Этот раствор промывали водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и затем сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного мезилата в виде прозрачного бледно-желтого масла (0,360 г, 83%).

[00413] Стадия 2. Третбутил 4-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этокси)пиперидин-1-карбоксилат

[00414] К перемешиваемому раствору неочищенного продукта со стадии 1 (0,360 г, 1,11 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (1,4 мл, 8,0 ммоль) и 3,3-дифтор-пирролидина гидрохлорид (0,383 г, 2,67 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней и затем концентрировали. Остаток помещали в дихлорметан, и этот раствор промывали водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой затем сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученный неочищенный материал очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Combiflash, метанол/дихлорметан; колонка с силикагелем) с получением названного соединения в виде бесцветного масла (0,108 г, 29%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,82-3,68 (м, 2H), 3,58 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,50-3,38 (м, 1H), 3,15-3,03 (м, 2H), 2,97 (т, J=13,4 Гц, 2H), 2,84-2,65 (м, 4H), 2,32-2,19 (м, 2H), 1,86-1,76 (м, 2H), 1,57-1,40 (м, 11H) ppm.

[00415] Стадия 3. 4-(2-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)этокси)-пиперидина дигидрохлорид

[00416] К перемешиваемому раствору продукта со стадии 2 (0,108 г, 0,323 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли 2,0 M раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов и затем концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде липкой красной смолы (0,099 г, 100%).

[00417] Стадия 4. 5-(4-(2-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-этокси)пиперидин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид

[00418] Для получения названного соединения в виде красно-желтого твердого вещества использовали методику проведения реакции нуклеофильного ароматического замещения промежуточного соединения 5, описанную на стадии 3 примера 115, заменяя продукт со стадии 2 примера 115 на неочищенный продукт со стадии 3 данного примера и увеличивая используемое количество эквивалентов основания N, N-диизопропилэтиламина от 2,1 до 4,2. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,47 (уш.с, 1H), 8,65 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 3,98-3,88 (м, 2H), 3,70-3,60 (м, 3H), 3,53-3,42 (м, 2H), 3,08 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,99 (т, J=13,4 Гц, 2H), 2,87-2,69 (м, 4H), 2,34-2,19 (м, 2H), 2,06-1,96 (м, 2H), 1,84-1,71 (м, 2H) ppm. MS: 493 m/z (M+H⁺).

[00419] Пример 368. (+/-)-Третбутил транс-2-метил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат

[00420] для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную для стадии 1 примера 175, заменяя третбутил (2R,4R)-4-гидрокси-2-метил-пиперидин-1-карбоксилат на (+/-)-третбутил транс-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилат. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,96 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 5,43-5,33 (м, 1H), 4,69-4,56 (м, 1H), 4,21 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,22-2,95 (м, 4H), 2,29-2,18 (м, 1H), 2,13-2,06 (м, 1H), 1,83 (тд, J=12,1, 5,8 Гц, 1H), 1,75-1,62 (м, 1H), 1,49 (с, 9H), 1,32 (д, J=7,1 Гц, 3H) ppm. MS: 474 m/z (M+H⁺).

[00421] Пример 369. (+/-)-транс-2-(Трифторметокси)этил-2-метил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00422] Стадия 1. N-Метил-5-((транс-2-метилпиперидин-4-ил)окси)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00423] Через перемешиваемый раствор названного соединения примера 368 (0,090 г, 0,190 ммоль) в этилацетате (6 мл) барботировали газообразный хлористый водород в течение приблизительно двух минут. Смесь перемешивали в течение еще 20 минут и затем концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде белого твердого вещества (0,078 г, 100%). MS: 374 m/z (M+H⁺).

[00424] Стадия 2. (+/-)-транс-2-(Трифторметокси)этил-2-метил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00425] К перемешиваемому продукту со стадии 1 (0,075 г, 0,183 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли триэтиламин (33 мкл, 0,24 ммоль), раствор промежуточное соединение 11 (0,049 г, 0,220 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) и N-гидроксисукцимид (0,026 г, 0,220 ммоль). Смесь нагревали при 50°C в течение двух часов и затем охлаждали и концентрировали. Остаток распределяли между дихлорметаном (20 мл) и водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (дихлорметан, 2×20 мл) и промывали солевым раствором. Органический слой затем сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный материал очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Combiflash, от 5 до 35% этилацетата в гептане; колонка с 12 г силикагеля) с получением названного соединения в виде стеклообразного бесцветного твердого вещества (0,058 г, 60%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,92 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 5,41 (тт, J=11,3, 4,4 Гц, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,41-4,15 (м, 5H), 3,21-3,04 (м, 4H), 2,31-2,23 (м, 1H), 2,18-2,10 (м, 1H), 1,85 (тд, J=12,4, 5,8 Гц, 1H), 1,81-1,67 (м, 1H), 1,36 (д, J=7,1 Гц, 3H) ppm. MS: 530 m/z (M+H⁺).

[00426] Пример 370. (+/-)-Третбутил цис-2-метил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат

[00427] для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную для стадии 1 примера 175, заменяя третбутил (2R,4R)-4-гидрокси-2-метил-пиперидин-1-карбоксилат на (+/-)-третбутил цис-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилат. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,04 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 5,40-5,34 (м, 1H), 4,50-4,39 (м, 1H), 3,99 (дд, J=13,7, 4,2 Гц, 1H), 3,29 (тд, J=13,4, 2,9 Гц, 1H), 3,07 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,16-2,01 (м, 3H), 1,98-1,86 (м, 1H), 1,49 (с, 9H), 1,32 (д, J=7,1 Гц, 3H) ppm. MS: 474 m/z (M+H⁺).

[00428] Пример 371. (+/-)-цис-2-(Трифторметокси)этил-2-метил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00429] Для получения названного соединения в виде стеклообразного бесцветного твердого вещества использовали последовательность двухстадийного синтеза, описанную в примере 369, заменяя названное соединение примера 368 на названное соединение примера 370. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 5,47-5,35 (м, 1H), 4,60-4,45 (м, 1H), 4,42-4,30 (м, 2H), 4,19 (т, J=4,6 Гц, 2H), 4,05 (дд, J=14,2, 4,7 Гц, 1H), 3,39 (тд, J=13,5, 2,8 Гц, 1H), 3,07 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,22-2,03 (м, 3H), 1,99-1,88 (м, 1H), 1,36 (д, J=7,1 Гц, 3H) ppm. MS: 530 m/z (M+H⁺).

[00430] Пример 373. Третбутил (2R,4R)-2-метил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат

[00431] Методику, описанную на стадии 1 примера 175, использовали для получения названного соединения в виде бледно-янтарного твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,08-9,01 (м, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 5,38 (п, J=3,1 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,00 (ддд, J=13,8, 4,7, 1,8 Гц, 1H), 3,29 (тд, J=13,4, 2,8 Гц, 1H), 3,07 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,18-2,01 (м, 3H), 1,97-1,85 (м, 1H), 1,49 (с, 9H), 1,32 (д, J=7,1 Гц, 3H) ppm. MS: 474 m/z (M+H⁺).

[00432] Пример 375. 2-(Трифторметокси)этил (2R,4R)-2-метил-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00433] Для получения названного соединения в виде стеклообразного бесцветного твердого вещества использовали последовательность двухстадийного синтеза, описанную в примере 369, заменяя названное соединение примера 368 на названное соединение примера 373. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,00 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 5,47-5,34 (м, 1H), 4,57-4,44 (м, 1H), 4,45-4,28 (м, 2H), 4,19 (т, J=4,6 Гц, 2H), 4,05 (дд, J=13,3, 4,9 Гц, 1H), 3,39 (тд, J=13,5, 2,9 Гц, 1H), 3,07 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,22-2,02 (м, 3H), 1,99-1,86 (м, 1H), 1,36 (д, J=7,1 Гц, 3H) ppm. MS: 530 m/z (M+H⁺).

[00434] Пример 387. (+/-)-третбутил цис-3-фтор-4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00435] Стадия 1. Метил 5-((цис-1-(третбутоксикарбонил)-3-фторпиперидин-4-ил)окси)-6-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксилат

[00436] К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 13 (0,300 г, 1,03 ммоль), (+/-)-третбутил цис-3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,339 г, 1,55 ммоль) и трифенилфосфина (0,405 г, 1,55 ммоль) в этилацетате (6 мл) добавляли бис-(2-метоксиэтил)диазо-1,2-дикарбоксилат (0,362 г, 1,55 ммоль). Через четыре часа, смесь разбавляли при комнатной температуре дополнительным количеством этилацетата и промывали водой. Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением остатка, который затем очищали автоматизированной флэш-хроматографией (система Combiflash, от 20 до 55% этилацетата в гептане; колонка с 12 г силикагеля). Получали названное соединение в виде белого твердого вещества (0,360 г, 71%). MS: 493 m/z (M+H⁺).

[00437] Стадия 2. (+/-)-Третбутил цис-3-фтор-4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат

[00438] Используя методику, описанную на стадии 3 примера 339, проводили реакцию конденсации продукта со стадии 1 с метиламином с получением названного соединения в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,91 (уш.с, 1H), 8,65 (с, 1H), 5,40-5,28 (м, 1H), 4,91 (д, J=47,4 Гц, 1H), 4,15-4,04 (м, 1H), 3,94-3,73 (м, 1H), 3,71-3,54 (м, 1H), 3,44-3,33 (м, 1H), 3,08 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,51 (с, 3H), 2,32-2,20 (м, 1H), 2,06-1,96 (м, 1H), 1,50 (с, 9H) ppm. MS: 492 m/z (M+H⁺).

[00439] Пример 389. Третбутил 4-((6-метил-3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат

[00440] Стадия 1. Метил 5-((1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)окси)-6-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00441] Для получения названного соединения использовали методику, описанную на стадии 1 примера 387, заменяя (+/-)-третбутил цис-3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат на 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат. MS: 475 m/z (M+H⁺).

[00442] Стадия 2. Третбутил 4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00443] Используя методику, описанную на стадии 3 примера 339, проводили реакцию конденсации продукта со стадии 1 с метиламином с получением названного соединения в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,10 (уш.с, 1H), 8,63 (с, 1H), 5,29-5,16 (м, 1H), 3,80-3,71 (м, 2H), 3,52-3,43 (м, 2H), 3,07 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,47 (с, 3H), 2,14-2,04 (м, 2H), 1,99-1,88 (м, 2H), 1,49 (с, 9H) ppm. MS: 474 m/z (M+H⁺).

[00444] Пример 390. 2-(Трифторметокси)этил 4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат

[00445] Для получения названного соединения в виде стеклообразного бесцветного твердого вещества использовали последовательность двухстадийного синтеза, описанного в примере 369, заменяя названное соединение примера 368 на названное соединение примера 389. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,06 (уш.с, 1H), 8,64 (с, 1H), 5,30-5,24 (м, 1H), 4,42-4,31 (м, 2H), 4,24-4,13 (м, 2H), 3,83-3,71 (м, 2H), 3,65-3,56 (м, 2H), 3,07 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,48 (с, 3H), 2,15-2,05 (м, 2H), 2,05-1,93 (м, 2H) ppm. MS: 530 m/z (M+H⁺).

[00446] Пример 408. 5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)-пиперазин-1-ил)-N,2-диметил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00447] Используя условия, описанные на стадии 3 примера 39, промежуточное соединение 20 подвергали реакции SNAr замещения с помощью производного пиперазина, продукта со стадии 2 примера 47 (N-изопропил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида, с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,72 (уш.с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,87 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,20-4,08 (м, 1H), 3,70-3,61 (м, 4H), 3,09 (с, 2H), 3,07-3,00 (м, 6H), 2,78-2,69 (м, 4H), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 6H) ppm. MS: 458 m/z (M+H⁺).

[00448] Пример 415. 1-(2-Метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (цикло-пропилметил)карбамат

[00449] Используя условия, описанные на стадии 3 примера 39, промежуточное соединение 20 подвергали реакции SNAr замещения с помощью аминного компонента, промежуточного соединения 24, с получением названного соединения в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,82 (уш.с, 1H), 6,99 (с, 1H), 4,97 (уш.с, 1H), 4,79 (уш.с, 1H), 3,98-3,83 (м, 2H), 3,51 (т, J=10,7 Гц, 2H), 3,12-2,96 (м, 7H), 2,14-2,02 (м, 2H), 1,90-1,73 (м, 2H), 1,02-0,91 (м, 1H), 0,58-0,46 (м, 2H), 0,26-0,13 (м, 2H) ppm. MS: 471 m/z (M+H⁺).

[00450] Пример 418. (+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((S)-1-(трифторметокси)пропан-2-ил)карбамат

[00451] Стадия 1. (+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 1H-имидазол-1-карбоксилат

[00452] К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 31 (0,126 г, 0,334 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,100 г, 0,617 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение пяти часов и затем разбавляли дополнительным количеством дихлорметана и промывали водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде бесцветного масла (157 мг, 100%). MS: 472 m/z (M+H⁺).

[00453] Стадия 2. (+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил ((S)-1-(трифторметокси)пропан-2-ил)карбамат

[00454] К перемешиваемому продукта со стадии 1 (0,157 г, 0,333 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли промежуточное соединение 11 (0,075 г, 0,416 ммоль), N-гидроксисукцинимид (0,046 г, 0,400 ммоль) и триэтиламин (60 мкл, 0,43 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 45 °C и затем концентрировали. Остаток распределяли между дихлорметаном (20 мл) и водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами (дихлорметан, 2×20 мл), промывали солевым раствором и сушили (Na₂SO₄). Раствор затем концентрировали, и полученный остаток подвергали автоматизированной флэш-хроматографии (система Combiflash, от 0,2 до 3% метанола в дихлорметане; колонка с 12 г силикагеля). Получали названное соединение в виде белого твердого вещества (0,101 г, 56%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,31 (уш.с, 1H), 8,72 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 5,07 (уш.с, 1H), 4,85 (уш.с, 1H), 4,76-4,59 (м, 1H), 4,20 (т, J=16,3 Гц, 1H), 4,11-3,99 (м, 2H), 3,98-3,83 (м, 2H), 3,72-3,54 (м, 2H), 3,09 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,38-2,27 (м, 1H), 1,86-1,76 (м, 1H), 1,29 (д, J=6,7 Гц, 3H) ppm. MS: 547 m/z (M+H⁺).

[00455] Пример 419. N-Изопропил-7-(трифторметил)-5-(3-((4-(трифторметил)циклогексил)амино)пирролидин-1-ил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид

[00456] Стадия 1. 5-(3-Аминопирролидин-1-ил)-N-изопропил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида гидрохлорид

[00457] В круглодонную колбу объемом 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали соединение примера 642 (0,200 г, 423 мкмоль) и 2N хлористоводородную кислоту в метаноле (8 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и концентрировали досуха с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,173 г, 100%). MS: 373 m/z (M+H⁺).

[00458] Стадия 2. N-Изопропил-7-(трифторметил)-5-(3-((4-(трифторметил)циклогексил)амино)пирролидин-1-ил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид

[00459] В круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали продукт со стадии 1 (0,050 г, 120 мкмоль), дихлорэтан (8 мл), N, N-диизопропилэтиламин (32 мкл, 180 мкмоль), 4-(трифторметил)циклогексан-1-он (0,040 г, 240 мкмоль) и уксусную кислоту (14 мкл, 240 мкмоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,077 г, 370 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем разбавляли этилацетатом (40 мл) и промывали водой (20 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества, которое растирали с эфиром с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,035 г, 55% ). ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9,85 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 7,09 (д, J=3,0 Гц, 1H), 4,44-4,24 (м, 2H), 4,24-4,06 (м, 1H), 4,00-3,88 (м, 1H), 3,85-3,67 (м, 2H), 3,48 (с, 1H), 2,75-2,60 (м, 1H), 2,45-2,34 (м, 2H), 2,17 (с, 1H), 2,10-1,85 (м, 4H), 1,63-1,42 (м, 2H), 1,39 (дд, J=6,5, 1,1 Гц, 6H) ppm. MS: 523 m/z (M+H⁺).

[00460] Пример 420. 7-Циклопропил-N-этил-5-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00461] Стадия 1. Метил 7-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидротиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00462] В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали этил 3-циклопропил-3-оксопропаноат (7,95 г, 50 ммоль) и метил 4-аминотиофен-3-карбоксилат (4,00 г, 25 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь помещали в предварительно нагретую масляную баню (125°C) и добавляли с помощью шприца воду (0,20 мл) каждые 30 минут (вплоть до 4 часов). Через 6 часов, при 125°C (температура бани) добавляли 1,0 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при 135°C в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры с получением черного твердого вещества, которое обрабатывали этилацетатом (80 мл), 1 граммом активированного угля и водой (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь фильтровали через целит с получением коричневого раствора, который промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией, используя 0-100% этилацетата в гептане в качестве элюента, с получением названного соединения в виде твердого вещества (0,349 г, 5%). ¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆) 8,60 (с, 1H), 6,01 (с, 1H), 3,98 (с, 3H), 2,01 (м, 1H), 1,15 (м, 2H), 0,95(м, 2H) ppm. MS: 250 m/z (M+H⁺).

[00463] Стадия 2. Метил 7-циклопропил-5-(((трифторметил)-сульфонил)окси)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00464] К перемешиваемому и охлаждаемому (0°C) раствору продукта со стадии 1 (0,349 г, 1,40 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (940 мкл, 6 ммоль) в течение 20 минут. Реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали, и остаток распределяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органический слой объединяли с дополнительными экстрактами, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением названного продукта в виде коричневого твердого вещества (0,515 г, 96%).

[00465] Стадия 3. Метил 7-циклопропил-5-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00466] В реакционный сосуд объемом 25 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженный магнитной мешалкой, загружали продукт со стадии 2 (0,515 г, 1,4 ммоль), N-изопропил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамид (0,300 г, 1,6 ммоль), 1-метилпирролидин-2-он (8 мл) и N, N-диизопропилэтиламин (940 мкл, 5 ммоль). Реакционную смесь герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе при 90°C в течение 6 часов. Раствор разбавляли этилацетатом (60 мл) и промывали водой (4×20 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали автоматизированной флэш-хроматографией (прибор Combiflash; 50-100% этилацетата в гептане) с получением названного соединения в виде янтарного твердого вещества (0,448 г, 80% ). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,45 (с, 1H), 7,00 (д, 1H), 6,37 (с, 1H), 4,26-4,06 (м, 1H), 3,94 (д, J=2,5 Гц, 4H), 3,70 (дд, J=6,2, 3,9 Гц, 4H), 3,04 (с, 2H), 2,66 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,17-1,98 (м, 2H), 1,18 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,15-1,09 (м, 2H), 0,95-0,88 (м, 2H) ppm. MS: 417 m/z (M+H⁺).

[00467] Стадия 4. 7-Циклопропил-N-этил-5-(4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00468] В реакционный сосуд объемом 25 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженный магнитной мешалкой, загружали продукт со стадии 3 (0,100 г, 240 мкмоль) и 2,0 M раствор этиламина в метаноле (5,0 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе при 90°C в течение 3 часов. Раствор концентрировали с получением твердого вещества, которое растирали с метанолом с получением названного соединения в виде янтарного твердого вещества (0,056 г, 54%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,70 (уш.т, J=5,1 Гц, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,05-6,76 (м, 1H), 6,39 (с, 1H), 4,28-4,03 (м, 1H), 3,72-3,52 (м, 6H), 3,07 (с, 2H), 2,82-2,62 (м, 4H), 2,08 (тт, J=8,4, 5,1 Гц, 1H), 1,30 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,17-1,12 (м, 2H), 0,96-0,91 (м, 2H) ppm. MS: 430 m/z (M+H⁺).

[00469] Пример 422. 1-(3-(Азетидин-1-карбонил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил третбутилкарбамат

[00470] Стадия 1. Метил 5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00471] В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 3 (10,0 г, 33,4 ммоль) в N-метил-2-пирролидиноне (60 мл) добавляли пиперидин-4-ол (6,00 г, 59 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (11,8 мл, 68 ммоль). Раствор нагревали при 130°C в течение 3 часов и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, и коричневое твердое вещество помещали в воду (~200 мл). Комки суспендированного твердого вещества диспергировали путем перемешивания с помощью шпателя и воздействия ультразвука. После образования гомогенной суспензии, смесь фильтровали. Осадок на фильтре споласкивали водой (2×40 мл) и диэтиловым эфиром (2×25 мл) и затем сушили при небольшом разрежении. Осадок на фильтре дополнительно сушили в вакуумном сушильном шкафу (60°C) с получением названного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (10,90 г, 89%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,54 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,30-4,20 (м, 2H), 4,08-3,88 (м, 4H), 3,48-3,29 (м, 2H), 2,10-1,99 (м, 2H), 1,67-1,56 (м, 2H) ppm. MS: 360 m/z (M+H⁺).

[00472] Стадия 2. Метил 5-(4-((третбутилкарбамоил)-окси)пиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00473] В реакционный сосуд объемом 25 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженный магнитной мешалкой, загружали продукт со стадии 1 (0,510 г, 1,4 ммоль), N, N-диметилформамид (10 мл) и третбутилизоцианат (1,40 г, 16,8 ммоль). Смесь нагревали при 130°C в течение 6 часов в микроволновом реакторе. Добавляли дополнительное количество третбутилизоцианата (0,550 г, 6,62 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 5 дней. Раствор разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (4×20ml), насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества, которое очищали хроматографией, используя 0-100% этилацетата в гептане в качестве элюента, с получением названного соединения в виде желтоватого твердого вещества (0,800 г, 100%). MS: 460 m/z (M+H⁺).

[00474] Стадия 3. 5-(4-((Третбутилкарбамоил)окси)пиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота

[00475] В круглодонную колбу объемом 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали продукт со стадии 2 (0,350 г, 760 мкмоль), метанол (8 мл, тетрагидрофуран (8 мл), воду (8 мл) и гидроксид лития (0,046 г, 1,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и затем концентрировали, разбавляли водой и подкисляли 2N хлористоводородной кислотой до pH=4-5 с получением осадка, который фильтровали и промывали водой, и сушили под вакуумом с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (0,338 г, 100%). MS: 446 m/z (M+H⁺).

[00476] Стадия 4. 1-(3-(Азетидин-1-карбонил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил третбутилкарбамат

[00477] В круглодонную колбу объемом 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали продукт со стадии 3 (0,120 г, 270 мкмоль), азетидин (0,046 г, 808 мкмоль), тетрагидрофуран (5 мл) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (0,342 г, 540 мкмоль) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 часов. Раствор разбавляли этилацетатом (40 мл), промывали водой (20 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества, которое очищали хроматографией, используя 0-100% этилацетата в гептане в качестве элюента, с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,100 г, 77¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,06 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 4,92 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,64 (с, 1H), 4,27 (т, J=7,8 Гц, 2H), 4,21-4,14 (м, 2H), 4,12 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,10-4,02 (м, 2H), 3,49 (с, 2H), 2,38-2,26 (м, 2H), 2,09-1,99 (м, 3H), 1,34 (с, 9H) ppm. MS: 485 m/z (M+H⁺).

[00478] Пример 428. Метил 5-(4-(((циклопропилметил)-карбамоил)окси)пиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксилат

[00479] В реакционный сосуд объемом 25 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженный магнитной мешалкой, загружали промежуточное соединение 3 (0,510 г, 1,7 ммоль), промежуточное соединение 24 (0,598 г, 3,0 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (602 мкл, 3,5 ммоль) и ацетонитрил (12 мл). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 5 часов. Раствор обрабатывали этилацетатом (40 мл) и промывали водой (30 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением коричневого остатка, который очищали хроматографией, используя 0-50% этилацетата в гептане в качестве элюента, с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,474 г, 60% ). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,55 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 5,04-4,89 (м, 1H), 4,86-4,73 (м, 1H), 4,18-4,04 (м, 2H), 3,95 (д, J=0,9 Гц, 3H), 3,62-3,46 (м, 2H), 3,07 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,16-2,01 (м, 2H), 1,90-1,67 (м, 2H), 1,09-0,90 (м, 1H), 0,61-0,43 (м, 2H), 0,24-0,11 (м, 2H) ppm. MS: 458 m/z (M+H⁺).

[00480] Пример 441. (+/-)-транс-1-(3-(Азетидин-1-карбонил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-3-фторпиперидин-4-ил изопропилкарбамат

[00481] Стадия 1. Метил 5-((+/-)-транс-3-фтор-4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00482] В реакционный сосуд объемом 25 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженный магнитной мешалкой, загружали промежуточное соединение 5 (3,75 г, 13 ммоль), (+/-)-транс-3-фторпиперидин-4-ола гидрохлорид (1,80 г, 11,6 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (4,49 г, 35 ммоль) и 1-метил-2-пирролидинон (14 мл). Смесь нагревали при 140°C в течение 3 часов в микроволновом реакторе. Раствор разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (4×20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества, которое растирали с эфиром с получением продукта в виде бежевого твердого вещества (3,50 г, 80%). MS: 404 m/z (M+H⁺).

[00483] Стадия 2. Азетидин-1-ил(5-((+/-)-транс-3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метанон

[00484] В реакционный сосуд объемом 25 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженный магнитной мешалкой, загружали продукт со стадии 1 (0,198 г, 520 мкмоль), азетидин (0,299 г, 5 ммоль) и метанол (4 мл). Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов и испаряли с получением коричневого твердого вещества, которое очищали хроматографией, используя 0-10% метанол в дихлорметане в качестве элюента, с получением продукта в виде желтоватого твердого вещества (0,040 г, 19%). MS: 404 m/z (M+H⁺).

[00485] Стадия 3. (+/-)-транс-1-(3-(Азетидин-1-карбонил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-3-фторпиперидин-4-ил изопропилкарбамат

[00486] В реакционный сосуд объемом 25 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженный магнитной мешалкой, загружали продукт со стадии 2 (0,040 г, 100 мкмоль), 1,1′-карбонилдиимидазол (0,032 г, 200 мкмоль) и дихлорметан (8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем концентрировали с получением твердого вещества, которое обрабатывали ацетонитрилом (10 мл) и N-гидроксисукцимидом (0,023 г, 200 мкмоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли изопропиламин (42 мкл, 500 мкмоль) и перемешивали при 40°C в течение 16 часов. Раствор концентрировали с получением остатка. Остаток обрабатывали этилацетатом (50 мл), промывали водой (20 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества, которое очищали хроматографией, используя 0-100% этилацетата в гептане в качестве элюента, с получением продукта в виде желтоватого твердого вещества (0,034 г, 70%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,08 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 5,02 (с, 1H), 4,60 (д, J=42,1 Гц, 2H), 4,37-4,22 (м, 3H), 4,22-4,05 (м, 2H), 4,01-3,80 (м, 2H), 3,79-3,66 (м, 1H), 3,63-3,49 (м, 1H), 2,42-2,27 (м, 2H), 1,70 (с, 2H), 1,19 (д, J=6,5 Гц, 6H) ppm. MS: 489 m/z (M+H⁺).

[00487] Пример 449. 1-(7-Хлор-3-(метилкарбамоил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропилметил)карбамат

[00488] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную на стадии 3 примера 420, используя промежуточное соединение 33 и промежуточное соединение 24. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,38 (уш.с, 1H), 8,59 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 5,11-4,85 (м, 2H), 3,80-3,67 (м, 2H), 3,54-3,34 (м, 2H), 3,17-3,01 (м, 5H), 2,21-2,04 (м, 2H), 2,01-1,80 (м, 2H), 1,07-0,92 (м, 1H), 0,60-0,48 (м, 2H), 0,29-0,15 (м, 2H) ppm. MS: 423 m/z (M+H⁺).

[00489] Пример 452. 1-(7-(Дифторметил)-3-(метилкарбамоил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил изопропилкарбамат

[00490] Стадия 1. 1-(7-(Дифторметил)-3-(метилкарбамоил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил изопропилкарбамат

[00491] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную на стадии 3 примера 420, используя промежуточное соединение 34 и пиперидин-4-ил изопропилкарбамат. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,52 (с, 1H), 6,97-6,57 (м, 2H), 4,93 (уш.с, 1H), 4,49 (уш.с, 1H), 4,10 (уш.д, J=12,9 Гц, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,80 (уш.с, 2H), 3,52 (уш.с, 2H), 2,15-1,99 (м, 2H), 1,17 (д, J=6,5 Гц, 6H). ppm. MS: 428 m/z (M+H⁺).

[00492] Стадия 2. 1-(7-(Дифторметил)-3-(метилкарбамоил)тиено-[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил изопропилкарбамат

[00493] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную на стадии 4 примера 420, используя продукт со стадии 1 и метиламин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,51 (уш.с, 1H), 8,60 (с, 1H), 7,05-6,63 (м, 2H), 4,96 (уш.с, 1H), 4,68 (уш.с, 1H), 4,04-3,74 (м, 3H), 3,63-3,39 (м, 2H), 3,06 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,14-1,93 (м, 2H), 1,80 (с, 2H), 1,18 (д, J=6,7 Гц, 6H) ppm. MS: 427 m/z (M+H⁺).

[00494] Пример 473. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил циклопропилкарбамат

[00495] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную на стадии 2 примера 422, используя промежуточное соединение 7 и изоцианатоциклопропан. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,43 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 4,99 (уш.с, 2H), 4,00-3,86 (м, 2H), 3,55 (уш.с, 2H), 3,07 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,60 (д, J=7,8 Гц, 1H), 2,15-1,97 (м, 2H), 1,82 (уш.с, 2H), 0,86-0,70 (м, 2H), 0,62-0,43 (м, 2H) ppm. MS: 443 m/z (M+H⁺).

[00496] Пример 474. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропилметил)-карбамат

[00497] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную на стадии 3 примера 420, используя промежуточное соединение 5 и промежуточное соединение 24. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,44 (уш.с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 5,18-4,91 (м, 1H), 4,91-4,74 (м, 1H), 4,06-3,86 (м, 2H), 3,71-3,49 (м, 2H), 3,16-3,01 (м, 5H), 2,20-2,02 (м, 2H), 1,95-1,73 (м, 2H), 1,09-0,89 (м, 1H), 0,63-0,43 (м, 2H), 0,20 (т, J=5,3 Гц, 2H) ppm. MS: 457 m/z (M+H⁺).

[00498] Пример 475. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (циклопропилметил)-карбамата трифторацетат

[00499] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную на стадии 2 примера 422, используя промежуточное соединение 7 и (изоцианатометил)циклопропан. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,59 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 4,97-4,88 (м, 1H), 4,06-3,88 (м, 2H), 3,71-3,53 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,00 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,19-2,01 (м, 2H), 1,91-1,71 (м, 2H), 1,12-0,90 (м, 1H), 0,58-0,41 (м, 2H), 0,34-0,13 (м, 2H) ppm. MS: 457 m/z (M+H⁺).

[00500] Пример 488. (+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил диизопропилкарбамат

[00501] Стадия 1. (+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 1H-имидазол-1-карбоксилат

[00502] К перемешиваемому раствору 1,1’-карбонилдиимидазола (0,772 г, 4,76 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям раствор промежуточного соединения 31 (1,33 г, 3,52 ммоль) в дихлорметане (50 мл) в течение 20 минут. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (1×10 мл). Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением неочищенного названного соединения в виде бледно-розового твердого вещества (1,56 г, 94%). MS: 472 m/z (M+H⁺).

[00503] Стадия 2. (+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил диизопропилкарбамат

[00504] В круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали неочищенный продукт со стадии 1 (0,300 г, 640 мкмоль), ацетонитрил (20 мл) и N-гидроксисукцимид (0,088 г, 760 мкмоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляли диизопропиламин (0,257 г, 2,6 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали при 40°C в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали водой (20 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией, используя 0-100% этилацетата в гептане в качестве элюента, с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,240 г, 77%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,30 (уш.с, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 5,24-5,08 (м, 1H), 4,92-4,63 (м, 1H), 4,27-4,02 (м, 2H), 3,96-3,75 (м, 3H), 3,75-3,58 (м, 2H), 3,09 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,46-2,27 (м, 1H), 1,93-1,73 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,7 Гц, 12H) ppm. MS: 504 m/z (M+H⁺).

[00505] Пример 490. (+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил изопропилкарбамат

[00506] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную в примере 488, заменяя диизопропиламин на изопропиламин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,30 (уш.с, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 5,18-4,97 (м, 1H), 4,84-4,54 (м, 2H), 4,24-4,00 (м, 1H), 3,99-3,67 (м, 3H), 3,67-3,50 (м, 1H), 3,08 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,47-2,20 (м, 1H), 1,88-1,66 (м, 1H), 1,19 (д, J=6,6 Гц, 6H) ppm. MS: 463 m/z (M+H⁺).

[00507] Пример 492. (+/-)-транс-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-пиперидин-4-ил циклопропилкарбамат

[00508] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную в примере 488, заменяя диизопропиламин на циклопропиламин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,31 (уш.с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 5,32-4,96 (м, 2H), 4,88-4,51 (м, 1H), 4,26-4,03 (м, 1H), 3,95-3,53 (м, 3H), 3,08 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,72-2,52 (м, 1H), 2,49-2,21 (м, 1H), 1,88 (с, 1H), 0,95-0,67 (м, 2H), 0,67-0,48 (м, 2H) ppm. MS: 461 m/z (M+H⁺).

[00509] Пример 495 и пример 496. (3R,4R)-3-Фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-пиперидин-4-ил изопропилкарбамат и (3S,4S)-3-фтор-1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-пиперидин-4-ил изопропилкарбамат (разделенные энантиомеры с известной абсолютной стереохимией)

[00510] Названные соединения получали путем проведения разделения названного соединения примера 490 методом хиральной сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) (колонка CHIRALPAK IA 10×250 мм; модификатор 20% метанол с добавкой 0,1% диэтиламина). Абсолютные конфигурации индивидуальных энантиомеров определяли путем сравнения времен удерживания, полученных при проведении хиральной SFC, с временами удерживания аутентичных энантиомеров, полученных из оптически активного фтор-пиперидин-4-ола с известной стереохимией (выпускаемого промышленностью).

[00511] Элюируемую первой фракцию концентрировали с получением (3R,4R)-энантиомера в виде белого твердого вещества (пример 495). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,31 (уш.с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 5,18-4,96 (м, 1H), 4,96-4,54 (м, 2H), 4,21-3,98 (м, 1H), 3,98-3,68 (м, 3H), 3,68-3,55 (м, 1H), 3,08 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,43-2,25 (м, 1H), 1,92-1,72 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,5 Гц, 6H) ppm. MS: 463 m/z (M+H⁺).

[00512] Элюируемую следующей фракцию концентрировали с получением (3S,4S)-энантиомера в виде белого твердого вещества (пример 496). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,31 (уш.с, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 5,25-4,96 (м, 1H), 4,87-4,51 (м, 2H), 4,27-4,02 (м, 1H), 3,97-3,70 (м, 3H), 3,70-3,55 (м, 1H), 3,08 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,45-2,24 (м, 1H), 1,88-1,65 (м, 1H), 1,19 (д, J=6,5 Гц, 6H) ppm. MS: 463 m/z (M+H⁺).

[00513] Пример 505. 2-Цианоэтил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат

[00514] В реакционный сосуд объемом 25 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженный магнитной мешалкой, загружали 3-гидроксипропаннитрил (0,079 г, 1,10 ммоль), N-метил-2-пирролидинон (8 мл), N, N-диизопропилэтиламин (0,23 г, 1,8 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (0,337 г, 1,70 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней и затем обрабатывали продуктом со стадии 3 примера 297 (0,080 г, 220 мкмоль). Смесь нагревали при 90°C в течение двух часов и затем охлаждали, и разбавляли с помощью EtOAc (50 мл). Раствор промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (1×10 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением остатка, который очищали автоматизированной флэш-хроматографией (0-100% EtOAc в гептане; колонка с силикагелем) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (0,042 г, 41%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,40 (уш.с, 1H), 8,65 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 5,15-4,87 (м, 1H), 4,43-4,19 (м, 4H), 4,00-3,77 (м, 1H), 3,34-3,15 (м, 2H), 3,06 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,27-2,13 (м, 2H), 1,69-1,48 (м, 2H) ppm. MS: 456 m/z (M+H⁺).

[00515] Пример 520. 2-(Трифторметокси)этил (1-(3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат

[00516] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную в примере 505, заменяя 3-гидроксипропаннитрил на 2-(трифторметокси)этан-1-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,39 (уш.с, 1H), 8,63 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 5,22-4,98 (м, 1H), 4,39-4,29 (м, 2H), 4,29-4,09 (м, 4H), 3,95-3,80 (м, 1H), 3,39-3,15 (м, 2H), 3,05 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,31-2,09 (м, 2H), 1,75-1,49 (м, 2H) ppm. MS: 515 m/z (M+H⁺).

[00517] Пример 528. 5-(4-((4-Изопропилтиазол-2-ил)метил)-пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00518] К перемешиваемому раствору гидрохлоридной соли промежуточного соединения 6 (0,110 г, 260 мкмоль) в метаноле добавляли 4-изопропилтиазол-2-карбоксальдегид (0,122 г, 790 мкмоль), N, N-диизопропилэтиламин (184 мкл, 0,106 ммоль), уксусную кислоту (45 мкл, 0,79 ммоль) и цианоборгидрид натрия (0,049 г, 790 мкмоль). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 60°C и затем охлаждали и концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (10 мл) и концентрировали. Полученный неочищенный материал очищали автоматизированной флэш-хроматографией (0-100% EtOAc в гептане; колонка с силикагелем) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,095 г, 75%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,39 (уш.с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,86 (д, J=0,9 Гц, 1H), 3,94 (с, 2H), 3,70 (дд, J=4,5, 2,7 Гц, 3H), 3,24-3,02 (м, 4H), 2,80 (дд, J=6,0, 4,2 Гц, 4H), 1,32 (д, J=6,9 Гц, 6H) ppm. MS: 484 m/z (M+H⁺).

[00519] Пример 552. 5-(4-((4-Изопропилморфолин-2-ил)метил)-пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид трифторацетат

[00520] Стадия 1. Третбутил 2-((4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-морфолин-4-карбоксилат

[00521] В реакционный сосуд объемом 25 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженный магнитной мешалкой, загружали гидрохлоридную соль промежуточного соединения 6 (0,300 г, 660 мкмоль), N, N-диметилформамид (4 мл), третбутил 2-(бромметил)морфолин-4-карбоксилат (0,260 г, 920 мкмоль) и N, N-диизопропилэтиламин (577 мкл, 3,3 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 90°C в течение 2,5 дней. Раствор разбавляли этилацетатом (40 мл), промывали водой (4×10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией, используя 20% ацетон в этилацетате в качестве элюента, с получением названного соединения в виде пенистого твердого вещества (0,136 г, 38%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,49-9,34 (м, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 4,09-3,79 (м, 3H), 3,79-3,60 (м, 5H), 3,60-3,46 (м, 1H), 3,08 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,94 (д, J=13,7 Гц, 1H), 2,78-2,56 (м, 6H), 2,42 (дд, J=13,2, 4,1 Гц, 1H), 1,48 (с, 9H) ppm. MS: 544 m/z (M+H⁺).

[00522] Стадия 2. N-Метил-5-(4-(морфолин-2-илметил)пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида гидрохлорид

[00523] В круглодонную колбу объемом 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали продукт со стадии 1 (0,136 г, 250 мкмоль), 2,0 M раствор хлористого водорода в метаноле (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и затем испаряли досуха с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,120 г, 87%). 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,75 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 4,70-4,38 (м, 3H), 4,33-4,16 (м, 1H), 4,02 (т, J=12,6 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,62 (д, J=17,5 Гц, 2H), 3,54-3,20 (м, 9H), 3,14-3,01 (м, 4H) ppm. MS: 444 m/z (M+H⁺).

[00524] Стадия 3. 5-(4-((4-Изопропилморфолин-2-ил)метил)-пиперазин-1-ил)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид-2,2,2-трифторуксусная кислота

[00525] В круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали продукт со стадии 2 (0,060 г, 110 мкмоль), метанол (4 мл), пропан-2-он (0,025 г, 430 мкмоль), уксусную кислоту (6 мкл, 110 мкмоль) и N, N-диизопропилэтиламин (94 мкл, 540 мкмоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли раствор хлорида цинка (0,030 г, 220 мкмоль) и цианоборгидрида натрия (0,014 г, 210 мкмоль) в метаноле (1 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Раствор концентрировали до сухого остатка, который обрабатывали этилацетатом (40 мл), промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества, которое очищали методом HPLC с обращенной фазой, используя 10-100% ацетонитрил в воде (0,1% трифторуксусная кислота) в качестве элюента, с получением названного соединения в виде твердого вещества (0,008 г, 10%). 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,75 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 4,55-4,41 (м, 1H), 4,32-4,22 (м, 1H), 4,14-3,91 (м, 5H), 3,75-3,40 (м, 9H), 3,27-3,16 (м, 1H), 3,11-2,95 (м, 4H), 1,41 (д, J=6,4 Гц, 6H). ppm. MS: 600 m/z (M+H⁺).

[00526] Пример 566. (S)-1-Циклопропилэтил 4-(3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат

[00527] В реакционный сосуд объемом 25 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженный магнитной мешалкой, загружали (S)-1-циклопропилэтан-1-ол (0,068 г, 790 мкмоль), 4-нитрофенилхлорформиат (0,159 г, 790 мкмоль), 1-метилпирролидин-2-он (5 мл) и N, N-диизопропилэтиламин (0,136 г, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 2 дней. Затем добавляли промежуточное соединение 29 (0,100 г, 260 мкмоль) и перемешивали при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией, используя 0-80% этилацетата в гептане в качестве элюента, с получением названного соединения (0,049 г, 41%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), 9,51 (уш.с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 4,52-4,24 (м, 3H), 3,07 (д, 3H), 3,05-2,88 (м, 2H), 2,12-2,05 (м, 2H), 1,96-1,76 (м, 2H), 1,31 (д, 3H), 1,08-0,96 (м, 1H), 0,92-0,83 (м, 1H), 0,63-0,38 (м, 3H), 0,33-0,18 (м, 1H) ppm. MS: 456 m/z (M+H⁺).

[00528] Пример 574. Третбутил 6-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат

[00529] Стадия 1. 5-Йод-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид

[00530] В круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и холодильником, загружали промежуточное соединение 5 (2,00 г, 6,79 ммоль) и йодид натрия (0,051 г, 339 мкмоль). Смесь суспендировали в пропиононитриле (20 мл). Добавляли йодтриметилсилан (1,93 мл, 14 ммоль) с получением темно-янтарной смеси. Смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов. Добавляли воду (60 мл) и твердый бисульфит натрия (0,900 г) при интенсивном перемешивании для удаления избытка йода. Полученный желтый осадок собирали фильтрацией, споласкивали водой и сушили на воздухе. Твердое вещество переносили в колбу и растворяли в этилацетате (80 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали, и растворитель испаряли с получением белого твердого вещества, которое очищали хроматографией, используя 0-50% этилацетата в гептане в качестве элюента, с получением продукта в виде белого твердого вещества (1,523 г, 58%). MS: 387 m/z (M+H⁺).

[00531] Стадия 2. Третбутил 6-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат

[00532] В колбу объемом 10 мл для проведения реакций при микроволновом излучении, снабженную магнитной мешалкой, загружали третбутил 6-йод-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (0,502 г, 1,6 ммоль) и N, N-диметилацетамид (6 мл) . Создавали в колбе атмосферу азота и нагревали при 65°C. Затем в нее сразу добавляли порошок цинка (0,101 г, 1,6 ммоль) и перемешивали при 65°C в течение 20 минут. В отдельную колбу объемом 10-20 мл для проведения реакций при микроволновом излучении, снабженную магнитной мешалкой, загружали продукт со стадии 1 (0,200 г, 520 мкмоль), йодид меди(I) (0,002 г, 13 мкмоль), PdCl₂(dppf)₂ (0,0019 г, 30 мкмоль) и N, N-диметилацетамид (6 мл). Колбу герметизировали мембраной и нагревали при 85°C в атмосфере азота. В процессе нагревания второй колбы, реакционную смесь из первой колбы отбирали с помощью шприца и добавляли во вторую колбу. После добавления, цвет реакционной смеси изменялся до светло-янтарного, затем обратно становился темно-янтарным. Раствор выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический слой опять промывали водой (2×30 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали до темного масла. Неочищенное масло очищали на 10 г силикагеля, элюируя с помощью 0-80% этилацетата в гептане, с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,125 г, 53%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,57 (уш.с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 4,12 (с, 2H), 3,93 (с, 2H), 3,78 (п, J=8,6 Гц, 1H), 3,13 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,90-2,68 (м, 2H), 2,68-2,51 (м, 2H), 1,46 (с, 9H) ppm. MS: 456 m/z (M+H⁺).

[00533] Пример 576. 2-(Трифторметокси)этил 6-(3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-азаспиро-[3.3]гептан-2-карбоксилат

[00534] Стадия 1. N-Метил-5-(2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида гидрохлорид

[00535] В колбу объемом 10 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженную магнитной мешалкой, загружали соединение примера 574 (0,108 г, 237 мкмоль) и 5-10% раствор хлористого водорода в метаноле (4 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрировали с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,94 г, 100%). MS: 356 m/z (M+H⁺).

[00536] Стадия 2. 2-(Трифторметокси)этил 6-(3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-2-азаспиро-[3.3]гептан-2-карбоксилат

[00537] Для получения названного соединения в виде бледно-янтарного твердого вещества использовали методику, описанную в примере 566, используя продукт со стадии 1 и 2-(трифтор-метокси)этан-1-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,55 (уш.с, 1H), 8,83 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 4,30 (т, J=4,6 Гц, 2H), 4,21 (с, 2H), 4,20-4,11 (м, 2H), 4,02 (с, 2H), 3,80 (п, J=8,7 Гц, 1H), 3,13 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,84-2,73 (м, 2H), 2,68-2,56 (м, 2H) ppm. MS: 512 m/z (M+H⁺).

[00538] Пример 585. Третбутил 3-(((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат

[00539] В колбу объемом 10 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженную магнитной мешалкой, загружали промежуточное соединение 5 (0,500 г, 1,7 ммоль), третбутил 3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилат (0,381 г, 2,0 ммоль), карбонат цезия (0,663 г, 2,0 ммоль) и N, N-диметилформамид (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 150°C при воздействии микроволнового излучения в течение 2,5 часов, затем разбавляли этилацетатом (60 мл) и промывали водой (4×15 мл) и солевым раствором (15 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества, которое очищали хроматографией, используя 10-100% этилацетата в гептане в качестве элюента, с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,428 г, 57%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (уш.с, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 4,56 (д, J=6,5 Гц, 2H), 4,16 (т, J=8,5 Гц, 2H), 4,06-3,67 (м, 3H), 3,10 (д, J=4,9 Гц, 3H), 1,45 (д, J=12,9 Гц, 9H) ppm. MS: 446 m/z (M+H⁺).

[00540] Пример 589. Третбутил 3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат

[00541] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную в примере 585, заменяя третбутил 3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилат на третбутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,00 (уш.с, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 5,60-5 48 (м, 1H), 3,90-3,74 (м, 2H), 3,74-3,50 (м, 2H), 3,09 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,44-2,26 (м, 2H), 1,48 (с, 9H) ppm. MS: 446 m/z (M+H⁺).

[00542] Пример 590. 5-((1-((Циклопропилметил)карбамоил)-пирролидин-3-ил)окси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид

[00543] Стадия 1. N-Метил-5-(пирролидин-3-илокси)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида гидрохлорид

[00544] В реакционный сосуд объемом 25 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженный магнитной мешалкой, загружали соединение примера 589 (0,440 г, 988 мкмоль) и 2N хлористоводородную кислоту (15 мл) в метаноле. Раствор перемешивали при 80°C в течение 3 часов и концентрировали досуха с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,420 г, >99% ). MS: 346 m/z (M+H⁺).

[00545] Стадия 2. 5-((1-((Циклопропилметил)карбамоил)-пирролидин-3-ил)окси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид

[00546] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную на стадии 2 примера 422, используя продукт со стадии 1 и (изоцианатометил)циклопропан. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,77 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 5,73 (уш.с, 1H), 3,95-3,74 (м, 2H), 3,74-3,50 (м, 2H), 3,08 (д, J=1,0 Гц, 3H), 3,03 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,52-2,35 (м, 2H), 1,07-0,91 (м, 1H), 0,57-0,33 (м, 2H), 0,29-0,11 (м, 2H) ppm. MS: 443 m/z (M+H⁺).

[00547] Пример 593. Третбутил (S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат

[00548] для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную в примере 585, заменяя третбутил 3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилат на третбутил (S)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,00 (уш.с, 1H), 8,77 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 5,68-5,44 (м, 1H), 3,95-3,49 (м, 4H), 3,09 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,49-2,14 (м, 2H), 1,48 (с, 9H) ppm. MS: 446 m/z (M+H⁺).

[00549] Пример 594. (S)-5-((1-((Циклопропилметил)-карбамоил)пирролидин-3-ил)окси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00550] Стадия 1. (S)-N-Метил-5-(пирролидин-3-илокси)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида гидрохлорид

[00551] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную на стадии 1 примера 590, используя соединение примера 593 и 2N хлористоводородную кислоту в метаноле. MS: 346 m/z (M+H⁺).

[00552] Стадия 2. (S)-5-((1-((Циклопропилметил)карбамоил)-пирролидин-3-ил)окси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид

[00553] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную на стадии 2 примера 422, используя продукт со стадии 1 и (изоцианатометил)циклопропан. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,75 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 5,87-5,61 (м, 1H), 3,94-3,76 (м, 2H), 3,75-3,50 (м, 2H), 3,39-3,29 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,06 (с, 2H), 2,47-2,35 (м, 2H), 1,12-0,91 (м, 1H), 0,60-0,36 (м, 2H), 0,36-0,12 (м, 2H) ppm. MS: 443 m/z (M+H⁺).

[00554] Пример 595. Циклопропилметил (S)-3-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилат

[00555] В реакционный сосуд объемом 25 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженный магнитной мешалкой, загружали циклопропилметанол (0,250 г, 3,5 ммоль), 1-метилпирролидин-2-он (8 мл), N, N-диизопропилэтиламин (0,089 г, 690 мкмоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (1,05 г, 5,2 ммоль). Раствор перемешивали при 20°C в течение 2 дней. Добавляли продукт со стадии 1 примера 594(0,080 г, 230 мкмоль) и перемешивали при 90°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией, используя 0-100% этилацетата в гептане в качестве элюента, с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,095 г, 92%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,00 (уш.с, 1H), 8,77 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 5,72-5,43 (м, 1H), 4,01-3,89 (м, 2H), 3,87-3,77 (м, 2H), 3,77-3,68 (м, 1H), 3,68-3,58 (м, 1H), 3,10 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,48-2,20 (м, 2H), 1,79 (с, 1H), 1,22-1,06 (м, 1H), 0,65-0,46 (м, 2H), 0,38-0,21 (м, 2H) ppm. MS: 444 m/z (M+H⁺).

[00556] Пример 600. 2-(Трифторметокси)этил (S)-3-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилат

[00557] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную в примере 595, заменяя циклопропилметанол на 3-(трифторметокси)этан-1-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,94 (уш.с, 1H), 8,77 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 5,66-5,48 (м, 1H), 4,48-4,27 (м, 2H), 4,27-4,14 (м, 2H), 3,97-3,61 (м, 4H), 3,10 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,53-2,25 (м, 2H) ppm. MS: 502 m/z (M+H⁺).

[00558] Пример 609. Третбутил (+/-)-цис-3-фтор-4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилат

[00559] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную в примере 585, заменяя третбутил 3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилат на третбутил (+/-)-транс-3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,78 (уш.с, 2H), 7,25 (с, 1H), 5,51-5,29 (м, 2H), 4,18-4,01 (м, 1H), 3,95-3,56 (м, 3H), 3,08 (д, J=4,9 Гц, 3H), 1,50 (с, 9H) ppm. MS: 464 m/z (M+H⁺).

[00560] Пример 610. Циклопропилметил (+/-)-цис-3-фтор-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилат

[00561] Стадия 1. 5-(((+/-)-цис-4-Фторпирролидин-3-ил)окси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида гидрохлорид.

[00562] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную на стадии 1 примера 590, используя соединение примера 609 и 2N хлористоводородную кислоту в метаноле. MS: 364 m/z (M+H⁺).

[00563] Стадия 2. 2-(Трифторметокси)этил (+/-)-цис-3-фтор-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-окси)пирролидин-1-карбоксилат

[00564] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную в примере 595, используя продукт со стадии 1 и циклопропилметанол. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,77 (уш.с, 2H), 7,25 (с, 1H), 5,58-5,23 (м, 2H), 4,29-4,10 (м, 1H), 3,98 (д, J=1,4 Гц, 1H), 3,97-3,56 (м, 4H), 3,08 (д, J=4,9 Гц, 3H), 1,23-1,03 (м, 1H), 0,65-0,52 (м, 2H), 0,46-0,22 (м, 2H) ppm. MS: 462 m/z (M+H⁺).

[00565] Пример 611. 2-(Трифторметокси)этил (+/-)-цис-3-фтор-4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат

[00566] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную в примере 595, используя продукт со стадии 1 примера 610 и 3-(трифторметокси)-этан-1-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,78 (с, 1H), 8,71 (уш.с, 1H), 7,25 (с, 1H), 5,59-5,34 (м, 2H), 4,51-4,30 (м, 2H), 4,30-4,07 (м, 3H), 4,04-3,66 (м, 3H), 3,08 (т, J=4,4 Гц, 3H) ppm. MS: 520 m/z (M+H⁺).

[00567] Пример 628. Третбутил (+/-)-эндо7-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилат

[00568] В реакционный сосуд объемом 10 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения, снабженный магнитной мешалкой, загружали промежуточное соединение 5 (0,200 г, 680 мкмоль), третбутил (+/-)-эндо7-гидрокси-3-окса-9-азабицикло-[3,3,1]нонан-9-карбоксилат (0,165 г, 680 мкмоль), тетрагидрофуран (8 мл) и 2-метилпропан-2-олеат калия (0,084 г, 750 мкмоль). Раствор перемешивали при 70°C в течение 2 часов, затем разбавляли этилацетатом (40 мл) и промывали водой (40 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением красного осадка, который очищали методом HPLC с обращенной фазой, используя 20-100% ацетонитрила в воде в качестве элюента, с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,038 г, 11% ). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,03 (уш.с, 1H), 8,74 (с, 1H), 7,13 (т, J=0,8 Гц, 1H), 5,22-5,05 (м, 1H), 4,39-4,25 (м, 1H), 4,25-4,11 (м, 1H), 3,85-3,61 (м, 4H), 3,13 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,71-2,55 (м, 1H), 2,55-2,37 (м, 1H), 2,23-1,97 (м, 2H), 1,50 (с, 9H). ppm. MS: 502 m/z (M+H⁺).

[00569] Пример 629. 2-(Трифторметокси)этил (+/-)-эндо7-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилат

[00570] Стадия 1. (+/-)-5-((эндо-3-Окса-9-азабицикло[3,3,1]-нонан-7-ил)окси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида гидрохлорид

[00571] Используя методику, описанную на стадии 2 примера 552, N-третбутоксикарбонильную защитную группу названного соединения примера 628 расщепляли, используя 2,0 M раствор хлористого водорода в метаноле.

[00572] Стадия 2. (+/-)-2-(Трифторметокси)этил эндо-7-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилат

[00573] В круглодонную колбу объемом 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали 2-(трифторметокси)этан-1-ол (0,026 г, 200 мкмоль), 1,1’-карбонилдиимидазол (0,033 г, 200 мкмоль) и дихлорметан (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем концентрировали. Остаток помещали в ацетонитрил (6 мл). К этому перемешиваемому раствору добавляли в указанном порядке N-гидроксисукцимид (0,023 г, 210 мкмоль), продукт со стадии 1 (0,030 г, 70 мкмоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,009 г, 70 мкмоль). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 40°C и затем охлаждали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией, используя 0-100% EtOAc в гептане в качестве элюента, с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,030 г, 78%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (уш.с, 1H), 8,74 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 5,30-5,06 (м, 1H), 4,44-4,38 (м, 2H), 4,35-4,29 (м, 1H), 4,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,23-4,18 (м, 2H), 3,83-3,76 (м, 2H), 3,76-3,68 (м, 2H), 3,09 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,67-2,53 (м, 1H), 2,52-2,40 (м, 1H), 2,27-2,07 (м, 2H) ppm. MS: 558 m/z (M+H⁺).

[00574] Пример 632. 2-(Трифторметокси)этил 4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)метил)-пиперидин-1-карбоксилат

[00575] Стадия 1. N-метил-5-(пиперидин-4-илметил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида гидрохлорид

[00576] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную на стадии 1 примера 590, используя соединение примера 634 и 2N хлористоводородную кислоту в метаноле. MS: 358 m/z (M+H⁺).

[00577] Стадия 2. 2-(Трифторметокси)этил 4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)метил)-пиперидин-1-карбоксилат

[00578] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную в примере 629, используя продукт со стадии 1 и 3-(трифторметокси)этан-1-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,52 (уш.с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 4,32 (т, J=4,6 Гц, 2H), 4,29-4,03 (м, 4H), 3,12 (д, J=4,8 Гц, 3H), 3,00 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,96-2,72 (м, 2H), 2,18-2,00 (м, 1H), 1,73 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,45-1,21 (м, 2H) ppm. MS: 514 m/z (M+H⁺).

[00579] Пример 634. Третбутил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат

[00580] Для получения названного соединения в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную в примере 574, заменяя третбутил 6-йод-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат на третбутил 4-(йодметил)пиперидин-1-карбоксилат. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,73-9,29 (уш.с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 4,29-4,02 (м, 2H), 3,12 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,99 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,71 (т, J=12,6 Гц, 2H), 2,10-1,92 (м, 1H), 1,81-1,64 (м, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,42-1,22 (м, 2H) ppm. MS: 458 m/z (M+H⁺).

[00581] Пример 636 и пример 637. 6-Хлор-5-[4-[2-(изопропил-амино)-2-оксо-этил]пиперазин-1-ил]-N-метил-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид и 6-хлор-5-[4-[2-(изопропил-амино)-2-оксо-этил]пиперазин-1-ил]-2-метокси-N-метил-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид (два соединения, выделенные из одной реакционной смеси)

[00582] Стадия 1. 5,6-Дихлор-N-метил-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид и 5,6-дихлор-2-метокси-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00583] В круглодонную колбу объемом 50 мл загружали промежуточное соединение 3 (800 мг, 2,71 ммоль), 1-хлорпирролидин-2,5-дион (3,25 г, 24,35 ммоль) и уксусную кислоту (5 мл). Смесь нагревали при 130°C в течение 20 часов, концентрировали и разбавляли этилацетатом (75 мл) и водой (75 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением остатка, который растирали с ацетонитрилом с получением 300 мг продуктов, метил 6-хлор-5-гидрокси-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилата (MS: 311 m/z (M+H⁺)) и метил 2,6-дихлор-5-гидрокси-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилата (MS: 346 m/z (M+H⁺)), идентифицированных методом LCMS. Смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. В колбу объемом 20 мл загружали смесь упомянутых выше гидроксипиридинов (300 мг) и POCl₃ (2,24 мл, 24,06 ммоль). Смесь нагревали при 110°C в течение 2 часов и выливали в раствор дихлорметана и ледяной воды. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением смеси хлорированных продуктов (~320 мг), метил 5,6-дихлор-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилата (MS: 330 m/z (M+H⁺)) и метил 2,5,6-трихлор-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилата (MS: 364 m/z (M+H⁺)), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. В круглодонную колбу объемом 50 мл загружали смесь упомянутых выше хлорированных продуктов (~320 мг) и метанамин (4,81 мл, 9,63 ммоль) в метаноле (2M). Через 12 часов, смесь концентрировали при 20°C с получением смеси (~320 мг) названных соединений, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[00584] Стадия 2. 6-Хлор-5-[4-[2-(изопропиламино)-2-оксо-этил]пиперазин-1-ил]-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид и 6-хлор-5-[4-[2-(изопропиламино)-2-оксо-этил]пиперазин-1-ил]-2-метокси-N-метил-7-(трифторметил)тиено-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00585] В сосуд объемом 10 мл для проведения реакции при воздействии микроволнового излучения загружали N, N-диизопропилэтиламин (636 мкл, 3,65 ммоль), N-изопропил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамид (202 мг, 1,09 ммоль), полученный на стадии 2 примера 47, продукты (~320 мг) со стадии 1 и N-метил-2-пирролидинон (3 мл). Смесь нагревали при 150°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе и разбавляли этилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали автоматизированной флэш-хроматографией (колонка 12S с силикагелем, от 5:1 этилацетат:гептан до 10:1 этилацетат:метанол;) с получением смеси продуктов, которую дополнительно очищали методом HPLC с получением названных соединений. Соединение примера 636 (48 мг, 100 мкмоль, 11% выход). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,31-9,19 (м, 1H), 8,73 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,22-4,08 (м, 1H), 3,49 (т, J=4,9 Гц, 4H), 3,14-3,07 (м, 5H), 2,81 (т, J=4,8 Гц, 4H), 1,20 (д, J=6,5 Гц, 6H) ppm. MS: 478 m/z (M+H⁺) и соединение примера 637 (30 мг, 60 мкмоль, 6% выход). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,6-8,52 (м, 1H), 7,18-6,94 (м, 1H), 4,19-4,04 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,55-3,43 (м, 4H), 3,15 (д, J=5,2 Гц, 3H), 3,07 (с, 2H), 2,74 (т, J=4,9 Гц, 4H), 1,18 (д, J=6,6 Гц, 6H) ppm. MS: 508 m/z (M+H⁺).

[00586] Пример 638. [1-[6-Хлор-3-(метилкарбамоил)-7-(три-фторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-(циклопропил-метил)карбамат

[00587] В сосуд объемом 5 мл загружали соединение примера 669 (20 мг, 40 мкмоль) и N-метил-2-пирролидинон (1 мл). Добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (15 мг, 60 мкмоль) при 20°C. Через 1 час, смесь при 20°C непосредственно подвергали очистки методом HPLC с обращенной фазой с получением названного соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,25 (уш.с, 1H), 8,70 (с, 1H), 4,97 (уш.с, 1H), 4,82 (уш.с, 1H), 3,68-56 (м, 2H), 3,30 (т, J=10,8 Гц, 2H), 3,07-3,1 (м, 5H), 2,15 (уш.с, 2H), 1,94 (уш.с, 2H), 1,06-0,93 (м, 1H), 0,59-0,42 (м, 2H), 0,23-0,21 (м, 2H) ppm. MS: 491 m/z (M+H⁺).

[00588] Пример 639. [1-[6-Фтор-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-[(1S)-1-циклопропилэтил]карбамат

[00589] В сосуд объемом 5 мл загружали соединение примера 109 (62 мг, 131 мкмоль) и ацетонитрил (2 мл). Добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2,2,2]октана бис(тетрафторборат) (140 мг, 395 мкмоль) при 20°C. Через 15 часов, смесь при 20°C непосредственно подвергали HPLC с обращенной фазой, получая, после лиофилизации, названное соединение (2 мг, 5 мкмоль, 3% выход) в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,23 (уш.с, 1H), 8,62 (с, 1H), 4,95 (уш.с, 1H), 4,69 (уш.с, 1H), 3,87-3,75 (м, 2H), 3,47-3,3 (м, 2H), 3,25-3,11 (м, 1H), 3,07 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,10 (уш.с, 2H), 1,94-1,81 (м, 2H), 1,32-1,11 (м, 3H), 0,88-0,75 (м, 3H), 0,56-0,43 (м, 2H) ppm. MS: 489 m/z (M+H⁺).

[00590] Пример 640. [1-[6-Хлор-3-(метилкарбамоил)-7-(три-фторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-циклопропил-карбамат

[00591] В колбу объемом 5 мл загружали соединение примера 473 (100 мг, 226 мкмоль) и N-метил-2-пирролидинон (2 мл). Добавляли при 0°C раствор хлористого водорода (113 мкл, 452 мкмоль) в диоксане (4M) и, через 10 минут выдержки при комнатной температуре, добавляли при 0°C 3-хлорпербензойную кислоту (83 мг, 339 мкмоль). Через 1 час выдержки при комнатной температуре, смесь непосредственно подвергали HPLC с обращенной фазой с получением, после лиофилизации, названного соединения (52 мг, 109 мкмоль, 48% выход) в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,05 (уш.с, 1H), 8,85 (с, 1H), 7,32 (уш.с, 1H), 4,82 (уш.с, 1H), 3,63-3,5 (м, 5H), 2,95 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,12-2,01 (м, 2H), 1,87-0,62 (м, 2H), 0,57 (тд, J=7,0, 4,7 Гц, 2H), 0,45-0,38 (м, 2H) ppm. MS: 477 m/z (M+H⁺).

[00592] Пример 641. [1-[6-фтор-3-(метилкарбамоил)-7-(три-фторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-циклопропил-карбамат

[00593] Для получения названного соединения (8 мг, 18 мкмоль, 8% выход) в виде твердого вещества после лиофилизации использовали методику, описанную в примере 639, используя соединение примера 473. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,22 (уш.с, 1H), 8,62 (с, 1H), 5,02-4,9 (м, 2H), 3,88-3,70 (м, 2H), 3,52-3,37 (м, 2H), 3,07 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,61 (уш.с, 1H), 2,19-2,06 (м, 2H), 1,94-1,7 (м, 2H), 0,76-0,68 (м, 2H), 0,62-0,51 (м, 2H) ppm. MS: 461 m/z (M+H⁺).

[00594] Пример 642. Третбутил N-[1-[3-(изопропилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]пирролидин-3-ил]-карбамат

[00595] Для получения названного соединения (200 мг, 63%) в виде твердого вещества использовали методику, описанную в примере 649, используя 5-(3-((третбутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновую кислоту, в которой эфир в соединении примера 659 гидролизовали гидроксидом лития, и пропан-2-амин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,59 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 5,49 (уш.с, 1H), 4,44 (уш.с, 1H), 4,34-4,17 (м, 1H), 3,88-3,7 (м, 1H), 3,74-3,53 (м, 2H), 3,45 (дд, J=10,6, 4,3 Гц, 1H), 2,45-2,31 (м, 1H), 2,23-2,11 (м, 1H), 1,47 (с, 9H), 1,35-1,16 (м, 6H) ppm. MS: 473 m/z (M+H⁺).

[00596] Пример 649. 2-[4-[3-(Азетидин-1-карбонил)-7-(три-фторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]пиперазин-1-ил]-N-изопропил-ацетамид

[00597] Стадия 1. 5-(4-(2-(Изопропиламино)-2-оксоэтил)-пиперазин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота

[00598] В круглодонную колбу объемом 100 мл загружали соединение примера 10 (143 мг, 321 мкмоль), метанол (3 мл), тетрагидрофуран (3 мл) и гидроксид лития (77 мг, 3,22 ммоль). Через 3 часа выдержки при 60°C, смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл), и величину pH доводили до to 1-2 с помощью раствора разбавленной хлористоводородной кислоты. Нерастворимый продукт фильтровали и растворяли в смеси метанол/дихлорметан. Раствор сушили (Na₂SO₄) и объединяли с полученным экстрактом раствора. Органическую фазу фильтрата отделяли, промывали солевым раствором (25 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения (110 мг, 255 мкмоль, 79% выход). MS: 431 m/z (M+H⁺)

[00599] Стадия 2. 2-[4-[3-(Азетидин-1-карбонил)-7-(три-фторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]пиперазин-1-ил]-N-изопропил-ацетамид

[00600] В круглодонную колбу объемом 100 мл загружали продукт со стадии 1 (110 мг, 255 мкмоль), N, N-диизопропилэтиламин (357 мкл, 2,04 ммоль) и ацетонитрил (10 мл). Добавляли при 20°C O-(бензотриазол-1-ил)-N, N,N′,N′-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) (169 мг, 511 мкмоль), затем через 10 минут добавляли азетидин (44 мг, 767 мкмоль). Через 2 часа выдержки при 20°C, смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой отделяли, промывали водным раствором хлорида аммония (20 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали автоматизированной флэш-хроматографией (от 1:1 гептан/этилацетат до 0:100 гептан/этилацетат; колонка 12S с силикагелем) с получением названного соединения (63 мг, 134 мкмоль, 52% выход) в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,06 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,94 (д, J=8 Гц, 1H), 4,28 (т, J=7,8 Гц, 2H), 4,22-4,06 (м, 3H), 3,84-3,64 (м, 4H), 3,07 (с, 2H), 2,79-2,62 (м, 4H), 2,37-2,29 (м, 2H), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 6H) ppm. MS: 470 m/z (M+H⁺).

[00601] Пример 653. [1-[3-(Тридейтериометилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-цикло-пропилкарбамат

[00602] В сосуд объемом 20 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения загружали метил 5-(4-((циклопропилкарбамоил)окси)пиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (120 мг, 270 мкмоль), который получали по такой же методике, как в примере 428, и метанол (5 мл). Через реакционную смесь барботировали в течение 2-3 минут при комнатной температуре метан-d3-амин (92 мг, 2,71 ммоль). Через 2 часа протекания реакции при 80°C, анализ методом LCMS указывал на присутствие некоторого продукта (~50% конверсия) и непрореагировавшего исходного материала. Через смесь опять барботировали метиламин-d3 и нагревали при 40°C в течение 2 дней (реакция прошла до конца). Смесь концентрировали с получением остатка, который суспендировали в ацетонитриле и воде и лиофилизировали с получением названного соединения (101 мг, 228 мкмоль, 84% выход) в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,24 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 4,82 (уш.с, 1H), 4,02 (уш.с, 2H), 3,50 (уш.с, 2H), 2,50-2,42 (м, 1H), 2,00-1,96 (м, 2H), 1,73-1,50 (м, 2H), 0,57 (дт, J=6,9, 3,3 Гц, 2H), 0,48-0,28 (м, 2H) ppm. MS: 446 m/z (M+H⁺).

[00603] Пример 659. Метил 5-[3-(третбутоксикарбониламино)-пирролидин-1-ил]-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат

[00604] В сосуд объемом 10 мл для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения загружали N, N-диизопропилэтиламин (472 мкл, 2,71 ммоль), промежуточное соединение 3 (400 мг, 1,35 ммоль) и третбутил пирролидин-3-илкарбамат (377 мг, 2,03 ммоль) и N-метил-2-пирролидинон (4 мл). Через 30 минут нагревания при 130°C в микроволновом реакторе, смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (3×20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали, и концентрировали с получением твердого вещества, которое очищали автоматизированной флэш-хроматографией (от 5:1 гептан/этилацетат до 1:5 гептан/этилацетат; колонка 12S с силикагелем) с получением названного соединения (480 мг, 1,08 ммоль, 79% выход). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,54 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 4,70 (уш.с, 1H), 4,41 (уш.с, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,89 (дд, J=10,9, 6,1 Гц, 1H), 3,74-3,70 (м, 2H), 3,51 (дд, J=11,0, 4,2 Гц, 1H), 2,44-2,25 (м, 1H), 2,06-2,01 (м, 1H), 1,46 (с, 9H) ppm. MS: 446 m/z (M+H⁺).

[00605] Пример 669. [1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-(циклопропил-метил)карбамата гидрохлорид

[00606] В круглодонную колбу объемом 50 мл загружали соединение примера 474 (35 мг, 76 мкмоль) и ацетонитрил (5 мл). Смесь обрабатывали раствором хлористоводородной кислоты (958 мкл, 3,83 ммоль) в 4 M диоксане и концентрировали с получением остатка, который разбавляли ацетонитрилом и водой, и лиофилизировали с получением названного соединения (32 мг, 65 мкмоль, 85% выход) в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,26 (кв, J=4,8 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,21 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,88-4,77 (м, 1H), 4,12-3,97 (м, 2H), 3,70-3,63 (м, 1H), 3,56-3,45 (м, 1H), 2,95 (д, J=4,7 Гц, 3H), 2,88 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,1-1,94 (м, 2H), 1,73-1,6 (м, 2H), 0,94-0,8 (м, 1H), 0,45-0,32 (м, 2H), 0,15 (д, J=4,9 Гц, 2H) ppm. MS: 493 m/z (M+H⁺).

[00607] Пример 670. [1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-(2,2-дифтор-1-метилэтил)карбамат

[00608] В сосуд объемом 5 мл загружали метил 5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (50 мг, 138 мкмоль), который получали на стадии 1 примера 422, N, N-диизопропилэтиламин (121 мкл, 693 мкмоль), 4-нитрофенилхлорформиат (55 мг, 277 мкмоль) и N-метил-2-пирролидинон (3 мл). После протекания реакции в течение 15 часов при 20°C, добавляли при комнатной температуре 1,1-дифторпропан-2-амина гидрохлорид (54 мг, 416 мкмоль). Через 2 часа протекания реакции при комнатной температуре, смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (3×15 мл), раствором хлорида аммония (15 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали автоматизированной флэш-хроматографией (от 5:1 гептан/этилацетат до 1:1 гептан/этилацетат; колонка с 4 г силикагеля) с получением метил 5-(4-(((1,1-дифторпропан-2-ил)карбамоил)окси)пиперидин-1-ил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-3-карбоксилата (60 мг, 124 мкмоль, 89% выход). MS: 482 m/z (M+H⁺).

[00609] В круглодонную колбу объемом 25 мл загружали упомянутый выше метиловый эфир (60 мг, 124 мкмоль) и метанамин (6,23 мл, 12,46 ммоль) в метаноле (2M). Через 5 протекания реакции при 50°C, смесь концентрировали с получением остатка, который очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением названного соединения (27 мг, 57 мкмоль, 45% выход) в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,26 (кв, J=4,8 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,52-7,51 (м, 2H), 5,91 (тд, J=56,1, 3,2 Гц, 1H), 4,94-4,81 (м, 1H), 4,09-4,0 (м, 2H), 3,89 (уш.с, 1H), 3,59-3,48 (м, 2H), 2,95 (д, J=4,7 Гц, 3H), 2,00 (уш.с, 2H), 1,75-1,63 (м, 2H), 1,11 (д, J=7,0 Гц, 3H) ppm. MS: 481 m/z (M+H⁺).

[00610] Пример 671. [1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-(2-фтор-1-метил-этил)карбамат

[00611] Для получения названного соединения в виде твердого вещества использовали методику, описанную в примере 670, используя 1-фторпропан-2-амина гидрохлорид. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,30-9,22 (м, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,26 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,84 (уш.с, 1H), 4,28 (дд, J=46,7, 5,1 Гц, 2H), 4,07-4,02 (м, 2H), 3,84-3,78 (м, 1H), 3,56-3,46 (м, 2H), 2,95 (д, J=4,7 Гц, 3H), 1,99 (уш.с, 2H), 1,68-1,62 (м, 2H), 1,07 (д, J=6,9 Гц, 3H) ppm. MS: 463 m/z (M+H⁺).

[00612] Пример 692 и пример 693. [1-[3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-[(1R)-2-фтор-1-метилэтил]карбамат и [1-[3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил]-4-пиперидил] N-[(1S)-2-фтор-1-метил-этил]карбамат (разделенные энантиомеры известных абсолютных конфигураций)

[00613] Названные соединения получали путем разделения рацемической смеси примера 671 методом хиральной SFC (колонка CHIRALPAK IC 4,6×250 мм; модификатор 15:85 этанол/гептан с добавкой 0,1% диэтиламина). Абсолютные конфигурации индивидуальных энантиомеров определяли путем сравнения времен удерживания, полученных при проведении хиральной SFC, с временами удерживания аутентичных энантиомеров, полученных из оптически активных исходных материалов (S)-1-фторпропан-2-амина гидрохлорида с известной стереохимией (выпускаемых промышленностью).

[00614] Первая элюируемая фракция соединения примера 692, ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,26 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,83 (уш.с, 1H), 4,28 (дд, J=48, 4 Гц, 2H), 4,13-4,01 (м, 2H), 3,88-3,72 (м, 1H), 3,56-3,31 (м, 2H), 2,95 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,12-1,94 (м, 2H), 1,68-1,56 (м, 2H), 1,07 (дд, J=6,9, 1,4 Гц, 3H) ppm. MS: 463 m/z (M+H⁺)

[00615] Вторая элюируемая фракция соединения примера 693, ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,27 (кв, J=4 Гц, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,84 (уш.с, 1H), 4,28 (дд, J=48, 4 Гц, 2H), 4,13-4,01 (м, 2H), 3,89-3,71 (м, 1H), 3,56-3,31 (м, 2H), 2,95 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,13-1,93 (м, 2H), 1,69-1,55 (м, 2H), 1,07 (дд, J=6,9, 1,4 Гц, 3H) ppm. MS: 463 m/z (M+H⁺).

[00616] Пример 780. Циклопропилметил 4-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат

[00617] Для получения названного соединения (160 мг, 43%) в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную на стадии 3 примера 793, используя промежуточное соединение 6 и циклопропилметанол. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,34 (уш.с, 1H), 8,70 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 3,99 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,68-3,75 (м, 8H), 3,10 (d J=4,4 Гц, 3H), 1,15-1,19 (м, 1H), 0,61 (кв, J=5,6 Гц, 2H), 0,34 (кв, J=5,2 Гц, 2H) ppm. MS: 443 m/z (M+H⁺)

[00618] Пример 793 и пример 794. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2S,3S)-3-(диметиламино)-2-метилазетидин-1-карбоксилат и 1-(3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2S,3R)-3-(диметиламино)-2-метилазетидин-1-карбоксилат (разделенные энантиомеры известных абсолютных конфигураций)

[00619] Стадия 1. Бензил (2S)-3-(диметиламино)-2-метил-азетидин-1-карбоксилат

[00620] Бензил (S)-2-метил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат (205 мг, 1,0 ммоль) и диметиламин (150 мг, 3,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл). Добавляли уксусную кислоту (2 капли) и триацетоксиборгидрид натрия (736 мг, 3,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (пентан/этилацетат по объему=3:1) с получением названного соединения (150 мг, 60%) в виде бесцветного масла. MS; (M⁺1) 249,1

[00621] Стадия 2. (2S)-N, N,2-Триметилазетидин-3-амин

[00622] К раствору продукта со стадии 1 (150 мг, 0,6 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли палладий на угле (50 мг, 10%). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ в течение ночи. После завершения реакции, палладий на угле фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного названного соединения (100 мг, неочищенный) в виде белого твердого вещества.

[00623] Стадия 3. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2S,3S)-3-(диметиламино)-2-метилазетидин-1-карбоксилат и 1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифтор-метил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил (2S,3R)-3-(диметил-амино)-2-метилазетидин-1-карбоксилат

[00624] К раствору промежуточного соединения 7 (300 мг, 0,84 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (215 мг, 1,67 ммоль), 4-диметиламинопиридин(105 мг, 0,84 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (217 мг, 1,08 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции, растворитель удаляли с получением неочищенного промежуточного соединения. Промежуточное соединение растворяли в осушенном N, N-диметилформамиде (3 мл) и затем добавляли N, N-диизопропилэтиламин (325 мг, 2,46 ммоль) и (2S)-N, N,2-триметилазетидин-3-амин (430 мг, неочищенный). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Полученную смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном (3× 10 мл). Объединенные экстракты концентрировали под вакуумом. Остаток очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением цис-формы названного соединения (19 мг, 4%) ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,45 (уш.с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,30 (с, 1H), 3,90-3,59 (м, 4H), 3,60 (с, 2H), 3,07-3,01 (м, 4H), 2,10-2,02 (м, 8H), 1,83 (с, 2H), 1,43 (с, 3H) ppm. MS: 500 m/z (M+H⁺).

[00625] и транс-формы названного соединения (46 мг, 11%) ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,44 (уш.с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,12 (с, 1H), 3,94-3,85 (м, 3H), 3,73-3,70 (м, 1H), 3,60 (с, 2H), 3,07 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,54 (с, 1H), 2,16 (с, 6H), 2,06-2,01 (м, 2H), 1,89-1,80 (м, 4H), 1,42 (с, 3H) ppm. MS: 500 m/z (M+H⁺).

[00626] Пример 806. 1-(3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)-тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил 1-метил-1,6-диазаспиро-[3.3]гептан-6-карбоксилат

[00627] Для получения названного соединения (203 мг, неочищенный) в виде коричневого масла использовали методику, описанную на стадии 3 примера 793, используя промежуточное соединение 7 и 1-метил-1,6-диазаспиро[3.3]гептан. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,46 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 4,96 (с, 1H), 4,26 (д, J=9,3 Гц, 2H), 3,95 (д, J=9,9 Гц, 2H), 3,90 (д, J=7,7 Гц, 1H), 3,61-3,51 (м, 2H), 3,18 (с, 2H), 3,08 (д, J=4,9 Гц, 2H), 2,38 (с, 2H), 2,35 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,04 (с, 3H) ppm. ,0% ; MS: 498 m/z (M+H⁺).

[00628] Пример 809. (2S,3S)-1,2-Диметилпирролидин-3-ил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-пиперидин-4-ил)карбамат

[00629] Стадия 1. (2S,3S)-2-Метилпирролидин-3-ол

[00630] Смесь бензил (2S,3S)-3-гидрокси-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (300 мг, 1,28 ммоль) и 10% палладия на угле (100 мг) в метаноле (20 мл) продували водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (130 мг, > 100%) в виде желтого масла. LCMS поглощение в УФ-диапазоне слабое; MS: 102 m/z (M+H⁺).

[00631] Стадия 2. Третбутил (2S,3S)-3-гидрокси-2-метилпирролидин-1-карбоксилат

[00632] К раствору продукта со стадии 1 (110 мг, 1,09 ммоль), триэтиламина (221 мг, 2,18 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям дитретбутилпирокарбонат (262 мг, 1,20 ммоль)при 0-10°C. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, смесь концентрировали с получением названного соединения (320 мг, > 100%) в виде желтого масла. MS: m/z 146 (M+H⁺).

[00633] Стадия 3. Третбутил (2S,3S)-2-метил-3-(((4-нитрофенокси)карбонил)окси)пирролидин-1-карбоксилат

[00634] Смесь продукта со стадии 2 (320 мг, 1,09 ммоль), 4-нитрофенилхлорформиата (285 мг, 1,42 ммоль), N, N-диизопропил-этиламина (281 мг, 2,18 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (133 мг, 1,09 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 4 часов. Полученную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя этилацетатом) с получением названного соединения (194 мг, 42%) в виде желтого масла. MS: 311 m/z (M-55).

[00635] Стадия 4. Третбутил (2S,3S)-2-метил-3-(((1-(3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамоил)окси)пирролидин-1-карбоксилат

[00636] Смесь продукта со стадии 3 примера 297 (750 мг, 0,80 ммоль), продукта со стадии 3 (194 мг, 0,53 ммоль), N, N-диизопропил-этиламина (340 мг, 1,60 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (105 мг, 0,53 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 50°C в течение ночи. Полученную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением названного соединения (35 мг, 6%) в виде белого твердого вещества. MS: 586 m/z (M+H⁺).

[00637] Стадия 5. (2S,3S)-2-Метилпирролидин-3-ил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-пиперидин-4-ил)карбамат

[00638] К раствору продукта со стадии 4 (35 мг, 0,06 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, полученную смесь концентрировали под вакуумом и доводили до pH=9-10 раствором аммиака в метаноле. Раствор концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью дихлорметан/метанол, по объему, 1/2) с получением названного соединения (136 мг, > 100%) в виде желтого масла. MS: 486 m/z (M+H⁺).

[00639] Стадия 6. (2S,3S)-1,2-Диметилпирролидин-3-ил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-пиперидин-4-ил)карбамат

[00640] Смесь продукта со стадии 5 (136 мг, 0,28 ммоль), 37% водный раствор формальдегида (68 мг, 0,84 ммоль) и цианоборгидрид натрия (53 мг, 0,84 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением названного соединения (10 мг, 9%) в виде коричневого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,69 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 5,14 (с, 1H), 4,33 (д, J=13,4 Гц, 2H), 3,74 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,26 (д, J=13,7 Гц, 2H), 3,15 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,07 (с, 3H), 2,40-2,22 (м, 5H), 2,23-2,13 (м, 1H), 2,07 (д, J=9,8 Гц, 2H), 1,76 (дд, J=20,2, 9,2 Гц, 1H), 1,59 (дд, J=20,3, 10,7 Гц, 2H), 1,14 (т, J=14,1 Гц, 3H) ppm. MS: 500 m/z (M+H⁺).

[00641] Пример 816. Изопропил (1-(3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат

[00642] Для получения названного соединения (82 мг, 25%)) в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную в примере 809, используя продукт со стадии 3 примера 297 и пропан-2-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,41 (уш.с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,92 (с, 1H), 4,60 (с, 1H), 4,21 (д, J=13,2 Гц, 2H), 3,80 (с, 1H), 3,21 (м, 2H), 3,06 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,15 (д, J=18 Гц, 2H), 1,54 (м, 2H), 1,24 (д, J=6 Гц, 6H) ppm. MS: 445 m/z (M+H⁺).

[00643] Пример 822. (+/-)-цис-(1S,3S)-3-((3-(Метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-циклобутилоксетан-3-илкарбамат

[00644] Стадия 1. (+/-)-цис-(1s,3s)-3-(Бензилокси)-циклобутан-1-ол

[00645] К раствору 3-(бензилокси)циклобутан-1-она (10 г, 57,0 ммоль) в тетрагидрофуране(75 мл) добавляли по каплям L-селектрид (62,5 мл, 62,5 ммоль) при -78°C и перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем смесь подогревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и затем охлаждали до 0°C и добавляли 30% пероксид водорода (10 мл). Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Объединенные экстракты сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного названного соединения (11,2 г, 100%) в виде белого твердого вещества. MS: 179 m/z (M+H⁺).

[00646] Стадия 2. (+/-)-цис-5-((1s,3s)-3-(Бензилокси)-циклобутокси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00647] К раствору промежуточного соединения 5 (12 г, 40,8 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли продукт со стадии 1 (11,2 г, неочищенный) и третбутоксид калия (12 г, 107 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь промывали водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл×3). Объединенные экстракты сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали и очищали хроматографией с получением названного соединения (5,3 г, 30%) в виде белого твердого вещества. MS: 347 m/z (M+H⁺).

[00648] Стадия 3. (+/-)-цис-5-((1s,3s)-3-Гидроксицикло-бутокси)-N-метил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00649] К раствору продукта со стадии 2 (5,3 г, 12,2 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли палладий на угле (500 мг, 10%) и уксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ в течение ночи. После завершения реакции, палладий на угле фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного названного соединения (4,6 г) в виде белого твердого вещества.

[00650] Стадия 4. (+/-)-цис-(1s,3s)-3-((3-(Метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)циклобутил оксетан-3-илкарбамат

[00651] Для получения названного соединения (59 мг, 36%) в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную для получения продукта со стадии 3 примера 793, используя продукт со стадии 3 и оксетан-3-амин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,05 (уш.с, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 5,38 (с, 1H), 4,94-4,85 (м, 5H), 4,53 (с, 2H), 3,10-3,08 (м, 6H), 2,40-2,34 (м, 2H) ppm. MS: 445 m/z (M+H⁺).

[00652] Пример 833. (+/-)-цис-(1S,3R)-3-((3-(Метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-циклобутил ((S)-1-(трифторметокси)пропан-2-ил)карбамат

[00653] Для получения названного соединения (60 мг, 24%) в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную в примере 822, используя промежуточное соединение 28. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,08 (уш.с, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 4,95-4,87 (м, 3H), 4,02-3,92 (м, 3H), 3,11 (д, J=4,8 Гц, 3H), 3,09-3,05 (м, 1H), 2,42-2,35 (м, 2H), 1,28 (д, J=6,8 Гц, 3H) ppm. MS: 516 m/z (M+H⁺).

[00654] Пример 835. 4-Фтор-1-метилпирролидин-3-ил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат

[00655] Стадия 1. 1-(Третбутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-3-ил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00656] К раствору промежуточного соединения 17 (205 мг, 1,00 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (387 мг, 3,00 ммоль), 4-диметиламинопиридин (122 мг, 1,00 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (200 мг, 1,00 ммоль). После 4 часов протекания реакции при комнатной температуре, смесь концентрировали, растворяли в N, N-диметилформамиде (3 мл) и обрабатывали N, N-диизопропилэтиламином (387 мг, 3,00 ммоль) и третбутил 3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилатом (433 мг, 0,95 ммоль). После перемешивания при 90°C в течение ночи, полученную смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном (3 ×10 мл). Объединенные экстракты концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (пентан/этилацетат по объему=1:1) с получением названного соединения (267 мг, 47%) в виде желтого твердого вещества. Чистота: > 92% MS; 591 m/z (M+H⁺).

[00657] Стадия 2. 4-Фторпирролидин-3-ил 4-((3-(метил-карбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат

[00658] К раствору продукта со стадии 1 (267 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, полученную смесь концентрировали под вакуумом, и метанольный раствор доводили до pH=9-10 с помощью раствора аммиака в метаноле. Раствор концентрировали, растирали с дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением названного соединения (205 мг, 92%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 491 m/z (M+H⁺), чистота: 92%.)

[00659] Стадия 3. 4-Фтор-1-метилпирролидин-3-ил 4-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат

[00660] Смесь продукта со стадии 2 (205 мг, 0,42 ммоль), 37% водного раствора формальдегида (102 мг, 1,26 ммоль), цианоборгидрида натрия (80 мг, 1,26 ммоль) и метанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением названного соединения (86 мг, 42%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,05 (с, 1 H), 8,78 (с, 1 H), 7,15 (с, 1 H), 5,22 (м, 3 H), 3,83 (м, 2 H), 3,56 (м, 2 H), 3,18 (м, 5 H), 2,83 (м, 1 H), 2,77 (м, 1 H), 2,45 (с, 3 H), 2,11 (м, 4H) ppm. MS: 505 m/z (M+H⁺).

[00661] Пример 853. (S)-1-(Трифторметокси)пропан-2-ил 6-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат

[00662] для получения названного соединения (36 мг, 12%) в виде белого твердого вещества использовали методику, описанную на стадии 1 примера 835, используя промежуточное соединение 25 и (S)-1-(трифторметокси)пропан-2-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,13 (с, 1 H), 8,76 (с, 1 H), 7,10 (с, 1 H), 5,19 (м, 1 H), 5,04 (м, 1 H), 4,03 (м, 6 H), 3,13 (д, J=5,2 Гц, 3 H), 2,38 (м, 2 H), 1,35 (м, 3 H) ppm. MS: 542 m/z (M+H⁺).

[00663] Пример 858. (R)-2-(Трифторметокси)пропил (S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилат

[00664] Стадия 1. (R)-2-(Трифторметокси)пропил 1H-имидазол-1-карбоксилат

[00665] Смесь (R)-2-(трифторметокси)пропан-1-ола (260 мг, 1,81 ммоль) и 1,1′-карбонилдиимидазола (440 мг, 2,72 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). После 16 часов протекании реакции при 25°C, реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали с получением названного соединения (300 мг, неочищенного), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 239 m/z (M+H⁺).

[00666] Стадия 2. Третбутил (S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат

[00667] К раствору третбутил (S)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (477 мг, 2,6 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли одной порцией третбутоксид калия (286 мг, 2,6 ммоль). Через 10 минут, добавляли промежуточное соединение 5 (500 мг, 1,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (10 мл), и смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и этилацетата (10 мл), и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Экстракты промывали солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением желтого масла, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (пентан/этилацетат: 1/1) с получением названного соединения (655 мг, 87%) в виде желтого масла. MS: 346 m/z (M+H⁺).

[00668] Стадия 3. (S)-N-Метил-5-(пирролидин-3-илокси)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид

[00669] Смесь продукта со стадии 2 (655 мг, 1,47 ммоль) и раствора хлористоводородной кислоты в диоксане (10 мл, 40 ммоль, 4M) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования под вакуумом, остаток перемешивали в эфире (20 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа с получением твердого вещества, которое фильтровали. Твердое вещество растворяли в дихлорметане (20 мл) и доводили величину pH до 8 водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (195 мг, выход: 64%) в виде коричневого твердого вещества. MS: 346 m/z (M+H⁺).

[00670] Стадия 4. (R)-2-(Трифторметокси)пропил (S)-3-((3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-5-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилат

[00671] Смесь продукта со стадии 3 (195 мг, 0,565 ммоль), продукта со стадии 1 (135 мг, 0,565 ммоль) и N-гидроксисукцинимида (97 мг, 0,85 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при 60°C в атмосфере азота в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением названного соединения (84 мг, выход: 24%) в виде светло-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,98 (д, J=3,4 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H), 7,13 (д, J=4,1 Гц, 1H), 5,57 (с, 1H), 4,65-4,47 (м, 1H), 4,32-3,97 (м, 2H), 3,94-3,54 (м, 4H), 3,10 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,32 (м, 2H), 1,45-1,28 (м, 3H) ppm. MS: 516 m/z (M+H⁺).

[00672] Пример 866. (S)-1-Циклопропилэтил (2R,4R)-2-метил-4-((6-метил-3-(метилкарбамоил)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]-пиридин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

[00673] Для получения названного соединения (43 мг, 68%) в виде бесцветного масла использовали методику, описанную в примере 858, используя N,6-диметил-5-(((2S,4S)-2-метилпиперидин-4-ил)-окси)-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид (MS: 388 m/z (M+H⁺)), который получали из промежуточного соединения 15, и третбутил (2R,4S)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилат в качестве промежуточного соединения 17 и (S)-1-циклопропилэтил 1H-имидазол-1-карбоксилат. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,14 (уш.с, 1H), 8,65 (с, 1H), 5,41-5,40 (м, 1H), 4,57-4,54 (м, 1H), 4,36-4,28 (м, 1H), 4,10-4,06 (м, 1H), 3,38-3,31 (м, 1H), 3,10 (д, J=7,2 Гц, 3H), 2,51 (с, 3H), 2,21-2,06 (м, 3H), 1,99-1,90 (м, 1H), 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,35 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,04-0,98 (м, 1H), 0,55-0,40 (м, 3H), 0,23-0,26 (м, 1H) ppm. MS: не обнаруживали требуемой массы.

[00674] АКТИВНОСТЬ UGT8

[00675] Исследования по выявлению и количественной оценке свойств соединений по ингибированию UGT8

[00676] Пример 871. In vitro исследования по ингибированию синтеза сульфатида (SFT).

[00677] Для проведения скрининга со средней производительностью, соединения библиотеки добавляли в 384-луночные планшеты CellBIND до конечной концентрации 10 мкМ. Клетки OE19 (Sigma) выращивали до 70-90% конфлюэнтности в среде RPMI 1640+L-глутамин и XX % Hyclone, трипсинизировали для получения суспензии и разделяли на аликвоты по 2500 клеток/лунка, суммарный объем лунки составлял 50 мкл. Планшеты инкубировали 72 часа при 37°C в атмосфере с 5% CO₂, надосадочный слой удаляли, и планшеты сушили, термогерметизировали и хранили при -20°C до тех пор, пока не проводили анализ.

[00678] Для определений величин IC₅₀, следовали той же процедуре, но за исключением того, что испытуемые соединения добавляли в планшет в трех экземплярах с последовательным уменьшением дозы, для того чтобы получить кривые зависимости концентрация-эффект.

[00679] Масс-спектрометрический анализ сульфатида (SFT).

[00680] Аналитические планшеты размораживали и добавляли 85 мкл подвижной фазы B (5 мМ формиат аммония+0,2% муравьиная кислота в смеси 50:50 метанол:ацетонитрил). В качестве внутреннего стандарта добавляли пятнадцать мкл 20 нг/мл C17 SFT в подвижной фазе B.

[00681] Сульфатид (SFT) анализировали с использованием тройного квадрупольного масс-спектрометра Applied Biosystems API-4000, подключенного к системе Thermo Scientific Multiplex (LX-4), оснащенной четырьмя насосами. Хроматографию образцов клеток OE19 или клеток 2B5-мыши, подвергнутых обработке соединениями, проводили с использованием колонки Waters Acquity UPLC BEH C8 2,1×50 мм с размером частиц 1,7 мкм. Хроматографию проводили с использованием следующих подвижных фаз. Подвижная фаза A (MPA): 0,2% муравьиная кислота и 5 мМ формиат аммония в деионизированной воде; подвижная фаза В (MPB): смотрите выше. Жидкостную хроматографию (LC) проводили в изократическом режиме на 4 последовательно работающих колонках с использованием 95% MPB и 5% MPA при расходе 1 мл/мин и температуре колонки 60°C.

[00682] Тройной квадрупольный масс-спектрометр работал в режиме отрицательной ионизации, позволяя контролировать следующие переходы MRM и используя следующие параметры:

[00683] Потенциал электрораспыления составлял -4500 кВ, и температура источника составляла 550°C.

Изоформы сульфатида Q1 (m/z) Q3 (m/z) DP (V) CE (eV) C16 778,7 97,1 -200 -120 C24 890,8 97,1 -200 -120 IS 792,8 97,1 -200 -120

[00684] Масс-спектрометрический анализ галактозилцерамида (GalCer).

[00685] Галактозилцерамид (GalCer) и глюкоцереброзид (GlcCer) анализировали с использованием системы тандемной масс-спектрометрии (MS/MS) Applied Biosystem API-5000, подключенной к системе Thermo Scientific Multiplex (LX-4), оснащенной четырьмя насосами. Хроматографию клеток, подвергнутых обработке соединениями, проводили с использованием колонки Waters Cortecs HILIC 2,1×100 мм 2,7 мкм, при следующих условиях: подвижная фаза A (MPA): 96% ацетонитрил, 1% деионизированная вода, 2% метанол, 1% уксусная кислота и 5 мМ ацетат аммония; подвижная фаза B: 80% метанол, 20% деионизированная вода, 1% уксусная кислота и 5 мМ ацетат аммония.

[00686] Жидкостную хроматографию (LC) проводили в 4 последовательно работающих колонках. Исходный градиент составляет 100% MPA, снижается до 75% MPA за 2 минуты, затем следует стадия промывки колонки при 75% MPA в течение 0,08 минут и возвращается к начальным условиям через 2,28 минуты. Колонку приводили в равновесие в течение 2,54 минуты, при суммарном времени цикла 4,82 минуты. Расход составлял 0,5 мл/мин, и температура колонки поддерживалась на уровне комнатной температуры.

[00687] Метод тандемной масс-спектрометрии (MS/MS): режим положительной ионизации; параметры:

Изоформы GalCer/GluCer Q1 (m/z) Q3 (m/z) DP (V) CE (eV) C16 700,7 264,3 120 50 C24 812,8 264,3 120 50 IS 763,9 246,3 120 54

[00688] Потенциал электрораспыления составлял 4500 кВ, и температура источника составляла 500°C.

[00689] Результаты определения величин IC₅₀ для раскрытых в изобретении соединений приведены ниже в таблице 3.

Пример № Диапазон активности Пример 1 B Пример 2 B Пример 3 B Пример 4 A Пример 5 B Пример 6 B Пример 7 C Пример 8 B Пример 9 A Пример 10 A Пример 11 A Пример 12 C Пример 13 B Пример 14 B Пример 15 B Пример 16 B Пример 17 B Пример 18 C Пример 19 B Пример 20 B Пример 21 B Пример 22 B Пример 23 C Пример 24 C Пример 25 B Пример 26 B Пример 27 A Пример 28 B Пример 29 B Пример 30 B Пример 31 B Пример 32 B Пример 33 A Пример 34 B Пример 35 A Пример 36 B Пример 37 A Пример 38 B Пример 39 B Пример 40 B Пример 41 B Пример 42 B Пример 43 B Пример 44 B Пример 45 B Пример 46 C Пример 47 B Пример 48 B Пример 49 A Пример 50 B Пример 51 A Пример 52 B Пример 53 A Пример 54 A Пример 55 A Пример 56 B Пример 57 C Пример 58 C Пример 59 C Пример 60 A Пример 61 A Пример 62 A Пример 63 A Пример 64 A Пример 65 A Пример 66 A Пример 67 A Пример 68 A Пример 69 A Пример 70 B Пример 71 A Пример 72 A Пример 73 A Пример 74 A Пример 75 A Пример 76 A Пример 77 A Пример 78 A Пример 79 B Пример 80 A Пример 81 A Пример 82 A Пример 83 A Пример 84 A Пример 85 A Пример 86 A Пример 87 A Пример 88 A Пример 89 A Пример 90 A Пример 91 A Пример 92 A Пример 93 A Пример 94 A Пример 95 A Пример 96 A Пример 97 A Пример 98 B Пример 99 A Пример 100 A Пример 101 A Пример 102 B Пример 103 B Пример 104 A Пример 105 B Пример 106 A Пример 107 A Пример 108 A Пример 109 A Пример 110 A Пример 111 A Пример 112 B Пример 113 A Пример 114 B Пример 115 C Пример 116 B Пример 117 B Пример 118 A Пример 119 A Пример 120 A Пример 121 B Пример 122 B Пример 123 A Пример 124 A Пример 125 B Пример 126 A Пример 127 C Пример 128 B Пример 129 B Пример 130 B Пример 131 B Пример 132 A Пример 133 A Пример 134 A Пример 135 A Пример 136 A Пример 137 A Пример 138 A Пример 139 B Пример 140 A Пример 141 C Пример 142 A Пример 143 A Пример 144 A Пример 145 A Пример 146 A Пример 147 A Пример 148 A Пример 149 B Пример 150 A Пример 151 A Пример 152 A Пример 153 B Пример 154 A Пример 155 A Пример 156 A Пример 157 B Пример 158 A Пример 159 A Пример 160 B Пример 161 A Пример 162 A Пример 163 B Пример 164 C Пример 165 A Пример 166 A Пример 167 B Пример 168 C Пример 169 B Пример 170 B Пример 171 A Пример 172 A Пример 173 A Пример 174 A Пример 175 A Пример 176 A Пример 177 A Пример 178 A Пример 179 A Пример 180 A Пример 181 A Пример 182 A Пример 183 A Пример 184 A Пример 185 A Пример 186 A Пример 187 A Пример 188 A Пример 189 B Пример 190 B Пример 191 B Пример 192 B Пример 193 B Пример 194 B Пример 195 C Пример 196 A Пример 197 A Пример 198 A Пример 199 A Пример 200 B Пример 201 A Пример 202 B Пример 203 A Пример 204 A Пример 205 A Пример 206 A Пример 207 A Пример 208 B Пример 209 B Пример 210 B Пример 211 B Пример 212 B Пример 213 C Пример 214 B Пример 215 A Пример 216 A Пример 217 A Пример 218 A Пример 219 A Пример 220 A Пример 221 A Пример 222 C Пример 223 A Пример 224 A Пример 225 A Пример 226 A Пример 227 A Пример 228 A Пример 229 B Пример 230 B Пример 231 A Пример 232 A Пример 233 B Пример 234 A Пример 235 B Пример 236 A Пример 237 A Пример 238 B Пример 239 B Пример 240 A Пример 241 A Пример 242 C Пример 243 A Пример 244 B Пример 245 A Пример 246 C Пример 247 C Пример 248 B Пример 249 C Пример 250 B Пример 251 B Пример 252 A Пример 253 C Пример 254 A Пример 255 A Пример 256 A Пример 257 C Пример 258 A Пример 259 B Пример 260 B Пример 261 A Пример 262 B Пример 263 B Пример 264 A Пример 265 A Пример 266 A Пример 267 B Пример 268 A Пример 269 B Пример 270 A Пример 271 B Пример 272 A Пример 273 A Пример 274 B Пример 275 A Пример 276 B Пример 277 B Пример 278 C Пример 279 C Пример 280 A Пример 281 A Пример 282 B Пример 283 B Пример 284 A Пример 285 B Пример 286 A Пример 287 A Пример 288 A Пример 289 A Пример 290 B Пример 291 B Пример 292 B Пример 293 B Пример 294 C Пример 295 A Пример 296 A Пример 297 A Пример 298 A Пример 299 A Пример 300 A Пример 301 A Пример 302 A Пример 303 A Пример 304 B Пример 305 A Пример 306 B Пример 307 B Пример 308 B Пример 309 B Пример 310 A Пример 311 B Пример 312 A Пример 313 A Пример 314 A Пример 315 B Пример 316 B Пример 317 A Пример 318 A Пример 319 B Пример 320 A Пример 321 A Пример 322 A Пример 323 A Пример 324 A Пример 325 A Пример 326 A Пример 327 B Пример 328 B Пример 329 B Пример 330 B Пример 331 C Пример 332 B Пример 333 A Пример 334 A Пример 335 A Пример 336 B Пример 337 A Пример 338 A Пример 339 A Пример 340 C Пример 341 A Пример 342 A Пример 343 A Пример 344 B Пример 345 A Пример 346 A Пример 347 C Пример 348 C Пример 349 C Пример 350 A Пример 351 B Пример 352 A Пример 353 A Пример 354 C Пример 355 A Пример 356 B Пример 357 B Пример 358 B Пример 359 B Пример 360 B Пример 361 A Пример 362 B Пример 363 A Пример 364 B Пример 365 B Пример 366 B Пример 367 B Пример 368 B Пример 369 A Пример 370 A Пример 371 A Пример 372 A Пример 373 A Пример 374 B Пример 375 A Пример 376 A Пример 377 B Пример 378 A Пример 379 A Пример 380 B Пример 381 A Пример 382 A Пример 383 B Пример 384 B Пример 385 A Пример 386 A Пример 387 A Пример 388 A Пример 389 A Пример 390 A Пример 391 A Пример 392 A Пример 393 C Пример 394 A Пример 395 B Пример 396 B Пример 397 B Пример 398 B Пример 399 B Пример 400 B Пример 401 C Пример 402 B Пример 403 B Пример 404 C Пример 405 C Пример 406 A Пример 407 B Пример 408 B Пример 409 C Пример 410 B Пример 411 C Пример 412 B Пример 413 B Пример 414 C Пример 415 A Пример 416 A Пример 417 A Пример 418 A Пример 419 C Пример 420 C Пример 421 C Пример 422 B Пример 423 B Пример 424 B Пример 425 B Пример 426 A Пример 427 A Пример 428 A Пример 429 A Пример 430 B Пример 431 B Пример 432 A Пример 433 B Пример 434 B Пример 435 B Пример 436 A Пример 437 B Пример 438 B Пример 439 A Пример 440 B Пример 441 A Пример 442 B Пример 443 B Пример 444 B Пример 445 C Пример 446 B Пример 447 B Пример 448 C Пример 449 A Пример 450 A Пример 451 A Пример 452 A Пример 453 A Пример 454 A Пример 455 B Пример 456 C Пример 457 B Пример 458 B Пример 459 B Пример 460 B Пример 461 C Пример 462 B Пример 463 C Пример 464 B Пример 465 B Пример 466 C Пример 467 B Пример 468 B Пример 469 A Пример 470 B Пример 471 B Пример 472 A Пример 473 A Пример 474 A Пример 475 A Пример 476 B Пример 477 C Пример 478 A Пример 479 A Пример 480 A Пример 481 A Пример 482 B Пример 483 A Пример 484 A Пример 485 A Пример 486 B Пример 487 A Пример 488 A Пример 489 A Пример 490 A Пример 491 A Пример 492 A Пример 493 A Пример 494 A Пример 495 A Пример 496 A Пример 497 A Пример 498 A Пример 499 A Пример 500 A Пример 501 A Пример 502 A Пример 503 A Пример 504 A Пример 505 A Пример 506 A Пример 507 A Пример 508 B Пример 509 A Пример 510 A Пример 511 B Пример 512 A Пример 513 C Пример 514 C Пример 515 A Пример 516 A Пример 517 A Пример 518 A Пример 519 A Пример 520 A Пример 521 A Пример 522 C Пример 523 B Пример 524 B Пример 525 C Пример 526 B Пример 527 C Пример 528 A Пример 529 B Пример 530 B Пример 531 B Пример 532 B Пример 533 B Пример 534 C Пример 535 B Пример 536 B Пример 537 B Пример 538 B Пример 539 B Пример 540 C Пример 541 B Пример 542 C Пример 543 C Пример 544 A Пример 545 B Пример 546 C Пример 547 C Пример 548 B Пример 549 A Пример 550 C Пример 551 C Пример 552 C Пример 553 C Пример 554 C Пример 555 B Пример 556 B Пример 557 B Пример 558 A Пример 559 A Пример 560 A Пример 561 A Пример 562 A Пример 563 B Пример 564 C Пример 565 B Пример 566 A Пример 567 A Пример 568 A Пример 569 A Пример 570 C Пример 571 B Пример 572 B Пример 573 A Пример 574 A Пример 575 B Пример 576 A Пример 577 A Пример 579 B Пример 580 C Пример 581 C Пример 582 C Пример 583 C Пример 584 B Пример 585 B Пример 586 C Пример 587 C Пример 588 B Пример 589 B Пример 590 B Пример 591 B Пример 592 B Пример 593 B Пример 594 B Пример 595 A Пример 596 B Пример 597 B Пример 598 B Пример 599 B Пример 600 A Пример 601 B Пример 602 A Пример 603 A Пример 604 A Пример 605 A Пример 606 A Пример 607 B Пример 608 A Пример 609 A Пример 610 A Пример 611 A Пример 612 A Пример 613 A Пример 614 A Пример 615 B Пример 616 B Пример 617 A Пример 618 B Пример 619 A Пример 620 B Пример 621 B Пример 622 A Пример 623 A Пример 624 B Пример 625 C Пример 626 B Пример 627 B Пример 628 B Пример 629 A Пример 630 C Пример 631 A Пример 632 A Пример 633 A Пример 634 B Пример 635 B Пример 636 B Пример 637 B Пример 638 A Пример 639 A Пример 640 A Пример 641 A Пример 642 B Пример 643 C Пример 644 C Пример 645 C Пример 646 C Пример 647 B Пример 648 A Пример 649 B Пример 650 C Пример 651 C Пример 652 A Пример 653 A Пример 654 B Пример 655 A Пример 656 A Пример 657 B Пример 658 B Пример 659 B Пример 660 B Пример 661 C Пример 662 B Пример 663 C Пример 664 B Пример 665 B Пример 666 A Пример 667 A Пример 668 C Пример 669 A Пример 670 A Пример 671 A Пример 672 C Пример 673 A Пример 674 A Пример 675 A Пример 676 A Пример 677 B Пример 678 A Пример 679 A Пример 680 B Пример 681 B Пример 682 A Пример 683 B Пример 684 B Пример 685 A Пример 686 A Пример 687 A Пример 688 A Пример 689 A Пример 690 A Пример 691 B Пример 692 A Пример 693 A Пример 694 A Пример 695 A Пример 696 B Пример 697 B Пример 698 A Пример 699 A Пример 700 B Пример 701 B Пример 702 B Пример 703 B Пример 704 B Пример 705 C Пример 706 C Пример 707 B Пример 708 B Пример 709 B Пример 710 C Пример 711 C Пример 712 B Пример 713 A Пример 714 A Пример 715 A Пример 716 B Пример 717 A Пример 718 B Пример 719 C Пример 720 B Пример 721 A Пример 722 A Пример 723 A Пример 724 A Пример 725 A Пример 726 A Пример 727 B Пример 728 B Пример 729 B Пример 730 B Пример 731 A Пример 732 A Пример 733 B Пример 734 B Пример 735 A Пример 736 B Пример 737 B Пример 738 B Пример 739 A Пример 740 A Пример 741 A Пример 742 B Пример 743 A Пример 744 B Пример 745 B Пример 746 A Пример 747 A Пример 748 B Пример 749 B Пример 750 C Пример 751 C Пример 752 C Пример 754 B Пример 755 B Пример 756 B Пример 757 B Пример 758 B Пример 759 C Пример 760 B Пример 761 B Пример 762 C Пример 763 B Пример 764 B Пример 765 A Пример 766 A Пример 767 A Пример 768 A Пример 769 A Пример 770 B Пример 771 A Пример 772 A Пример 773 A Пример 774 A Пример 775 A Пример 776 C Пример 777 A Пример 778 A Пример 779 A Пример 780 A Пример 781 A Пример 782 A Пример 783 A Пример 784 A Пример 785 A Пример 786 A Пример 787 A Пример 788 C Пример 789 C Пример 790 A Пример 791 A Пример 792 A Пример 793 B Пример 794 A Пример 795 A Пример 796 A Пример 797 A Пример 798 B Пример 799 B Пример 800 A Пример 801 A Пример 802 A Пример 803 B Пример 804 A Пример 805 A Пример 806 A Пример 807 A Пример 808 A Пример 809 C Пример 810 A Пример 811 C Пример 812 A Пример 813 B Пример 814 A Пример 815 B Пример 816 A Пример 817 A Пример 818 B Пример 819 A Пример 820 A Пример 821 A Пример 822 B Пример 823 C Пример 824 A Пример 825 A Пример 826 A Пример 827 A Пример 828 A Пример 829 A Пример 830 B Пример 831 B Пример 832 C Пример 833 A Пример 834 C Пример 835 B Пример 836 B Пример 837 A Пример 838 A Пример 839 A Пример 840 A Пример 841 A Пример 842 A Пример 843 A Пример 844 A Пример 845 A Пример 846 C Пример 847 C Пример 848 B Пример 849 A Пример 850 A Пример 851 A Пример 852 A Пример 853 A Пример 854 A Пример 855 A Пример 856 A Пример 857 A Пример 858 A Пример 859 A Пример 860 A Пример 861 A Пример 862 A Пример 863 A Пример 864 A Пример 865 A Пример 866 A Пример 867 A Пример 868 A Пример 869 B Пример 870 A

Активность соединений, in-vitro SFT

Диапазон активности: A<0,1 мкМ; 0,1 мкМ<B<1 мкМ; 1 мкМ<C

[00690] Пример 872. Модели in vivo с введением разовой дозы: воздействие на мишень в почке мыши

[00691] Воздействие на мишень первоначально оценивали в экспериментальной модели на почке взрослой мыши, определяя ингибирование возникновения новообразования. Эта модель была выбрана в связи с тем, что высокая скорость синтеза и оборота GalCer и SFT в почках облегчала разработку однодневной модели с введением разовой дозы, позволяющей оценивать эффект разового введения соединения в различных дозах. Ингибирование возникновения новообразования определяли путем измерения количества 13C6 галактозы (13C-Gal; CIL, номер по каталогу CLM-1570-pk), введенной в GalCer и SFT.

[00692] Группы, содержащие по 5 самцов мышей линии C57Bl/6 в возрасте 6-9 недель (Charles River Laboratories), содержали в аккредитованном Международной ассоциацией оценки и аккредитации лабораторных исследований на животных (ALAAC) виварии с неограниченным доступом к корму и воде, и предоставляли им возможность акклиматизироваться в течение одной недели до начала исследований. От трех до пяти групп, подвергавшихся дозированию, получали испытуемый препарат в виде клинически приемлемой композиции, вводимой через желудочный зонд, контрольная группа получала только плацебо. Через час после введения испытуемого препарата, животным интраперитонеально (внутрибрюшинно) вводили 13C-Gal (3 г/кг), через 5 часов после введения испытуемого препарата, животных умерщвляли, почку удаляли и разделяли на два продольных образца, которые мгновенно замораживали и хранили при -80°C до тех пор, пока не проводили испытание воздействия препарата на ткань и анализ липидов (GalCer и SFT). Обычно, для оценки воздействия испытуемого препарата также собирали образцы мозга и плазмы. Полученные результаты по воздействию индивидуальных соединений на ткань почки и по анализу липидов представлены в таблице 4 ниже.

[00693] Пример 873. Модели in vivo с введением разовой дозы: воздействие на мишень в головном мозге мышей

[00694] Так как метахроматическая лейкодистрофия (МЛД) первично является заболеванием центральной нервной системы (CNS), то важно было продемонстрировать целевое воздействие на головной мозг. Биосинтез и оборот SFT в миелине взрослых мышей является очень незначительным, что требует разработки краткосрочной модели ингибирования возникновения новообразования при введении разовой дозы. Для этого был использован тот факт, что в отличие от приматов, у которых развитие миелинизации в основном происходит в утробе матери, у грызунов пик миелинизации происходит в период от 14-го дня после рождения (P14) до 22-го дня (P22).

[00695] Группы, состоящие из 5 новорожденных мышей в возрасте от P14 до P21, получали испытуемое соединение, приготовленное в форме клинически приемлемого препарата, вводимого через желудочный зонд, контрольная группа получала только плацебо. Через час после введения испытуемого соединения, животным вводили интраперитонеально 13C-Gal (3 г/кг), через 5 часов после введения исследуемого соединения, животных умерщвляли, извлекали головной мозг и препарировали для извлечения средней и задней частей мозга, которые мгновенно замораживали и хранили при -80°C, до тех пор, пока не проводили их анализ. Для анализа воздействия исследуемого соединения также собирали образцы плазмы. Полученные данные по воздействию на мозг и по анализу липидов для индивидуальных соединений представлены в таблице 4 ниже.

[00696] Масс-спектрометрический анализ SFT

[00697] Количественный анализ сфинголипидов (SL) проводили с использованием жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим анализом (LC-MS/MS). Вкратце, для экстракции глюкозилцерамида (GlcCer), галактозилцерамида (GalCer) и сульфатида (ST), аликвоту 10 мкл гомогената ткани мыши (100 мг/мл в воде) смешивали с 1 мл раствора для экстракции (0,2% муравьиная кислота, 5 мМ формиат аммония в смеси (50:50) метанол:ацетонитрил (по объему) с внутренними стандартами (IS)). В качестве внутренних стандартов (IS) использовали C17-ST и D35 меченный C18-GalCer. Смеси встряхивали и центрифугировали. Полученные надосадочные жидкости переносили в виалы для HPLC для проведения анализа LC-MS/MS. GlcCer и GalCer разделяли с использованием системы Waters Acquity UPLC с колонкой с силикагелем Atlantis HILIC (2,1 мм x 150 мм, частицы 3 мкм, Waters Corp., Milford, MA) и анализировали на тройным квадрупольным масс-спектрометре API 5000 в режиме MRM (Applied Biosystems, Foster City, CA). ST анализировали с использованием системы Waters Acquity UPLC с колонкой BEH C18 (2,1 мм x 50 мм, частицы 1,7 мкм, Waters Corp., Milford, MA) и анализировали на тройным квадрупольным масс-спектрометре API 6500 в режиме MRM (Applied Biosystems, Foster City, CA).

[00698] Метод анализа соединений в случае метахроматической лейкодистрофии (MLD)

[00699] Концентрации испытуемых соединений в плазме и тканях при исследовании в случае MLD определяли методов жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (LC MS/MS). Вкратце, образцы ткани сначала гомогенизировали с раствором 20% ацетонитрила в воде в соотношении 1:4 (1,00 г ткани с 4,00 мл раствора). Затем образцы плазмы и гомогената ткани подвергали обработке, используя осаждение белка с помощью раствора внутреннего стандарта (RP-107 в ацетонитриле). Хроматографическое разделение проводили на колонке Phenomenex Kinetex C8. Множественные массовые переходы постоянно регистрировались методом тандемной масс-спектрометрии (МС/МС). Калибровочные стандарты и образцы для контроля качества готовили в холостых контрольных образцах плазмы или гомогената ткани. Калибровочные кривые строили с использованием взвешенного линейного регрессионного анализа (1/x2) отношения площадей пика (аналита к IS) в зависимости от концентрации аналита. Соответствующую калибровочную кривую для каждого аналита использовали для расчета концентрации аналита в образцах плазмы или ткани.

Таблица 4 Пример № PD доза (мг/кг) почка % ингибирования GalCer
в почке % ингибирования сульфатида
в почке 496 10, 30, 100 A, A, A A, A, A 375 1, 3, 10, 30, 100 C, C, B, A, A C, C, B, A, A 90 0,3, 1, 3, 10, 30 C, C, A, A, A C, B, A, A, A 693 1, 3, 10 C, C, B C, C, A 76 1, 3, 10 C, B, B C, B, B 109 5, 10, 50 C, B, A 473 3, 10, 50 C, C, B C, B, A 475 3, 10, 50 C, B, B Пример № PD доза (мг/кг) мозг % ингибирования GalCer
в мозге % ингибирования сульфатид
в мозге 375 1, 3, 10 B, B, A B, B, A 90 3, 10, 30 A, A, A A, A, A 76 3, 10, 30 B, A, A B, A, A 109 10, 30, 100 B, B, B A, A, A 473 10, 30, 100 A, A, A A, A, A

Активность соединений, in-vivo ингибирование GalCer и сульфатида

Диапазон активности: A>80%; 40%<B<80%; C<40%

[00700] ДОЗИРОВАНИЕ

[00701] Режимы дозирования описанных в изобретении соединений в случае монотерапии и комбинированной терапии обычно определяет лечащий врач соответствующей квалификации, и предполагается, что режимы дозирования будут значительно варьировать в зависимости от клинического статуса конкретного страдающего заболеванием человека. Специалисту в данной области хорошо известны общие принципы определения режима дозирования для лечения муковисцидоза или (и/или) модуляции трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR). Рекомендации по режимам дозирования можно найти в любой из многих хорошо известных публикаций по этой теме. Дополнительная рекомендация приводится, наряду с прочими, в обзоре конкретных публикаций, цитируемых в описании настоящего изобретении. В конкретных вариантах осуществления, такие дозы могут варьировать в диапазоне от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 300 мг/кг, например, от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 60 мг/кг (например, 5 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг, 25 мг/кг, 30 мг/кг, 35 мг/кг, 40 мг/кг, 45 мг/кг, 50 мг/кг, 55 мг/кг и 60 мг/кг), вводимые интраперитонеально, перорально или эквивалентным способом от одного до пяти раз в день. Такие дозы могут варьировать в диапазоне от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 5 г/кг, предпочтительно, от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 1 г/кг, вводимые перорально, интраперитонеально или эквивалентным способом от одного до пяти раз в день. В одном варианте осуществления, дозы варьируют в диапазоне от примерно 10 мг/день до примерно 500 мг/день (например, 10 мг/день, 20 мг/день, 30 мг/день, 40 мг/день, 50 мг/день, 60 мг/день, 70 мг/день, 80 мг/день, 90 мг/день, 100 мг/день, 110 мг/день, 120 мг/день, 130 мг/день, 140 мг/день, 150 мг/день, 160 мг/день, 170 мг/день, 180 мг/день, 190 мг/день, 200 мг/день, 210 мг/день, 220 мг/день, 230 мг/день, 240 мг/день, 250 мг/день, 260 мг/день, 270 мг/день, 280 мг/день, 290 мг/день, 300 мг/день).

[00702] Диапазон величины пероральной дозы составляет от приблизительно 50 мг до приблизительно 100 мг, где дозу вводят, например, один раз в сутки. Конкретный диапазон величины пероральной дозы для описанного в изобретении соединения составляет от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 600 мг/кг/сутки. В частности, диапазон величины пероральной дозы для описанного в изобретении соединения составляет от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 120 мг/кг/сутки, например, 1 мг/кг/сутки, 5 мг/кг/сутки, 10 мг/кг/сутки, 15 мг/кг/сутки, 20 мг/кг/сутки, 25 мг/кг/сутки, 30 мг/кг/сутки, 35 мг/кг/сутки, 40 мг/кг/сутки, 45 мг/кг/сутки, 50 мг/кг/сутки, 55 мг/кг/сутки или 60 мг/кг/сутки, 65 мг/кг/сутки, 70 мг/кг/сутки, 75 мг/кг/сутки, 80 мг/кг/сутки, 85 мг/кг/сутки, 90 мг/кг/сутки, 95 мг/кг/сутки, 100 мг/кг/сутки, 105 мг/кг/сутки, 110 мг/кг/сутки, 115 мг/кг/сутки или 120 мг/кг/сутки.

[00703] Полное содержание всех цитируемых в изобретении патентов, опубликованных заявок и публикаций включено в настоящее изобретение путем ссылок на них.

[00704] Несмотря на то, что приведенные в изобретении варианты осуществления были конкретно продемонстрированы и описаны с помощью примеров их вариантов осуществления, тем не менее, для специалистов в данной области является очевидным, что в эти варианты осуществления могут быть внесены различные изменения по форме и в деталях, не выходя за объем изобретения, определяемого прилагаемой формулой изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где (a) X² представляет собой CR² или N; (b) X⁵ представляет собой CR⁷ или N; (c) X⁶ представляет собой CR¹ или N; (d) Y представляет собой -C(O)NR^aR^b или - C(O)O-C_1-4 алкил; (e) каждый R^a независимо представляет собой H, C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, -C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил или C_3-9 циклоалкил; (f) каждый R^b независимо представляет собой C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, C_3-9 циклоалкил или -C_1-4 алкил-C_1-4 алкокси; или, когда Y представляет собой -C(O)NR^aR^b, R^a и R^b могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, который обозначает свободный неароматический радикал, имеющий от 3 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, замещенного с помощью 0-3 заместителей R^x; (g) R⁷ представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, -S(O)₂-NR^aR^b- или гетероарил, имеющий от 5 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода; (h) R¹ представляет собой водород, галоген, -OH, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкил, C_1-4 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-4 алкил) или -N(C_1-4 алкил)₂, C_3-9 циклоалкил или азетидинил, где каждый -NH(C_1-4 алкил) или циклоалкил замещен с помощью 0-5 заместителей R^x и где каждый азетидинил замещен с помощью 0-5 заместителей R^x; (i) R² представляет собой водород, галоген, -OH, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси или C_3-9 циклоалкил; (j) A¹ представляет собой химическую связь, C_1-4 алкилен, -O-, -O-C_1-4 алкилен, -C_2-4 алкенилен, -C_2-4 алкинилен, -NR^a, -NR^a-C_1-4 алкилен-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)-, -C(O)-O- или -O-C(O)-; (k) L представляет собой гетероарил, имеющий от 5 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, C_3-12 циклоалкил, гетероциклоалкил, который обозначает свободный неароматический радикал, имеющий от 3 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, или 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, каждый из которых может быть замещен с помощью 0-5 заместителей R^x; (l) A² представляет собой химическую связь, -O-, -NR^a-, -C_1-4-алкил-NR^a-, -C(O)-, -C_1-4 алкил-C(O)-, -O-C(O)-, -C_1-4 алкил-O-C(O)-, -C(O)-O-, -C_1-4 алкил-C(O)-O-, -O-C(O)-O-, -S(O)₂-, -NR^a-S(O)-, -C_1-4-алкил-NR^a-S(O)-, -NR^a-S(O)₂-, -C_1-4-алкил-NR^a-S(O)₂-, -C(O)-NR^a-, -C_1-4 алкил-C(O)-NR^a-, -NR^a-C(O)-, -C_1-4-алкил-NR^a-C(O)-, -O-C(O)-NR^a-, -C_1-4-алкил-O-C(O)-NR^a-, -NR^a-C(O)-O-, -NR^a-C(O)-NR^a-, -NR^a-CH₂-C(O)-NR^a-, -O-CH₂-C(O)-NR^a-, -C(O)-O-CH₂-C(O)- или -C(O)-NR^a-CH₂-C(O)-; (m) R⁴ представляет собой -OH, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-9 циклоалкил, гетероциклоалкил, который обозначает свободный неароматический радикал, имеющий от 3 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, нафтил или гетероарил, где указанный гетероарил выбирают из группы, состоящий из имидазолила, пиримидинила, пиридинила, пиразинила, оксадиазолила, тиадиазолила и тиазолила, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил, нафтил или гетероарил R⁴ замещен с помощью 0-5 заместителей R⁵; (n) R⁵ представляет собой OH, галоген, CO₂H, C_1-4 алкил, C_2-6 алкинил, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкил, -O-C_1-4 галогеналкил, -C_1-4 алкил-O-C_1-4 алкил, -S-C_1-4 алкил, -S(O)₂-C_1-4 алкил, -S(O)-C_1-4 алкил, -N(R^a)₂, -CH₂N(R^a)₂, -N(R^a)-S(O)-C_1-4 алкил, -N(R^a)-S(O)₂-C_1-4 алкил, -NO₂, -CN, -CH₂CN, C_3-9 циклоалкил, -O-C_3-9 циклоалкил, -C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил, -O-C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил, -C_1-4 алкил-O-C_1-4 галогеналкил, гетероциклоалкил, который обозначает свободный неароматический радикал, имеющий от 3 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, -C_1-4 алкил-гетероциклоалкил, фенил, нафтил, -O-фенил, -O-нафтил, гетероарил, где гетероарил обозначает гетероароматическое кольцо, имеющее от 5 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, -O-гетероарил, C_1-4-алкил-гетероарил, аралкил или -O-аралкил, где каждый алкил, фенил, нафтил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w; (o) каждый R^w представляет собой независимо галоген, -OH, C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил или -C_1-4 алкокси; и (p) каждый R^x представляет собой независимо галоген, -OH, C_1-4 алкил, -C_1-4 алкокси, -C_1-4 алкил-O-C_1-4 алкил, -C(O)-N(R^a)₂, -O-C(O)-N(R^a)₂, -N(R^a)₂, -CH₂N(R^a)₂,гетероциклоалкил, который обозначает свободный неароматический радикал, имеющий от 3 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, -O-гетероциклоалкил, -O-фенил, -O-нафтил или -O-гетероарил, где гетероарил обозначает гетероароматическое кольцо, имеющее от 5 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения лизосомной болезни накопления на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения лизосомной болезни накопления, в частности болезни Краббе (KD) и метахроматической лейкодистрофии (MLD). 3 н. и 23 з.п. ф-лы, 4 табл., 858 пр.

1. Соединение формулы (I)

(I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

(a) X² представляет собой CR² или N;

(b) X⁵ представляет собой CR⁷ или N;

(c) X⁶ представляет собой CR¹ или N;

(d) Y представляет собой -C(O)NR^aR^b или - C(O)O-C_1-4 алкил;

(e) каждый R^a независимо представляет собой H, C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, -C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил или C_3-9 циклоалкил;

(f) каждый R^b независимо представляет собой C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, C_3-9 циклоалкил или -C_1-4 алкил-C_1-4 алкокси; или, когда Y представляет собой -C(O)NR^aR^b, R^a и R^b могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, который обозначает свободный неароматический радикал, имеющий от 3 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, замещенного с помощью 0-3 заместителей R^x;

(g) R⁷ представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, -S(O)₂-NR^aR^b- или гетероарил, имеющий от 5 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;

(h) R¹ представляет собой водород, галоген, -OH, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкил, C_1-4 галогеналкокси, -NH_2,-NH(C_1-4 алкил) или -N(C_1-4 алкил)₂, C_3-9 циклоалкил или азетидинил, где каждый -NH(C_1-4 алкил) или циклоалкил замещен с помощью 0-5 заместителей R^x и где каждый азетидинил замещен с помощью 0-5 заместителей R^x;

(i) R² представляет собой водород, галоген, -OH, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси или C_3-9 циклоалкил;

(j) A¹ представляет собой химическую связь, C_1-4 алкилен, -O-, -O-C_1-4 алкилен, -C_2-4 алкенилен, -C_2-4 алкинилен, -NR^a, -NR^a-C_1-4 алкилен-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)-, -C(O)-O- или -O-C(O)-;

(k) L представляет собой гетероарил, имеющий от 5 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, C_3-12 циклоалкил, гетероциклоалкил, который обозначает свободный неароматический радикал, имеющий от 3 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, или 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, каждый из которых может быть замещен с помощью 0-5 заместителей R^x;

(l) A² представляет собой химическую связь, -O-, -NR^a-, -C_1-4-алкил-NR^a-, -C(O)-, -C_1-4 алкил-C(O)-, -O-C(O)-, -C_1-4 алкил-O-C(O)-, -C(O)-O-, -C_1-4 алкил-C(O)-O-, -O-C(O)-O-, -S(O)₂-, -NR^a-S(O)-, -C_1-4-алкил-NR^a-S(O)-, -NR^a-S(O)₂-, -C_1-4-алкил-NR^a-S(O)₂-, -C(O)-NR^a-, -C_1-4 алкил-C(O)-NR^a-, -NR^a-C(O)-, -C_1-4-алкил-NR^a-C(O)-, -O-C(O)-NR^a-, -C_1-4-алкил-O-C(O)-NR^a-, -NR^a-C(O)-O-, -NR^a-C(O)-NR^a-, -NR^a-CH₂-C(O)-NR^a-, -O-CH₂-C(O)-NR^a-, -C(O)-O-CH₂-C(O)- или -C(O)-NR^a-CH₂-C(O)-;

(m) R⁴ представляет собой -OH, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-9 циклоалкил, гетероциклоалкил, который обозначает свободный неароматический радикал, имеющий от 3 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, нафтил или гетероарил, где указанный гетероарил выбирают из группы, состоящий из имидазолила, пиримидинила, пиридинила, пиразинила, оксадиазолила, тиадиазолила и тиазолила, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил, нафтил или гетероарил R⁴ замещен с помощью 0-5 заместителей R⁵;

(n) R⁵ представляет собой OH, галоген, CO₂H, C_1-4 алкил, C_2-6 алкинил, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкил, -O-C_1-4 галогеналкил, -C_1-4 алкил-O-C_1-4 алкил, -S-C_1-4 алкил, -S(O)₂-C_1-4 алкил, -S(O)-C_1-4 алкил, -N(R^a)₂, -CH₂N(R^a)₂, -N(R^a)-S(O)-C_1-4 алкил, -N(R^a)-S(O)₂-C_1-4 алкил, -NO₂, -CN, -CH₂CN, C_3-9 циклоалкил, -O-C_3-9 циклоалкил, -C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил, -O-C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил, -C_1-4 алкил-O-C_1-4 галогеналкил, гетероциклоалкил, который обозначает свободный неароматический радикал, имеющий от 3 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, -C_1-4 алкил-гетероциклоалкил, фенил, нафтил, -O-фенил, -O-нафтил, гетероарил, где гетероарил обозначает гетероароматическое кольцо, имеющее от 5 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, -O-гетероарил, C_1-4-алкил-гетероарил, аралкил или -O-аралкил, где каждый алкил, фенил, нафтил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w;

(o) каждый R^w представляет собой независимо галоген, -OH, C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил или -C_1-4 алкокси; и

(p) каждый R^x представляет собой независимо галоген, -OH, C_1-4 алкил, -C_1-4 алкокси, -C_1-4 алкил-O-C_1-4 алкил, -C(O)-N(R^a)₂, -O-C(O)-N(R^a)₂, -N(R^a)₂, -CH₂N(R^a)₂,гетероциклоалкил, который обозначает свободный неароматический радикал, имеющий от 3 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, -O-гетероциклоалкил, -O-фенил, -O-нафтил или -O-гетероарил, где гетероарил обозначает гетероароматическое кольцо, имеющее от 5 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода.

2. Соединение по п. 1, где R² представляет собой водород, C_1-4 алкил или галоген.

3. Соединение по п. 1 или 2, где R⁷ представляет собой C_1-4 алкил или водород.

4. Соединение по любому одному из пп. 1-3, где это соединение представляет собой соединение формулы II, IIa, IIb или IIc:

(II);

(IIa);

(IIb); или

(IIc).

5. Соединение по любому одному из пп. 1-4, где R¹ представляет собой водород, -OH, галоген, C_1-4 галогеналкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкокси, -NH(C_1-4 алкил), -N(C_1-4 алкил)_2,C_3-9 циклоалкил или азетидинил.

6. Соединение по любому одному из пп. 1-5, где это соединение представляет собой соединение формулы III, IIIa, IIIb или IIIc:

(III);

(IIIa);

(IIIb); или

(IIIc).

7. Соединение по любому одному из пп. 1-6, где A¹ представляет собой -O-, C_1-4 алкилен, химическую связь, -O-C(O)-, -C(O)-, -NR^a- или -NR^a-C_1-4 алкилен.

8. Соединение по любому одному из пп. 1-7, где L представляет собой один из следующих фрагментов:

каждый из которых замещен с помощью 0-5 заместителей R^x.

9. Соединение по любому одному из пп. 1-7, где L представляет собой один из следующих фрагментов:

10. Соединение по любому одному из пп. 1-7, где L представляет собой один из следующих фрагментов:

11. Соединение по любому одному из пп. 1-7, где L представляет собой один из следующих фрагментов:

12. Соединение по любому одному из пп. 1-7, где L представляет собой один из следующих фрагментов:

, , , , , , , , , , , , , или .

13. Соединение по любому одному из пп. 1-12, где A² представляет собой химическую связь, -C(O)-O-, -OC(O)-NR^a-, -OC(O)-, -O-, -C(O)-, -NR^a-C(O)-O-, -NR^a-C(O)-NR^a-, -C(O)-NR^a-, -C_1-4 алкил-C(O)-NR^a-, -C_1-4 алкил-O-C(O)-NR^a-, -O-C(O)-O-, -NR^a-C(O)-, -NR^a-, -S(O)₂-, -C_1-4 алкил-C(O)-, -C_1-4 алкил-NR^a-, -C_1-4 алкил-NR^a-S(O)- или -C_1-4 алкил-C(O)-O-.

14. Соединение по п. 13, где A² представляет собой химическую связь, -C(O)-O-, -OC(O)-NR^a-, -OC(O)-, -O-, -NR^a-C(O)-O-, -C_1-4 алкил-C(O)-NR^a-, -C_1-4 алкил-O-C(O)-NR^a- или -NR^a-.

15. Соединение по любому одному из пп. 1-14, где R⁴ представляет собой водород, -OH, C_1-6 алкил, замещенный с помощью 0-5 заместителей R⁵, гетероциклоалкил, который обозначает свободный неароматический радикал, имеющий от 3 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, C_3-9 циклоалкил или гетероарил, где указанный гетероарил выбирают из группы, состоящий из имидазолила, пиримидинила, пиридинила, пиразинила, оксадиазолила, тиадиазолила и тиазолила.

16. Соединение по любому одному из пп. 1-15, где R⁵ представляет собой галоген, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкил, -O-C_1-4 галогеналкил, циано, C_3-9 циклоалкил, C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил, -O-C_1-4 алкил-C_3-9 циклоалкил или гетероциклоалкил, который обозначает свободный неароматический радикал, имеющий от 3 до 10 кольцевых атомов, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой углеродные атомы, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, где каждый циклоалкил или гетероциклоалкил замещен с помощью 0-3 заместителей R^w.

17. Соединение по п.1, где:

(a) X² представляет собой CR² или N;

(b) X⁵ представляет собой CR⁷;

(c) X⁶ представляет собой CR¹;

(d) представляет собой -C(O) NR^aR^b или -C(O)ORa;

(e) каждый R^a независимо представляет собой H или C_1-4алкил;

(f) каждый R^b независимо представляет собой C_1-4алкил; или, когда Y представляет собой –C(O)NR^aR^b, R^a и R^b могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца;

(g) R⁷ представляет собой водород, C_1-4алкил или C_1-4 алкокси;

(h) R¹ представляет собой водород, галоген, C_1-4алкил, C_1-4 галогеналкил или C_3-6 циклоалкил;

(i) R² представляет собой водород, галоген или C_1-4алкил;

(j) А¹ представляет собой связь, C_1-4 алкилен, -O- или -OC_1-4 алкилен;

(k) L представляет собой C_3-6 циклоалкил или 4-9 членный гетероциклоалкил, который обозначает свободный неароматический радикал, имеющий от 4 до 9 кольцевых атомов, где от 3 до 7 кольцевых атомов представляют собой атомы углерода, а остальные кольцевые атомы (атом) выбраны из группы, состоящей из азота и кислорода, каждый из которых может быть замещен с помощью 0-3 заместителей R^x;

(l) A² представляет собой связь, -O-, -NR^a-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR^a-, -C_1-4алкил-C(O)-NR^a-, -OC(O)-NR^a- или -NR^a-C(O)-O)-;

(m) R⁴ представляет собой C_1-6алкил, C_3-6 циклоалкил, гетероциклоалкил, который обозначает свободный неароматический радикал, имеющий от 4 до 7 кольцевых атомов, где от 3 до 5 кольцевых атомов представляют собой атомы углерода, а остальные кольцевые атомы или атом выбраны из группы, состоящей из азота и кислорода, или гетероарил, где указанный гетероарил выбирают из группы, состоящий из имидазолила, пиримидинила, пиридинила, пиразинила, оксадиазолила, тиадиазолила и тиазолила, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил R⁴ замещен с помощью 0-5 заместителей R⁵;

(n) R⁵ представляет собой галоген, C_1-4алкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкил, -OC_1-4 галогеналкил, -N(R^a)₂, -CN, -CH₂CN, C_3-6 циклоалкил, -OC_1-4алкил-C_3-6 циклоалкил, морфолинил, пирролидинил или тиазолил, где указанный морфолинил, пирролидинил или тиазолил замещен с помощью 0-3 заместителей Rw;

(o) каждый R^w независимо представляет собой галоген или C_1-4алкил; и

(p) каждый R^x независимо представляет собой галоген или C_1-4алкил.

18. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из указанных ниже соединений: