Предпосылки изобретения
Представлены соединения, которые ингибируют активность изоформы фосфатидилинозит 3-киназы дельта (PI3K-дельта), включая соединения, которые селективно ингибируют активность PI3K-дельта. Изобретение обеспечивает способы применения соединений, ингибирующих PI3K-дельта, для ингибирования PI3K-дельта-опосредованных процессов in vitro и in vivo.
Раскрываются способы ингибирования активности PI3K-дельта и способы лечения заболеваний, таких как иммунные расстройства и воспаление, в которых PI3K-дельта играет роль в функции лейкоцитов. Также обеспечиваются способы применения соединений, ингибирующих PI3K-дельта, для ингибирования роста или пролиферации раковых клеток. Предпочтительно, в таких способах используют активные средства, которые селективно ингибируют PI3K-дельта, но при этом существенно не ингибируют активность других PI3K изоформ.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения, которые являются ингибиторами фосфоинозитид 3-киназы дельта (PI3K-дельта). Изобретение также обеспечивает способ лечения и профилактики PI3K-дельта-опосредованных заболеваний и расстройств с использованием новых соединений, а также фармацевтические композиции, содержащие такие соединения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры:
,
R1 выбран из водорода, C1-5алкила, C3-12циклоалкила, C1-5гетероалкила и C3-12гетероциклоалкила, где R1 необязательно замещен 0, 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из водорода, фтора, хлора, метила, амино, ORa, O(C=O)Ra, O(C=O)ORa и NH(C=O)Ra;
Ra независимо выбран из водорода, C1-10алкила, C1-10гетероалкила, арила, C3-13циклоалкила, C3-12гетероциклоалкила и гетероарила;
R2 выбран из водорода, галогена, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, C3-12гетероциклоалкила, C1-10гетероалкила, C2-10алкинила, арила, иода и гетероарила, где R2 замещен 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями R3;
n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
A представляет собой C3-12циклоалкил, C3-12гетероциклоалкил и C6-12спироциклил;
L выбран из O, S, SO2 и -CH2;
K выбран из связи, NH, O, C(O), CH2, N((C1-5)алкил)1-2, -C(O)N(Rb)-(CH2)m, S, SO2 и C2-10 алкинилена;
Rb представляет собой H или C1-10алкил;
m имеет значение 0, 1, 2 или 3;
R3 независимо выбран из:
галогена,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C2-10алкенил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC2-10алкинил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C3-12циклоалкиC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
C1-10гетероалкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
C1-10гетероалкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
арилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
(C3-12)циклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
((C0-10)алкил)1-2аминокарбонилокси,
(C0-10)гетероалкиламинокарбонилокси,
арил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
(C3-12)циклоалкил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
гетероарил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
(C3-12)гетероциклоалкил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
C1-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C1-10)гетероалкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
C3-12циклоалкил C0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
гетероарилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
C1-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
-CO2(C0-10алкил),
-(C0-10алкил)CO2H,
оксо (=O);
C1-10алкилS(O)1-2,
C1-10гетероалкилS(O)1-2,
(C3-12)циклоалкилS(O)1-2,
(C3-12)циклогетероалкилS(O)1-2,
гетероарилS(O)1-2,
арилS(O)1-2,
-SO2N(C0-6алкил)0-2,
C0-6алкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
C1-10гетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
(C3-12)циклоалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
(C3-12)циклогетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
гетероарил(амино)0-1S(O)1-2амино,
арил(амино)0-1S(O)1-2амино,
-SO2CF3,
-SO2CF2H,
-Si(C0-6алкил)3,
амино,
(C0-10алкил)1-2амино,
C1-4ациламиноC0-10алкила,
гидрокси,
(C1-10алкил)OH,
C0-10алкилалкоксила,
циано,
C1-6алкилциано и
C1-6галогеналкила;
где каждый R3 замещен 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями R4, и каждый R4 независимо выбран из:
галогена,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC2-10алкинил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C3-12)циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
C1-10гетероалкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
арилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
(C3-12)циклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
((C0-10)алкил)1-2аминокарбонилокси,
арил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
(C3-12)циклоалкил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
гетероарил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
(C3-12)гетероциклоалкил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
C1-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
(C3-12)циклоалкилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
арилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
(C3-12)циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
-CO2(C0-10алкил),
-(C0-10алкил)CO2H,
оксо (=O),
C1-10алкилS(O)1-2,
C1-10гетероалкилS(O)1-2,
(C3-12)циклоалкилS(O)1-2,
(C3-12)циклогетероалкилS(O)1-2,
гетероарилS(O)1-2,
арилS(O)1-2,
C0-6алкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
C1-10гетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
(C3-12)циклоалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
(C3-12)циклогетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
гетероарил(амино)0-1S(O)1-2амино,
арил(амино)0-1S(O)1-2амино,
-SO2N(C1-6алкил)1-2,
-SO2C1-6алкила,
-SO2CF3,
-SO2CF2H,
амино,
(C0-10алкил)1-2амино,
-(окси)0-1(карбонил)0-1N(C0-10алкил)1-2,
гидрокси,
(C1-10алкил)OH,
C1-10алкокси,
циано и
C1-6галогеналкила;
R4 замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями R5, и каждый заместитель R5 независимо выбран из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10алкил)OH, галогена, CO2H, -(C0-6)алкилCN, -O(C=O)C1-C6алкила, -(C=O)OC1-C6алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, -N-C(O)O(C0-6)алкила, C1-10алкилсульфонила, C1-10гетероалкила, арила, (C3-12)циклоалкила, гетероарила, (C3-12)гетероциклоалкила, C1-10гетероалкилсульфонила, оксо (O=), (C3-12)циклоалкилсульфонила, (C3-12)циклогетероалкилсульфонила, гетероарилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, -SO2N(C1-6алкил)1-2, -SO2C1-6алкила, -SO2CF3, -SO2CF2H, -C1-10алкилсульфинила, -O(0-1)(C1-10)галогеналкила, амино(C1-6алкил)0-2 и NH2; и
R5 замещен 0, 1 или 2 заместителями R6, и каждый заместитель R6 независимо выбран из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10алкил)OH, галогена, CO2H, -(C0-6)алкилCN, -O(C=O)C1-C6алкила, -(C=O)OC1-C6алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, -N-C(O)O(C0-6)алкила, C1-10алкилсульфонила, C1-10гетероалкилсульфонила, оксо (O=), (C3-12)циклоалкилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, (C3-12)циклогетероалкилсульфонила, гетероарилсульфонила, -SO2N(C1-6алкил)1-2, -SO2C1-6алкила, -SO2CF3, -SO2CF2H, -O(0-1)(C1-10)галогеналкила, амино(C1-6алкил)0-2 и NH2.
Репрезентативные соединения по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли и их стереоизомеры:
трет-бутил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-[пирролидин-3-илокси]-9H-пурин;
трет-бутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
2-метилпропил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
нафтален-2-ил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
бензил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
4-метилфенил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
фенил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
2,2-диметилпропил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
3-(трифторметил)фенил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
4-метоксифенил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 4-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-метил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-({9-метил-8-[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[8-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[8-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[8-(4-гидроксифенил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-метил-8-(1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-({8-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-9-метил-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-метил-8-(2-метил-1H-индол-7-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-[(9-метил-8-пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил-9H-пурин-6-ил)окси]пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-({8-[4-(ацетиламино)фенил]-9-метил-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-метил-8-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-({8-[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-9-метил-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-метил-8-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-метил-8-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-[(8-изохинолин-4-ил-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси]пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[8-(1H-индазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 4-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 3-((8-(3-метоксициклобутил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 3-((9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 3-((9-метил-8-(3-метил-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[8-(2-трет-бутил-1,3-тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
метил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
этил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
1-метилэтил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[8-(2-трет-бутил-1,3-тиазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(фенилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклопентилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(нафтален-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклогексилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-(метоксиацетил)пирролидин-3-ил]окси}-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илацетил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1,3-оксазол-5-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанон;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-3-ил)-9-метил-6-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-3-ил)-9-метил-6-{[1-(фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклопентилкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-3-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-3-ил)-9-метил-6-[(1-пропаноилпиперидин-4-ил)окси]-9H-пурин;
3-[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-(1-[(5-метилизоксазол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
1-{2-[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}пирролидин-2-он;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(нафтален-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(пиридин-3-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-({1-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({-1-[(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
6-({1-[(2,5-диметил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1,2,5-оксадиазол-3-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-{[3-(1-метилэтил)-1H-пиразол-5-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-{[1-(1-метилэтил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-(изоксазол-5-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1H-пиразол-5-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(пиразолo[1,5-a]пиридин-3-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
6-({1-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1H-1,2,3-триазол-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-(имидазо[1,2-a]пиримидин-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(5-метил-1,2,3-тиадиазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
6-({1-[(7-хлор[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(4-метил-1H-пиразол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
5-{[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}-N,N-диметил-1,3,4-оксадиазол-2-амин;
2-(3-{[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ол;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(3-метилизоксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-{[1-(1-метилэтил)-1H-пиразол-5-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(6-метилпиридин-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-(4H-фуро[3,2-b]пиррол-5-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-{[1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(2-метилпиридин-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(5-метил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
6-({1-[(2,4-диметил-1,3-оксазол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
6-({1-[(1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
6-({1-[(5-циклопропилизоксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-{[1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
4-{[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}-1-метилпирролидин-2-он;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-({1-[(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(пиридин-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(5-метилизоксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(пиридин-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
6-({1-[(5-этилизоксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(4-метилизоксазол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-(1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1H-пиразол-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
6-({1-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(5-метил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
6-({1-[(3-трет-бутил-1-метил-1H-пиразол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
4-{[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}-1-(1-метилэтил)пирролидин-2-он;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1,2,5-триметил-1H-пиррол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
2-(5-{[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ол;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1H-пирролo[3,2-b]пиридин-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(6,7-дигидро-5H-пирролo[1,2-d]тетразол-5-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
6-{[1-(5,6-дигидро-4H-пирролo[1,2-b]пиразол-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
6-({1-[(2-этил-4-метил-1,3-оксазол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-{[5-(1-метилэтил)изоксазол-4-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1,3-оксазол-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
1-(3-((9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)этанон;
1-(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
1-(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он;
1-(3-((9-этил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(2-(трет-бутил)тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(2-(трет-бутил)тиазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-циклопропил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(1H-индазол-6-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-метил-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-метил-8-(1H-пирролo[2,3-b]пиридин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(1H-индол-6-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(1H-индазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(1H-индол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-метил-8-(6-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-(этилсульфонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1-метилэтил)сульфонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(трифторметил)сульфонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(фенилсульфонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1-метил-1H-имидазол-4-ил)сульфонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(нафтален-2-илсульфонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(бифенил-4-илсульфонил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
N-циклогексил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксамид;
3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}-N-(3-метилфенил)пирролидин-1-карбоксамид;
3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}-N-(1-метилэтил)пирролидин-1-карбоксамид;
3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}-N-(1,1,3,3-тетраметилбутил)пирролидин-1-карбоксамид;
3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}-N-[(1R)-1-фенилэтил]пирролидин-1-карбоксамид;
этил N-{[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}аланинат;
N-этил-3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-карбоксамид;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1-фенилэтил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклогексилметил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
4-{[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]метил}-N,N-диметиланилин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1H-пиррол-2-илметил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-пиримидин-2-илпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(6-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-тиено[3,2-c]пиридин-4-илпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-тиено[3,2-d]пиримидин-4-илпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-пиридин-2-илпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
1-[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]фталазин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[6-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-(4-фуран-2-илпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(6-метилпиразин-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(5,6-диметилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-тиено[2,3-d]пиримидин-4-илпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
4-[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]-1-метил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[6-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)циклопентил)(морфолино)метанон;
трет-бутил [3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}циклопентил]карбамат;
трет-бутил [3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}циклопентил]карбамат;
N-[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}циклопентил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид;
1-[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}циклопентил]-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он;
трет-бутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)тио)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)сульфонил)пирролидин-1-карбоксилат;
(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)тио)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанон;
1-(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)тио)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)сульфонил)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанон;
1-(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)сульфонил)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
циклопропил(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)тио)пирролидин-1-ил)метанон;
этил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)тио)пирролидин-1-карбоксилат;
изобутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)тио)пирролидин-1-карбоксилат;
(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)тио)пирролидин-1-ил)(1-метил-1H-пиразол-3-ил)метанон;
(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)тио)пирролидин-1-ил)(2-метилоксазол-4-ил)метанон;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-((1-(пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)тио)-9H-пурин;
4-(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)тио)пирролидин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин;
трет-бутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат;
(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)метил)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанон;
1-(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
этил 3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}-4-фторпирролидин-1-карбоксилат;
бензил 3-этил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}-2-метилпирролидин-1-карбоксилат;
2-(диметиламино)этил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
2-(диметиламино)пропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-({8-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
6-{[-1-(циклопропилкарбонил)-2-метилпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-4,4-дифторпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-3-ол;
2-{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}циклопентанамин;
6-{[1-(азетидин-3-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
2-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}циклопентанамин;
6-({1-[-1-азабицикло[2.2.1]гепт-3-илкарбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклобутилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
6-({1-[(3,3-дифторциклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({1-[(2-метилциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({1-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-({1-[бицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
1-[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-амин;
1-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}циклобутанамин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-(тетрагидрофуран-3-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
4-[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]-2-метил-4-оксобутан-2-амин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-4-метоксипирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-{[1-(3-метилбут-2-еноил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({1-[(-метилциклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-({1-[(2,3-диметилциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[спиро[2.4]гепт-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-{[2-(дифторметил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-({1-[(2,2-диметилциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({1-[(3-метилциклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}циклопропил)метанол;
9-этил-6-{[1-{[2-(фторметил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({(3S)-1-[(2-фторциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-(1,3-оксазол-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-4-фторпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
циклопропил(2-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-3-метилпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-[4-(трифторметокси)фенил]-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метоксипиридин-4-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-[4-(трифторметил)фенил]-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-8-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-9-этил-9H-пурин;
3-фтор-5-(9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин-8-ил)фенол;
9-метил-8-(3-метил-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-5-ил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-метил-8-(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-метил-8-(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
N-[3-фтор-5-(9-метил-6-{[(3S)-1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин-8-ил)фенил]метансульфонамид;
5-(9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин-8-ил)пиридин-3-амин;
8-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(6-хлорпиридин-3-ил)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9-пропил-9H-пурин;
8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9-пропил-9H-пурин;
9-метил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-(2,2-дифторэтил)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(5,6-дигидро-4H-пирролo[1,2-b]пиразол-3-ил)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(3-фтор-4-метоксифенил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(1H-пирролo[2,3-b]пиридин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9H-пурин;
8-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(2,4-диметилпиримидин-5-ил)-9-этил-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин;
8-иод-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(3-фтор-4-метоксифенил)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(4-метокси-3-метилфенил)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
2-метокси-5-(9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин-8-ил)пиридин-3-карбонитрил;
N-[2-метокси-5-(9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин-8-ил)пиридин-3-ил]метансульфонамид;
9-метил-8-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-8-(4,5,6,7-тетрагидропиразолo[1,5-a]пиридин-3-ил)-9H-пурин;
N-[5-(6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-9H-пурин-8-ил)-2-метоксипиридин-3-ил]метансульфонамид;
5-(6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-9H-пурин-8-ил)-2-метоксипиридин-3-карбонитрил;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-9H-пурин;
5-(6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-9H-пурин-8-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амин;
5-(6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-9H-пурин-8-ил)-N,N-диметилпиримидин-2-амин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-4-этилпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(5-метоксипиридин-2-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{[1-(2-метилпропаноил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-({1-[(3,3-дифторциклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-6-{[1-(2-метилпропаноил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-({1-[(3,3-дифторциклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-6-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-6-({1-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-6-({1-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(4,5,6,7-тетрагидропиразолo[1,5-a]пиридин-3-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-{[1-(2-метилпропаноил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(4,5,6,7-тетрагидропиразолo[1,5-a]пиридин-3-ил)-9H-пурин;
(3-((9-этил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанон;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-4,4-диметилпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[5-(циклопропилкарбонил)-5-азаспиро[2.4]гепт-7-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-4-метилпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
Циклопропил([3-(дифторметил)-4-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)метанон;
Циклопропил(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)-4-(фторметил)пирролидин-1-ил)метанон;
9-этил-6-((1-(этилсульфонил)пирролидин-3-ил)окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
N-этил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксамид;
N-этил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}-N-метилпирролидин-1-карбоксамид;
N-циклопропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}-N-метилпирролидин-1-карбоксамид;
6-{[1-(азетидин-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}-N-метил-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид;
9-этил-6-({1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-({1-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({(3S)-1-[(метилазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}-N-метил-N-фенилпирролидин-1-карбоксамид;
(1-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}пирролидин-3-ил)метанол;
6-({1-[(3,3-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
1-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}-3-метилпирролидин-3-ол;
9-этил-6-({1-[(3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-(пиперидин-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-({1-[(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-илкарбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
1-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}азетидин-3-ол;
6-({1-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({1-[(3-фторазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
(3-((9-этил-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-((1-пропилпирролидин-3-ил)окси)-9H-пурин;
6-((1-бензил-4,4-диметилпирролидин-3-ил)окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-{[1-(2-метилфенил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-пиридин-2-илпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-этил-6-{[1-(4-метилпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-фенилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-этил-6-{[1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-{[1-(3-фторфенил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-пиримидин-5-илпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-пиридин-3-илпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(1,2-бензизоксазол-6-ил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-пиразин-2-илпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-пиридин-2-илпиперидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
трет-бутил (3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}циклобутил)карбамат;
N-(4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}циклогексил)пропанамид;
N-(4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}циклогексил) циклопропанкарбоксамид;
N-(3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}циклопентил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид;
N-(3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}циклобутил)этансульфонамид;
8-(2,3-диметилфенокси)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(3-фтор-5-метоксифенокси)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-метил-8-[(2-метилпиримидин-5-ил)окси]-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(3-фтор-4-метоксифенокси)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
трет-бутил-3-({9-этил-8-[метил(2-метилпропил)амино]-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-({9-этил-8-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-({9-этил-8-[3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил]-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-этил-8-(4-метилпиперидин-1-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-этил-8-(4-фенилпиперидин-1-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-({9-этил-8-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-({9-этил-8-[метил(1-метилэтил)амино]-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-этил-8-(3-метилпирролидин-1-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
8-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-9-этил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-циклопропил-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпропил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-метил-8-(2-метилпропил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(дифторметил)-9-этил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-этил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-8-(трифторметил)-9H-пурин;
9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-8-(трифторметил)-9H-пурин;
трет-бутил-3-({9-этил-8-[(2,2,2-трифторэтил)карбамоил]-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
9-этил-6-((1-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)пирролидин-3-ил)окси)-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
трет-бутил-3-({8-[(циклопропилметил)карбамоил]-9-этил-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[8-(циклогексилкарбамоил)-9-этил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат; и
трет-бутил-3-{[9-этил-8-(этилкарбамоил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат.
Изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, и способы лечения или профилактики PI3K-дельта-опосредованных заболеваний с использованием соединений формулы I.
Один аспект настоящего изобретения включает обеспечение соединений, которые могут ингибировать биологическую активность человеческой PI3K-дельта. Другой аспект изобретения включает обеспечение способов селективной модуляции активности человеческой PI3K-дельта и, таким образом, способствующих медицинскому лечению заболеваний, PI3K-дельта-опосредованных дисфункцией.
В одном варианте воплощения изобретения, соединения формулы I ингибируют активность PI3K-дельта в биохимических и клеточных анализах и демонстрируют терапевтическую активность в медицинских состояниях, в которых активность PI3K-дельта является чрезмерной или нежелательной.
Изобретение описано с использованием следующих определений, если не указано иное.
"Ацил" означает -C(O)R радикал, где R представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил гетероарил и т.п.
"Ациламино" означает -NRR' радикал, где R представляет собой Н, OH или алкокси, и R' представляет собой ацил, как он определен в настоящей заявке.
Как используется в настоящей заявке, за исключением случаев, где специально отмечено, "алкил" подразумевает включение как разветвленных, так и линейных насыщенных алифатических углеводородных групп, включая все изомеры, содержащих указанное количество атомов углерода. Общепринятые аббревиатуры для алкильных групп используют повсеместно в настоящем описании, например, метил может быть представлен как “Me” или CH3, этил может быть представлен как “Et” или CH2CH3, пропил может быть представлен как “Pr” или CH2CH2CH3, бутил может быть представлен как “Bu” или CH2CH2CH2CH3, и т.п. “C1-6алкил” (или “C1-C6алкил”), например, означает алкильные группы с линейной или разветвленной цепью, включая все изомеры, содержащие указанное количество атомов углерода. C1-6алкил включает все из гексил алкильных и пентил алкильных изомеров, а также н-, изо-, втор- и трет-бутил, н- и изопропил, этил и метил. “C1-4алкил” означает н-, изо-, втор- и трет-бутил, н- и изопропил, этил и метил. Термин “алкилен” относится как к разветвленным, так и к линейным насыщенным алифатическим углеводородным группам, включая все изомеры, содержащие указанное количество атомов углерода, и содержащие два концевых присоединения по концу цепи. Для иллюстрации, термин “незамещенный A-C4алкилен-B” представляет собой A-CH2-CH2-CH2-CH2-B. Термин "алкокси" представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу с указанным количеством атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик.
Термин "алкил" относится к алифатической углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной и которая содержит указанное количество атомов углерода. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил и подобные.
Термин "гетероалкил" относится к алкильной группе, где 1, 2 или 3 атома углерода, каждый независимо, замещены гетероатомом, независимо выбранным из N, O или S.
"Алкенил" относится к алифатической углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и которая может быть линейной или разветвленной, и которая содержит указанное количество атомов углерода. Предпочтительно алкенил содержит одну углерод-углеродную двойную связь, и может присутствовать до четырех неароматических углерод-углеродных двойных связей. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, октенил и деценил.
"Алкинил" относится к алифатической углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, и которая может быть линейной или разветвленной и содержит указанное количество атомов углерода. Неограничивающие примеры подходящих алкинильных групп включают этинил, пропинил, 2-бутинил и 3-метилбутинил.
“Алкокси” относится к алкил-O- группе, в которой алкильная группа представляет собой группу, определенную выше. C1-6алкокси, например, включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси и подобные.
"Алкоксиалкил" относится к алкильной группе, описанной выше, в которой один или несколько (в частности, от 1 до 3) атомов водорода замещены алкокси группами. Примеры включают CH2OCH3, CH2CH2OCH3 и CH(OCH3)CH3.
"Аминоалкил" относится к алкильной группе, описанной выше, в которой один атом водорода замещен амино, моноалкиламино или диалкиламино группой. Примеры включают CH2NH2, CH2CH2NHCH3 и CH(N(CH3)2)CH3.
Термин “C0”, используемый в выражениях, таких как “C0-6алкил”, означает прямую ковалентную связь; или, когда это обозначение присутствует на конце заместителя, C0-6алкил означает водород или C1-6алкил. Подобным образом, когда целое число, определяющее присутствие определенного количества атомов в группе, равно нулю, это означает, что атомы, являющиеся смежными с этой группой, присоединены непосредственно при помощи связи. Например, в структуре 
, где s представляет собой целое число, равное нулю, 1 или 2, структура представляет собой 
, когда s равно нулю.
Термин “C3-8 циклоалкил” (или “C3-C8 циклоалкил”) означает циклическое кольцо алкана, содержащее в целом от трех до восьми атомов углерода (т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил). Термины “C3-7 циклоалкил”, “C3-6 циклоалкил”, “C5-7 циклоалкил” и подобные имеют аналогичные значения.
Термин "галоген" (или “гало”) относится к фтору, хлору, брому и иоду (альтернативно указан как фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) и иод (I)).
Термин "арил" относится к ароматическим моно- и поли-карбоциклическим кольцевым системам, где индивидуальные карбоциклические кольца в поликольцевых системах являются конденсированными или связаны друг с другом через простую связь. Подходящие арильные группы включают фенил, нафтил, 2,3-дигидро-1H-инденил и бифенил.
“Карбокси” относится к функциональной группе -C(O)OR, например: этилкарбокси представляет собой 
, фенилкарбокси представляет собой 
, и циклопропилкарбокси представляет собой 
.
"Карбоксиалкил" относится к алкильной группе, замещенной по меньшей мере одной, в частности, одной или двумя -C(O)OH группами.
Термин “карбоцикл” (и его варианты, такие как “карбоциклический” или “карбоциклил”), как он используется в настоящей заявке, если не указано иное, относится к (i) C3-C8 моноциклическому насыщенному или ненасыщенному кольцу или (ii) C7-C12 бициклической насыщенной или ненасыщенной кольцевой системе. Каждое кольцо в (ii) либо не связано, либо конденсировано с другим кольцом, и каждое кольцо является насыщенным или ненасыщенным. Карбоцикл может быть присоединен к остальной части молекулы по любому атому углерода, что приводит к стабильному соединению. Конденсированные бициклические карбоциклы представляют собой подгруппу карбоциклов; т.е. термин "конденсированный бициклический карбоцикл" как правило, относится к C7-C10 бициклической кольцевой системе, в которой каждое кольцо является насыщенным или ненасыщенным, и каждое из колец в кольцевой системе содержит два смежных атома углерода, являющиеся общими для этих колец. Конденсированный бициклический карбоцикл, в котором одно кольцо является насыщенным и другое является насыщенным, представляет собой насыщенную бициклическую кольцевую систему. Конденсированный бициклический карбоцикл, в котором одно кольцо представляет собой бензол, а другое является насыщенным, представляет собой ненасыщенную бициклическую кольцевую систему. Конденсированный бициклический карбоцикл, в котором одно кольцо представляет собой бензол, а другое является ненасыщенным, представляет собой ненасыщенную кольцевую систему. Насыщенные карбоциклические кольца также указаны как циклоалкильные кольца, например, циклопропил, циклобутили т.п. Если не указано иное, карбоцикл является незамещенным или замещен C1-6алкилом, C1-6алкенилом, C1-6алкинилом, арилом, галогеном, NH2 или OH. Подгруппа конденсированных бициклических ненасыщенных карбоциклов включает такие бициклические карбоциклы, в которых одно кольцо представляет собой бензольное кольцо, а другое кольцо является насыщенным или ненасыщенным, с присоединением через любой атом углерода, что приводит к стабильному соединению. Репрезентативные примеры этой подгруппы включают следующие:
"Цианоалкил" относится к алкильной группе, описанной выше, в которой один атом водорода замещен циано группой. Примеры включают CH2CN, CH2CH2CN и CH(CN)CH3.
"Циклоалкил" означает карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 12 кольцевых атомов углерода; указанная кольцевая система может представлять собой (a) моноциклический насыщенный карбоцикл, необязательно конденсированный с бензолом или частично ненасыщенным карбоциклом, или (b) бициклический насыщенный карбоцикл. Что касается бициклической системы, определенные в (a) или (b) кольца являются конденсированными через два смежных кольцевых атома углерода (например, декалин), по одному кольцевому атому углерода (например, спиро[2.2]пентан) или представляют собой связанные мостиковой связью группы (например, норборнат). Дополнительные примеры, охватываемые определенным выше значением, включают, но не ограничиваются этим, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, пергидроиндан, декалин, спиро[4.5]декан, бицикло[2.2.2]октан и подобные.
"Гетероциклоалкил" относится к "циклоалкилу", где один или несколько атомов углерода замещены по меньшей мере одним гетероатом, например, 1 - 4 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы. Неограничивающие примеры гетероциклоалкила включают азабицикло[2.2.1]гептил, пиперидинил, пирролидинил и азетидинил.
“Галогеналкил” относится к алкильной группе, описанной выше, где один или несколько (в частности, от 1 до 5) атомов водорода замещены атомами галогена, вплоть до полного замещения всех атомов водорода галогеновыми группами. C1-6галогеналкил, например, включает -CF3, -CF2CF3, CHFCH3 и подобные.
"Гетероцикл", "гетероциклический" или "гетероциклил" представляет собой моноциклическую или бициклическую 3-12-членную кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно кольцо является неароматическим (насыщенное или частично ненасыщенное), и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N. В бициклической кольцевой системе второе кольцо может представлять собой гетероарил, гетероцикл или насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический карбоцикл, и точка (точки) присоединения к остальной части молекулы может находиться на любом кольце. “Гетероциклил” поэтому включает гетероарилы, а также их дигидро и тетрагидро аналоги. Присоединение гетероциклического заместителя может быть через атом углерода или через гетероатом.
Примеры гетероциклов (гетероциклил) включают, но не ограничиваются этим, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин, 2,3-дигидробензофуранил, бензо-1,4-диоксанил, бензоимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетрагидропиранил, тетразолил, тетразолoпиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, азетидинил, азиридинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиенил и их N-оксиды.
Насыщенные гетероциклические группы образуют подгруппу гетероциклов; т.е. термины "насыщенный гетероциклический и гетероциклоалкил", как правило, относятся к гетероциклу, как он определен выше, в котором вся кольцевая система (моно- либо поли-циклическая) является насыщенной. Термин "насыщенное гетероциклическое кольцо" относится к 3 - 8-членному насыщенному моноциклическому кольцу или стабильной 7 - 12-членной бициклической кольцевой системе, которая состоит из атомов углерода и одного или нескольких гетероатомов, выбранных из N, O и S. Репрезентативные примеры включают пиперидинил, пиперазинил, азепанил, азетидинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил и тетрагидрофурил (или тетрагидрофуранил).
Гетероароматические группы образуют еще одну подгруппу гетероциклов; т.е. термин "гетероароматический" (альтернативно “гетероарил”), как правило, относится к гетероциклу, как он определен выше, в котором вся кольцевая система (моно- либо поли-циклическая) представляет собой ароматическую кольцевую систему. Термин "гетероароматическое кольцо" относится к 5- или 6-членному моноциклическому ароматическому кольцу или 7 - 12-членному бициклу, который состоит из атомов углерода и одного или нескольких гетероатомов, выбранных из N, O и S. Для бициклического гетероарила только одно из колец должно быть гетероароматическим, второе кольцо может представлять собой гетероароматический или ароматический, насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, и точка (точки) присоединения к остальной части молекулы может находиться на любом кольце. В случае замещенных гетероарильных колец, содержащих по меньшей мере один атом азота (например, пиридин), такие замещения могут представлять собой замещения, приводящие к образованию N-оксида. Примеры гетероарила включают, но не ограничиваются этим, фуранил, тиенил (или тиофенил), пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, бензотиенил, бензофуранил, бензимидазол, бензпиразолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, индазолил, пуринил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензоксазолил, бензизоксазолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, 5,6-дигидропирролo[1,2-b]пиразолил, пирроло[3,2-c]пиридинил, пирролo[2,3-b]пиридинил, тиено[2,3-b]пирролил, фуропиридин и тиенопиридин.
Репрезентативные примеры бициклических гетероциклов включают бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, изоиндолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, хроманил, изохроманил, тетрагидрохинолинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо-1,4-диоксинил (т.е. 
), имидазо(2,1-b)(1,3)тиазол, (т.е. 
) и бензо-1,3-диоксолил (т.е. 
). В некоторых контекстах в настоящей заявке, 
альтернативно указан как фенил, содержащий в качестве заместителя метилендиокси, связанный с двумя смежными атомами углерода.
"Гетероалициклическая" группа относится к моноциклическому или конденсированному кольцу, включающему от 3 до 12 кольцевых атомов, содержащему один или несколько гетероатомов в кольце.
"Спироциклил" или "спироциклическое кольцо" относится к кольцу, берущему начало из определенного кольцевого атома углерода другого кольца. Например, как показано ниже, кольцевой атом насыщенной связанной мостиковой связью кольцевой системы (кольца B и B'), но не атом, с которого начинается мостик, может быть общим атомом между насыщенной связанной мостиковой связью кольцевой системой и спироциклилом (кольцо A), присоединенным к этой системе. Спироциклил может быть карбоциклическим или гетероалициклическим. 
. В одном варианте воплощения, все кольца спироциклической системы являются насыщенными. В другом варианте воплощения, индивидуальные кольца спироциклической системы выбраны как из насыщенных, так и ненасыщенных колец.
Например, гетероалициклический спироциклил или "спирогетероциклическое кольцо", как используется в настоящей заявке, относится к бициклическому гетероциклическому кольцу, определенному выше, где два кольца связаны через общий для них кольцевой атом углерода. В одном варианте воплощения, спирогетероциклическое кольцо представляет собой 3 - 12-членную кольцевую систему, содержащую от одного до трех гетероатомов, например, от одного до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и O. Неограничивающие примеры спирогетероциклических колец включают 1,9-диазаспиро[5.5]ундекан; 2,8-диазаспиро[5.5]ундекан; 2,8-диазаспиро[4.5]декан; 1,7-диазаспиро[4.4]нонан; 1,7-диазаспиро[4.5]декан; 2,7-диазаспиро[4.5]декан, 1-окса-8-азаспиро[5.5]ундекан; 2-окса-7-азаспиро[4.5]декан; 1-окса-7-азаспиро[4.5]декан; 1,4-диокса-7-азаспиро[4.5]декан; 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан, азаспиро[2.4]гептил и 1,4-диоксаспиро[4.5]декан.
Неограничивающие примеры карбоциклических спироциклических систем включают: спиро[2.2]пентан, спиро[циклобутан-1,2'-инден], спиро[2.4]гептил, спиро[4.4]нонан и спиро[4.5]декан.
"Гидроксиалкил" относится к алкильной группе, описанной выше, в которой один или несколько (в частности, от 1 до 3) атомов водорода замещены гидрокси группами. Примеры включают CH2OH, CH2CHOH и CHOHCH3.
"Алкилен", "алкенилен", "алкинилен", "циклоалкилен", "арилен", "гетероарилен" и "гетероциклилен" относятся к двухвалетному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода из алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, арильной, гетероарильной и гетероциклильной группы, соответственно, каждая из которых имеет значение, определенное выше.
Если определенно не указано противоположное, “ненасыщенное” кольцо представляет собой частично или полностью ненасыщенное кольцо. Например, “ненасыщенный моноциклический C6 карбоцикл” относится к циклогексену, циклогексадиену и бензолу.
Если определенно не указано противоположное, все диапазоны значений, указанные в настоящей заявке, означают “включительно”. Например, гетероцикл, описанный как содержащий от "1 до 4 гетероатомов", означает, что гетероцикл может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома.
Когда какая-либо переменная встречается более одного раза в любом составляющем элементе или в любой формуле, представляющей и описывающей соединения по настоящему изобретению, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае. Также, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Термин "замещенный" (например, как в “ариле, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями ...”) включает моно- и поли-замещение указанным заместителем в той степени, в которой такое единственное и множественное замещение (включая множественное замещение на одном участке) является химически возможным.
Термин "окси" означает кислородный (O) атом. Термин "тио" означает атом серы (S). Термин "оксо" означает “=O”. Термин “карбонил” означает “C=O.”
Структурные представления соединений, содержащих заместители, завершающиеся метильной группой, могут показывать концевую метильную группу либо с использованием символов “CH3”, например, “-CH3”, либо с использованием прямой линии, показывающей присутствие метильной группы, например, 
т.е. 
и 
имеют эквивалентные значения.
Для определений переменных, содержащих термины, которые повторяются, например, (CRiRj)r, где r представляет собой целое число 2, Ri представляет собой определенную переменную, и Rj представляет собой определенную переменную, значение Ri может отличаться в каждом случае его присутствия, и значение Rj может отличаться в каждом случае его присутствия. Например, когда Ri и Rj независимо выбраны из группы, состоящей из метила, этила, пропила и бутила, тогда (CRiRj)2 может представлять собой
В одном варианте воплощения изобретения, R1 выбран из водорода, C1-5алкила и C3-12циклоалкила, где R1 необязательно замещен 0, 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из водорода, фтора, хлора, метила, амино, ORa, O(C=O)Ra, O(C=O)ORa и NH(C=O)Ra. В одном варианте настоящего изобретения, R1 выбран из C1-5алкила и C3-12циклоалкила.
В следующем варианте воплощения изобретения, R1 выбран из водорода, метила, этила, пропила, бутила, пентила, циклопропила, циклобутила и циклопентила. В одном варианте этого варианта воплощения, R1 представляет собой водород, метил, этил, пропил или циклопропил, необязательно замещенный 0, 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из водорода, фтора, хлора, метила, амино, ORa, O(C=O)Ra, O(C=O)ORa и NH(C=O)Ra.
В одном варианте воплощения, необязательно замещенный R1 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, трифторэтила и дифторэтила.
В другом варианте воплощения, R1 представляет собой C1-5гетероалкил или C3-12гетероциклоалкил.
В одном варианте воплощения изобретения, Ra выбран из водорода, C1-10алкила, C1-10гетероалкила, арила, C3-12циклоалкила, C3-12гетероциклоалкила и гетероарила. В одном варианте этого варианта воплощения, Ra выбран из водорода, C1-10алкила и C1-10гетероалкила. В другом варианте, Ra представляет собой водород или C1-10алкил. В одном варианте этого варианта воплощения, Ra представляет собой водород, метил, этил или пропил.
В одном варианте воплощения изобретения, R2 выбран из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, (C3-12)гетероциклоалкила, C1-10гетероалкила, C2-10алкинила, арила, иода и гетероарила, где R2 замещен 0, 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R3.
В другом варианте воплощения изобретения, R2 выбран из C1-10алкила, C3-8циклоалкила, (C3-8)гетероциклоалкила, C1-10гетероалкила, C2-10алкинила, арила, иода и гетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями R3.
В другом варианте воплощения, R2 выбран из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, (C3-12)гетероциклоалкила, арила, иода и гетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями R3.
В одном варианте воплощения, R2 выбран из циклопропила, изобутила, 2-метилпропила, метила, этила, иода, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пиридинила, пирролидинила, пиперидинила, этоксикарбонила, циклогексила, фенила, хиназолинила, изохинолинила, пиразолила, имидазолила, индолила, индазолила, тиазолила, пиразолo[1,5-a]пиримидинила, 3,6-дигидро-2H-пиранила, 1H-пирролo[2,3-b]пиридинила, циклобутила, водород, 1H-пиразолo[3,4-b]пиридинил], пирролo[2,3-b]пиридинила, бензимидазолила, морфолинила, 4,5,6,7,-тетрагидропиразолo[1,5-a]пиридинила, 5,6-дигидро-4H-пирролo[1,2-b]пиразолила, где R2 замещен 0, 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R3.
В одном варианте этого варианта воплощения, R2 выбран из циклопропила, изобутила, 2-метилпропила, метила, этила, иод, пиримидинила, пиридинила, пирролидинила, пиперидинила, этоксикарбонила, циклогексила, фенила, изохинолинила, пиразолила, имидазолила, индолила, индазолила, тиазолила, пиразолo[1,5-a]пиримидинила, 3,6-дигидро-2H-пиранила, 1H-пирролo[2,3-b]пиридинила, циклобутила, водорода, 1H-пиразолo[3,4-b]пиридинил], пирролo[2,3-b]пиридинила, 4,5,6,7,-тетрагидропиразолo[1,5-a]пиридинила и 5,6-дигидро-4H-пирролo[1,2-b]пиразолила, где R2 замещен 0, 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R3.
В одном варианте этого варианта воплощения, R2 выбран из циклопропила, 2-метилпропила, метила, этила, иода, пиримидинила, пиридинила, пирролидинила, пиперидинила, циклогексила, фенила, изохинолинила, пиразолила, имидазолила, индолила, индазолила, тиазолила, пиразолo[1,5-a]пиримидинила, 3,6-дигидро-2H-пиранила, циклобутила, водорода, 1H-пиразолo[3,4-b]пиридинил], пирролo[2,3-b]пиридинила, 4,5,6,7,-тетрагидропиразолo[1,5-a]пиридинила и 5,6-дигидро-4H-пирролo[1,2-b]пиразолила, где R2 замещен 0, 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R3.
В одном варианте воплощения, A выбран из C3-12циклоалкила и (C3-12)гетероциклоалкила.
В одном варианте воплощения, A представляет собой (C6-12)спироциклическую группу. В одном варианте этого варианта воплощения кольца спироциклической системы являются насыщенными.
В одном варианте воплощения, A выбран из пирролидинила, пиперидинила, циклобутила, циклогексила, азаспиро [2.4]гепт-2-ила, азабицикло[2.2.1]гептанила, азетидинила и циклопентила. В одном варианте этого вариант воплощения, A выбран из пирролидинила, пиперидинила, циклобутила, циклогексила, азаспиро [2.4]гептила, азабицикло[2.2.1]гептила и циклопентила. Еще в одном варианте воплощения, A выбран из пирролидинила, пиперидинила, азетидинила и циклопентила. В одном варианте этого варианта воплощения A представляет собой пирролидинил.
В одном варианте воплощения изобретения, L представляет собой O, S, SO2 и CH2.
В другом варианте воплощения, L представляет собой O. Еще в одном варианте воплощения, L представляет собой S или SO2. Еще в одном варианте воплощения изобретения, L представляет собой CH2.
В одном варианте воплощения изобретения, K выбран из связи. В другом варианте воплощения изобретения, K выбран из связи, NH, O, C(O), CH2, N((C1-5)алкил)1-2, -C(O)N(Rb)-(CH2)m, S, SO2 и C2-10 алкинилена, где Rb представляет собой H или C1-10алкил, и m имеет значение 0, 1, 2 или 3.
В другом варианте воплощения изобретения, K выбран из связи, O, -N((C1-5)алкил)1-2-, C2-10алкинилена, и C(O)N(Rb)-(CH2)m-, где Rb представляет собой Н, метил или этил, и m имеет значение 0 или 1. В одном варианте этого вариант воплощения, K выбран из связи, -O-, -N(CH3)-, -N(C3H7)-, этинил, -C(O)NH- и -C(O)NH-CH2-.
В одном варианте воплощения, R3 независимо выбран из: галогена, C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C2-10алкенил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C1-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, (C3-12)гетероциклоалкил C0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C1-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, (C1-10)гетероалкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, C3-12циклоалкилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, арилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, гетероарилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, (C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, C1-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, -CO2(C0-10алкил), -(C0-10алкил)CO2H, оксо (=O); C1-10алкилS(O)1-2, гетероарилS(O)1-2, арилS(O)1-2, C0-6алкил(амино)0-1S(O)1-2амино, C1-10гетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино, (C3-12)циклоалкил(амино)0-1S(O)1-2амино, (C3-12)циклогетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино, гетероарил(амино)0-1S(O)1-2амино, C1-10гетероалкилS(O)1-2, (C3-12)циклоалкилS(O)1-2, (C3-12)циклогетероалкилS(O)1-2, гетероарилS(O)1-2, арилS(O)1-2, -SO2N(C0-6алкил)0-2, -SO2CF3, амино, (C0-10алкил)1-2 амино, гидрокси, (C1-10алкил)OH, C0-10алкилалкокси, циано, C1-6алкилциано и C1-6галогеналкила; где каждый R3 замещен 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями R4.
В одном варианте воплощения, R3 независимо выбран из: галогена, C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C2-10алкенил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, арил C0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, (C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C1-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, C3-12 циклоалкилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, арилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, (C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, оксо (=O); C1-10алкилS(O)1-2, гетероарилS(O)1-2, арилS(O)1-2, C0-6алкил(амино)0-1S(O)1-2амино, -SO2CF3, амино, (C0-10алкил)1-2 амино, гидрокси, (C1-10алкил)OH, C0-10алкилалкокси, циано и C1-6галогеналкила; где каждый R3 замещен 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями R4.
В одном варианте воплощения, R3 независимо выбран из: фтора, хлора, метила, этила, пропила, метокси, пиразолила, тиазолила, бензизоксазолила, пиразинила, циклопропила, пиридинила, циклопропилметила, гидрокси, оксо (=O), диметиламино, морфолинила, имидазолила, пирролидинила, пиперидинила, трет-бутила, трифторметила, метоксиметила, изобутилкарбокси, трет-бутилкарбокси, фенилкарбокси, водорода, метилпропилкарбокси, этоксикарбонила, нафталенилкарбокси, бензилкарбокси, изобутилкарбокси, 2,2,-диметилпропилкарбокси, метилкарбокси, этилкарбокси, метилэтилкарбокси, циклопентилкарбонила, циклобутилкарбонила, спиро[2.4]гептилкарбонила, имидазолилкарбонила, этилкарбонила, метилэтилкарбонила, пропилоксикарбонила, фенилкарбонила, пиперидинилкарбонила, нафталенилкарбонила, циклогексилкарбонила, метилкарбонила, (тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)карбонила, тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонила, оксазолилкарбонила, пиридинилкарбонила, циклопропилкарбонила, пирролидинилметилкарбонила, азетидинилкарбонила, тетрагидропиранилкарбонила, тетрагидропиранилкарбониламино, циклопропиламинокарбонила, тетрагидрофуранилкарбонила, изоксазолилкарбонила, пирролидинилметилкарбонила, пиразолo[1,5-a]пиридинилкарбонила, пиразолo[1,5-a]пиримидинилкарбонила, триазолилкарбонила, 1,2,3-триазолилкарбонила, имидазо[1,2-a]пиримидинилкарбонила, тиадиазолилкарбонила, 1,2,3-тиадиазолилкарбонила, фуро[3,2-b]пирролилкарбонила, пиразолилкарбонила, пирролидинилкарбонила, гидроксиметила, фторметила, пирролилкарбонила, имидазо[1,2-b]пиразолилкарбонила, пирролo[3,2-b]пиридинилкарбонила, пирролo[1,2-d]тетразолилкарбонила, оксадиазолилкарбонила, 1,2,5-оксадиазолилкарбонила, 1,3,4-оксадиазолилкарбонила, 1,2,4-оксадиазолилкарбонила, пирролo[1,2-b]пиразолилкарбонила, этилкарбонила, трет-бутилкарбонила, азетидинилпропилоксикарбонила, трифторметилсульфонила, этилсульфонила, метилсульфонила, этилсульфониламино, метилсульфониламино,(метилэтил)сульфонила, фенилсульфонила, имидазолилсульфонила, нафталенилсульфонила, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинилкарбонила, [1,2,4]триазоло-[1,5-a]пиридинилкарбонила, ацетиламино, азабицикло[3.1.0]гексилкарбонила, азабицикло[2.2.1]гептилкарбонила, метилэтиламинокарбонила, циклогексиламинокарбонила, фениламинокарбонила, 1-фенилэтиламинокарбонила, диметилэтиламинокарбонила, тетраметилбутиламинокарбонила, бензиламинокарбонила, этиламинокарбонила, оксазолилкарбониламино, диметилпропилкарбониламино, метилкарбониламино, бицикло[2.2.1]гептилкарбонила, пропиламинокарбонила, изопропилкарбониламино, бензила, фенила, бензоксикарбонила, циклогексилметила, фенилметила, 1-фенилэтила, пирролилметила, пиримидинила, тиено[2,3-d]пиримидинила, тиено[3,2-c]пиридинила, дифторметила, [1,2,4]триазоло[4.3-a]пиразинила, фталазинила, пиразолo[3,4-d]пиримидинила, морфолинилкарбонила, трет-бутиламинокарбонила, трет-бутилоксикарбониламино, 2-метилпропилкарбонила, (2-метилпроп-1-ен)карбонила, этилкарбониламино, циклопропилкарбониламино, циано, (метиламино)метила, тетрагидро-2H-пиранилкарбониламино, имидазо[4,5-b]пиридинила, 1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридинила, пиранилкарбонила, амино, гидроксиизопропила, 2-гидроксипропила и изобутилкарбонила; где каждый R3 замещен 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями R4.
Еще в одном варианте воплощения, R3 независимо выбран из: фтора, хлора, метила, этила, пропила, метокси, пиразолила, тиазолила, бензизоксазолила, пиразинила, циклопропила, пиридинила, гидрокси, оксо (=O), диметиламино, морфолинила, пирролидинила, трет-бутила, трифторметила, метоксиметила, изобутилкарбокси, трет-бутилкарбокси, фенилкарбокси, водорода, метилпропилкарбокси, этоксикарбонила, нафталенилкарбокси, бензилкарбокси, изобутилкарбокси, 2,2,-диметилпропилкарбокси, метилкарбокси, этилкарбокси, метилэтилкарбокси, циклопентилкарбонила, циклобутилкарбонила, спиро[2.4]гептилкарбонила, имидазолилкарбонила, этилкарбонила, метилэтилкарбонила, пропилоксикарбонила, фенилкарбонила, пиперидинилкарбонила, нафталенилкарбонила, циклогексилкарбонила, метилкарбонила, (тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)карбонила, тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонила, оксазолилкарбонила, пиридинилкарбонила, циклопропилкарбонила, пирролидинилметилкарбонила, азетидинилкарбонила, тетрагидропиранилкарбонила, тетрагидропиранилкарбониламино, циклопропиламинокарбонила, тетрагидрофуранилкарбонила, изоксазолилкарбонила, пиразолo[1,5-a]пиридинилкарбонила, триазолилкарбонила, 1,2,3-триазолилкарбонила, имидазо[1,2-a]пиримидинилкарбонила, тиадиазолилкарбонила, 1,2,3-тиадиазолилкарбонила, фуро[3,2-b]пирролилкарбонила, пиразолилкарбонила, пирролидинилкарбонила, гидроксиметила, фторметила, пирролилкарбонила, имидазо[1,2-b]пиразолилкарбонила, пирролo[3,2-b]пиридинилкарбонила, пирролo[1,2-d]тетразолилкарбонила, оксадиазолилкарбонила, 1,2,5-оксадиазолилкарбонила, 1,3,4-оксадиазолилкарбонила, 1,2,4-оксадиазолилкарбонила, пирролo[1,2-b]пиразолилкарбонила, этилкарбонила, трифторметилсульфонила, этилсульфонила, метилсульфонила, этилсульфониламино, метилсульфониламино, (метилэтил)сульфонила, фенилсульфонила, имидазолилсульфонила, нафталенилсульфонила, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинилкарбонила, [1,2,4]триазоло-[1,5-a]пиридинилкарбонила, ацетиламино, азабицикло[3.1.0]гексилкарбонила, азабицикло[2.2.1]гептилкарбонила, метилэтиламинокарбонила, циклогексиламинокарбонила, фениламинокарбонила, тетраметилбутиламинокарбонила, бензиламинокарбонила, этиламинокарбонила, метилкарбониламино, бицикло[2.2.1]гептилкарбонила, фенила, циклогексилметила, фенилметила, 1-фенилэтила, пирролилметила, пиримидинила, тиено[2,3-d]пиримидинила, тиено[3,2-c]пиридинила, дифторметила, [1,2,4]триазоло[4.3-a]пиразинила, фталазинила, пиразолo[3,4-d]пиримидинила, морфолинилкарбонила, трет-бутиламинокарбонила, трет-бутилоксикарбониламино, 2-метилпропилкарбонила, (2-метилпроп-1-ен)карбонила, циклопропилкарбониламино, циано, тетрагидро-2H-пиранилкарбониламино, имидазо[4,5-b]пиридинила, 1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридинила, амино и изобутилкарбонила; где каждый R3 замещен 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями R4.
В одном варианте воплощения изобретения, R4 независимо выбран из: галогена, C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C1-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C3-12гетероциклоалкил C0-10алкил(окси)0-1(кабонил)0-1C0-10алкила, C1-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила, C1-10гетероалкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила, арилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила, C3-12циклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила, гетероарилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила, C3-12гетероциклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила, C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, (C3-12)циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, (C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, C1-10алкиламинокарбонилC0-10алкила, C3-12циклоалкилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила, арилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила, гетероарилC0-10алкиламинокарбонил C0-10алкила, C3-12гетероциклоалкилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила, -CO2(C0-10алкил), -(C0-10алкил)CO2H, оксо (=O), C1-10алкилS(O)1-2, C1-10гетероалкил S(O)1-2, C3-12циклоалкилS(O)1-2, C3-12циклогетероалкилS(O)1-2, гетероарилS(O)1-2, арилS(O)1-2, -SO2N(C1-6алкил)1-2, -SO2C1-6алкила, -SO2CF3, амино, (C0-10алкил)1-2амино, (C1-10алкил)OH, C1-10алкокси, циано и C1-6галогеналкила; где R4 замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями R5.
В одном варианте воплощения изобретения, R4 независимо выбран из: галогена, C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C3-12гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, оксо (=O), -SO2C1-6алкила, амино, (C0-10алкил)1-2амино, (C1-10алкил)OH, C1-10алкокси, циано и C1-6галогеналкила; где R4 замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями R5.
В другом варианте воплощения изобретения, R4 выбран из: галогена, метила, метокси, циано, оксо (=O), пиперазинила, изопропила, диметиламино, пропанола, метилэтила, пропила, трифторметила, циклопропила, этила, фенила, пиразолила, фуранила, трет-бутила и этилоксикарбонила.
В другом варианте воплощения изобретения, R4 выбран из: метила, трифторметила, метокси, диметиламино, фтора, циано, оксо, пиперазинила, метилэтила, хлора, гидроксипропила, циклопропила, этила, трет-бутила, дифторметила, гидроксиметила, фторметила, фенила, этилкарбокси, пиразолила и фуранила; где R4 замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями R5.
В одном варианте воплощения, R5 независимо выбран из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10алкил)OH, галогена, CO2H, -(C0-6)алкилCN, NO2, трифторметила, трифторэтила, C1-10алкилсульфонила, C1-10гетероалкила, арила, C3-12циклоалкила, гетероарила, (C3-12)гетероциклоалкила, оксо (O=), -O(0-1)(C1-10)галогеналкила и амино(C1-6алкил)0-2.
В другом варианте воплощения изобретения, R5 выбран из -O(C=O)C1-C6алкила, -(C=O)OC1-C6алкила, трифторметокси, трифторэтокси, -N-C(O)O(C0-6)алкила, C1-10гетероалкилсульфонила, (C3-12)циклоалкилсульфонила, (C3-12)циклогетероалкилсульфонила, гетероарилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, -SO2N(C1-6алкил)1-2, -SO2C1-6алкила, -SO2CF3, -SO2CF2H, -C1-10алкилсульфинила и NH2.
В одном варианте воплощения, R5 выбран из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10алкил)OH, галогена, CO2H, -(C0-6)алкилCN, NO2, трифторметила, трифторэтила, оксо (O=), -O(0-1)(C1-10)галогеналкила и амино(C1-6алкил)0-2. В одном варианте настоящего изобретения, R5 выбран из гидрокси, метила, этила, пропила, метокси, этокси, циано, фтора и хлора. Еще в одном варианте настоящего изобретения, R5 выбран из метила и фтора.
В одном варианте воплощения изобретения, R6 выбран из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10алкил)OH, галоген, CO2H, трифторметила, трифторэтила, оксо (O=), -SO2N(C1-6алкил)1-2, -SO2C1-6алкила, -SO2CF3, -O(0-1)(C1-10)галогеналкила, амино(C1-6алкил)0-2 и амино.
В одном варианте воплощения изобретения, R6 выбран из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, галогена, CO2H, трифторметила, трифторэтила, оксо (O=) и амино.
Один вариант воплощения изобретения включает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры:
,
R1 выбран из водорода, C1-5алкила, C3-5циклоалкила, C1-5гетероалкила и C3-5гетероциклоалкила, где R1 необязательно замещен 0, 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из водорода, фтора, хлора, метила, амино, ORa, O(C=O)Ra, O(C=O)ORa и NH(C=O)Ra;
Ra независимо выбран из водорода, C1-10алкила, C1-10гетероалкила, арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила;
R2 выбран из водорода, C1-10алкила, C3-8циклоалкила, C3-8гетероциклоалкила, C1-10гетероалкила, C2-10алкинила, арила и гетероарила, где R2 замещен 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями R3;
n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
A представляет собой C3-12 циклоалкил, C3-12гетероциклоалкил и C6-12спироциклил;
L выбран из O, S, SO2 и -CH2;
K выбран из связи, NH, O, C(O), CH2, N(C1-5)алкила, S, SO2 и C2-10 алкинилена;
R3 независимо выбран из:
галогена,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10 гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC2-10алкинил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C3-8циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C3-8)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
C1-10гетероалкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
C1-10гетероалкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
арилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
(C3-8)циклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
(C3-8)гетероциклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
((C0-10)алкил)1-2аминокарбонилокси,
(C0-10)гетероалкиламинокарбонилокси,
арил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
(C3-8)циклоалкил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
гетероарил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
(C3-8)гетероциклоалкил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
C1-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C1-10)гетероалкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
C3-8циклоалкилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
арил C0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
гетероарил C0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C3-8)гетероциклоалкилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
C1-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
C3-8циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
(C3-8)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
-CO2(C0-10алкил),
-(C0-10алкил)CO2H,
оксо (=O);
C1-10алкилS(O)1-2,
C1-10гетероалкил S(O)1-2,
(C3-8)циклоалкилS(O)1-2,
(C3-8)циклогетероалкилS(O)1-2,
гетероарилS(O)1-2,
арилS(O)1-2,
-SO2N(C0-6алкил)0-2,
C0-6алкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
C1-10гетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
(C3-8)циклоалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
(C3-8)циклогетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
гетероарил(амино)0-1S(O)1-2амино,
арил(амино)0-1S(O)1-2амино,
-SO2CF3,
-SO2CF2H,
-Si(C0-6алкил)3,
амино,
(C0-10алкил)1-2амино,
C1-4ациламиноC0-10алкила,
гидроксила,
(C1-10алкил)OH,
C0-10алкилалкоксила,
циано,
C1-6алкилциано и
C1-6галогеналкила;
где каждый R3 замещен 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями R4, и каждый R4 независимо выбран из:
галогена,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC2-10алкинил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C3-8циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C3-8)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
C1-10гетероалкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
арил C0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
(C3-8)циклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
(C3-8)гетероциклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
((C0-10)алкил)1-2аминокарбонилокси,
арил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
(C3-8)циклоалкил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
гетероарил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
(C3-8)гетероциклоалкил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
C1-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
C3-8циклоалкилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
арилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
(C3-8)гетероциклоалкилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
C3-8циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
(C3-8)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
-CO2(C0-10алкил),
-(C0-10алкил)CO2H,
оксо (=O),
C1-10алкилS(O)1-2,
C1-10гетероалкилS(O)1-2,
(C3-8)циклоалкилS(O)1-2,
(C3-8)циклогетероалкилS(O)1-2,
гетероарилS(O)1-2,
арилS(O)1-2,
C0-6алкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
C1-10гетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
(C3-8)циклоалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
(C3-8)циклогетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
гетероарил(амино)0-1S(O)1-2амино,
арил(амино)0-1S(O)1-2амино,
-SO2N(C1-6алкил)1-2,
-SO2C1-6алкила,
-SO2CF3,
-SO2CF2H,
амино,
(C0-10алкил)1-2амино,
-(окси)0-1(карбонил)0-1N(C0-10алкил)1-2,
гидрокси,
(C1-10алкил)OH,
C1-10алкокси,
циано и
C1-6галогеналкила;
R4 замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями R5, и каждый заместитель R5 независимо выбран из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10алкил)OH, галогена, CO2H, -(C0-6)алкилCN, -O(C=O)C1-C6алкила, -(C=O)OC1-C6алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, -N-C(O)O(C0-6)алкила, C1-10алкилсульфонила, C1-10гетероалкила, арила, C3-8циклоалкила, гетероарила, (C3-8)гетероциклоалкила, C1-10гетероалкилсульфонила, оксо (O=), (C3-8)циклоалкилсульфонила, (C3-8)циклогетероалкилсульфонила, гетероарилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, -SO2N(C1-6алкил)1-2, -SO2C1-6алкила, -SO2CF3, -SO2CF2H, -C1-10алкилсульфинила, -O(0-1)(C1-10)галогеналкила, амино(C1-6алкил)0-2 и NH2; и
R5 замещен 0, 1 или 2 заместителями R6, и каждый заместитель R6 независимо выбран из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10алкил)OH, галогена, CO2H, -(C0-6)алкилCN, -O(C=O)C1-C6алкила, -(C=O)OC1-C6алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, -N-C(O)O(C0-6)алкила, C1-10алкилсульфонила, C1-10 гетероалкилсульфонила, оксо (O=), (C3-8)циклоалкилсульфонила, (C3-8)циклогетероалкилсульфонила, гетероарилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, -SO2N(C1-6алкил)1-2, -SO2C1-6алкила, -SO2CF3, -SO2CF2H, -O(0-1)(C1-10)галогеналкила, амино(C1-6алкил)0-2 и NH2.
Другой вариант воплощения изобретения включает соединения формулы II или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры:
,
R1a выбран из водорода, метила, этила, пропила, бутила, пентила, циклопропила, циклобутила и циклопентила, где R1a необязательно замещен 0, 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из фтора, хлора, метила и амино;
R2a выбран из водорода, галогена, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, C3-12гетероциклоалкила, C1-10гетероалкила, C2-10алкинила, арила, иода и гетероарила, где R2a замещен 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями R3a;
n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
A выбран из пирролидинила, пиперидинила, циклобутила, циклогексила, азаспиро [2.4]гепт-2-ила, азабицикло[2.2.1]гептанила, азетидинила и циклопентила;
L выбран из O, S, SO2 и -CH2;
K выбран из связи, NH, O, C(O), CH2, N((C1-5)алкил)1-2, -C(O)N(Rb)-(CH2)m, S, SO2 и C2-10алкинилена;
Rb представляет собой H или C1-10алкил;
m имеет значение 0, 1, 2 или 3;
R3a независимо выбран из: фтора, хлора, метила, этила, метокси, пиразолила, гидроксила, диметиламино, морфолинила, пирролидинила, трет-бутила, метилсульфонила, трифторметила, фенила, гидроксиметила, циклопропила, имидазолила, метилсульфониламино, ацетиламино, метилкарбониламино, циано и амино, где каждый R3a замещен 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями R4, и каждый R4 независимо выбран из: галогена, метила, этила, гидрокси и амино;
R3 независимо выбран из:
галогена,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C2-10алкенил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C1-10)гетероалкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
C3-12циклоалкилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
арил C0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
гетероарилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
C1-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
арил C0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
гетероарил C0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкил C0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
-CO2(C0-10алкил),
-(C0-10алкил)CO2H,
оксо (=O),
C1-10алкилS(O)1-2,
гетероарилS(O)1-2,
арилS(O)1-2,
C0-6алкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
C1-10гетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
(C3-12)циклоалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
(C3-12)циклогетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
гетероарил(амино)0-1S(O)1-2амино,
C1-10гетероалкилS(O)1-2,
(C3-12)циклоалкилS(O)1-2,
(C3-12)циклогетероалкилS(O)1-2,
гетероарилS(O)1-2,
арилS(O)1-2,
-SO2N(C0-6алкил)0-2,
-SO2CF3, амино,
(C0-10алкил)1-2амино,
гидрокси,
(C1-10алкил)OH,
C0-10алкилалкокси,
циано,
C1-6алкилциано и
C1-6галогеналкила; где каждый R3 замещен 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями R4;
R4 независимо выбран из:
галогена,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C3-12циклоалкил C0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C3-12гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
оксо (=O),
-SO2C1-6алкила,
амино,
(C0-10алкил)1-2амино,
(C1-10алкил)OH,
C1-10алкокси,
циано и
C1-6галогеналкила; где R4 замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями R5;
R5 независимо выбран из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, галогена, CO2H, -(C0-6)алкилCN, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, оксо (O=), -O(0-1)(C1-10)галогеналкила, амино(C1-6алкил)0-2 и NH2; и R5 замещен 0, 1 или 2 заместителями R6;
R6 независимо выбран из гидрокси, метила, галогена, оксо (O=) и NH2.
В одном варианте воплощения, R2a выбран из циклопропила, изобутила, 2-метилпропила, метила, этила, иода, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пиридинила, пирролидинила, пиперидинила, этоксикарбонила, циклогексила, фенила, хиназолинила, изохинолинила, пиразолила, имидазолила, индолила, индазолила, тиазолила, пиразолo[1,5-a]пиримидинила, 3,6-дигидро-2H-пиранила, 1H-пирролo[2,3-b]пиридинила, циклобутила, водорода, 1H-пиразолo[3,4-b]пиридинил], пирролo[2,3-b]пиридинила, бензимидазолила, морфолинила, 4,5,6,7,-тетрагидропиразолo[1,5-a]пиридинила, 5,6-дигидро-4H-пирролo[1,2-b]пиразолила, где R2 замещен 0, 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R3.
В одном варианте воплощения, R3 независимо выбран из: фтора, хлора, метила, этила, пропила, метокси, пиразолила, тиазолила, бензизоксазолила, пиразинила, циклопропила, пиридинила, гидрокси, оксо (=O), диметиламино, морфолинила, пирролидинила, трет-бутила, трифторметила, метоксиметила, изобутилкарбокси, трет-бутилкарбокси, фенилкарбокси, водорода, метилпропилкарбокси, этоксикарбонила, нафталенилкарбокси, бензилкарбокси, изобутилкарбокси, 2,2,-диметилпропилкарбокси, метилкарбокси, этилкарбокси, метилэтилкарбокси, циклопентилкарбонила, циклобутилкарбонила, спиро[2.4]гептилкарбонила, имидазолилкарбонила, этилкарбонила, метилэтилкарбонила, пропилоксикарбонила, фенилкарбонила, пиперидинилкарбонила, нафталенилкарбонила, циклогексилкарбонила, метилкарбонила, (тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)карбонила, тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонила, оксазолилкарбонила, пиридинилкарбонила, циклопропилкарбонила, пирролидинилметилкарбонила, азетидинилкарбонила, тетрагидропиранилкарбонила, тетрагидропиранилкарбониламино, циклопропиламинокарбонила, тетрагидрофуранилкарбонила, изоксазолилкарбонила, пиразолo[1,5-a]пиридинилкарбонила, триазолилкарбонила, 1,2,3-триазолилкарбонила, имидазо[1,2-a]пиримидинилкарбонила, тиадиазолилкарбонила, 1,2,3-тиадиазолилкарбонила, фуро[3,2-b]пирролилкарбонила, пиразолилкарбонила, пирролидинилкарбонила, гидроксиметила, фторметила, пирролилкарбонила, имидазо[1,2-b]пиразолилкарбонила, пирролo[3,2-b]пиридинилкарбонила, пирролo[1,2-d]тетразолилкарбонила, оксадиазолилкарбонила, 1,2,5-оксадиазолилкарбонила, 1,3,4-оксадиазолилкарбонила, 1,2,4-оксадиазолилкарбонила, пирролo[1,2-b]пиразолилкарбонила, этилкарбонила, трифторметилсульфонила, этилсульфонила, метилсульфонила, этилсульфониламино, метилсульфониламино, (метилэтил)сульфонила, фенилсульфонила, имидазолилсульфонила, нафталенилсульфонила, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинилкарбонила, [1,2,4]триазоло-[1,5-a]пиридинилкарбонила, ацетиламино, азабицикло[3.1.0]гексилкарбонила, азабицикло[2.2.1]гептилкарбонила, метилэтиламинокарбонила, циклогексиламинокарбонила, фениламинокарбонила, тетраметилбутиламинокарбонила, бензиламинокарбонила, этиламинокарбонила, метилкарбониламино, бицикло[2.2.1]гептилкарбонила, фенила, циклогексилметила, фенилметила, 1-фенилэтила, пирролилметила, пиримидинила, тиено[2,3-d]пиримидинила, тиено[3,2-c]пиридинила, дифторметила, [1,2,4]триазоло[4.3-a]пиразинила, фталазинила, пиразолo[3,4-d]пиримидинила, морфолинилкарбонила, трет-бутиламинокарбонила, трет-бутилоксикарбониламино, 2-метилпропилкарбонила, (2-метилпроп-1-ен)карбонила, циклопропилкарбониламино, циано, тетрагидро-2H-пиранилкарбониламино, имидазо[4,5-b]пиридинила, 1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридинила, амино и изобутилкарбонила; где каждый R3 замещен 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями R4.
В другом варианте воплощения, R4 выбран из: метила, трифторметила, метокси, диметиламино, фтора, циано, оксо, пиперазинила, метилэтила, хлора, гидроксипропила, циклопропила, этила, трет-бутила, дифторметила, гидроксиметила, фторметила, фенила, этилкарбокси, пиразолила и фуранила; где R4 замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями R5.
В одном варианте воплощения, R5 независимо выбран из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, галогена, CO2H, -(C0-6)алкилCN, трифторметила, трифторэтила, оксо (O=), -O(0-1)(C1-10)галогеналкила, амино(C1-6алкил)0-2 и NH2. В другом варианте, R5 независимо представляет собой метил или фтор.
В конкретном варианте воплощения изобретения соединение формулы 1 выбрано из следующих:
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1,3-оксазол-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-2-метилпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклобутилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
6-({1-[(3,3-дифторциклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({1-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-{[2-(дифторметил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-{[1-{[2-(фторметил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({1-[(2-фторциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-(1,3-оксазол-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-4-фторпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-[4-(трифторметил)фенил]-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин;
2-метокси-5-(9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин-8-ил)пиридин-3-карбонитрил;
9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-8-(4,5,6,7-тетрагидропиразолo[1,5-a]пиридин-3-ил)-9H-пурин;
5-(6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-9H-пурин-8-ил)-2-метоксипиридин-3-карбонитрил;
5-(6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-9H-пурин-8-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амин;
9-этил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-4,4-диметилпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[5-(циклопропилкарбонил)-5-азаспиро[2.4]гепт-7-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-4-метилпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(азетидин-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-({1-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин; и
9-этил-6-({1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин;
или их фармацевтически приемлемых солей или стереоизомеров.
В одном варианте этого варианта воплощения, соединение выбрано из следующих:
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1,3-оксазол-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-2-метилпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({1-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-{[2-(дифторметил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-{[1-{[2-(фторметил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({1-[(2-фторциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-(1,3-оксазол-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-4-фторпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-4-метилпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(азетидин-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-({1-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин; и
9-этил-6-({1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин;
или их фармацевтически приемлемых солей или стереоизомеров.
Еще в одном варианте этого варианта воплощения, соединение по настоящему изобретению выбрано из следующих:
6-({1-[(3,3-дифторциклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
2-метокси-5-(9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин-8-ил)пиридин-3-карбонитрил;
9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-8-(4,5,6,7-тетрагидропиразолo[1,5-a]пиридин-3-ил)-9H-пурин;
5-(6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-9H-пурин-8-ил)-2-метоксипиридин-3-карбонитрил;
5-(6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-9H-пурин-8-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амин;
9-этил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-4,4-диметилпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[5-(циклопропилкарбонил)-5-азаспиро[2.4]гепт-7-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-[4-(трифторметил)фенил]-9H-пурин;
9-этил-6-({1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин;
9-этил-6-({1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-(1,3-оксазол-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
или их фармацевтически приемлемых солей или стереоизомеров.
"Пациент", для целей настоящего изобретения, включает человека и других животных, в частности, млекопитающих и другие организмы. Таким образом, способы применимы как для лечения человека, так и в ветеринарии.
“Млекопитающее” означает человека и других млекопитающих животных.
“Терапевтически эффективное количество” означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического средства, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист.
Термин “лечение” или “лечить” включает ослабление, уменьшение тяжести, облегчение или уменьшение иным образом признаков и симптомов, ассоциированных с заболеванием или расстройством.
Термин "композиция", как в фармацевтической композиции, предназначен для охвата продукта, включающего активный ингредиент (ингредиенты) и инертный ингредиент (ингредиенты) (фармацевтически приемлемые эксципиенты), которые составляют носитель, а также любой продукт, которые является результатом, прямым или косвенным, комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению охватывают любую композицию, полученную путем смешивания соединения формулы I и фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Термин “необязательно замещенный” означает “незамещенный или замещенный”, и поэтому общие структурные формулы, описанные в настоящей заявке, охватывает соединения, содержащие указанный необязательный заместитель, а также соединения, которые не содержат необязательный заместитель.
Каждая переменная независимо определена в каждом случае, когда она присутствует в определениях общей структурной формулы. Например, когда присутствует более чем один заместитель для арила/гетероарила, каждый заместитель независимо выбран в каждом случае, и каждый заместитель может быть таким же или отличным от другого (других). В качестве другого примера, для группы -(CR3R3)2-, каждый случай присутствия двух R3 групп может быть таким же или отличным от другого. Как используется в настоящей заявке, если только определенно не указано обратное, каждая ссылка на конкретное соединение по настоящему изобретению или общую формулу соединений по настоящему изобретению подразумевает включение соединения (соединений), а также его фармацевтически приемлемых солей.
Оптические изомеры - Диастереомеры - Геометрические Изомеры - Таутомеры
Соединения формулы I содержат один или несколько асимметричных центров и, таким образом, могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Настоящее изобретение предусматривает все такие изомерные формы соединений формулы I, либо в виде отдельных изомеров, либо в виде их смесей.
Некоторые соединения, описанные в настоящей заявке, содержат олефиновые двойные связи, и, если не указано иное, подразумевается, что включены как E, так и Z геометрические изомеры.
Некоторые соединения, описанные в настоящей заявке, могут существовать с разными точками присоединения водорода, и они указаны как таутомеры. Таким примером может быть кетон и его енольная форма, известные как кето-енольные таутомеры. Индивидуальные таутомеры, а также их смесь охватываются соединениями формулы I.
Конкретные варианты воплощения настоящего изобретения включают соединение, которое выбрано из группы, состоящей из соединений, раскрытых в примерах, представленных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемых солей.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметричных центров и, таким образом, могут присутствовать в виде "стереоизомеров", включая рацематы и рацемические смеси, энантиомерные смеси, отдельные энантиомеры, диастереомерные смеси и индивидуальные диастереомеры. Дополнительные асимметричные центры могут присутствовать в зависимости от природы различных заместителей в молекуле. Каждый такой асимметричный центр будет независимо образовывать два оптических изомера, и предполагается, что все из возможных оптических изомеров и диастереомеров в смесях и в виде чистых или частично очищенных соединений включены в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение предусматривает все такие изомерные формы этих соединений. Когда связи с хиральным углеродом показаны в виде прямых линий в формулах в настоящем изобретении, должно быть понятно, что как (R), так и (S) конфигурации хирального углерода и, следовательно, оба энантиомера и их смеси, охватываются формулой. Например, Формула I показывает структуру класса соединений без специфической стереохимии. Когда соединения по настоящему изобретению содержат один хиральный центр, термин "стереоизомер" включает оба энантиомера и смеси энантиомеров, такие как специфическая 50:50 смесь, указанные как рацемические смеси.
Соединения формулы (I) могут содержать асимметричные или хиральные центры и поэтому существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений формулы (I), а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические изомеры и изомеры положения. Например, когда соединение формулы (I) включает двойную связь или конденсированное кольцо, как цис-, так и транс-формы, а также их смеси охватываются объемом настоящего изобретения.
Диастереомерные смеси можно разделить на их индивидуальные диастереомеры на основании их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и преобразования (например, путем гидролиза) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также, некоторые соединения формулы (I) могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы), и они считаются частью настоящего изобретения. Энантиомеры также можно разделить с использованием хиральной ВЭЖХ колонки.
Также, соединения формулы (I) могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы охватываются объемом настоящего изобретения. Также, например, все кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений включены в изобретение.
Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и подобные) соединений по настоящему изобретению (включая такие формы солей, сольватов, сложных эфиров и пролекарств соединений, а также солей, сольватов и сложных эфиров пролекарств), такие как стереоизомеры, которые могут существовать в результате присутствия асимметричных углеродов на различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметричных углеродов), ротамерные формы, атропизомеры и диастереомерные формы, предусматриваются как охватываемые объемом настоящего изобретения, также как и изомеры положения (такие как, например, 4-пиридил и 3-пиридил). (Например, когда соединение формулы (I) включает двойную связь или конденсированное кольцо, как цис-, так и транс-формы, а также их смеси охватываются объемом настоящего изобретения. Также, например, все кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений включены в изобретение.) Индивидуальные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению, например, могут быть по существу свободны от других изомеров или могут быть смешаны, например, в виде рацематов или со всеми другими или другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры по настоящему изобретению могут иметь S или R конфигурацию, определенную в соответствии с Рекомендациями IUPAC 1974. Предполагается, что использование терминов "соль", "сольват", “сложный эфир”, "пролекарство" и подобных в равной степени относится к соли, сольвату, сложному эфиру и пролекарству энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, изомеров положения, рацематов или пролекарств соединений по настоящему изобретению.
В настоящей заявке, когда конкретное стереомерное соединение названо с использованием "и" в стереомерном обозначении, например, (S и R)-трет-бутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат, это "и" указывает на рацемическую смесь энантиомеров. То есть, индивидуальные энантиомеры не были индивидуально выделены.
Когда стереомерная номенклатура включает "или", например, (S или R)-трет-бутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат, это "или" указывает, что было осуществлено хиральное разделение рацемата на индивидуальные энантиомеры, но действительная оптическая активность конкретного энантиомера не была определена.
Независимый синтез этих диастереомеров или их хроматографические разделения можно осуществить, как это известно из уровня техники, путем подходящей модификации способов, раскрытых в настоящей заявке. Их абсолютную стереохимию можно определить методом рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые подвергают дериватизации, если это необходимо, при помощи реагента, содержащего асимметричный центр известной абсолютной конфигурации. Если желательно, рацемические смеси соединений можно разделить так, чтобы выделить индивидуальные энантиомеры. Разделение можно осуществить способами, хорошо известными из уровня техники, такими как объединение рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси, с последующим разделением индивидуальных диастереомеров стандартными способами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакция связывания часто включает образование солей с использованием энантиомерно чистой кислоты или основания. Диастереомерные производные затем могут быть преобразованы в чистые энантиомеры путем отщепления присоединенного хирального остатка. Рацемическую смесь соединений также можно разделить непосредственно хроматографическими способами с использованием хиральных стационарных фаз, такие способы хорошо известны из уровня техники. Альтернативно, любой энантиомер соединения можно получить при помощи стереоселективного синтеза с использованием оптически чистых исходных веществ или реагентов известной конфигурации способами, хорошо известными из уровня техники.
Соли
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, образованные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и подобные. В частности, предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, образованные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и оснóвные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этил-морфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиамин смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобные.
Когда соединение по настоящему изобретению является щелочным, соли можно получить из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, помоивую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и подобные. В частности, предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.
Должно быть понятно, что, если не указано иное, ссылки на соединение формулы I, его подгруппы, его варианты воплощения, а также специфические соединения предполагают также включение фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений по настоящему изобретению могут существовать в виде полиморфов, и предполагается, что все такие формы включены в настоящее изобретение.
Пролекарства и сольваты соединений по настоящему изобретению также предусматриваются настоящим изобретением. Обсуждение пролекарств представлено в T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. Термин “пролекарство” означает соединение (например, предшественник лекарственного средства), которое преобразуется in vivo с образованием соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата такого соединения. Преобразование может происходить посредством различных механизмов (например, посредством метаболических или химических процессов), таких как, например, гидролиз в крови. Использования пролекарств обсуждается в T. Higuchi and W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Например, когда соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения содержит карбоновокислотную функциональную группу, пролекарство может включать сложный эфир, образованный путем замещения атома водорода кислотной группы группой, такой как, например, (C1-C8)алкил, (C2-C12)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, содержащий от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)-этил, содержащий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометил, содержащий от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этил, содержащий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(C1-C2)алкиламино(C2-C3)алкил (такой как β-диметиламиноэтил), карбамоил-(C1-C2)алкил, N,N-ди(C1-C2)алкилкарбамоил-(C1-C2)алкил и пиперидинo-, пирролидинo- или морфолино(C2-C3)алкил и подобные.
Подобным образом, когда соединение формулы (I) содержит спиртовую функциональную группу, пролекарство может быть образовано путем замещения атом водорода спиртовой группы группой, такой как, например, (C1-C6)алканоилоксиметил, 1-((C1-C6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((C1-C6)алканоилокси)этил, (C1-C6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C1-C6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (C1-C6)алканоил, α-амино(C1-C4)алканил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил-α-аминоацил, где каждая α-аминоацильная группа независимо выбрана из природных L-аминокислот, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)алкил)2 или гликозила (радикал, образованный в результате удаления гидроксильной группы гемиацетальной формы углевода) и подобных.
Когда соединение формулы (I) включает функциональную группу амина, пролекарство может быть образовано путем замещения атома водорода в группе амина группой, такой как, например, R-карбонил, RO-карбонил, NRR’-карбонил, где R и R’ каждый независимо представляет собой (C1-C10)алкил, (C3-C7) циклоалкил, бензил, или R-карбонил представляет собой природный α-аминоацил или природный α-аминоацил, -C(OH)C(O)OY1, где Y1 представляет собой Н, (C1-C6)алкил или бензил, -C(OY2)Y3, где Y2 представляет собой (C1-C4)алкил, и Y3 представляет собой (C1-C6)алкил, карбокси (C1-C6)алкил, амино(C1-C4)алкил или моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламиноалкил, -C(Y4)Y5, где Y4 представляет собой H или метил, и Y5 представляет собой моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино морфолино, пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил, и подобные.
Одно или несколько соединений по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные, и предполагается, что изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированнык формы. "Сольват" означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация включает переменные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородное связывание. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. "Сольват" охватывает как фазу раствора, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этаноляты, метаноляты и подобные. "Гидрат" представляет собой сольват, где молекула растворителя представляет собой H2O.
Одно или несколько соединений по настоящему изобретению, необязательно, могут быть преобразованы в сольват. Получение сольватов, в основном, известно. Так, например, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) описывают получение сольватов противогрибкового флуконазола в этилацетате, а также из воды. Подобные получения сольватов, гемисольватов, гидратов и т.п. описаны в E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); и A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Типичный неограничивающий способ включает растворение соединения по настоящему изобретению в желаемых количествах желаемого растворителя (органическиого растворителя или воды или их смеси) при температуре выше температуры окружающей среды и охлаждение раствора при скорости, достаточной для образования кристаллов, которые затем выделяют стандартными способами. Аналитические методы, такие как, например инфракрасная спектроскопия, показывают присутствие растворителя (или воды) в кристаллах в виде сольвата (или гидрата).
Меченые соединения
В соединениях общей формулы I, атомы могут демонстрировать их природную изотопную распространенность, или один или несколько атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим такой же атомный номер, но имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, преимущественно присутствующих в природе. Предполагается, что настоящее изобретение включает все подходящие изотопные варианты соединений общей формулы I. Например, различные изотопные формы водорода (H) включают протий (1H) и дейтерий (2H). Протий представляет собой преобладающий изотоп водорода, обнаруженный в природе. Обогащение дейтерием может дать некоторые терапевтические преимущества, такие как увеличение периода полужизни in vivo или снижение уровня необходимых доз, или может обеспечить соединение, полезное в качестве стандарта для характеризации биологических образцов. Изотопно-обогащенные соединения, охватываемые общей формулой I, можно получить без излишнего экспериментирования традиционными способами, хорошо известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны на Схемах и в Примерах, представленных в настоящей заявке, с использованием подходящих изотопно-обогащенных реагентов и/или промежуточных соединений.
Кроме того, предполагается, что настоящее изобретение включает в соединениях общей формулы I все подходящие замещения sp3 орбитальных углеродов, приводящие к sp3 Si, как легко может себе представить рядовой специалист в данной области.
Практические применения
Соединения по настоящему изобретению обладают активностью в отношении PI3K-дельта. Соединения по настоящему изобретению были испытаны с использованием анализов, описанных в Биологических Примерах, и было определено, что они являются ингибиторами PI3K-дельта. Подходящие in vitro анализы для измерения активности PI3K-дельта и его ингибирования соединениями известны из уровня техники. Более подробное описание in vitro анализа для измерения PI3K-дельта можно найти в Биологических Примерах, представленных в настоящей заявке. Клеточные анализы для измерения in vitro эффективности в лечении рака известны из уровня техники. Кроме того, анализы описаны в Биологических Примерах, представленных в настоящей заявке.
Подходящие in vivo модели рака известны рядовым специалистам в данной области. См., например, международную патентную заявку, опубликованную как WO 2012/037226, содержащую подробное описание in vivo моделей для аденокарциномы предстательной железы, глиобластомы, карциномы легкого и меланомы. Следуя примерам, раскрытым в настоящей заявке, а также тем, которые раскрыты в известном уровне техники, рядовой специалист в данной области сможет определить активность соединения по настоящему изобретению.
Соединения формулы I являются полезными для лечения заболеваний, включающих аутоиммунные расстройства, воспалительные заболевания и раковые заболевания, которые перечислены ниже.
Раковые заболевания: сердечные: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератомa; Легкого: бронхиогенная карцинома (сквамозноклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная ганлартома, мезотелиома; Желудочно-кишечные: пищевода (сквамозноклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочной железы (дуктальная аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкого кишечника (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстого кишечника (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гемартома, лейомиома); мочеполового тракта: почки (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома, лейкоз), мочевого пузыря и уретры (сквамозноклеточная карцинома, транзиторно-клеточная карцинома, аденокарцинома), предстательной железы (аденокарцинома, саркома), мужских половых желез (семинома, тератомa, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); печени: гепатомa (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома; кости: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулярно-клеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная опухоль хордома, остеохронфрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли; нервной системы: черепа (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остоз), мягких мозговых оболочек (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головного мозга (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендиома, герминома [пинеалома], мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, конгенитальные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); гинекологические: матки (эндометриальная карцинома), шейки матки (цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичников (карцинома яичника [серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезо-текально-клеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератомa), вульвы (сквамозноклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (паренхиматозноклеточная карцинома, сквамозноклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома], фаллопиевых труб (карцинома); гематологические: крови (миелогенный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, не-ходжкинская лимфома [злокачественная лимфома]; кожи: злокачественная меланома, базальноклеточная карцинома, сквамозноклеточная карцинома, саркома Капоши, диспластические невоидные опухоли, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; и надпочечников: нейробластома.
Аутоиммунные заболевания: тиреоидит Хашимото, системная красная волчанка (SLE), синдром Гудпасчура, пузырчатка, рецепторные аутоиммунные заболевания, базедова болезнь (болезнь Грейвса), злокачественная миастения, инсулино-резистентные заболевания, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунный энцефаломиелит, ревматизм, ревматоидный артрит, склеродерма, смешанное заболевание соединительной ткани, полимиозит, перцинозная анемия, идиопатическое заболевание (болезнь Аддисона), некоторые типы бесплодия, гломерулонефрит, буллезная пузырчатка, синдром Шегрена, некоторые типы диабета, резистентность к адренергетикам, хронический активный гепатит, первичный билиарный цирроз, эндокринная недостаточность, витилиго, ангиит, синдром после операции на сердце, крапивница, атопический дерматит и рассеянный склероз, аутоиммунное полигландулярное заболевание (также известное как аутоиммунный полигландулярный синдром), аутоиммунная алопеция; злокачественная анемия; витилиго; аутоиммунные гипофункция гипофиза и синдром Гильена-Барре.
Воспалительные заболевания: астма, аллергический ринит, псориаз, воспалительный артрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит или остеоартрит, синдром раздраженной толстой кишки, язвенный колит, болезнь Крона, респираторные аллергические заболевания (астма, сенная лихорадка, аллергический ринит) или кожные аллергические заболевания, склеродерма, фунгоидная гранулема, острый воспалительные ответы (такие как острый респираторный дистресс-синдром и ишемическое/реперфузионное поражение), дерматомиозит, очаговая алопеция, хронический актинический дерматит, экзема, болезнь Бехета, пустулезный пальмоплантерит, гангренозная пиодермия, синдром Сезари, атопический дерматит, системный склероз и кольцевидная склеродермия.
Расстройства центральной нервной системы: рассеянный склероз, шизофрения.
Таким образом, в одном варианте воплощения, изобретение обеспечивает способ ингибирования PI3K-дельта, включающий контактирование PI3K-дельта с эффективным количеством соединения, раскрытого в настоящей заявке.
В одном варианте воплощения, соединения по настоящему изобретению являются селективными ингибиторами PI3K-дельта относительно PI3K-альфа. Относительная селективность ингибирования PI3K-дельта для определенного соединения определена как относительный показатель (значение ИК50 PI3K-альфа/значение ИК50 PI3K-дельта) равный по меньшей мере 2. Еще в одном варианте воплощения, для определенного соединения, относительный показатель (значение ИК50 PI3K-альфа/значение ИК50 PI3K-дельта) равен по меньшей мере 4.
В другом варианте воплощения, изобретение обеспечивает способ лечения PI3K-дельта-модулируемого заболевания, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящей заявке.
В другом варианте воплощения, изобретение обеспечивает способ лечения ракового заболевания, опосредованного PI3K-дельта, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящей заявке.
Соединения по настоящему изобретению также полезны в качестве ингибиторов PI3K-дельта in vivo для исследования in vivo роли PI3K-дельта в биологических процессах, включая заболевания, описанные в настоящей заявке. Соответственно, изобретение также включает способ ингибирования PI3K-дельта in vivo, включающий введение млекопитающему соединения или композиции по настоящему изобретению.
Соответственно, еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает способ лечения или профилактики PI3K-дельта-опосредованного заболевания или расстройства, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I. В одном варианте воплощения такие заболевания включают астму и ревматоидный артрит.
Еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает применение соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения или профилактики PI3K-дельта-опосредованных заболеваний или расстройств.
Диапазоны доз
Размер профилактической или терапевтической дозы соединения формулы I, конечно, варьируется в зависимости от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, и от конкретного соединения формулы I и от пути его введения. Доза также варьируется в соответствии с различными факторами, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость выведения из организма, комбинацию лекарственных средств и ответ индивидуального пациента. Как правило, суточная доза составляет от около 0,001 миллиграмм активного вещества на килограмм массы тела млекопитающего (мг/кг) до около 100 мг/кг, типично в пределах от 0,01 мг до около 10 мг на кг. С другой стороны, в некоторых случаях могут потребоваться дозы вне этих пределов.
Количество активного ингредиента, которое можно объединять с веществами, используемыми в качестве носителя, для получения одной лекарственной формы, варьируется в зависимости от хозяина, которого лечат, и конкретного способа введения. Например, композиция, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать от 0,01 мг до 10 г активного вещества, смешанного с подходящим и удобным количеством вещества-носителя, которое может варьироваться от около 5 до около 99,95 процентов от общего количества композиции. Стандартные лекарственные формы, как правило, содержат от около 0,1 мг до около 0,4 г активного ингредиента, типично 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 400 мг или 500 мг.
При формулировании в виде фиксированной дозы в таких комбинированных продуктах используют соединения по настоящему изобретению в дозах, находящихся в описанных выше пределах, и другое фармацевтически приемлемое средство (средства), когда формулирование комбинированной композиции является неодходящим.
Конечную схему приема лекарственного средства может определить лечащий врач в свете успешной медицинской практики, с учетом различных факторов, которые модифицируют действие лекарственных средств, например, удельной активности средства, особенности и тяжести болезненного состояния, респонсивности пациента, возраста, состояния, массы тела, пола и режима питания пациента и тяжести какой-либо инфекции. Дополнительные факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают время и частоту введения, комбинации лекарственных средств, аллергические реакции и переносимость/ответ на лечение. Дальнейшую корректировку дозы, подходящей для лечения, включающей любую из композиций, описанных в настоящей заявке, осуществляет опытный специалист рутинным способом без излишнего экспериментирования, особенно в свете раскрытой информации, касающейся используемых доз и анализов, а также фармакокинетических данных, наблюдаемых в клинических испытаниях на людях. Подходящие дозы могут быть установлены путем использования общепризнынных анализов для определения концентрации средства в жидкости организма или другом образце вместе с данными доза-ответ.
Частота введения зависит от фармакокинетических параметров средства и пути введения. Дозу и введение регулируют для обеспечения достаточных уровней активного компонента или для поддержания желаемого эффекта. Соответственно, фармацевтические композиции можно вводить в разовой дозе, нескольких дискретных дозах, в виде непрерывной инфузии, в виде депо препаратов замедленного высвобождения или с использованим комбинации таких путей введения, как будет необходимо для поддержания желаемого минимального уровня средства. Быстродействующие фармацевтические композиции (т.е. имеющие короткий период полужизни) можно вводить раз в день или более одного раза в день (например, два, три или четыре раза в день). Долгодействующие фармацевтические композиции можно вводить раз в 3-4 дня, раз в неделю или через каждые две недели. Насосы, такие как подкожные, интраперитонеальные или субдуральные насосы, могут быть предпочтительными для непрерывной инфузии.
Фармацевтические композиции
Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I с фармацевтически приемлемым носителем. Для лечения любого из простаноид-опосредованных заболеваний соединения формулы I можно вводить перорально, путем ингаляции с использованием спрея, местным путем, парентерально или ректально в стандартных лекарственных формах, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Термин “парентеральный”, как он используется в настоящей заявке, включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекции или инфузии. Помимо лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, коровы, овцы, собаки, кошки т.п., соединение по настоящему изобретению является эффективным для лечения человека.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получить в соответствии с любым способом, известным из уровня техники, для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, отдушек, красителей и консервантов, для обеспечения фармацевтически привлекательных и имеющих приятный вкус и запах препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для получения таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие вещества и разрыхлители, например, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь, и смазывающие вещества, например, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия, или они могут иметь покрытие, нанесенное известными методами, для замедления разложения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения пролонгированного действия в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать вещество, замедляющее высвобождение средства, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они также могут иметь покрытие, нанесенное методами, описанными в Патентах США №№ 4256108; 4166452; и 4265874, для получения осмотических терапевтических таблеток для контроля высвобождения.
Композиции для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активные ингредиенты смешаны со смешиваемыми с водой растворителями, такими как пропиленгликоль, ПЭГ и этанол, или масляной средой, например, такой как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Водные суспензии содержат активное вещество в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие вещества, например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие вещества могут представлять собой природный фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, образованными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитол моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, образованными из жирных кислот и гекситангидридов, например, полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, одну или несколько отдушек и один или несколько подсластителей, таких как сахароза, сахарин или аспартам.
Масляные суспензии могут быть сформулированы путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как указанные выше, и отдушки могут быть добавлены для получения приятного на вкус перорального препарата. Эти композиции можно защитить путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, включают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим веществом и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие вещества включают вещества, указанные выше. Дополнительные эксципиенты, например, подсластители, отдушки и красители, также могут присутствовать.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут быть в форме эмульсии масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или смеси таких веществ. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные фосфатиды, например, такие как соя, лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, образованные из жирных кислот и гекситангидридов, например, сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и отдушки.
Сиропы и эликсиры могут быть сформулированы с подсластителями, например, такими как глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие композиции также могут содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант и отдушки и красители. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Такая суспензия может быть сформулирована в соответствии с известным из уровня техники способом с использованием таких подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, которые были указаны выше. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Из приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Также можно использовать со-растворители, такие как этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Кроме того, можно использовать стерильные нелетучие масла, традиционно используемые в качестве растворителя или среды для суспендирования. Для этой цели можно использовать любое светлое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, можно использовать для получения препаратов для инъекций.
Лекарственные формы для введения путем ингаляции удобным образом могут быть сформулированы в виде аэрозолей или сухих порошков. Для композиций, подходящих и/или адаптированных для введения путем ингаляции, предпочтительно, чтобы активное вещество было в форме мелких частиц, и более предпочтительно вещество в форме мелких частиц получают или можно получить путем измельчения.
В одном варианте воплощения лекарственный препарат адаптирован для применения с дозирующим аэрозольным ингалятором (pMDI), который высвобождает отмеренную дозу лекарственного средства при каждом приведении в действие такого устройства. Композиции для pMDI могут быть в форме растворов или суспензий в галогенированных углеводородных пропеллентах. Тип пропеллента для использования в pMDI предпочтительно представляет собой гидрофторалканы (HFA), также известные как гидрофторуглероды (HFCs). В частности, 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134a) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227) используют в некоторых имеющихся на рынке фармацевтических продуктах для ингаляции. Композиция может включать другие фармацевтически приемлемые эксципиенты для применения путем ингаляции, такие как этанол, олеиновая кислота, поливинилпирролидон и подобные.
Аэрозольные MDI типично содержат два компонента. Во-первых, контейнер, в котором частицы лекарственного средства содержатся под давлением в форме суспензии или раствора. Во-вторых, резервуар, используемый для удерживаания и приведения в действие контейнера. Типично, контейнер содержит несколько доз композиции, хотя можно также использовать однодозовые контейнеры. Контейнер типично включает выпускной клапан, из которого можно рпспределять содержимое контейнера. Аэрозольный препарат распределяют из pMDI путем приложения силы к контейнеру, продавливая его в резервуар, таким образом, открывая выпускной клапан и вызывая продвижение частиц лекарственного средства из выпускного клапана через резервуар и через выпускное отверстие резервуара. При выходе из контейнера частицы лекарственного средства "распыляются", образуя аэрозоль. Предполагается, что пациент координирует выпуск аэрозольных частиц лекарственного средства с его или ее вдыханием так, чтобы частицы лекарственного средства попадали во вдыхаемый пациентом поток и доставлялись в легкие. Типично, в pMDIs используют пропелленты для создания давления на содержимое контейнера и выталкивания частиц лекарственного средства из выпускного отверстия резервуара. В pMDI композиция представлена в виде жидкости или суспензии и находится в контейнере вместе с пропеллентом. Пропеллент может принимать различные формы. Например, пропеллент может включать сжатый газ или сжиженный газ.
В другом варианте воплощения лекарственный препарат адаптирован для применения с ингалятором сухого порошка (DPI). Композиция для ингаляции, подходящая для использования в DPI, типично включает частицы активного ингредиента и частицы фармацевтически приемлемого носителя. Размер частиц активного вещества может варьироваться от около 0,1 мкм до около 10 мкм; однако для эффективной доставки к дистальному легкому по меньшей мере 95 процентов частиц активного вещества имеют размер 5 мкм или меньше. Каждое из активных веществ может присутствовать в концентрации 0,01-99%. Однако типично, когда каждое из активных веществ присутствует в концентрации от около 0,05 до 50%, более типично около 0,2-20% в расчете на общую массу композиции.
Как указано выше, помимо активных ингредиентов, порошок для ингаляции предпочтительно включает фармацевтически приемлемый носитель, который может состоять из любого фармакологически инертного вещества или комбинации веществ, которые являются приемлемыми для ингаляции. Предпочтительно, частицы носителя состоят из одного или нескольких кристаллических сахаров; частицы носителя могут состоять из одного или нескольких сахарных спиртов или полиолов. Предпочтительно, частицы носителя представляют собой частицы декстрозы или лактозы, особенно лактозы. В вариантах воплощения настоящего изобретения, в которых используют традиционные ингаляторы сухого порошка, такие как Handihaler, Rotohaler, Diskhaler, Twisthaler и Turbohaler, размер частиц носителя может находиться в пределах от около 10 микрон до около 1000 микрон. В некоторых из этих вариантов воплощения, размер частиц носителя может находиться в пределах от около 20 микрон до около 120 микрон. В некоторых других вариантах воплощения, размер по меньшей мере 90% масс. частиц носителя меньше чем 1000 микрон, и предпочтительно находится в пределах от 60 микрон до 1000 микрон. Относительно большой размер этих частиц носителя обеспечивает хорошие характеристики текучести и захвата. В случае присутствия, количество частиц носителя, как правило, составляет до 95%, например, до 90%, преимущественно до 80%, и предпочтительно до 50% масс., в расчете на общую массу порошка. Количество любого тонкоизмельченного эксципиента, если он присутствует, может составлять до 50%, и предпочтительно до 30%, особенно до 20% масс., в расчете на общую массу порошка. Порошок, необязательно, может содержать модифицирующую добавку, такую как L-лейцин или другая аминокислота, и/или соли металла и стеариновой кислоты, такие как стеарат магния или кальция.
Соединения формулы I также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции можно получить путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при температуре окружающей среды, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества представляют собой масло какао и полиэтиленгликоли.
Для местного применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.п., содержащие соединение формулы I. (Для целей настоящей заявки, местное применение будет включать жидкости для полоскания для рта и горла.) Композиции для местного применения, как правило, состоят из фармацевтического носителя, со-растворителья, эмульгатора, усилителя пенетрации, системы консерванта и смягчающего средства.
Комбинации с другими лекарственными средствами
В некоторых вариантах воплощения, соединение формулы I объединяют в фармацевтическую комбинированную композицию, или используют схему введения в виде комбинированной терапии, с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, которые обладают противовоспалительными или антигиперпролиферативными свойствами, или которые являются полезными для лечения воспаления, нарушения иммунного ответа или гиперпролиферативного расстройства (например, рака). Другое терапевтическое средство фармацевтической комбинированной композиции или схемы введения предпочтительно обладает комплементарными активностями к активности соединения формулы I так, что они не оказывают неблагоприятного влияния друг на друга. Такие средства подходящим образом присутствуют в комбинации в количествах, которые являются эффективными для предполагаемых целей.
В одном варианте воплощения изобретения, соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль или пролекарство можно совместно вводить с одним или несколькими другими терапевтическими средствами для лечения и профилактики PI3Kдельта-опосредованных заболеваний. Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции для лечения PI3Kдельта-опосредованных заболеваний, включающие терапевтически эффективное количество соединения формулы I и одного или нескольких других терапевтических средств.
В одном варианте воплощения, например, для лечения воспалительных заболеваний, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, COPD, астмы и аллергического ринита соединение формулы I можно объединить с другими терапевтическими средствами, такими как: (1) ингибиторы TNF-α, такие как Remicade® и Enbrel®); (2) неселективные ингибиторы COX-I/COX-2 (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, так как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, апазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин); (3) ингибиторы COX-2 (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб и эторикоксиб); (4) другие средства для лечения ревматоидного артрита, включая низкие дозы метотрексата, лефуномид, циклезонид, гидроксихлорохин, d-пеницилламин, ауранофин или парентеральное или пероральное золото; (5) ингибитор биосинтеза лейкотриенов, ингибитор 5-липоксигеназы (5-LO) или антагонист 5-липоксигеназа-активирующего белка (FLAP), такой как зилейтон; (6) антагонист LTD4 рецептора, такой как зафирлукаст, монтелукаст и пранлукаст; (7) ингибитор PDE4, такой как рофлумиласт; (8) антагонисты антигистаминового H1 рецептора, такие как цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, астемизол, азеластин и хлорфенирамин; (9) агонист α1- и α2-адренорецептора сосудосуживающее симпатомиметическое средство, такое как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, нафазолин гидрохлорид, оксиметазолин гидрохлорид, тетрагидрозолин гидрохлорид, ксилометазолин гидрохлорид и этилнорэпинефрин гидрохлорид; (10) антихолинергические средства, такие как ипратропиум бромид, тиотропиум бромид, окситропиум бромид, аклидиниум бромид, гликопирролат, пирензепин и телензепин; (11) агонисты β-адренорецептора, такие как метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, албутерол, салбутамол, формотерол, салметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерол мезилат и пирбутерол или метилксантанины, включая теофиллин и аминофиллин, натрий кромогликат; (12) миметик инсулино-подобного ростового фактора типа I (IGF-l); (13) глюкокортикоиды для ингаляции с уменьшенными системными побочными эффектами, такие как преднизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолон ацетонид, беклометазон дипропионат, будесонид, флутиказон пропионат, циклесонид и мометазон фуроат.
В другом варианте воплощения изобретения, соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство можно использовать отдельно или в комбинации с другими терапевтическими средствами для лечения гиперпролиферативных расстройств (например, рака), включая стандартные химиотерапевтические режимы и анти-CD20 моноклональные антитела, ритуксимаб, бендамустин, офатумумаб, флударабин, леналидомид и/или бортезомиб.
Комбинированную терапию можно вводить в виде одновременного или последовательного режима. При последовательном введении, комбинацию можно вводить с использованием двух или более введений. Комбинированное введение включает совместное введение с использованием отдельных композиций или одной фармацевтической композиции и последовательное введение в любом порядке, где предпочтительно существует период времени, в течение которого оба (или все) активных терапевтических средства одновременно проявляют их биологические активности.
СХЕМЫ И ПРИМЕРЫ
Аббревиатуры, используемые в настоящей заявке, имеют следующие значения, указанные в таблице. Аббревиатуры, не представленные в таблице ниже, имеют их общепринятые значения, если специально не указано иное.
СПОСОБЫ СИНТЕЗА
Соединения по настоящему изобретению можно получить в соответствии со следующими общими схемами с использованием подходящих веществ, и они дополнительно проиллюстрированы представленными далее примерами. Соединения, проиллюстрированные в примерах, не должны рассматриваться как образующие только тот род соединений, который рассматривается как изобретение. Иллюстративные примеры, представленные ниже, поэтому не ограничиваются перечисленными соединениями или какими-либо конкретными заместителями, используемыми для иллюстративных целей. Число заместителей, показанное на схемах, необязательно соответствует тому, которое используется в формуле изобретения, и часто, для ясности, показан один заместитель, присоединенный к соединению, где возможны несколько заместителей в соответствии с определениями настоящего изобретения, представленными выше.
Специалистам в данной области должно быть очевидно, что можно использовать известные варианты условий и способов осуществления следующих процедур для получения этих соединений. Изобретение далее будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами, в которых, если не указано иное:
Все реакции осуществляли при перемешивании (механически, с использованием стержня для перемешивания/пластины для перемешивания или при встряхивании) и в инертной атмосфере азота или аргона, если специально не указано иное.
Все температуры указаны в градусах Цельсия (°C), если не указано иное. Температура окружающей среды составляет 15-25°C.
Большинство соединений очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, ЖХСД на силикагеле, перекристаллизации и/или swish (суспензия в растворителе с последующим фильтрованием твердого вещества). Развитие реакции отслеживали методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) и/или ЖХМС и/или ЯМР, и время реакции указано только для иллюстрации.
Все конечные продукты анализировали методом ЯМР и ЖХМС.
Промежуточные соединения анализировали методом ЯМР и/или ТСХ и/или ЖХМС.
Общие схемы синтеза
Несколько путей синтеза использовали для синтеза соединений, описанных в настоящей заявке. В одном подходе, 4,6-дихлорпиримидин-5-амин преобразовывали в общее промежуточное соединение Gen-1 путем добавления первичного амина с последующей циклизацией. Например, окислительная циклизация с использованием альдегида приведет к получению соответствующего пурина. Затем Gen-1 преобразовывали в Gen-2 путем добавления подходящего нуклеофила на основе углерода, кислорода или серы. Например, взаимодействие с пирролидинолом приведет к получению соответствующего кислород-связанного соединения, где L представляет собой кислород, и A кольцо представляет собой пирролидин.
В модифицированном пути, сначала вводили циклическое кольцо A. В этом случае, взаимодействие 4,6-дихлор-5-нитропиримидина с первичным амином с последующим присоединением кольца A через L приведет к получению Gen-3. С использованием указанного выше примера реакция пирролидинола приведет к получению Gen-3, содержащего кислородный линкер L. В завершение, восстанавливали нитро группу Gen-3; например, путем гидрирования с использованием водорода и палладия на углероде. Аминопиримидиновое промежуточное соединение в завершение преобразовывали в Gen-2 с использованием химических процедур, аналогичных тем, которые использовали для получения Gen-1.
В некоторых случаях кольцо A включали в структуру, содержащую защитную группу, с образованием промежуточного соединения, такого как Gen-4. Защитную группу удаляли и функционализировали при помощи другого R3 для получения конечных соединений (обозначены как Gen-2). Например, защитную группу Boc можно удалить путем обработки разбавленной кислотой. Кольцо A, содержащее защитную группу, также может быть введено на очень ранней стадии в этой последовательности, через Gen-5, способом, аналогичным получению Gen-3 выше.
Примеры этих общих синтетических подходов можно найти в описаниях синтеза некоторых примеров, включенных в настоящую заявку.
Альтернативный подход к промежуточному соединению Gen-1 включал алкилирование 6-хлорпурина с последующим иодированием в 8-положении. Введение K-R2 давало Gen-1, примеры могут включать введение ароматических групп с использованием реакции Сузуки, добавление спиртов, фенолов, аминов, анилинов и карбонилирование с получением амидов. Альтернативно, можно осуществить взаимодействие хлориодпуринового промежуточного соединения с кольцом A с получением Gen-6, и затем осуществить преобразование в Gen-2 через введение K-R2.
Кольцо A может быть введено полностью преобразованным при помощи присоединенного (R3)n, или может быть введено с защитной группой (такой как Gen-4 или Gen-7). Затем можно осуществить удаление защитной группы с последующим добавлением R3. Примеры включают образование амида с использованием карбоновых кислот или хлорангидридов кислот, алкилирование, арилирование через опосредованный основанием SNAr или опосредованное палладием, или образование карбамата и мочевины.
Примеры соединений Таблицы 1
Пример 1 - Получение Соединения 1-1:
Промежуточное соединение I, 6-хлор-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин получали способом, описанным в опубликованной международной заявке № WO 12/037266, включенной в настоящую заявку посредством ссылки, раскрывающей получение гетероциклил-замещенных пуриновых производных в качестве ингибиторов PI3K-дельта для лечения рака.
Раствор (S)-трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (5,00 г, 26,7 ммоль) в 50 мл ТГФ обрабатывали 60% суспензией гидрида натрия в минеральном масле (1,6 г, 40 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли смесь Промежуточного соединения I (7,40 г, 26,7 ммоль) в 20 мл DMF. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли при помощи EtOAc и промывали 1 н раствором NaOH, водой, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на SiO2 (0-30% MeOH/DCM градиент) с получением соединения 1-1.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСO-д6) δ 8,46 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 5,79 (д, 1H), 4,15 (кв., J=8,2 Гц, 2 H), 3,81 (с, 3 H), 3,65 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,29 (м, 1H), 2,53 (с, 3 H), 2,30-2,10 (м, 2H), 1,36 (м, 9H), 1,32 (т, J=9,1 Гц, 3H); МС (EI) Рассчитано для C21H30N7O3 [М+H]+, 428; найдено 428.
Пример 1A - Получение Промежуточного соединения IV и 1-3:
Конвергентный подход к Промежуточному соединению IV.
Линейный подход к Промежуточному соединению IV.
Конвергентный подход к Промежуточному соединению IV.
Стадии 1 и 2: Получение 6-хлор-9-этил-8-иод-9H-пурина.
В 10-л 4-горлую круглодонную колбу загружали раствор 6-хлор-9H-пурина (500 г, 3,24 моль), иодэтана (1009 г, 6,47 моль) и карбоната калия (447 г, 3,23 моль) в DMSO (5 л). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем разбавляли насыщенным солевым раствором и экстрагировали 3×1,5 л этилацетата. Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1:2) с получением 6-хлор-9-этил-9H-пурина.
В 10-л 4-горлую круглодонную колбу, в которой осуществляли продувку и затем поддерживали инертную атмосферу азота, загружали раствор диизопропиламина (200 г, 1,98 моль) в ТГФ (1,2 л). Затем добавляли 2,5M n-BuLi (736 мл, 1,40 экв.) при -78°C. После перемешивания в течение 30 минут добавляли по каплям раствор 6-хлор-9-этил-9H-пурина (240 г, 1,31 моль) в ТГФ (1,2 л) при перемешивании при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, с последующим добавлением раствора I2 (467 г, 1,84 моль) в ТГФ (1,2 л) при -78°C. Полученный раствор перемешивали еще в течение 10 минут при -78°C, затем гасили путем добавления 200 мл водного раствора NH4Cl. Органический слой промывали 2×1,5 л водного раствора Na2S2O3, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество промывали 2×200 мл этилового эфира с получением 6-хлор-9-этил-8-иод-9H-пурина.
Стадии 3 и 4: Получение (2-метилпиримидин-5-ил)бороновой кислоты.
В 10-л 4-горлую круглодонную колбу, в которой осуществляли продувку и затем поддерживали инертную атмосферу азота, загружали раствор 5-бром-2-иодпиримидина (590 г, 2,07 моль) в ТГФ (3 л). После этого добавляли по каплям 1M раствор диметилцинка (3,11 л, 3,11 моль) при перемешивании при 0°C. К полученной смеси добавляли Pd(PPh3)4 (120 г, 104 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 0°C, затем гасили путем добавления 600 мл водного раствора NH4Cl. Полученный раствор экстрагировали при помощи 2×1,5 л этилацетата. Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1:50) с получением 5-бром-2-метилпиримидина.
В 10-л 4-горлую круглодонную колбу, в которой осуществляли продувку и затем поддерживали инертную атмосферу азота, загружали раствор 5-бром-2-метилпиримидина (184 г, 1,06 моль) и B(i-PrO)3 (240 г, 1,28 моль) в ТГФ/толуоле (3/3 л). После этого добавляли по каплям 2,5M раствор n-BuLi (510 мл, 1,28 моль) при перемешивании при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при -78°C, затем гасили путем добавления 200 мл водного раствора NH4Cl. Органическую фазу сушили и концентрировали в вакууме. Водную фазу доводили до pH 4 при помощи AcOH. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в печи при пониженном давлении с получением (2-метилпиримидин-5-ил)бороновой кислоты.
Стадия 5: Получение 6-хлор-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурина.
В 5-л 4-горлую круглодонную колбу, в которой осуществляли продувку и затем поддерживали инертную атмосферу азота, загружали раствор 6-хлор-9-этил-8-иод-9H-пурина (242 г, 784 ммоль), (2-метилпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (108 г, 783 ммоль), карбоната калия (162 г, 1,17 моль) и Pd(dppf)Cl2-DCM (32 г, 39 ммоль) в диоксане (2,4 л) и воде (480 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 90°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем экстрагировали при помощи 2×1,5 л этилацетата. Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем и элюировали смесью петролейный эфир/дихлорметан/этилацетат (5:1:1), с получением 6-хлор-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурина (Промежуточное соединение IV).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,12 (с, 2 H), 8,80 (с, 1H), 4,46 (кв., J=7,2 Гц, 2 H), 2,89 (с, 3 H), 1,57-1,51 (т, J=7,2 Гц, 3 H). МS (EI) Рассчитано для C12H12N6Cl [М+H]+, 275; найдено, 275.
Линейный подход к Промежуточному соединению IV.
Смесь 4,6-дихлорпиримидин-5-амина (20,0 г, 122 ммоль), этанамингидрохлорида (19,9 г, 243 ммоль), карбоната калия (50,7 г, 367 ммоль) в этаноле (100 мл) нагревали до 50ºC в течение 39 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли при помощи DCM (750 мл) и затем фильтровали. Лепешку промывали при помощи DCM (250 мл). Объединенный фильтрат концентрировали досуха с получением 6-хлор-N4-этилпиримидин-4,5-диамиа. MS (EI) Рассчитано для C6H10ClN4 [M+H]+, 173; найдено 173.
К смеси 6-хлор-N4-этилпиримидин-4,5-диамина (16,4 г, 91 ммоль) и этил-2-метилпиримидин-5-карбоксилата (15 г, 90 ммоль) в 50 мл DME добавляли суспензию трет-бутоксида натрия (9,1 г, 92 ммоль) в DME (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40 ~ 20°C в течение 2 часов и затем гасили путем добавления 75 мл воды и 75 мл EtOAc. Реакционную смесь экстрагировали при помощи EtOAc (75 мл × 2). К водному слою добавляли уксусную кислоту (5,3 мл, 92 ммоль), и происходило образование суспензии. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали при помощи 75 мл смеси 1:1 DME/вода и сушили в вакууме при 35°C в течение ночи, с получением N-(4-хлор-6-(этиламино)пиримидин-5-ил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамида. MS (EI) Рассчитано для C12H14ClN6O [M+H]+, 293; найдено 293.
К триметилсилил N-(триметилсилил)ацетимидату (BSA, 22 мл, 91 ммоль) добавляли по порциям N-(4-хлор-6-(этиламино)пиримидин-5-ил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамид (5,0 г, 17 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 55°C в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и промывали гептаном (15 мл). Твердое вещество сушили в вакууме при 50°C в течение ночи с получением 6-хлор-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурина. MS (EI) Рассчитано для C12H12ClN6 [M+H]+, 275; найдено 275.
Получение соединения 1-3.
К раствору (S)-трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (5,7 г, 30 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли 60% NaH в минеральном масле (2,0 г, 50 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем добавляли Промежуточное соединение IV (7,0 г, 26 ммоль). Раствор перемешивали при 20°C в течение 15 часов, затем охлаждали, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные экстракты концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 1-3. MS (EI) Рассчитано для C21H28N7O3 [M+H]+, 426; найдено 426.
Пример 1B - Получение соединения 1-44:
К раствору рац.-транс-трет-бутил 3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (0,5 г, 2,44 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 60% суспензию NaH в минеральном масле (0,13 г, 3,2 ммоль), смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем добавляли Промежуточное соединение IV (0,45 г, 1,6 ммоль). Смешанный раствор перемешивали при 20°C в течение 20 часов. Смесь охлаждали, добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 1-44.
1H NМR (400 МГц, CD3OD) δ 9,13 (с, 2H), 8,63 (с, 1H), 5,96-5,94 (м, 1H), 5,46-5,34 (м, 1H), 4,50-4,45 (м, 2 H), 3,88-3,74 (м, 4 H), 2,83 (с, 3 H), 1,50-1,46 (м, 12H). МS (EI) Рассчитано дляC21H27FN7O3 [М+H]+, 444; найдено, 444.
Пример 2 - Получение Соединения 1-2:
Раствор Соединения 1-1 (4,55 г, 10,6 ммоль) в 50 мл DCM обрабатывали при помощи 5 мл TFA и перемешивали в течение 1 часа. Незавершенную реакцию затем снова обрабатывали при помощи 5 мл TFA. После перемешивания еще в течение 1 часа реакционную смесь концентрировали досуха. Маслянистый остаток растворяли в 4:1 DCM:MeOH и промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением Соединения 1-2; Промежуточное соединение II.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСO-д6) δ 8,43 (с, 1H), 7,96 (1H), 5,65 (м, 1H), 4,15 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,15-3,12 (м, 2 H), 2,93-2,89 (м, 2H), 2,78 (м, 1H), 2,54 (с, 3H), 2,08 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,33 (т, J=7,3 Гц, 3H); МS (EI) Рассчитано дляC16H22N7O [М+H]+, 328; найдено 328.
Пример 3 - Получение Соединения 1-10:
Раствор Соединения 1-2 (25 мг, 0,076 ммоль) в 1 мл DMF добавляли в реакционный сосуд, содержащий 3-(трифторметил)фенил карбонохлоридат (24 мг, 0,10 ммоль). Добавляли триэтиламин (0,021 мл, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали, промывая фильтр при помощи DMSO (1 мл). Фильтрат очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и очищенную фракцию концентрировали при пониженном давлении, с получением соединения 1-10 в виде TFA соли.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСO-д6) δ 8,49 (с, 1H), 7,97 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,55-7,53 (м, 4H), 5,90 (м, 1H), 4,15 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,82-3,60 (м, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,47 (м, 1H), 2,36-2,30 (м, 2H), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H); МS (EI) Рассчитано для C24H25F3N7O3 [М+H]+, 516; найдено 516.
Пример 4 - Получение Соединения 1-13:
Стадия 1: Получение Промежуточного соединения III.
Раствор 4,6-дихлор-5-нитропиримидина (2,00 г, 10,3 ммоль) в 20 мл ТГФ охлаждали до -78°C и обрабатывали при помощи i-Pr2NEt (2,00 мл, 11,5 ммоль) с последующим добавлением по каплям 33% раствора метанамина в этаноле (1,30 мл, 10,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 60 минут и давали нагреться до комнатной температуры. ЖХ/МС анализ показал хорошую конверсию в желаемое промежуточное соединение: 6-хлор-N-метил-5-нитропиримидин-4-амин. Смесь концентрировали досуха для удаления этанола, затем снова растворяли в ТГФ и концентрировали снова для удаления следовых количеств этанола. MS (EI) Рассчитано для C5H6ClN4O2 [M+H]+, 189; найдено 189.
В отдельной колбе, (S)-трет-бутил 3-((6-(метиламино)-5-нитропиримидин-4-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат (1,50 г, 4,42 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) и обрабатывали при помощи 60% суспензии гидрида натрия в минеральном масле (1,30 г, 32,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут. Затем добавляли описанное выше промежуточное соединение в ТГФ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут ЖХ/МС анализ показал образование продукта. Смесь разбавляли при помощи EtOAc и промывали водой, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на SiO2 (0-50% EtOAc/DCM) с получением (S)-трет-бутил 3-((6-(метиламино)-5-нитропиримидин-4-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата. MS (EI) Рассчитано для C14H22N5O5 [M+H]+, 340; найдено 340.
Суспензию (S)-трет-бутил 3-((6-(метиламино)-5-нитропиримидин-4-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (1,50 г, 4,42 ммоль), Pd/C (0,235 г, 0,221 ммоль) в этилацетат (10 мл) помещали в условия вакуума и продували водородом три раза. Суспензию интенсивно перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода (баллон). Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на SiO2 (градиенты 0-20% MeOH/DCM, затем 0-100% EtOAc/DCM), с получением желаемого продукта - Промежуточного соединения III.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСO-д6) δ 7,70 (с, 1H), 6,18 (с, 1H), 5,37 (м, 1H), 4,05 (с, 2 H), 3,51 (м, 1H), 3,40 (м, 2 H), 3,32 (м, 1H), 2,82-2,81 (м, 3 H), 2,13-1,95 (м, 2 H), 1,36-1,34 (м, 9 H); МS (EI) Рассчитано для C14H24N5O3 [М+H]+, 310; найдено 310.
Стадия 2: Получение Соединения 1-13.
Раствор промежуточного соединения III (25 мг, 0,081 ммоль) в 1 мл DMF обрабатывали 6-метокси-5-метилникотинальдегидом (25 мг, 0,17 ммоль) с последующей обработкой метабисульфитом натрия (30 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 6 часов. Охлаждали до комнатной температуры. Фильтровали и очищали обращенно-фазовой хроматографией, с получением TFA соли желаемого продукта.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСO-д6) δ 8,52 (м, 2H), 8,06 (с, 1H), 5,80 (д, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,62 (м, 1H), 3,50-3,44 (м, 2 H), 3,38-3,33 (м, 1H), 2,46 (с, 3 H), 2,25-2,15 (м, 2H), 1,38-1,36 (м, 9H); МS (EI) Рассчитано для C22H29N6O4 [М+H]+, 441; найдено 441.
Пример 4A - Получение Соединения 1-43:
К раствору (S)-трет-бутил 3-(9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-илокси)пирролидин-1-карбоксилата (1-3) (9 г, 21 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли TFA (25 мл) и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали, добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия (насыщенный, 100 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-(пирролидин-3-илокси)-9H-пурина (Промежуточное соединение V). MS (EI) Рассчитано для C16H20N7O [M+H]+, 326; найдено 326.
К раствору Промежуточного соединения V (50 мг, 0,15 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TEA (0,04 мл, 0,3 ммоль) и этилхлорформиат (0,04 мл, 0,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/вода с 10 мМ водного NH4HCO3 модификатора), с получением Соединения 1-43.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСO) δ 9,15 (с, 2H), 8,62 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,38 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,13-3,97 (м, 2H), 3,78-3,39 (м, 4H), 2,75 (с, 3H), 2,35-2,20 (м, 2 H), 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,22-1,15 (м, 3H). МS (EI) Рассчитано для C19H24N7O3 [М+H]+, 398; найдено, 398.
Пример 4B - Получение Соединения 1-47:
Стадии 1 и 2: Получение трет-бутил 4-(бензилокси)-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилата.
Смесь рац.-транс-трет-бутил 3-(бензилокси)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (полученного, как описано в WO 1999/64399) (100 мг, 0,34 ммоль) в DCM (10 мл) обрабатывали реагентом Десс-Мартина (430 мг, 1 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли при помощи DCM (20 мл), промывали водным раствором NaHCO3 (10 мл) и водным раствором Na2SO3 (10 мл), затем сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на SiO2 (этилацетат/петролейный эфир 1:10), с получением трет-бутил 3-(бензилокси)-4-оксопирролидин-1-карбоксилата. MS (EI) Рассчитано для C16H22NO4 [M+H]+, 292; найдено 292.
Смесь рац.-трет-бутил 3-(бензилокси)-4-оксопирролидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,69 ммоль) в DCM (20 мл) обрабатывали трифторидом бис(2-метоксиэтил)аминосеры (BAST) (460 мг, 2 ммоль) и перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Смесь промывали водным раствором NaHCO3 (20 мл) и концентрировали, затем очищали хроматографией на SiO2 (этилацетат/петролейный эфир 1:10), с получением рац.-трет-бутил 4-(бензилокси)-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилата. MS (EI) Рассчитано для C16H22F2NO3 [M+H]+, 314; найдено 314.
Стадии 3 и 4: Получение Соединения 1-47.
Суспензию рац.-трет-бутил 4-(бензилокси)-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилата (50 мг, 0,16 ммоль) и 10% Pd(OH)2/C (10 мг) в MeOH (10 мл) и перемешивали в атмосфере H2 в течение 15 часов при комнатной температуре. Смесь фильтровали и концентрировали с получением рац.-трет-бутил 3,3-дифтор-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата. MS (EI) Рассчитано для C9H16F2NO3 [M+H]+, 224; найдено 224.
Смесь Промежуточного соединения IV (37 мг, 0,13 ммоль), рац.-трет-бутил 3,3-дифтор-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (30 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывали суспензией 60% NaH в минеральном масле (11 мг, 0,27 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Добавляли воду (0,5 мл) и смесь концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на SiO2 (MeOH/DCM 1:10), с получением соединения 1-47.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,03 (с, 2H), 8,52 (с, 1H), 6,05-5,90 (м, 1H), 4,39-4,34 (м, 2H), 3,87-3,66 (м, 4 H), 2,72 (с, 3H), 1,38-1,30 (м, 12H). МS (EI) Рассчитано для C21H26F2N7O3 [М+H]+, 462; найдено, 462.
Пример 4C - Получение Соединения 1-49:
К перемешиваемому раствору Промежуточного соединения V (100 мг, 0,307 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C добавляли DIPEA (0,107 мл, 0,615 ммоль) с последующим добавлением по каплям трифосгена (36,5 мг, 0,123 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем обрабатывали 2-(диметиламино)этанолом (23 мг, 0,26 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 1 часа и охлаждали, добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали при помощи DCM (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией с получением соединения 1-49.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 2H), 8,61 (с, 1H), 6,03-5,97 (м, 1H), 4,47 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,31-4,20 (м, 2H), 3,88-3,62 (м, 4H), 2,84 (с, 3H), 2,78-2,66 (м, 2H), 2,42-2,32 (м, 8H), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3H); МS (EI) Рассчитано для C21H29N8O3 [М+H]+, 441; найдено, 441.
Пример 4D - Получение Соединения 1-51:
Стадии 1, 2 и 3: Получение Промежуточных соединений VI и VII.
В 5-л 4-горлую круглодонную колбу, в которой осуществляли продувку и затем поддерживали инертную атмосферу азота, загружали раствор 6-хлор-9H-пурина (150 г, 971 ммоль) в DMSO (2 л) и карбонат калия (202 г, 1,46 моль). После этого добавляли по каплям иодэтан (228 г, 1,46 моль) при перемешивании при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем гасили путем добавления 2 л воды. Полученный раствор экстрагировали при помощи 3×1 л дихлорметана. Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на SiO2 (EtOAc/гексан; 1:1), с получением 6-хлор-9-этил-9H-пурина.
В 3-л 4-горлую круглодонную колбу, в которой осуществляли продувку и затем поддерживали инертную атмосферу азота, загружали суспензию 60% гидрида натрия в минеральном масле (18,5 г, 462 ммоль) в ТГФ (500 мл). После этого добавляли по каплям раствор трет-бутил (3S)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (72 г, 385 ммоль) в ТГФ (540 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. К полученной смеси добавляли 6-хлор-9-этил-9H-пурин (70 г, 383 ммоль) несколькими партиями при комнатной температуре. Полученный раствор оставляли для перемешивания в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем гасили путем добавления 500 мл воды и экстрагировали при помощи 6×300 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на SiO2 (DCM/MeOH; 20:1), с получением трет-бутил (3S)-3-[(9-этил-9H-пурин-6-ил)окси]пирролидин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение VI).
В 5-л 4-горлую круглодонную колбу, в которой осуществляли продувку и затем поддерживали инертную атмосферу азота, загружали раствор HN(iPr)Cy (44,8 г, 318 ммоль) в ТГФ (1,4 л). После этого добавляли по каплям 2,4 н раствор n-BuLi (126 мл) при перемешивании при -78°C и полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при -78°C. К полученной смеси добавляли по каплям раствор трет-бутил (3S)-3-[(9-этил-9H-пурин-6-ил)окси]пирролидин-1-карбоксилата (70 г, 210 ммоль) в ТГФ (700 мл) при перемешивании при -78°C. После перемешивания еще в течение 30 минут при -78°C смесь обрабатывали раствором иода (80,5 г, 317 ммоль) в ТГФ (420 мл) при -78°C. Полученный раствор перемешивали еще в течение 1 часа при -78°C, затем гасили путем добавления 500/1000 мл водного раствора NH4Cl (500 мл) и водного раствора Na2SO3 (1000 мл). Полученный раствор экстрагировали при помощи 2×500 мл этилацетата, органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на SiO2 (EtOAc/петролейный эфир, 1:1) с получением трет-бутил (3S)-3-[(8-иод-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси]пирролидин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение VII).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59-8,39 (д, 1H), 5,99-5,75 (с, 1H), 4,45-4,15 (м, 2 H), 3,90-3,40 (м, 4 H), 2,45-2,15 (м, 2 H), 1,70-1,45 (м, 12 H). МS (EI) Рассчитано для C16H22IN5O3 [М+H]+, 460; найдено, 460.
Стадия 4: Получение Соединения 1-51.
В сосуд загружали Промежуточное соединение VII (140 мг, 0,305 ммоль), 2-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (83 мг, 0,31 ммоль) и PdCl2(dppf)-DCM (22 мг, 0,030 ммоль). Колбу вакуумировали/снова заполняли аргоном три раза. Добавляли диоксан (3 мл), с последующим добавлением 2 н раствора Na2CO3 (0,11 мл, 0,22 ммоль). Сосуд нагревали при 85°C в течение 16 часов, фильтровали через пробку силикагеля и промывали при помощи DCM и MeOH. Концентрирование и очистка обращенно-фазовой хроматографией давали TFA соль Соединения 1-51.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСO-д6) δ 8,67 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,34-8,32 (д, 1H), 7,30-7,28 (д, 1H), 5,81 (с, 1H), 4,32-4,29 (м, 2H), 3,49-3,45 (м, 4H), 2,45-2,15 (м, 2H), 1,37-1,35 (м, 9H), 1,29-1,26 (м, 4H). МS (EI) Рассчитано для C22H27F2N6O4 [М+H]+, 477; найдено, 477.
Соединения 1-4 - 1-9, 1-11, 1-36 - 1-38 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 3, с использованием соответствующего хлорформиатного реагента и Промежуточного соединения II.
Соединения 1-12, 1-40 - 1-42 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 1, с использованием соответствующего спирта и Промежуточного соединения I.
Соединения 1-14 - 1-35 и 1-39 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 4, с использованием соответствующего альдегида (параформальдегид использовали для Соединения 1-32).
Соединение 1-45 было получено способом, аналогичным описанному для Примера 1A; замещая (S)-трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат бензил 3-этил-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилатом (получен способом, описанным в J. Med. Chem. 2010, 53, 6730-6746).
Соединение 1-46 было получено способом, аналогичным описанному для Примера 1A; замещая (S)-трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат цис-трет-бутил 3,4-дигидроксипирролидин-1-карбоксилатом (получен способом, описанным в WO 2005/014582 A1).
Соединение 1-48 было получено способом, аналогичным описанному для Примера 1A; замещая (S)-трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (2R,3R)-трет-бутил 3-гидрокси-2-метилпирролидин-1-карбоксилатом (получен способом, описанным в Tetrahedron Lett. 2011, 52, 5036-5038 и WO 2009/013211 A2).
Соединение 1-50 было получено способом, аналогичным описанному для Примера 4C, из Промежуточного соединения V.
Примеры соединений Таблицы 2
Пример 5 - Получение Соединения 2-2:
Стадия 1: Получение трет-бутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата.
Раствор трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (1,00 г, 5,34 ммоль) в 10 мл ТГФ обрабатывали 60% суспензией гидрида натрия в минеральном масле (250 мг, 6,25 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли смесь Промежуточного соединения I (350 мг, 1,27 ммоль) в 10 мл DMF. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли при помощи EtOAc и промывали 1 н раствором NaOH, водой, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Маслянистый остаток очищали хроматографией на SiO2 (0-30% MeOH/DCM), с получением указанного в заголовке соединения. MS (EI) Рассчитано для C21H30N7O3 [M+H]+, 428; найдено 428.
Стадия 2: Получение 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-(пирролидин-3-илокси)-9H-пурина.
Раствор трет-бутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (1,50 г, 3,51 ммоль) в 10 мл диоксана обрабатывали при помощи 4M раствора HCl в диоксане (4,0 мл, 16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока ЖХ/МС анализ не показал полную конверсию в амин с удаленной защитой. Смесь концентрировали досуха с получением HCl соли 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-(пирролидин-3-илокси)-9H-пурина. MS (EI) Рассчитано для C16H22N7O [M+H]+, 328; найдено 328.
Стадия 3: Получение циклопентил(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)метанона.
Раствор HCl соли 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-(пирролидин-3-илокси)-9H-пурина (40 мг, 0,10 ммоль) в 1 мл DMF обрабатывали триэтиламином (0,070 мл, 0,50 ммоль) с последующей обработкой циклопентилкарбонилхлоридом (25 мг, 0,19 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали и очищали обращенно-фазовой хроматографией с получением TFA соли Соединения 2-2 после лиофилизации подходящей ЖХ фракции.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСO-д6) δ 8,47 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 5,88-5,80 (м, 1H), 4,15 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,85-3,37 (м, 4H), 3,81 (м, 3H), 2,80 (м, 1H), 2,53 (м, 3H), 2,35-2,14 (м, 2H), 1,75 (м, 2H), 1,65-1,55 (м, 4H), 1,50-1,42 (м, 2H), 1,32 (т, J=7,0 Гц, 3H); МS (EI) Рассчитано для C22H30N7O2 [М+H]+, 424; найдено 424.
Пример 6 - Получение Соединения 2-39:
Раствор Промежуточного соединения II (30 мг, 0,092 ммоль) и 1-метил-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (14 мг, 0,11 ммоль) в 1 мл DMF обрабатывали при 0°C при помощи i-Pr2NEt (0,10 мл, 0,57 ммоль) и ангидрида пропанфосфоновой кислоты (T3P; 0,11 мл, 0,25 ммоль). Сосуд герметично закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, промывая фильтр при помощи DMSO (1 мл). Неочищенный продукт растворяли в 2 мл DMSO/DMF и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ. Желаемую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 2-39.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСO-д6) δ 8,48 (м, 1H), 7,96 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 6,96 (м, 1H), 5,88 (с, 1H), 4,14 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 4,00-3,60 (м, 4H), 2,53-2,52 (м, 3H), 2,35-2,20 (м, 2H), 1,32 (т, J=7,3 Гц, 3H); МS (EI) Рассчитано для C21H26N9O2 [М+H]+, 436; найдено 436.
Пример 6A - Получение соединения 2-15:
Смесь, содержащую Промежуточное соединение II (25 мг, 0,076 ммоль), 2-цианоуксусную кислоту (9 мг, 0,1 ммоль), PS-трифенилфосфин (119 мг, 0,229 ммоль) и трихлорацетонитрил (0,038 мл, 0,38 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл), нагревали до 150°C в течение 10 минут. После охлаждения смесь фильтровали и остаток промывали при помощи DMSO (1,5 мл). Объединенные органические экстракты подвергали очистке обращенно-фазовой хроматографией, с получением TFA соли Соединения 2-15.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСO-д6) δ 8,47 (с, 1H), 7,97 (м, 1H), 5,85 (м, 1H), 4,14 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,00 (м, 2H), 3,82 (м, 3H), 3,88-3,54 (м, 4 H), 2,53 (м, 3H), 2,33-2,19 (м, 2H), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3H). МS (EI) Рассчитано для C19H23N8O2 [М+H]+, 395; найдено, 395.
Пример 7 - Получение Соединения 2-88:
Раствор Промежуточного соединения II (100 мг, 0,305 ммоль) в 2 мл DMF обрабатывали оксазол-4-карбоновой кислотой (100 мг, 0,884 ммоль) и HATU (2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат метанаминий; 200 мг, 0,526 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли при помощи DCM и промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Очистка обращенно-фазовой хроматографией с последующей лиофилизацией желаемой фракции давали TFA соль Соединения 2-88.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСO-д6) δ 8,64-8,61 (м, 1H), 8,48-8,47 (м, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 5,88 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,14 (кв., J=7,3 Гц, 2 H), 4,10 (м, 1H), 3,95-3,60 (м, 2H), 3,81-3,80 (м, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,35-2,20 (м, 2H), 1,32 (т, J=7,4 Гц, 3H); МS (EI) Рассчитано для C20H23N8O3 [М+H]+, 423; найдено 423.
Пример 7A - Получение Соединения 2-107:
К раствору циклопропанкарбоновой кислоты (27 мг, 0,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли HATU (88 мг, 0,23 ммоль) и 4-метилморфолин (0,034 мл, 0,31 ммоль). Смешанный раствор перемешивали при 20°C в течение 15 минут, затем добавляли (S)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-(пирролидин-3-илокси)-9H-пурин (Промежуточное соединение V) (50 мг, 0,15 ммоль) и раствор перемешивали при 20°C в течение 15 часов. Смесь охлаждали, добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя смесью ацетонитрил/вода с 0,05% TFA, с получением Соединения 2-107.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСO) δ 9,23 (с, 2H), 8,56 (с, 1H), 5,87-5,98 (м, 1H), 4,37-4,36 (м, 2H), 4,08-3,70 (м, 2H), 3,67-3,39 (м, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,51-2,24 (м, 2H), 1,84-1,75 (м, 1H), 1,36-1,34 (м, 3H), 0,67-0,57 (м, 4H). МS (EI) Рассчитано дляC20H24N7O2 [М+H]+, 394; найдено, 394.
Пример 7B - Получение Соединения 2-137 и Соединения 2-138:
К раствору Соединения 1-44 (0,17 г, 0,38 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли 4 н раствор HCl в диоксане (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлоридной соли. MS (EI) Рассчитано для C16H19FN7O [M+H]+, 344; найдено 344. Это промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (2 мл) и обрабатывали триэтиламином (0,2 мл, 1,4 ммоль) с последующей обработкой циклопропилкарбонилхлоридом (44 мг, 0,42 ммоль). Смешанный раствор перемешивали при 20°C в течение 0,5 часов, концентрировали досуха и остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя смесью ацетонитрил/вода с 10 мМ NH4HCO3, с получением смеси Соединения 2-137 и Соединения 2-138. Рацемическую смесь затем разделяли хиральной колоночной хроматографией с использованием следующих условий: Колонка AD-H 4,6x250мм 5 мкм, CO2/EtOH (0,1% DEA), температура колонки 40°C. Соединение 2-137 выделялось в результате элюирования на 3,8 минуте, тогда как его энантиомер 2-138 выделялся в результате элюирования на 5,1 минуте.
Соединение 2-137: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,20 (с, 2H), 8,66 (м, 1H), 6,11-6,00 (м, 1H), 5,60-5,39 (м, 1H), 4,51-4,46 (м, 2H), 4,29-3,90 (м, 4H), 2,84 (с, 3H), 1,88-1,85 (м, 1H), 1,50-1,47 (м, 3H), 1,00-0,90 (м, 4H). МS (EI) Рассчитано для C20H23FN7O2 [М+H]+, 412; найдено, 412.
Соединение 2-138: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 2H), 8,68-8,64 (м, 1H), 6,13-5,99 (м, 1H), 5,61-5,38 (м, 1H), 4,52-4,45 (м, 2H), 4,32-3,88 (м, 4H), 2,84 (с, 3H), 1,89-1,81 (м, 1H), 1,51-1,46 (м, 3H), 1,01-0,84 (м, 4H). МS (EI) Рассчитано для C20H23FN7O2 М+H]+, 412; найдено, 412.
Пример 7C - Получение Соединения 2-139 и Соединения 2-140:
Стадии 1 и 2: Получение трет-бутил 2-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата.
К раствору рац.-трет-бутил 2-оксо-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата (500 мг, 2,37 ммоль; синтез этого бицикла описан в WO 2005/000806) в MeOH (4,7 мл) при 0°C добавляли борогидрид натрия (134 мг, 3,55 ммоль) несколькими порциями. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и нагревали до комнатной температуры и непрерывно перемешивали в течение ночи. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и метанол выпаривали при пониженном давлении. Полученный водный остаток экстрагировали при помощи CH2Cl2 (3×) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением рац.-трет-бутил 2-гидрокси-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата в виде смеси диастереомеров, которую использовали без дополнительной очистки.
К раствору рац.-трет-бутил 2-гидрокси-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата (243 мг, 1,14 ммоль) в ТГФ (9 мл) добавляли 60% суспензию NaH в минеральном масле (150 мг, 3,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем добавляли Промежуточное соединение IV (250 мг, 0,91 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 часов. Реакционную смесь затем гасили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (30 до 100% этилацетата/гексан), с получением рац.-трет-бутил 2-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата. MS (EI) Рассчитано для C23H30N7O3 [M+H]+, 452; найдено 452.
Стадии 3, 4 и 5: Получение энантиомеров 2-139 и 2-140.
В колбу загружали рац.-трет-бутил 2-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат (323 мг, 0,715 ммоль) и DCM (2 мл). К полученному раствору добавляли TFA (0,50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 часов, затем растворитель удаляли в вакууме и остаток помещали в условия высокого вакуума на 3 часа, с получением рац.-6-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурина, TFA соль которого использовали без дополнительной очистки. MS (EI) Рассчитано для C19H21N7O [M+H]+, 352; найдено 352.
В сосуд добавляли рац.-6-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин, TFA (0,333 г, 0,715 ммоль), циклопропанкарбоновую кислоту (0,068 мл, 0,86 ммоль), HATU (0,299 г, 0,787 ммоль), DMF (4,77 мл) и i-Pr2NEt (1,0 мл, 5,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь затем разбавляли EtOAc и водой и затем экстрагировали при помощи EtOAc (2x). Объединенные органические экстракты сушили при помощи насыщенного солевого раствора, сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc до 10:1:1:1 EtOAc/MeOH/ацетон/вода в EtOAc), с получением циклопропил((1R,2S,4S и 1S,2R,4S)-2-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанона. Эту рацемическую смесь затем разделяли при помощи хиральной SFC с использованием a Chiralpak, AD-H, 21×250 (мм) колонки, элюируя смесью 25% MeOH в CO2, при скорости потока 70 мл/мин, с получением Соединения 2-139 (время удерживания 4,75 мин) и Соединения 2-140 (время удерживания 7,85 мин). Соединения 2-139 и 2-140 представляли собой циклопропил([(1R,2R,4S) или (1S,2S,4R)]-2-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Соединение 2-139: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСO-д6) δ 9,14 (с, 2H), 8,60 (с, 1H), 5,51-5,28 (м, 1H), 5,06-4,83 (м, 1H), 4,71-4,41 (м, 1H), 4,36 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,40-2,02 (м, 1H), 1,99-1,37 (м, 6H), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,79-0,65 (м, 4H). МS (EI) Рассчитано для C22H26N7O2 [М+H]+, 420; найдено, 420.
Соединение 2-140: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСO-д6) δ 9,14 (с, 2H), 8,60 (с, 1H), 5,51-5,28 (м, 1H), 5,06-4,83 (м, 1H), 4,71-4,41 (м, 1H), 4,36 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,40-2,02 (м, 1H), 1,99-1,37 (м, 6 H), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,79-0,65 (м, 4H). МS (EI) Рассчитано для C22H26N7O2 [М+H]+, 420; найдено, 420.
Пример 7D - Получение Соединения 2-147:
К раствору Соединения 1-51 (35 мг, 0,073 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (0,11 мл, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-8-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-9-этил-6-(пирролидин-3-илокси)-9H-пурина, TFA. MS (EI) Рассчитано для C17H19F2N6O2 [M+H]+, 377; найдено 377.
В сосуд добавляли (S)-8-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-9-этил-6-(пирролидин-3-илокси)-9H-пурин, TFA (40 мг, 0,11 ммоль) циклопропанкарбоновую кислоту (0,008 мл, 0,1 ммоль), HATU (49 мг, 0,13 ммоль) и DIEA (0,11 мл, 0,64 ммоль) в DMF (1 мл). Смесь перемешивали в течение 16 часов при 25°C, затем фильтровали и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, с получением Соединения 2-147 в виде TFA соли. 1H ЯМР (400 МГц, СD3OD): δ 8,67 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,34-8,32 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,30-7,28 (м, 1H), 6,05-5,95 (м, 1H), 4,41-4,38 (м, 2H), 4,12-3,55 (м, 4H), 2,50-2,35 (м, 2H), 1,85-1,75 (м, 1H), 1,41 (т, 3H), 0,92-0,77 (м, 4H). МS (EI) Рассчитано для C21H23F2N6O3 [М+H]+, 445; найдено, 445.
Соединения 2-1, 2-2, 2-8, 2-9, 2-11 - 2-14 и 2-90 - 2-93 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 5, из соответствующего хлорангидрида кислоты и Промежуточного соединения II.
Соединения 2-4 и 2-5 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 7, из соответствующей карбоновой кислоты и Промежуточного соединения II, заменяя HATU реагент на EDC и HOBt.
Соединения 2-6, 2-7, 2-10 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 7, из соответствующей карбоновой кислоты и Промежуточного соединения II.
Соединения 2-16 - 2-23 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 6A, из соответствующей карбоновой кислоты и замещенного пирролидина.
Соединение 2-24 было получено способом, аналогичным описанному для Примера 7, из соответствующей карбоновой кислоты и замещенного пирролидина, и рацемическую смесь затем разделяли хиральной колоночной хроматографией с использованием следующих условий: Колонка AS-H 2,1×250 мм 5 мкм, скорость потока 70 мл/мин, время цикла 6 минут, подвижная фаза 15% MeOH, 85% CO2 (с 0,25% диметилэтиламина), длина волны 220 нм, 0,25 мл инжекции 80 мг/мл MeOH раствора. Соединение 2-24 выделялось в результате элюирования на 4,8 минуте, тогда как энантиомер выделялся в результате элюирования на 3,8 минуте.
Соединения 2-25 и 2-26 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 5, из соответствующего хлорангидрида кислоты и Промежуточного соединения V.
Соединения 2-27 - 2-87 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 6 из соответствующей карбоновой кислоты и замещенного пирролидина.
Соединение 2-89 было получено из соединения 1-34 способом, аналогичным описанному для Примера 5.
Соединение 2-94 было получено из Соединения 1-13 способом, аналогичным описанному для Примера 5.
Соединение 2-95 было получено из Соединения 1-35 способом, аналогичным описанному для Примера 5.
Соединение 2-96 было получено из Соединения 1-39 способом, аналогичным описанному для Примера 5.
Соединение 2-97 было получено способом, аналогичным описанному для Примера 5, из соответствующего хлорангидрида кислоты и замещенного пирролидина.
Соединение 2-98 было получено из Соединения 1-48 способом, аналогичным описанному для Примера 5.
Соединение 2-99 было получено аналогичным способом из Соединения 1-47, как описано для Примера 5, и рацемическую смесь затем разделяли хиральной колоночной хроматографией с использованием следующих условий: Колонка AY-H 4,6×250мм 5 мкм, скорость потока CO2 2,55, со-растворитель MeOH:ACN=1:1 (0,1% DEA), скорость потока со-растворителя 0,45, температура колонки 40°C. Соединение 2-99 выделялось в результате элюирования на 23,0 минуте, тогда как энантиомер выделялся в результате элюирования на 11,8 минуте.
Соединение 2-100 было получено аналогичным способом из Соединения 1-46, как описано для Примера 5, и рацемическую смесь затем разделяли хиральной колоночной хроматографией с использованием следующих условий: Колонка AD-H 4,6×250мм 5 мкм, скорость потока CO2 2,55, со-растворитель MeOH:ACN=1:1(0,1% DEA), скорость потока со-растворителя 0,45, температура колонки 40°C. Соединение 2-100 выделялось в результате элюирования на 7,1 минуте, тогда как энантиомер выделялся в результате элюирования на 15,2 минуте.
Соединения 2-101 - 2-104 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 6, из Промежуточного соединения V и соответствующей карбоновой кислоты.
Соединения 2-105 и 2-106 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 7, из Промежуточного соединения II и соответствующей карбоновой кислоты.
Соединения 2-107 - 2-116, 2-121 - 2-123, 2-128, 2-129, 2-136 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 7A, из Промежуточного соединения V и соответствующей карбоновой кислоты.
Соединения 2-117 - 2-120 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 7A, из Промежуточного соединения V и соответствующей карбоновой кислоты, и рацемическую смесь затем разделяли хиральной колоночной хроматографией с использованием следующих условий: Thar SFC Prep 80, колонка ChiralPak OJ-H 20×250мм 5 мкм, скорость потока 70 г/мин, подвижная фаза CO2/EtOH 90/10 (0,1% DEA), обратное давление 100 бар, длина волны 214 нм, температура колонки 35°C, время цикла 7,6 минут, 14 мг на инжекцию в виде 20 мг/мл MeOH раствора. Время удерживания для 2-117, 2-118, 2-119 и 2-120 было 4,07, 4,18, 5,51 и 6,64 минут, соответственно.
Соединения 2-124 и 2-125 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 7A, из Промежуточного соединения V и соответствующей карбоновой кислоты, и рацемическую смесь затем разделяли хиральной колоночной хроматографией с использованием следующих условий: Колонка OZ-H 4,6x250мм 5 мкм, CO2 скорость потока 1,95, со-растворитель MeOH (0,1% DEA), скорость потока со-растворителя 1,05, температура колонки 40°C. Соединение 2-124 выделялось в результате элюирования на 4,5 минута, тогда как его энантиомер 2-125 выделялся в результате элюирования на 3,9 минуте.
Соединения 2-126 и 2-127 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 7A, из Промежуточного соединения V и соответствующей карбоновой кислоты, и рацемическую смесь затем разделяли хиральной колоночной хроматографией с использованием следующих условий: Колонка OZ-H 4,6×250мм 5 мкм, CO2 скорость потока 1,95, со-растворитель MeOH (0,1% DEA), скорость потока со-растворителя 1,05, температура колонки 40°C. Соединение 2-126 выделялось в результате элюирования на 2,8 минуте, тогда как его энантиомер 2-127 выделялся в результате элюирования на 4,7 минуте.
Соединения 2-130 и 2-131 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 7A, из Промежуточного соединения V и соответствующей карбоновой кислоты, и рацемическую смесь затем разделяли хиральной колоночной хроматографией с использованием следующих условий: Колонка OZ-H 4,6×250мм 5 мкм, CO2 скорость потока 1,95, со-растворитель MeOH (0,1% DEA), скорость потока со-растворителя 1,05, температура колонки 40°C. Соединение 2-130 выделялось в результате элюирования на 4,4 минуте, тогда как его энантиомер 2-131 выделялся в результате элюирования на 6,0 минуте.
Соединения 2-132 и 2-133 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 7A, из Промежуточного соединения V и соответствующей карбоновой кислоты, и рацемическую смесь затем разделяли хиральной колоночной хроматографией с использованием следующих условий: Колонка OZ-H 4,6×250мм 5 мкм, CO2 скорость потока 1,95, со-растворитель MeOH (0,1% DEA), скорость потока со-растворителя 1,05, температура колонки 40°C. Соединение 2-132 выделялось в результате элюирования на 4,2 минуте, тогда как его энантиомер 2-133 выделялся в результате элюирования на 6,9 минуте.
Соединения 2-134 и 2-135 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 7A, из Промежуточного соединения V и соответствующей карбоновой кислоты, и рацемическую смесь затем разделяли хиральной колоночной хроматографией с использованием следующих условий: Колонка OZ-H 4,6×250мм 5 мкм, CO2 скорость потока 1,95, со-растворитель MeOH (0,1% DEA), скорость потока со-растворителя 1,05, температура колонки 40°C. Соединение 2-134 выделялось в результате элюирования на 3,4 минуте, тогда как его энантиомер 2-135 выделялся в результате элюирования на 5,1 минуте.
Соединение 2-141 было получено способом, аналогичным описанному для Примера 7A, замещая N-Boc-3-гидроксипирролидин N-Boc-3-гидрокси-3-метилпирролидином.
Соединения 2-142 - 2-146 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 7D (соединение 2-147).
Примеры соединений Таблицы 3
Пример 8 - Получение Соединения 3-2:
Раствор 6-хлор-N4-метилпиримидин-4,5-диамина (300 мг, 1,89 ммоль) в 1 мл DMF обрабатывали при помощи трихлорида железа(III) гексагидрата (204 мг, 0,756 ммоль) с последующей обработкой 6-(трифторметил)никотинальдегидом (364 мг, 2,08 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C при барботировании реакционной смеси воздухом и перемешивали в течение 48 часов. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (30 мл), экстрагировали при помощи DCM (30 мл × 2), сушили при помощи Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на SiO2 (1:60 до 1:40 MeOH/DCM), с получением 6-хлор-9-метил-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9H-пурина. MS (EI) Рассчитано для C12H8ClF3N5 [M+H]+, 314; найдено 314.
Раствор (S)-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропан-1-она (10 мг, 0,070 ммоль) в 1 мл безводного ТГФ обрабатывали при 0°C 60% суспензией гидрида натрия в минеральном масле (3,0 мг, 0,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем обрабатывали 6-хлор-9-метил-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9H-пурином (20 мг, 0,064 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили метанолом (10 мл) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на SiO2 (MeOH-DCM 1:30), с получением Соединения 3-2.
1H ЯМР (400 МГц, СВСl3) δ 9,20 (с, 1H), 8,62-8,60 (м, 1H), 8,48-8,40 (м, 1H), 7,92-7,90 (м, 1H), 5,98 (с, 1H), 4,04-4,02 (м, 3H), 4,00-3,97 (м, 1H), 3,90-3,80 (м, 2H), 3,74-3,60 (м, 1H), 2,50-2,31 (м, 4 H), 1,21-1,16 (м, 3 H); МS (EI) Рассчитано для C19H20F3N6O2 [М+H]+, 421; найдено, 421.
Пример 8A - Получение Соединения 3-31:
Смесь 6-хлор-9H-пурина (15,0 г, 97,4 ммоль), DMSO (200 мл) и K2CO3 (20,2 г, 146 ммоль) обрабатывали по каплям при помощи CH3I (20,7 г, 146 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (500 мл) и полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (2×500 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (1:1 петролейный эфир/этилацетат), с получением 6-хлор-9-метил-9H-пурина. MS (EI) Рассчитано для C6H6ClN4 [M+H]+, 169; найдено 169.
Смесь N-изопропилциклогексанамина (1,9 г, 13 ммоль) в ТГФ (30 мл) охлаждали до -78°C, затем добавляли по каплям n-BuLi (5,3 мл, 2,5M, 13 ммоль) и перемешивали при -78°C в течение 10 минут. Затем добавляли по каплям раствор 6-хлор-9-метил-9H-пурина (1,5 г, 8,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) и перемешивали в течение 15 минут при -78°C. К полученной смеси добавляли по каплям раствор I2 (3,4 г, 13 ммоль) в ТГФ (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°C. Реакционную смесь гасили путем добавления водного раствора NH4Cl (20 мл). Добавляли водный раствор Na2SO3 (10 мл) и осадок фильтровали. Фильтрат сушили при помощи Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 6-хлор-8-иод-9-метил-9H-пурина. MS (EI) Рассчитано для C6H5ClIN4 [M+H]+, 295; найдено 295.
Раствор (S)-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропан-1-она (60 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывали 60% суспензией NaH в минеральном масле (24 мг, 1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и добавляли 6-хлор-8-иод-9-метил-9H-пурин (100 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на SiO2 (DCM/MeOH: 20/1), с получением Соединения 3-31. MS (EI) Рассчитано для C13H17IN5O2 [M+H]+, 402; найдено 402.
Пример 8B - Получение Соединения 3-32:
Раствор Соединения 3-31 (80 мг, 0,20 ммоль) в толуоле (2 мл) и воде (0,2 мл) обрабатывали 3-фтор-4-метоксифенилбороновой кислотой (68 мг, 0,4 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (16 мг, 0,02 ммоль) и Na2CO3 (64 мг, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали при 110°C в течение 15 часов, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (MeCN/вода с 10 мМ водного NH4HCO3 модификатора), с получением Соединения 3-32.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСO-д6) δδ 8,56 (с, 1H), 7,68-7,65 (м, 2H), 7,36-7,32 (м, 1H), 6,04-6,00 (м, 1H), 4,02-3,92 (м, 6 H), 3,89-3,76 (м, 4H), 2,48-2,35 (м, 4 H), 1,17-1,11 (м, 3H). МS (EI) Рассчитано дляC20H23FN5O3 [М+H]+,400; найдено, 400.
Пример 8C - Получение Соединения 3-46 и Соединения 3-47:
Смесь рац.-транс-4-этилпирролидин-3-ола (100 мг, 0,87 ммоль) (полученного, как описано в J. Med. Chem., 2010, 53, 6730-6746), циклопропанкарбонилхлорида (94 мг, 0,90 ммоль), триэтиламина (0,14 мл, 1,50 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали при помощи EtOAc (5 мл × 3) и концентрировали. Полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром (15 мл × 3), с получением рац.-циклопропил(3-этил-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанона. MS (EI) Рассчитано для C10H18NO2 [M+H]+, 184; найдено 184.
К перемешиваемому раствору рац.-транс-циклопропил(3-этил-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанона (100 мг, 0,55 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли гидрид натрия (28 мг, 0,70 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°C, затем добавляли Промежуточное соединение IV (137 мг, 0,50 ммоль). После завершения добавления полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 15 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли воду (2 мл) и смесь экстрагировали при помощи DCM (40 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали водой (5 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Хроматография на силикагеле (DCM:MeOH=10:1) давала Соединение 3-46. MS (EI) Рассчитано для C22H28N7O2 [M+H]+, 422; найдено 422.
Рацемическое соединение разделяли хиральной колоночной хроматографией с использованием следующих условий: AS-H (4,6×250 мм, 5 мкм), CO2 скорость потока: 2,25, со-растворитель: MeOH (0,5% DEA), скорость потока со-растворителя: 0,75, температура колонки: 40,1°C; с получением Соединения 3-47, выделяющегося в результате элюирования на 3,6 минуте, и его энантиомера, выделяющегося на 2,5 минуте. Данные для Соединения 3-47:
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 9,11 (с, 2H), 8,59 (с, 1H), 5,78-5,71 (м, 1H), 4,45-4,43 (м, 2H), 4,30-4,46 (м, 4H), 2,81 (с, 3H), 2,58-2,45 (м, 1H), 1,86-1,66 (м, 2H), 1,47-1,43 (м, 4H), 1,12-1,05 (м, 3H), 0,88-0,93 (м, 4H). МS (EI) Рассчитано для C22H28N7O2 [М+H]+, 422; найдено, 422.
Пример 8D - Получение Соединения 3-48:
(S)-9-этил-6-(пирролидин-3-илокси)-9H-пурин был получен из Промежуточного соединения VI способом, аналогичным описанному для Промежуточного соединения II (Пример 2), с использованием TFA в DCM. MS (EI) Рассчитано для C11H16N5O [M+H]+ 234, найдено 234.
Затем преобразование (S)-9-этил-6-(пирролидин-3-илокси)-9H-пурина в (S)-циклопропил(3-((9-этил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)метанон осуществляли способом, аналогичным способу получения Соединения 2-39 (Пример 6), с использованием ангидрида пропанфосфоновой кислоты (T3P), i-Pr2NEt и циклопропанугольной кислоты. MS (EI) Рассчитано для C15H20N5O2 [M+H]+, 302; найдено 302.
Герметично закрытую пробирку #1, содержащую ацетат палладия (II) (0,003 г, 0,013 ммоль) и бутил-1-адамантилфосфин (0,0095 г, 0,027 ммоль) в дегазированном диоксане (0,15 мл), продували аргоном и нагревали до 50°C в течение 30 минут. Герметично закрываемую пробирку #2 подготавливали путем объединения 2-хлор-5-метоксипиридина (0,019 г, 0,13 ммоль), (S)-циклопропил(3-((9-этил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)метанона (0,020 г, 0,13 ммоль), пивалиновой кислоты (0,009 г, 0,086 ммоль) и фторида цезия (0,030 г, 0,20 ммоль) в дегазированном диоксане (0,4 мл). Затем в герметично закрываемую пробирку #2 добавляли смесь ацетат палладия-бутил-1-адамантилфосфин, пробирку с реакционной смесью продували аргоном, герметично закрывали и нагревали до 110°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли DCM (4,0 мл) и водой (4,0 мл) и разделяли с использованием делительной воронки. Органические экстракты собирали и концентрировали в вакууме и остаток поглощали в DMSO (1,0 мл), фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, с получением TFA соли Соединения 3-48. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСO-д6) δ 8,53 (д, J=5,2 Гц, 1H); 8,44 (д, J=2,7 Гц, 1H); 8,29 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,56 (д, J=9,0 Гц, 1H); 5,93-5,81 (м, 1H); 4,77-4,76 (м, 2H); 4,06-3,78 (м, 5H); 3,66-3,65 (м, 1H); 3,60-3,36 (м, 1H); 2,39-2,21 (м, 2H); 1,82-1,72 (м, 1H); 1,33 (т, J=6,9 Гц, 3H); 0,74-0,68 (м, 4H). МS (EI) Рассчитано для C21H24N6O3 [М+H]+ 409; найдено, 409.
Пример 4E - Получение Соединения 3-49:
Раствор (S)-трет-бутил 3-((9-этил-8-иод-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата; Промежуточного соединения VII (0,3 г, 0,65 ммоль) в DCM (8,0 мл) обрабатывали по каплям при помощи TFA (2,0 мл, 26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов и концентрировали с получением (S)-9-этил-8-иод-6-(пирролидин-3-илокси)-9H-пурина, TFA в виде неочищенного масла. MS (EI) Рассчитано для C11H15IN5O [M+H]+, 360; найдено 360.
В реакционный сосуд загружали (S)-9-этил-8-иод-6-(пирролидин-3-илокси)-9H-пурин, TFA (0,030 г, 0,063 ммоль) и циклопропанкарбоновой кислоту (0,017 г, 0,20 ммоль). Затем добавляли DMF (1,1 мл) и DIEA (0,10 мл, 0,57 ммоль) и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 5 минут. Затем добавляли раствор пропилфосфонового ангидрида (T3P) (0,10 мл, 50% масс/масс в DMF). Реакционный сосуд закрывали крышкой и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (5,0 мл) и экстрагировали при помощи DCM (2×5 мл) с использованием делительной воронки. Собранные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением (S)-циклопропил(3-((9-этил-8-иод-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)метанона, который использовали без дополнительной очистки. MS (EI) Рассчитано для C15H19IN5O2 [M+H]+, 428; найдено 428.
В микроволновой сосуд добавляли (S)-циклопропил(3-((9-этил-8-иод-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)метанон (0,027 г, 0,063 ммоль), 3-метил-2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (0,038 г, 0,15 ммоль), трехосновной фосфат калия (0,053 г, 0,35 ммоль), Si-DPP Pd (0,050 г, 0,013 ммоль, 0,26 ммоль/г; доступный от Silicycle Cat#R390-100), диоксан (1,0 мл) и воду (0,30 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и подвергали микроволновому облучению в течение 30 минут при 120°C. Реакционную смесь разбавляли водой (2,0 мл) и экстрагировали при помощи DCM (5,0 мл) с использованием SPE картриджа для фазового разделения. Собранный элюент концентрировали в вакууме, остаток поглощали в DMSO (1,0 мл), фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, с получением TFA соли Соединения 3-49.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСO-д6) δ 8,56 (д, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 5,89 (д, 1H), 4,37-4,33 (м, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,88-3,74 (м, 1H), 3,66 (с, 1H), 3,60-3,38 (м, 1H), 2,43-2,14 (м, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,83-1,73 (м, 1H), 1,31 (м, 3H), 0,75-0,66 (м, 4 H). МS ESI рассчитано для C22H27N6O3 [М+H]+ 423, найдено 423.
Пример 8F - Получение Соединения 3-66 и Соединения 3-67:
Стадии 1 и 2: Синтез 4-(дифторметил)пирролидин-3-ола, HCl соли.
К смеси рац.-транс-трет-бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-формилпирролидин-1-карбоксилата (процедуру см. в J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 2166-2167; 100 мг, 0,30 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли BAST (0,17 мл, 0,90 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Затем добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия (насыщенный, 3 мл) и смесь экстрагировали при помощи DCM (2x3 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (насыщенный, 3 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (30:1 петролейный эфир/этилацетат), с получением рац.-транс-трет-бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-(дифторметил)пирролидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла. MS (EI) Рассчитано для C16H32F2NO3Si [M+H]+, 352; найдено 352. Масло растворяли в DCM (2 мл), обрабатывали раствором 4M HCl/1,4-диоксан (0,5 мл, 2,0 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 15 часов. Растворитель удаляли с получением 4-(дифторметил)пирролидин-3-ола, HCl соли, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (EI) Рассчитано для C5H10F2NO [M+H]+, 138; найдено 138.
Стадии 3-5: Синтез Соединения 3-66 и Соединения 3-67.
Смесь 4-(дифторметил)пирролидин-3-ол гидрохлорида (35 мг, 0,20 ммоль) в DCM (3 мл) охлаждали до -5°C и добавляли триэтиламин (61 мг, 0,60 ммоль), затем добавляли циклопропанкарбонилхлорид (25 мг, 0,24 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Добавляли MeOH (0,1 мл), смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем концентрировали. Остаток промывали диэтиловым эфиром (20 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали с получением рац.-транс-циклопропил(3-(дифторметил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанона в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (EI) Рассчитано для C9H14F2NO2 [M+H]+, 206; найдено 206.
К смеси рац.-транс-циклопропил(3-(дифторметил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанона (40 мг, 0,20 ммоль), 6-хлор-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурина (54 мг, 0,20 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли 60% NaH (12 мг, 0,30 ммоль), затем полученную смесь перемешивали в течение 15 часов. Добавляли EtOAc (10 мл), смесь промывали водой (5 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на SiO2 (10:1 DCM/MeOH), с получением рацемического продукта. MS (EI) Рассчитано для C21H24F2N7O2 [M+H]+, 444; найдено 444. Это вещество разделяли хиральной хроматографией. Условия: Колонка OJ-H 4,6x250мм 5 мкм, CO2 скорость потока 2,55, со-растворитель MeOH:ACN=1:1 (0,1%DEA), скорость потока со-растворителя 0,45, температура колонки 40°C. Соединение 3-66 выделялось в результате элюирования на 5,5 минуте, тогда как Соединение 3-67 выделялось в результате элюирования на 7,9 минуте.
Характеристические данные для Соединения 3-66: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 2H), 8,63-8,64 (м, 1H), 6,42-6,05 (м, 2H), 4,46 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,34-3,86 (м, 4 H), 3,31-3,10 (м, 1H), 2,84 (с, 3H), 1,93-1,74 (м, 1H), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,93-0,86 (м, 4H). МS (EI) Рассчитано для C21H24F2N7O2 [М+H]+, 444; найдено, 444.
Характеристические данные для 3-67: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 2H), 8,64-8,63 (м, 1H), 6,42-6,05 (м, 2H), 4,46 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,34-3,86 (м, 4 H), 3,31-3,10 (м, 1H), 2,84 (с, 3H), 1,93-1,74 (м, 1H), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,93-0,86 (м, 4H). МS (EI) Рассчитано для C21H24F2N7O2 [М+H]+, 444; найдено, 444.
Пример 8G - Получение Соединения 3-68 и Соединения 3-69:
Стадии 1 и 2: Получение 4-(фторметил)пирролидин-3-ола, HCl.
К смеси рац.-транс-трет-бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (50 мг, 0,15 ммоль; синтез этого вещества см. в J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 2166 -2167) в DCM (2 мл) добавляли BAST (0,056 мл, 0,30 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Затем смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (1 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. В завершение, остаток очищали хроматографией на силикагеле (10:1 петролейный эфир/этилацетат), с получением бесцветного масла. Масло затем растворяли в DCM (3 мл), обрабатывали 4 н раствором HCl/1,4-диоксан (0,5 мл, 2,0 ммоль) и перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (EI) Рассчитано для C5H11FNO [M+H]+, 120; найдено 120.
Стадии 3-5: Получение Соединения 3-68 и Соединения 3-69.
Смесь рац.-транс-4-(фторметил)пирролидин-3-ол гидрохлорида (8 мг, 0,05 ммоль), DCM (2 мл) и триэтиламина (13 мг, 0,13 ммоль) охлаждали до 0°C и добавляли циклопропанкарбонилхлорид (6 мг, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов, добавляли MeOH (0,1 мл) и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут и концентрировали досуха. MS (EI) Рассчитано для C9H15FNO2 [M+H]+, 188; найдено 188.
К смеси рац.-транс-циклопропил(3-(фторметил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанона (8 мг, 0,04 ммоль), 6-хлор-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурина (12 мг, 0,044 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли суспензию 60% NaH в минеральном масле (3 мг, 0,08 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Добавляли EtOAc (10 мл), смесь промывали водой (5 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на SiO2 (10:1 DCM/MeOH), с получением смеси Соединения 3-68 и Соединения 3-69. MS (EI) Рассчитано для C21H25FN7O2 [M+H]+, 426; найдено 426.
Энантиомеры разделяли хиральной колоночной хроматографией с использованием следующих условий: RegisCell 4,6×250мм 5 мкм, CO2 скорость потока 2,55, со-растворитель 1:1 MeOH/MeCN (с 0,1% DEA), скорость потока со-растворителя 0,45, температура колонки 40°C. Соединение 3-68 выделялось в результате элюирования на 5,3 минуте, тогда как Соединение 3-69 выделялось в результате элюирования на 6,7 минуте.
Характеристические данные для Соединения 3-68: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,15 (с, 2H), 8,63-8,62 (м, 1H), 5,96-5,88 (м, 1H), 4,81-3,59 (м, 8H), 3,34-2,90 (м, 1H), 2,84 (с, 3H), 1,90-1,72 (м, 1H), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,93-0,63 (м, 4H). МS (EI) Рассчитано для C21H25FN7O2 [М+H]+, 426; найдено, 426.
Характеристические данные для Соединения 3-69:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,15 (с, 2H), 8,63-8,62 (м, 1H), 5,96-5,88 (м, 1H), 4,81-3,59 (м, 8H), 3,34-2,90 (м, 1H), 2,84 (с, 3H), 1,90-1,72 (м, 1H), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,93-0,63 (м, 4H). МS (EI) Рассчитано для C21H25FN7O2 [М+H]+, 426; найдено, 426.
Соединения 3-1, 3-3 - 3-30 и 3-61 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 8, из хлордиаминопиримидина и соответствующего альдегида.
Соединения 3-33 - 3-45 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 8B, из Соединения 3-31 и соответствующей бороновой кислоты или эфира бороновой кислоты.
Соединения 3-50 - 3-60 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 8E (Соединение 3-49), с использованием подходящего эфира бороновой кислоты и карбоновой кислоты.
Соединение 3-62 было получено способом, аналогичным описанному для Примера 8C, с использованием 1-бензил-4,4-диметилпирролидин-3-ола, описанного в WO 2012/125893; с последующим разделением с использованием хиральной колоночной хроматографии. Условия: Колонка AS-H (4,6×250мм, 5 мкм), CO2 скорость потока 2,25, со-растворитель MeOH, скорость потока со-растворителя 0,75, температура колонки 39,7°C. Соединение 3-62 выделялось в результате элюирования на 2,2 минуте, тогда как его энантиомер выделялся в результате элюирования на 1,7 минуте.
Соединения 3-63 и 3-64 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 8C, с использованием 5-азаспиро[2,4]гептан-7-ола, описанного в WO 2009/61879; с последующим разделением с использованием хиральной колоночной хроматографии. Условия: Колонка AS-H (4,6×250мм, 5 мкм), CO2 скорость потока 2,25, со-растворитель MeOH (содержащий 0,5% DEA), скорость потока со-растворителя 0,75, температура колонки 40,1°C. Соединение 3-63 выделялось в результате элюирования на 1,9 минуте, тогда как Соединение 3-64 выделялось в результате элюирования на 2,7 минуте.
Соединение 3-65 было получено способом, аналогичным описанному для Примера 8C, с использованием коммерчески доступного транс-4-метилпирролидин-3-ола; с последующим разделением с использованием хиральной колоночной хроматографии. Условия: Колонка AS-H (4,6×250мм, 5 мкм), CO2 скорость потока 2,25, со-растворитель MeOH (содержащий 0,5% DEA), скорость потока со-растворителя 0,75, температура колонки 40,1°C. Соединение 3-65 выделялось в результате элюирования на 3,6 минуте, тогда как его энантиомер выделялся в результате элюирования на 3,0 минуте.
Примеры соединений Таблицы 4
Пример 9 - Получение Соединения 4-3:
Раствор Промежуточного соединения II (25 мг, 0,076 ммоль) и триэтиламина (0,025 мл, 0,18 ммоль) в 1,5 мл DMF добавляли в сосуд, содержащий трифторметансульфонилхлорид (17 мг, 0,10 ммоль). Содержимое сосуда перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, фильтровали и фильтр промывали при помощи 1,5 мл DMSO. Фильтрат, содержащий неочищенный продукт в 3 мл 1:1 DMSO/DMF, очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ. Желаемую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 4-3 в виде TFA соли.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСO-д6) δ 8,47 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 5,89 (с, 1H), 4,15 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,95 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,74-3,72 (м, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,39-2,35 (м, 2H), 1,33 (т, J=7,24 Гц, 3H); МS (EI) Рассчитано для C17H21F3N7O3С [М+H]+, 460; найдено 460.
Соединения, включенные в Таблицу 4 ниже, были получены способом, аналогичным способу Примера 9, с использованием промежуточного пирролидина и соответствующего сульфонилхлорида.
Примеры соединений Таблицы 5
Пример 10 - Получение Соединения 5-4:
Раствор Промежуточного соединения II (25 мг, 0,076 ммоль) в 1,5 мл DMF добавляли в сосуд, содержащий DMAP на силиконовом полимерном носителе (Si-DMAP; 294 мг, 0,229 ммоль) и 2-изоцианато-2,4,4-триметилпентан (16 мг, 0,10 ммоль). Сосуд герметично закрывали и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, промывая фильтр при помощи 1,5 мл DMSO. Неочищенный продукт, растворенный в 3 мл 1:1 DMSO/DMF, очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и желаемую фракцию концентрировали при пониженном давлении, с получением Соединения 5-4 в виде TFA соли. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСO-д6) δ 8,46 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 5,79 (с, 1H), 4,15 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,61 (м, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,41 (м, 1H), 2,54 (с, 3H), 2,48 (м, 1H), 2,23-2,16 (м, 2H), 1,65 (д, J=2,4 Гц, 2H), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,26 (м, 6H), 0,90 (с, 9H); МS (EI) Рассчитано для C25H39N8O2 [М+H]+, 483; найдено 483.
Пример 10A - Получение Соединения 5-9:
К раствору N-метилэтанамина (0,020 г, 0,34 ммоль) и триэтиламина (0,070 мл, 0,50 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли бис(трихлорметил)карбонат (0,030 г, 0,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 0,5 часа, затем добавляли Промежуточное соединение V (0,080 г, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 часов, концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией (MeCN/вода с 10 мМ водного NH4HCO3 модификатора), с получением Соединения 5-9. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,13 (с, 2H), 8,60 (с, 1H), 5,96 (м, 1H), 4,46 (кв., 2H), 3,98-3,94 (м, 1H), 3,79-3,77 (м, 1H), 3,69-3,66 (м, 1H), 3,58-3,57 (м 1H), 3,27 (кв., 2H), 2,84 (м, 6 H), 2,34 (м, 2H), 1,47 (т, 3H), 1,17 (т, 3H). МS (EI) Рассчитано для C20H27N8O2 [М+H]+, 411; найдено 411.
Пример 10B - Получение Соединения 5-27:
Раствор Промежуточного соединения V, HCl соли (0,25 г, 0,69 ммоль) и CDI (0,22 г, 1,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) обрабатывали при помощи i-Pr2NEt (0,27 мл, 1,5 ммоль) и нагревали до 75°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на SiO2 (0-10% MeOH/DCM), с получением (S)-(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)(1H-имидазол-1-ил)метанона. MS (EI) Рассчитано для C20H22N9O2 [M+H]+, 420; найдено 420.
Раствор (S)-(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)(1H-имидазол-1-ил)метанона (0,25 г, 0,60 ммоль) в ацетонитриле (75 мл) обрабатывали иодметаном (0,15 мл, 2,4 ммоль) и перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и растирали в порошок с диэтиловым эфиром (10 мл) в течение ночи. Смесь затем фильтровали с получением (S)-1-(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-карбонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий иодида. MS (EI) Рассчитано для C21H24N9O2+ [M+H]+, 434; найдено 434
Смесь (S)-1-(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-карбонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий иодида (0,020 г, 0,046 ммоль), 3-фторазетидина (0,011 г, 0,15 ммоль) и DIEA (0,040 мл, 0,23 ммоль) суспендировали в DMA (0,90 мл), герметично закрывали и нагревали до 70°C в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, с получением TFA соли Соединения 5-27. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСO-д6) δ 9,13 (с, 2H), 8,60 (с, 1H), 5,83 (с, 1H), 5,38-5,24 (м, 1H), 4,36 (кв., 2H), 4,27-4,11 (м, 2H), 4,00-3,84 (м, 2H), 3,70 (дд, 1H), 3,55-3,39 (м, 3H), 2,74 (с, 3H), 2,28-2,17 (м, 2H), 1,32 (т, 3H). МS (EI) Рассчитано для C20H24FN8O2 [М+H]+, 427; найдено 427.
Пример 10C - Получение Соединения 5-12:
Смесь трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,60 г, 3,0 ммоль), Промежуточного соединения IV (0,40 г, 1,5 ммоль) и 60% NaH (0,80 г, 20 ммоль) в ТГФ (30 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь охлаждали, гасили водой (4,0 мл) и экстрагировали при помощи DCM (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил 4-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата в виде неочищенного остатка. MS (EI) Рассчитано для C22H30N7O3 [M+H]+, 440; найдено 440.
К смеси трет-бутил 4-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (0,10 г, 0,23 ммоль) в DCM (5,0 мл), перемешиваемой при 0°C, добавляли TMSI (0,70 г, 3,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов и концентрировали с получением неочищенного остатка. MS (ESI) Рассчитано для C17H22N7O [M+H]+, 340; найдено 340.
К смеси Et3N (1,0 мл, 7,5 ммоль), N-метиланилина (0,40 г, 3,7 ммоль) и толуола (30 мл) при 0°C добавляли по каплям трифосген (0,39 г, 1,3 ммоль) в толуоле (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов с получением хлорангидрида метил(фенил)карбаминовой кислоты в виде неочищенного раствора. К смеси 9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-(пиперидин-4-илокси)-9H-пурина, HI соли (0,10 г, 0,30 ммоль), DIEA (0,15 мл, 0,88 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C добавляли хлорангидрид метил(фенил)карбаминовой кислоты в толуоле (3,0 мл, 0,33 ммоль, 0,11M) по каплям. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов, разбавляли при помощи DCM (30 мл), промывали водным раствором NaHCO3 (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (MeCN/вода с 10 мМ водного NH4HCO3 модификатора), с получением Соединения 5-12. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,06 (с, 2H), 8,51 (с, 1H), 7,36-7,32 (м, 2H), 7,14-7,11 (м, 3H), 5,48 (м, 1H), 4,38 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,75-3,72 (м, 2H), 3,24 (с, 3H), 3,07-3,02 (м, 2H), 2,87 (с, 3H), 1,99-1,95 (м, 2H), 1,76-1,72 (м, 2H), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3H). МS (EI) Рассчитано для C25H29N8O2 [М+H]+, 473; найдено, 473.
Пример 10D - Получение Соединения 5-13:
В сосуд к раствору 3-метоксиазетидина, HCl (0,020 г, 0,17 ммоль) в DCM (3,3 мл) и TEA (0,092 мл, 0,66 ммоль) добавляли трифосген (0,030 г, 0,10 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Одновременно, в отдельном сосуде Промежуточное соединение V, HCl соль (0,060 г, 0,17 ммоль) суспендировали в DCM (0,50 мл) вместе с триэтиламином (0,050 мл, 0,36 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, после этого образовывалась суспензия. Эту суспензию затем добавляли через шприц в первый сосуд и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. DCM затем выпаривали под потоком аргона и неочищенную реакционную смесь затем снова суспендировали в DMF (1,0 мл). Добавляли еще одну порцию TEA (0,10 мл) и сосуд нагревали до 50°C в течение 72 часов. Реакционный сосуд затем охлаждали и смесь разбавляли при помощи DMSO (0,90 мл) и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, с получением TFA соли Соединения 5-13. Эту TFA соль затем растворяли в метаноле и элюировали через 1 г SiliPrepTM силикон-карбонатный картридж, с получением нейтрального Соединения 5-13. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСO-д6) δ 9,13 (с, 2H), 8,59 (с, 1H), 5,82 (с, 1H), 4,35 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,17-4,04 (м, 2H), 4,04-3,92 (м, 1H), 3,78-3,61 (м, 3H), 3,53 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,49-3,37 (м, 2H), 3,16 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 2,31-2,11 (м, 2H), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3H). МS (EI) Рассчитано для C21H27N8O3 [М+H]+ 439; найдено 439.
Пример 10E - Получение Соединения 5-28:
К раствору Промежуточного соединения VII (500 мг, 1,1 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)пиридин (1,0 г, 3,7 ммоль), карбонат калия (964 мг, 7,0 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (174 мг, 0,213 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 часов при 80°C. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (30 мл), экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25% этилацетата в петролейном эфире), с получением (S)-трет-бутил 3-(9-этил-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-илокси)пирролидин-1-карбоксилата. MS (EI) Рассчитано для C22H26F3N6O3 [M+H]+, 479; найдено 479.
К раствору (S)-трет-бутил 3-(9-этил-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-илокси)пирролидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,05 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл) и экстрагировали при помощи DCM (9×20 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением (S)-9-этил-6-(пирролидин-3-илокси)-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9H-пурина. MS (EI) Рассчитано для C17H18F3N6O [M+H]+, 379; найдено 379.
К раствору (S)-9-этил-6-(пирролидин-3-илокси)-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9H-пурина (100 мг, 0,26 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли 4-нитрофенилкарбонохлоридат (59 мг, 0,29 ммоль) и триэтиламин (40 мг, 0,40 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Затем к реакционной смеси добавляли 3-метоксиазетидин гидрохлорид (163 мг, 1,32 ммоль) и триэтиламин (210 мг, 2,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 дней при 60°C. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл) и экстрагировали петролейным эфиром (3×30 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали препаративной ТСХ (30:1 DCM/MeOH), с получением Соединения 5-28. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСO-д6) δ 9,22 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,58 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,16 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,42-4,38 (кв., J=5,4 Гц, 2H), 4,13-4,09 (м, 2H), 4,07-4,00 (м, 1H), 3,76-3,71 (м, 3H), 3,69-3,66 (м, 1H), 3,58-3,48 (м, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,28-2,23 (м, 2H), 1,37 (т, J=5,4 Гц, 3H). МS (EI) Рассчитано для C22H25F3N7O3 [М+H]+,492; найдено, 492.
Соединения 5-1 - 5-3 и 5-5 - 5-7 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 10, из Промежуточного соединения II и соответствующего изоцианата.
Соединени 5-8 было получено способом, аналогичным описанному для Примера 10, из Промежуточного соединения V и соответствующего изоцианата.
Соединения 5-15 и 5-16 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 10D, из соответствующих азетидина и пирролидинаминов; рацемическую смесь затем разделяли хиральной колоночной хроматографией с использованием следующих условий: колонка Chiralpak, IA, 21×250 мм, скорость потока 70 мл/мин, время цикла 8 минут, подвижная фаза 40% MeOH в CO2, длина волны 220 нм, 0,25 мл инжекции раствора 20 мг/мл MeOH. Соединение 5-15 выделялось в результате элюирования на 3,4 минуте, тогда как энантиомер 5-16 выделялся в результате элюирования на 5,6 минуте.
Соединение 5-8 было получено способом, аналогичным описанному в Примере 10, с использованием Промежуточного соединения V и соответствующего изоцианата.
Соединения 5-10 и 5-11 были получены способом, аналогичным описанному в Примере 10A, с использованием Промежуточного соединения V и соответствующего амина.
Соединения 5-14 - 5-16 были получены способом, аналогичным описанному в Примере 10D, с использованием Промежуточного соединения V и соответствующего амина.
Соединения 5-17 - 5-26 были получены способом, аналогичным описанному в Примере 10B, с использованием Промежуточного соединения V и соответствующего амина.
Примеры соединений Таблицы 6
Пример 11 - Получение Соединения 6-3:
Раствор Промежуточного соединения II (25 мг, 0,076 ммоль) в 1,5 мл DMF обрабатывали при помощи AcOH (0,075 мл), 4-(диметиламино)бензальдегида (15 мг, 0,10 ммоль) и порошкообразных 3 Å молекулярных сит (75 мг). Сосуд герметично закрывали и содержимое перемешивали в течение ночи при 40°C. Затем в сосуд добавляли Si-цианоборогидрид (239 мг, 0,229 ммоль) и реакционную смесь перемешивали снова в течение ночи при 40°C. Смесь фильтровали, промывая фильтр при помощи DMSO (1,5 мл). Неочищенный продукт в 3 мл 1:1 DMSO/DMF очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ. Желаемую фракцию концентрировали при пониженном давлении, с получением Соединения 6-3 в виде TFA соли. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСO-д6) δ 8,48 (м, 1H), 8,00 (м, 1H), 7,29 (м, 2H), 6,69 (м, 2H), 5,86 (м, 1H), 4,32 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,24 (с, 1H), 4,15 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,84 (м, 3H), 3,85-3,20 (м, 4H), 2,88 (м, 6H), 2,50 (м, 3H), 2,75-2,20 (м, 2H), 1,33 (тд, J=7,2, 2,3 Гц, 3H); МS (EI) Рассчитано для C25H33N8O [М+H]+, 461; найдено 461.
Пример 11A - Получение Соединения 6-5:
К раствору (S)-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропан-1-она (100 мг, 0,70 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляли LiAlH4 (80 мг, 2,1 ммоль) под давлением N2 при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Добавляли воду (0,1 мл), NaOH (0,1 мл, 4M) и воду (0,3 мл) и реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением (S)-1-пропилпирролидин-3-ола. MS (EI) Рассчитано для C7H16NO [M+H]+, 130; найдено 130.
К раствору (S)-1-пропилпирролидин-3-ола (90 мг, 0,70 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 60% NaH в минеральном масле (60 мг, 2,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и добавляли Промежуточное соединение I (240 мг, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/вода с 10 мМ водного NH4HCO3 модификатора), с получением Соединения 6-5. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСO-д6) δ 8,50 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 5,81-5,78 (м, 1H), 4,30-4,25 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,33-3,13 (м, 1H), 2,96-2,87 (м, 2H), 2,67-2,46 (м, 7H), 2,18-2,16 (м, 1H), 1,62-1,46 (м, 5H), 0,96-0,94 (м, 3H), МS (EI) Рассчитано для C19H28N7O [М+H]+, 370; найдено, 370.
Соединения 6-1, 6-2, 6-4 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 11.
Соединение 6-6 было получено способом, аналогичным описанному для Примера 11A, с использованием Промежуточного соединения IV и 1-бензил-4,4-диметилпирролидин-3-ола; получение которого описано в WO 2012/125893.
Примеры соединений Таблицы 7
Пример 12 - Получение Соединения 7-1:
Раствор Промежуточного соединения II (30 мг, 0,092 ммоль) в 1 мл DMF добавляли в сосуд, содержащий 2-хлорпиримидин (23 мг, 0,20 ммоль). Затем добавляли карбонат цезия (65 мг, 0,20 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°C. После перемешивания в течение 1 часа ЖХ/МС анализ показал хорошую конверсию в желаемый продукт. Реакционную смесь фильтровали, разбавляли при помощи DMSO и очищали обращенно-фазовой хроматографией, с получением TFA соли Соединения 7-1. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСO-д6) δ 8,50 (с, 1H), 8,35 (м, 2H), 7,95 (с, 1H), 6,63 (т, J=4,7 Гц, 1H), 5,95 (м, 1H), 4,13 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 3,89 (дд, J=13,6, 4,9 Гц, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,76 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 2,51 (с, 3H), 2,45-2,30 (м, 2H), 1,31 (т, J=6,9 Гц, 3 H); МS (EI) Рассчитано для C20H24N9O [М+H]+, 406; найдено 406.
Пример 12A - Получение Соединения 7-16:
К раствору Промежуточного соединения V (60 мг, 0,18 ммоль) и 1-бром-2-метилбензола (63 мг, 0,37 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли Pd2(dba)3 (3 мг, 0,004 ммоль), Cs2CO3 (21 мг, 0,060 ммоль) и Xphos (2 мг, 0,004 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 12 часов в атмосфере азота, разбавляли толуолом (50 мл) и затем промывали при помощи H2O (3×50 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, с получением TFA соли Соединения 7-16. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,10 (с, 2H), 8,57 (с, 1H), 7,07 (т, J=7,6 Гц, 2H), 6,98-6,93 (м, 1H), 6,86-6,80 (м, 1H), 5,98-5,92 (м, 1H), 4,43 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,78-3,72 (м, 1H), 3,55-3,48 (м, 1H), 3,41-3,35 (м, 1H), 3,19-3,13 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 2,58-2,48 (м, 1H), 2,37-2,27 (м, 4 H), 1,45 (т, J=7,2 Гц, 3H). МS (EI) Рассчитано для C23H26N7O [М+H]+, 416; найдено, 416.
Пример 12B - Получение Соединения 7-19:
В пробирку добавляли Промежуточное соединение V, HCl (0,025 г, 0,069 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладий(II) (0,0082 г, 0,0010 ммоль), карбонат цезия (0,068 г, 0,21 ммоль), бромбензол (0,011 г, 0,069 ммоль) и диоксан (0,70 мл). Реакционный сосуд продували аргоном, герметично закрывали и нагревали до 90°C в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток поглощали в DMSO (1,0 мл), фильтровали, затем очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил/вода/NH4OH модификатор), с получением Соединения 7-19. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСO-д6) δ 9,09 (с, 2H), 8,60 (с, 1H), 7,13 (т, 2H), 6,58 (т, 1H), 6,54 (д, 2H), 5,99 (с, 1H), 4,33 (кв., 2H), 3,72 (дд, 1H), 3,47-3,44 (м, 1H), 3,43-3,37 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,44-2,39 (м, 1H), 2,32-2,30 (м, 1H), 1,29 (т, 3H). МS (EI) рассчитано для C22H24N7O [М+H]+, 402; найдено, 402.
Пример 12C - Получение Соединения 7-27:
К раствору (S)-трет-бутил 3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (352 мг, 1,75 ммоль в ТГФ (20 мл) добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (72 мг, 1,8 ммоль) при 0°C. Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 60 минут, затем добавляли Промежуточное соединение IV (400 мг, 1,46 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 часов и гасили ледяной водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (2%-5% этилацетата/гексан), с получением (S)-трет-бутил 3-(9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-илокси)пиперидин-1-карбоксилата. MS (EI) Рассчитано для C22H30N7O3 [M+H]+, 440; найдено 440.
К раствору (S)-трет-бутил 3-(9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,14 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) при 10°C. Полученный раствор перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Полученную смесь концентрировали и растворяли в воде (15 мл), pH доводили до 10 при помощи насыщенного водного раствора карбоната калия. Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (10×50 мл). Объединенные фракции сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, с получением (S)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-(пиперидин-3-илокси)-9H-пурина. MS (EI) Рассчитано для C17H22N7O [M+H]+, 340; найдено 340.
К раствору (S)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-(пиперидин-3-илокси)-9H-пурина (100 мг, 0,29 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 2-бромпиридин (50 мг, 0,32 ммоль) и карбонат калия (61 мг, 0,44 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при 120°C. Реакционную смесь охлаждали и гасили путем добавления воды (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3×40 мл) и органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель выпаривали с получением остатка, который очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (MeCN/вода с 10 мМ водного NH4HCO3 модификатора), с получением Соединения 7-27. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСO-д6) δ 9,17 (с, 2H), 8,63 (с, 1H), 8,07 (дд, J=1,6, 4,8 Гц, 1H), 7,55-7,50 (м, 1H), 6,90 (м, 1H), 6,62 (дд, J=5,2, 6,8 Гц, 1H), 5,47 (м, 1H), 4,41 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,23 (дд, J=3,6, 12,8 Гц, 1H), 3,90-3,80 (м, 1H), 3,57-3,52 (м, 1H), 3,39-3,31 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,22-2,12 (м, 1H), 1,94-1,90 (м, 2H), 1,68-1,67 (м, 1H), 1,37 (т, J=8,0 Гц, 3H). МS (EI) Рассчитано для C22H25N8O [М+H]+ 417; найдено, 417.
Соединения 7-2 - 7-15 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 12, с использованием соответствующего арилгалогенида.
Соединения 7-17 и 7-18 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 12A, с использованием соответствующего арилгалогенида.
Соединения 7-20 - 7-26 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 12B, с использованием соответствующего арилгалогенида.
Примеры соединений Таблицы 8
Пример 13 - Получение Соединения 8-1:
К раствору этил 3-гидроксициклопентанкарбоксилата (100 мг, 0,65 ммоль) в 5 мл ТГФ добавляли суспензию 60% NaH в минеральном масле (40 мг, 0,98 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем добавляли Промежуточное соединение I (150 мг, 0,54 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили метанолом (5 мл) и концентрировали. Затем добавляли водный раствор NaHCO3 (10 мл) и этилацетат (10 мл) и смесь разделяли. Водный слой подкисляли путем добавления 1 н водного раствора HCl до pH~5 и экстрагировали при помощи DCM (три раза по 5 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, с получением промежуточного кислотного соединения. MS (EI) Рассчитано для C18H23N6O3 [M+H]+, 371; найдено 371.
Это промежуточное кислотное соединение растворяли в DMF (3 мл), обрабатывали при помощи HATU (100 мг, 0,26 ммоль) и перемешивали в течение 15 минут. Затем добавляли морфолин (20 мг, 0,22 ммоль) и 4-метилморфолин (45 мг, 0,44 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем гасили водой (5 мл) и экстрагировали при помощи DCM (три раза 5 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали обращенно-фазовой хроматографией (вода/MeCN с 0,05% TFA), с получением желаемого продукта Соединения 8-1. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,62 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 5,84-5,83 (м, 1H), 4,28 (кв., J=4,8 Гц, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,69-3,58 (м, 8 H), 3,34-3,24 (м, 1H), 2,57-2,54 (м, 4H), 2,23-2,04 (м, 5H), 1,48 (т, J=4,8 Гц, 3H). МS (EI) Рассчитано для C22H30N7O3 [М+H]+, 440; найдено, 440.
Соединения, включенные в Таблицу 8 ниже, были получены способом, аналогичным способу, раскрытому в Примере 13.
Примеры соединений Таблицы 9
Пример 14 - Получение Соединения 9-1:
Раствор рацемического цис-трет-бутил (3-гидроксициклопентил)карбамата (550 мг, 2,73 ммоль) в 3 мл диоксана обрабатывали 60% суспензией гидрида натрия в минеральном масле (175 мг, 4,38 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 10 минут, затем обрабатывали при помощи Промежуточного соединения I (800 мг, 2,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли при помощи DCM и промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Хроматография на SiO2 (0-40% MeOH/DCM) давала желаемый цис продукт 9-1 в виде рацемата. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСO-д6) δ 8,42 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 6,93 (д, J=7,0 Гц, 1H), 5,55 (м, 1H), 4,15 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,45 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 1,88-1,83 (м, 2H), 1,68-1,58 (м, 2H), 1,33 (с, 9H), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3H); МS (EI) Рассчитано для C22H32N7O3 [М+H]+, 442; найдено 442.
Пример 15 - Получение Соединения 9-3:
Раствор Соединения 9-1 (100 мг, 0,226 ммоль) в 2 мл DCM обрабатывали при помощи TFA (0,14 мл, 1,75 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли при помощи DCM и промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали досуха. Остаток растворяли в 2 мл DCM и обрабатывали при помощи i-Pr2NEt (0,040 мл, 0,23 ммоль) с последующей обработкой тетрагидро-2H-пиран-4-карбонилхлоридом (50 мг, 0,34 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа, разбавляли при помощи DCM, промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали обращенно-фазовой хроматографией (MeCN/вода с добавкой TFA) с последующим концентрированием фракции, с получением TFA соли Соединения 9-3. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСO-д6) δ 8,43 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,83 (д, J=7,1 Гц, 1H), 5,58 (м, 1H), 4,15 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 4,03 (кв., J=7,4 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,75 (м, 4H), 3,20 (м, 2H), 2,54 (с, 3H), 2,27 (м, 1H), 2,04 (м, 1H), 1,95-1,85 (м, 2H), 1,70-1,60 (м, 1H), 1,55-1,45 (м, 4H), 1,33 (т, J=7,3 Гц, 3 H); МS (EI) Рассчитано для C23H32N7O3 [М+H]+, 454; найдено 454.
Пример 15A - Получение Соединения 9-10:
Смесь Соединения 9-6 (170 мг, 0,400 ммоль) и HCl в диоксане (4M, 3 мл, 12 ммоль) в MeOH (3 мл) перемешивали и нагревали при 40°C в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением HCl соли транс-3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)циклобутанамина.
К смеси HCl соли транс-3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)-циклобутанамина (50 мг, 0,082 ммоль) и TEA (0,1 мл, 0,72 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли этансульфонилхлорид (15 мг, 0,12 ммоль) при 0°C. После завершения добавления полученную смесь перемешивали в течение 4 часов и медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (MeCN/вода с 10 мМ водного NH4HCO3 модификатора), с получением Соединения 9-10. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,15 (с, 2H), 8,55 (с, 1H), 5,67-5,64 (м, 1H), 4,50-4,44 (м, 2H), 4,27-4,24 (м, 1H), 3,09-3,01 (м, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,78-2,59 (м, 4H), 1,52-1,44 (м, 3H), 1,38-1,28 (м, 3H). МS (EI) Рассчитано для C18H24N7O3С [М+H]+, 418; найдено, 418.
Соединени 16 - Получение Соединения 9-4:
Стадия 1: Получение цис-N-(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)циклопентил)-2-нитропиридин-3-амина.
Раствор рацемического Соединения 9-1 (300 мг, 0,679 ммоль) в 3 мл DCM обрабатывали при помощи TFA (0,4 мл, 5,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли при помощи DCM и промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток затем растворяли в 3 мл DCM и обрабатывали при помощи i-Pr2NEt (0,50 мл, 2,9 ммоль) с последующей обработкой 3-фтор-2-нитропиридином (130 мг, 0,915 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем загружали дополнительное количество i-Pr2NEt (0,50 мл, 2,9 ммоль) и 3-фтор-2-нитропиридина (130 мг, 0,915 ммоль). После перемешивания в течение 2 дней реакционную смесь разбавляли при помощи DCM, промывали водой, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Хроматография на SiO2 (градиент 0-30% MeOH/DCM) давала желаемый продукт Соединения 9-a. MS (EI) рассчитано для C22H25N9O3 [M+H]+, 464; найдено 464.
Стадия 2: Получение цис-1-(3-((8-(1-Этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)циклопентил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-она (9-4).
Смесь цис-N-(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)циклопентил)-2-нитропиридин-3-амина, 9-a, (225 мг, 0,485 ммоль) в 3 мл MeOH обрабатывали при помощи 10% Pd/C (50 мг, 0,047 ммоль). Суспензию помещали в вакуум и продували водородом три раза и реакционную смесь перемешивали под баллоном водорода в течение ночи. Суспензию фильтровали через Целит и фильтрат концентрировали досуха. Остаток снова растворяли в 3 мл DCM, обрабатывали при помощи CDI (250 мг, 1,54 ммоль) и перемешивали в течение ночи, затем незавершенную реакцию продолжали, загружая дополнительное количество CDI (250 мг, 1,54 ммоль) и снова перемешивая в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворяли в DMSO и очищали обращенно-фазовой хроматографией. Лиофилизация желаемых фракций давала TFA соль желаемого продукта 9-4. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСO-д6) δ 11,56 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,85 (м, 2H), 6,82 (м, 1H), 5,80 (м, 1H), 4,97 (м, 1H), 4,18 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 2,62 (м, 1H), 2,32 (м, 1H), 2,17-2,14 (м, 2H), 2,08 (м, 1H), 1,98 (м, 1H), 1,35 (т, J=7,4 Гц, 3H); МS (EI) Рассчитано для C23H26N9O2 [М+H]+, 460; найдено 460.
Соединения 9-2, 9-5, 9-6 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 14.
Соединения 9-7 и 9-8 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 15.
Соединение 9-9 было получено в рацемической форме способом, аналогичным описанному для Примера 15, и энантиомеры затем разделяли хиральной колоночной хроматографией с использованием следующих условий: Колонка: AD-H 4,6×250мм 5 мкм, со-растворитель:MeOH (0,1%DEA); температура колонки: 40,8°C; скорость потока со-растворителя: 0,9. Соединение 9-9 выделялось в результате элюирования на 4,24 минуте, тогда как энантиомер выделялся в результате элюирования на 6,61 минуте.
Примеры соединений Таблицы 10
Пример 17 - Получение Соединения 10-1:
Раствор (S)-трет-бутил 3-меркаптопирролидин-1-карбоксилата (1,1 г, 5,4 ммоль) в 18 мл ТГФ обрабатывали по порциям при 0°C 60% суспензией гидрида натрия в минеральном масле (0,42 г, 11 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, затем добавляли Промежуточное соединение I (1,15 г, 4,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, гасили при помощи 10 мл метанола и концентрировали. Неочищенную смесь очищали хроматографией на SiO2 (градиент 10% до 20% EtOAc/гексан), с получением Соединения 10-1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 4,75-4,65 (м, 1H), 4,23 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 4,10-4,00 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,60-3,40 (м, 3H), 2,68 (с, 3H), 2,51-2,48 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,51 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,48 (с, 9H); МS (EI) Рассчитано для C21H30N7O2С [М+H]+, 444; найдено 444.
Пример 18 - Получение Соединения 10-2:
Смесь Соединения 10-1 (150 мг, 0,34 ммоль) и mCPBA (150 мг, 0,85 ммоль) в 5 мл DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили при помощи 2M водного раствора Na2SO3 (10 мл) и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной тонкослойной хроматографией на SiO2 (25% EtOAc/гексан), с получением Соединения 10-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,03 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 4,75-4,62 (м, 1H), 4,27 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,08 (с, 3H), 4,00-3,49 (м, 4 H), 2,78 (с, 3H), 2,70-2,30 (м, 2H), 1,52 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,45 (с, 9H); МS (EI) Рассчитано для C21H30N7O4С [М+H]+, 476; найдено, 476.
Пример 19 - Получение Соединения 10-4:
Раствор Соединения 10-1 (300 мг, 0,67 ммоль) в 3 мл DCM обрабатывали при помощи 1 мл TFA при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрировали с получением 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-((S)-пирролидин-3-илтио)-9H-пурина в виде TFA соли, 10-a. MS (EI) Рассчитано для C16H22N7S [M+H]+, 344; найдено 344.
Раствор 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-((S)-пирролидин-3-илтио)-9H-пурина TFA соли, 10-a, (70 мг, 0,20 ммоль) в 3 мл DCM обрабатывали при 0°C пропионилхлоридом (28 мг, 0,22 ммоль) и Et3N (50 мг, 0,50 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией (MeCN/вода с 0,05% TFA), с получением Соединения 10-4. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСO-д6) δ 8,70 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,20 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,10-3,90 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,65-3,40 (м, 3H), 2,51 (с, 3H), 2,55-2,40 (м, 1H), 2,30-2,20 (м, 2H), 2,20-1,90 (м, 1H), 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,10-0,90 (м, 3H); МS (EI) Рассчитано для C19H26N7OС [М+H]+, 400; найдено, 400.
Пример 20 - Получение Соединения 10-6:
Смесь Соединения 10-4 (80 мг, 0,20 ммоль) и mCPBA (112 мг, 0,50 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водным раствором Na2SO3 (5 мл, 2M) и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (AcOEt/гексан: 10:30), с получением Соединения 10-6. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСO-д6) δ 9,06 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,20 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,85-3,30 (м, 4H), 2,70 (с, 3H), 2,50-2,20 (м, 4H), 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,97-0,90 (м, 3H); МS (EI) Рассчитано для C19H26N7O3С [М+H]+, 432; найдено, 432.
Соединение 10-3 было получено способом, аналогичным Примеру 19.
Соединения 10-5 и 10-7 были получены способом, аналогичным Примеру 20.
Соединения 10-8 и 10-9 были получены способом, аналогичным Примеру 20, замещая хлорангидрид кислоты подходящим хлорформиатным реагентом,
Соединения 10-10 и 10-11 были получены способом, аналогичным Примеру 7, замещая Промежуточное соединение II 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-((S)-пирролидин-3-илтио)-9H-пурином и используя подходящую карбоновую кислоту.
Соединения 10-12 и 10-13 были получены способом, аналогичным Примеру 12, замещая Промежуточное соединение II 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-((S)-пирролидин-3-илтио)-9H-пурином и используя подходящий арилгалогенид.
ТАБЛИЦА 10
Примеры соединений Таблицы 11
Пример 21 - Получение Соединения 11-1:
К суспензии метилтрифенилфосфоний иодида (10 г, 25 ммоль) в толуоле (150 мл) добавляли ТГФ раствор 1,0M гексаметилдисилазида лития (25 мл, 25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляли к раствору трет-бутил-3-оксо-пирролидин-1-карбоксилата (4,6 г, 25 ммоль) в толуоле (50 мл) при 0°C в течение 10 минут. Ледяную баню удаляли и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли петролейным эфиром (30 мл), фильтровали через слой силикагеля, промывали петролейным эфиром и фильтрат концентрировали, с получением трет-бутил 3-метиленпирролидин-1-карбоксилатом: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,90 (с, 2H), 3,84 (с, 2H), 3,39 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,46 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,40 (с, 9H).
Раствор трет-бутил-3-метиленпирролидин-1-карбоксилата (200 мг, 1,09 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) в атмосфере азота обрабатывали при 0°C ТГФ раствором 0,5M 9-BBN (2,4 мл, 1,2 ммоль). Смесь нагревали при 70°C в течение 2,5 часов и давали охладиться до комнатной температуры. Раствор обрабатывали Промежуточным соединением I (300 мг, 1,09 ммоль), PdCl2(dppf) (80 мг, 0,11 ммоль), K2CO3 (300 мг, 2,19 ммоль), водой (1 мл) и DMSO (2 мл). Смесь нагревали с использованием микроволнового облучения при 100°C в течение 30 минут, затем очищали хроматографией на SiO2 (1:20 EtOAc/петролейный эфир), с получением желаемого Соединения 11-1. MS (EI) Рассчитано для C22H32N7O2 [M+H]+, 426; найдено 426.
Пример 22 - Получение Соединения 11-2:
Раствор Соединения 11-1 (200 мг, 0,47 ммоль) в 4M HCl в диоксане (3 мл) перемешивали в течение 1 часа, затем концентрировали досуха и снова растворяли в DMF (2 мл). Раствор обрабатывали тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислотой (26 мг, 0,20 ммоль), HATU (100 мг, 0,28 ммоль) и i-Pr2NEt (72 мг, 0,56 ммоль) и в завершение перемешивали в течение 20 часов. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией (вода/MeCN с 10 мМ NH4HCO3), с получением Соединения 11-2: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,82 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 4,29 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 3,95-3,76 (м, 5H), 3,75-3,62 (м, 1H), 3,47-3,39 (м, 2H), 3,34-3,32 (м, 4H), 2,97-2,70 (м, 2H), 2,64 (с, 3H), 2,17-2,05 (м, 1H), 1,80-1,64 (м, 6H), 1,49 (т, J=7,6 Гц, 3H); МS (EI) Рассчитано для C23H32N7O2 [М+H]+, 438; найдено, 438.
Соединение 11-3, включенное в Таблицу 11 ниже, было получено способом, аналогичным способу получения Соединения 11-2, описанному в Примере 22, который проиллюстрирован выше.
Примеры соединений Таблицы 12
Пример 23 - Получение Соединения 12-1:
Стадии 1 и 2: Получение (S)-1-(3-(9-метил-8-(метилтио)-9H-пурин-6-илокси)пирролидин-1-ил)пропан-1-она.
Смесь N-изопропилциклогексанамина (1,3 г, 8,9 ммоль) и ТГФ (30 мл) охлаждали до -78°C, затем добавляли по каплям n-BuLi (3,6 мл, 2,5M, 8,9 ммоль) при этой же температуре в течение 15 минут. Добавляли по каплям раствор 6-хлор-9-метил-9H-пурина (1,0 г, 5,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) и перемешивали в течение 15 минут, затем добавляли S-метилметансульфонотиоат (1,1 г, 8,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Добавляли водный раствор NH4Cl (30 мл) и смесь экстрагировали при помощи EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические экстракты отделяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества. Твердое вещество промывали диэтиловым эфиром с получением 6-хлор-9-метил-8-(метилтио)-9H-пурина. MS (EI) Рассчитано для C7H8ClN4S [M+H]+, 215; найдено 215.
Смесь (S)-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропан-1-она (400 мг, 2,79 ммоль) в ТГФ (20 мл) обрабатывали при помощи NaH (112 мг, 60%, 2,79 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли 6-хлор-9-метил-8-(метилтио)-9H-пурин (500 мг, 2,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали при помощи EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические экстракты отделяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (EtOAc/гексан: 2:1), с получением (S)-1-(3-((9-метил-8-(метилтио)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-она. MS (EI) Рассчитано для C14H20N5O2S [M+H]+, 322; найдено 322.
Стадии 3 и 4: Получение Соединения 12-1.
Смесь (S)-1-(3-((9-метил-8-(метилтио)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-она (100 мг, 0,31 ммоль), AcOH (5,0 мл) и воды (2,0 мл) охлаждали до 0°C, затем добавляли KMnO4 (120 мг, 0,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов. Добавляли воду (10 мл) и добавляли H2O2 (30%, 0,2 мл) пока смесь не становилась бесцветной. Смесь экстрагировали при помощи DCM (3×20 мл). Объединенные органические экстракты сушили при помощи Na2SO4, фильтровали, концентрировали и остаток очищали препаративной ТСХ (силикагель, DCM/MeOH: 10:1), с получением (S)-1-(3-((9-метил-8-(метилсульфонил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-она. MS (EI) Рассчитано для C14H20N5O4S [M+H]+, 354; найдено 354.
Смесь (S)-1-(3-((9-метил-8-(метилсульфонил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-она (20 мг, 0,057 ммоль), Cs2CO3 (37 мг, 0,11 ммоль) и DMF (1,0 мл) обрабатывали 2,3-диметилфенолом (8 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (силикагель, DCM/MeOH: 10:1), с получением Соединения 12-1. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,45 (с, 1H), 7,23-7,10 (м, 3H), 5,91-5,82 (м, 1H), 3,90-3,49 (м, 7H), 2,40-2,25 (м, 7H), 2,18 (с, 3H), 1,10 (кв., J=7,6 Гц, 3H). МS (EI) Рассчитано для C21H26N5O3 [М+H]+, 396; найдено, 396.
Соединения 12-2 - 12-4 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 23 (Соединение 12-1).
Примеры соединений Таблицы 13
Пример 24 - Получение Соединения 13-1:
Герметично закрытый реакционный сосуд, содержащий фторид цезия (0,149 г, 0,98 ммоль), нагревали до 150°C в течение 4 часов при перемешивании в условиях высокого вакуума. Сосуд охлаждали до температуры окружающей среды в условиях высокого вакуума, снова заполняли аргоном и затем добавляли раствор N,2-диметилпропан-1-амина (0,017 г, 0,20 ммоль), (S)-трет-бутил 3-((9-этил-8-иод-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата, Промежуточного соединения VII (0,030 г, 0,065 ммоль) в DMSO (0,35 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли до 1,0 мл при помощи DMSO и фильтровали. Фильтрат очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением TFA соли Соединения 13-1. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСO-д6) δ 8,35 (с, 1H), 5,71-5,68 (м, 1H), 4,17 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,67-3,60 (м, 1H), 3,47-3,33 (м, 4 H), 3,18 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,02 (с, 3H), 2,26-2,11 (м, 1H), 2,01-1,96 (м, 1H), 1,50-1,20 (м, 9H), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,87 (м, 6H). МS (EI) рассчитано для C21H35N6O3 [М+H]+, 419; найдено, 419.
Пример 25 - Получение Соединения 13-7:
В реакционный сосуд добавляли (S)-трет-бутил 3-((9-этил-8-иод-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат, Промежуточное соединение VII, (0,023 г, 0,050 ммоль), N-метилпропан-2-амин (0,014 г, 0,20 ммоль), фторид калия (0,030 г, 0,50 ммоль) в DMSO (0,35 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 10 часов, охлаждали, разбавляли до 1,0 мл при помощи DMSO и фильтровали. Фильтрат очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением TFA соли Соединения 13-7. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСO-д6) δ 8,29 (с, 1H), 5,67 (м, 1H), 4,07 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,89-3,83 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 2,77 (с, 3H), 2,49-2,44 (м, 1H), 2,30-2,10 (м, 2H), 1,50-1,40 (м, 12H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 6H). МС EСI рассчитано для C20H33N6O3 [М+H]+, 405; найдено, 405.
Соединения 13-2 - 13-6 и 13-8 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 25, с использованием соответствующего амина.
Примеры соединений Таблицы 14
Пример 26 - Получение Соединения 14-1:
Смесь Соединения 3-31 (15 мг, 0,12 ммоль), 3,6-дигидро-2H-пиран-4-илбороновой кислоты (15 мг, 0,12 ммоль), K2CO3 (21 мг, 0,15 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (15 мг, 0,02 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) нагревали до 85°C в течение 16 часов. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли в вакууме, добавляли воду (20 мл) и DCM (20 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали при помощи DCM (2×30 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток затем очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, с получением Соединения 14-1 в виде TFA соли. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52 (м, 1H), 6,33 (с, 1H), 5,93 (с, 1H), 4,41-4,37 (м, 4H), 3,99-3,96 (м, 3H), 3,87-3,77 (м, 2H), 3,72-3,62 (м, 1H), 2,72 (м, 2H), 2,52-2,43 (м, 1H), 2,38-2,27 (м, 3H), 1,52-1,47 (м, 3H), 1,19-1,14 (м, 3H). МS (EI) Рассчитано для C19H26N5O3 [М+H]+, 372; найдено, 372.
Пример 27 - Получение Соединения 14-3:
Смесь 6-хлор-N4-этилпиримидин-4,5-диамина, описанного для получения Промежуточного соединения IV (170 мг, 1,0 ммоль), в DMF (1 мл) обрабатывали FeCl3 гексагидратом (68 мг, 0,25 ммоль), с последующей обработкой 3-метилбутаналем (190 мг, 2,0 ммоль). Содержимое нагревали до 80°C в течение 16 часов в герметично закрытом сосуде, затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (10-30% EtOAc/гексан) с получением 6-хлор-9-этил-8-изобутил-9H-пурина в виде белого масла. MS (EI) Рассчитано для C11H16ClN4 [M+H]+, 239; найдено 239.
К раствору (S)-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропан-1-она (34 мг, 0,24 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) добавляли NaH (12 мг, 0,3 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°C. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 минут, затем добавляли 6-хлор-9-этил-8-изобутил-9H-пурин (48 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов в атмосфере N2. Добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали при помощи EtOAc (3×20 мл), объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 2:1 EtOAc/петролейный эфир), с получением Соединения 14-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44-8,42 (м, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,27-4,22 (м, 2H), 3,93-3,87 (м, 1H), 3,81-3,71 (м, 2H), 3,70-3,58 (м, 1H), 2,76-2,74 (м, 2H), 2,46-2,37 (м, 5H), 1,42-1,39 (м, 3H), 1,14-1,09 (м, 3H), 1,01-0,99 (м, 6H). МS (EI) Рассчитано дляC18H28N5O2 [М+H]+, 346; найдено, 346.
Пример 28 - Получение Соединения 14-5:
Смесь 6-хлор-N4-этилпиримидин-4,5-диамина, описанного для получения Промежуточного соединения IV (1,2 г, 7,0 ммоль), в безводном DCM (20 мл) и пиридине (13 мл, 140 ммоль) обрабатывали дифторуксусным ангидридом (2,4 г, 14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Добавляли еще одну порцию дифторуксусного ангидрида (2,4 г, 14 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали при помощи DCM (2 x20 мл). Объединенный органический экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 70/30 петролейный эфир/EtOAc), с получением 6-хлор-8-(дифторметил)-9-этил-9H-пурина в виде белого твердого вещества. MS (EI) Рассчитано для C8H8ClF2N4 [M+H]+, 233; найдено 233.
К раствору (S)-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропан-1-она (38 мг, 0,26 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) добавляли NaH (13 мг, 0,33 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°C. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 минут, затем добавляли 6-хлор-8-(дифторметил)-9-этил-9H-пурин (51 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 15 часов. Добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали при помощи EtOAc (3×20 мл), объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 2:1 петролейный эфир/EtOAc), с получением Соединения 14-5. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,61 (с, 1H), 7,15 (т, J=52 Гц, 1H), 6,03-5,99 (м, 1H), 4,54-4,48 (м, 2H), 4,02-3,63 (м, 4H), 2,47-2,34 (м, 4H), 1,52-1,48 (м, 3H), 1,17-1,11 (м, 3H). МS (EI) Рассчитано для C15H20F2N5O2 [М+H]+, 340; найдено, 340.
Соединение 14-2 было получено способом, аналогичным описанному для Примера 26, с использованием циклопропанбороновой кислоты.
Соединение 14-4 было получено способом, аналогичным описанному для Примера 27.
Соединения 14-6 и 14-7 были получены способом, аналогичным описанному для Примера 28, с использованием трифторуксусного ангидрида.
Примеры соединений Таблицы 15
Пример 29 - Получение Соединения 15-1 и Соединения 15-2:
Стадии 1 и 2: Получение Соединения 15-1.
К раствору Промежуточного соединения VII (1,6 г, 3,5 ммоль) в EtOH (40 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (190 мг, 0,35 ммоль), ацетат палладия (38 мг, 0,17 ммоль) и ацетат натрия (572 мг, 6,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при 110°C в атмосфере оксида углерода (20 атм). Полученную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10% EtOAc/петролейный эфир), с получением (S)-этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-илокси)-9-этил-9H-пурин-8-карбоксилата.
К раствору (S)-этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-илокси)-9-этил-9H-пурин-8-карбоксилата (650 мг, 1,6 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли 2,2,2-трифторэтанамин (20 мл) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (488 мг, 3,21 ммоль). Смесь перемешивали в течение 24 часов при 100°C и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5-20% EtOAc/петролейный эфир), с получением Соединения 15-1. MS (EI) рассчитано для C19H26F3N6O4 [M+H]+, 459; найдено 459.
Стадии 3 и 4: Получение Соединения 15-2.
К раствору Соединения 15-1 (370 мг, 0,81 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-9-этил-6-(пирролидин-3-илокси)-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамида в форме соли трифторуксусной кислоты. Остаток растворяли в ТГФ (15 мл) и обрабатывали триэтиламином (540 мг, 5,3 ммоль) и 4-нитрофенилкарбонохлоридатом (140 мг, 0,67 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа с последующим добавлением 3-метоксиазетидин гидрохлорида (420 мг, 3,4 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 24 часов, затем концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией (MeCN/вода с 10 мМ водного NH4HCO3 модификатора), с получением Соединения 15-2. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 5,91 (с, 1H), 4,85 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,29-4,01 (м, 5 H), 3,96-3,82 (м, 3H), 3,74-3,63 (м, 3H), 3,29 (с, 3H), 2,41-2,22 (м, 2H), 1,51 (т, J=7,2 Гц, 3H). МS (EI) Рассчитано дляC19H25F3N7O4 [М+H]+, 472; найдено, 472.
Пример 30 - Получение Соединения 15-4.
В реакционный сосуд добавляли (S)-этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-илокси)-9-этил-9H-пурин-8-карбоксилат (полученный, как описано для синтеза Соединения 15-1; 0,030 г, 0,074 ммоль), диоксан (0,5 мл) и циклогексиламин (0,10 г, 1,0 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 12 часов. После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме, поглощали в DMSO (1,0 мл) и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/вода с 0,1% TFA модификатора). Собранные фракции объединяли, разбавляли при помощи EtOAc и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические экстракты собирали, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением Соединения 15-4. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСO-д6) δ 8,91 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,63 (с, 1H); 5,84 (д, J=14,1 Гц, 1H); 4,62 (кв., J=7,1 Гц, 2H); 3,79-3,77 (м, 1 H); 3,66-3,63 (м, 1H); 3,49-3,47 (м, 2H); 3,06-3,04 (м, 1H); 2,27-2,18 (м, 2H); 1,78-1,71 (м, 4 H); 1,61-1,58 (м, 1H); 1,46-1,28 (м, 16H); 1,13-1,08 (м, 1H). МS (EI) рассчитано для C23H35N6O4 [М + H]+ 459, найдено459.
Соединения 15-3 и 15-5 были получены, как описано для Соединения 15-4 (Пример 30), с использованием соответствующего амина.
HTRF PI3K биохимический анализ для измерения собственной активности соединений-ингибиторов
PI3-Киназные биохимические анализы были разработаны для измерения присущей соединениям активности и зависимого от соединения ингибирования альфа, бета, дельта и гамма PI3K изоформ ферментов. Этот анализ был разработан и затем оптимизирован из набора, изготавливаемого компанией Upstate (MilLipore catalog # 33-047), и был сконфигурирован для HTS и SAR скрининга. Вкратце, эта процедура основана на особой специфичности и высоком сродстве связывания ферментного реакционного субстрата фосфатидил(3,4,5)трифосфата (PIP3) с GRP1 плекстрин гомологичным (PH) доменом для генерирования сигнала. В отсутствие PIP3, формируется HTRF (гомогенный перенос энергии флуоресценции с разрешением по времени) комплекс, состоящий из европий (Eu)-меченного анти-GST, GST-меченного GRP1-PH домена, биотин-PIP3 и стрептавидин-конъюгированного APC. Природный PIP3, продуцируемый посредством PI3-Киназной активности, отщепляет конкурентным образом биотин-PIP3 от PH домена, приводя к потере переноса энергии (HTRF комплекс) и уменьшению сигнала. Формат этого анализа одинаковый для всех 4 изоформ PI3K; разница заключается в концентрации фермента, используемой для достижения надежного окна анализа. Альфа, бета и дельта анализы осуществляют при 0,5, 1 и 0,3 нМ ферментов, и гамма анализ осуществляют при 5 нМ фермента. Концентрация ATP составляет 100 мкМ в альфа, бета и дельта анализах и 50 мкМ ATP в гамма анализе. Все реакции осуществляют при 5 мкМ PIP2.
Протокол анализа
Осуществляют серийные разведения соединений (3-кратно в 100% DMSO) в 384-луночном полипропиленовом планшете от колонки 3 до колонки 12 и от колонки 13 до колонка 22 для получения 10 концентраций доза-ответ для каждого испытываемого соединения. Колонки 1, 2, 23 и 24 содержат либо только DMSO, либо фармакологический известный контрольный ингибитор. После осуществления титрований, 2,5 нл соединений в 384 луночных планшетах переформатируют и переносят при помощи акустического устройства для переноса в четырех повторах в 1536 аналитический планшет (Greiner) для анализа всех четырех PI3K изоформ фермента.
PI3-Киназный биохимический анализ оптимизировали с использованием HTRF набора от компании Upstate (Millipore). Набор для анализа содержит шесть реагентов: 1) 4X Реакционный Буфер; 2) нативный PIP2 (субстрат); 3) Стоп (EDTA); 4) Смесь для детекции A (Стрептавидин-APC); 5) Смесь для детекции B (Eu-меченный Анти-GST плюс GST-меченный PH-домен); 6) Смесь для детекции C. Кроме того, были получены или приобретены коммерческим путем следующие вещества: PI3Киназа (альфа 14-602, бета 14-603, гамма 14-558 и дельта 14-604 от компании Upstate (Millipore), дитиотреитол (Sigma, D-5545), Аденозин-5' трифосфат (InVitrogen, Cat#AS001A), нативный PIP3 (PI(3,4,5)P3, diC8, H+, CELLSIGNALS, INC. Cat #907) DMSO (Sigma, 472301).
PI3Киназный реакционный буфер получали путем разведения исходного раствора 1:4 деионизированной водой. DTT, PIP2 и Биотин-PIP3 добавляли в 1536 аналитический планшет при конечной концентрации 5 мМ, 5 мМ и 25 нМ в день использования. Добавление фермента и пред-инкубацию соединения инициировали путем добавления 1,25 мкл PI3K (при двукратной конечной концентрации) в 1X реакционном буфере во все лунки с использованием BioRaptor. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакции инициировали путем добавления 1,25 мкл 2X раствора субстрата (PIP2 и ATP в 1X реакционном буфере) с использованием BioRaptor. Планшеты инкубировали во влажной камере при комнатной температуре в течение одного часа. Реакции гасили путем добавления 0,625 мкл стоп раствора во все лунки с использованием BioRaptor. После гашения реакционные смеси обрабатывали для определения образования продукта путем добавления 0,625 мкл раствора для детекции во все лунки с использованием BioRaptor (Смесь для детекции C, Смесь для детекции A и Смесь для детекции B, объединенные вместе в соотношении 18:1:1 за 2 часа до использования). По прошествии одного часа инкубации в темноте измеряли HTRF сигнал на Envision планшет-ридере, установленном на 330 нм возбуждения и двойную детекцию эмиссии при 620нМ (Eu) и 665нМ(APC).
Анализ данных
Потеря HTRF сигнала из-за смещения биотинилированного-PIP3 от PH домена посредством PI3K-зависимого преобразования PIP2 в PIP3. Эта потеря сигнала является нелинейной относительно увеличения как продукта, так и времени. Эта нелинейная детекция будет влиять на точность расчетов значений ИК50; поэтому необходим корректирующий фактор для получения более точных значений ИК50. Эту коррекцию выводили из PIP3 стандартной кривой эксперимента в отдельном аналитическом планшете. Все данные рассчитывали с использованием отношения флуоресценции акцептора (APC) к донору (Европий) в каждой лунке аналитического планшета. Процент ингибирования для каждой концентрации соединения рассчитывали следующим образом: %ингибирования=100×(отношение флуоресценции-CtrlB)/(CtrlA-CtrlB), где CtrlA=PI3Киназная реакция+известный сравнительный ингибитор и CtrlB=PI3K+DMSO. Затем рассчитывали значение ИК50, подгоняя данные % ингибирования к уравнению: %ингибирования=min+(Max-min)/1+([ингибитор]/ИК50)^n), где min означает % ингибирования с использованием ингибитора, max означает сигнал в DMSO контроле, и n означает наклонную Хилла.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
Следующая таблица представляет биологические данные, полученные для настоящего изобретения. Биологические данные собирали с использованием методов, описанных выше. Для каждого соединения значения PI3Kдельта ИК50 представлены вместе с относительной селективностью против PI3Kальфа, а также физической формой соединения, используемого в этом анализе.
Определение относительной селективности для данного соединения осуществляли в виде относительного показателя (PI3K-альфаИК50 значение/PI3K-дельтаИК50 значение).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПУРИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ ДЕЛЬТА ЧЕЛОВЕКА | 2013 |
|
RU2661896C2 |
| ГЕМИНАЛЬНО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИАНОЭТИЛПИРАЗОЛОПИРИДОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ JANUS КИНАЗ | 2014 |
|
RU2664533C2 |
| ЦИКЛОАЛКИЛНИТРИЛПИРАЗОЛОПИРИДОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ | 2014 |
|
RU2655380C2 |
| N-(2-ЦИАНОГЕТЕРОЦИКЛИЛ)ПИРАЗОЛОПИРИДОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ | 2014 |
|
RU2669922C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2725616C2 |
| УЛУЧШЕННЫЕ АГОНИСТЫ АПЕЛИНОВОГО РЕЦЕПТОРА (APJ) И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ | 2016 |
|
RU2766148C1 |
| АЗЕТИДИНИЛДИАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИН-ЛИПАЗЫ | 2010 |
|
RU2569298C2 |
| АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА МЕЛАНОКОРТИНА | 2007 |
|
RU2411240C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С, ИМЕЮЩИЕ ЖЕСТКУЮ ВЫТЯНУТУЮ ЦЕПЬ И СОДЕРЖАЩИЕ ФРАГМЕНТ { 2-[4-(БИФЕНИЛ-4-ИЛ)-1Н-ИМИДАЗО-2-ИЛ]ПИРРОЛИДИН-1-КАРБОНИЛМЕТИЛ} АМИНА | 2012 |
|
RU2625787C2 |
| ИНГИБИТОРЫ АКТИВНОСТИ АКТ | 2010 |
|
RU2579513C2 |
Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, которые обладают свойствами ингибитора PI3K-альфа и относительной селективностью в отношении PI3K-дельта. Соединения могут найти применение для лечения артрита, астмы и обструктивных заболеваний дыхательных путей, аутоиммунных заболеваний или расстройств, а также рака. В формуле I
R1 выбран из водорода, C1-5алкила или C3-8циклоалкила, где R1 необязательно замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из водорода, фтора и хлора; R2 выбран из циклопропила, изобутила, 2-метилпропила, метила, этила, йода, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пиридинила, пирролидинила, пиперидинила, этоксикарбонила, циклогексила, фенила, хиназолинила, изохинолинила, пиразолила, имидазолила, индолила, индазолила, тиазолила, пиразоло[1,5-a]пиримидинила, 3,6-дигидро-2Н-пиранила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинила, циклобутила, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, бензимидазолила, морфолинила, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридинила, 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразолила, где R2 замещен 0, 1 или 2 независимо выбранными R3; n имеет значение 0, 1, 2 или 3; A представляет собой C3-12циклоалкил, моно- или бициклический C3-7гетероциклоалкил, содержащий атом азота в качестве гетероатома, и C6-12спироциклил, содержащий атом азота в кольце; L выбран из O, S, SO2 и -CH2; K выбран из связи, O, N((C1-5)алкил)1-2 и -C(O)N(Rb)-(CH2)m; Rb представляет собой Н или C1-10алкил; m имеет значение 0; R3 независимо выбран из атома фтора, атома хлора, метила, этила, пропила, метокси, пиразолила, тиазолила, бензизоксазолила, пиразинила, циклопропила, пиридинила, циклопропилметила, гидрокси, оксо, диметиламино, морфолинила, имидазолила, пирролидинила, пиперидинила, трет-бутила, трифторметила, метоксиметила, изоксибутилкарбокси, трет-бутилкарбокси, фенилкарбокси, водорода, метилпропилкарбокси, этоксикарбонила и др. указанных в формуле изобретения, где каждый R3 замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями R4 и каждый R4 независимо выбран из метила, трифторметила, метокси, амино, диметиламино, атома фтора, циано, оксо, пиперазинила, бутеноила, метилэтила, этила, трет-бутила, 1,1,3,3-тетраметилбутила (C1-10 алкила), атома хлора, циклопропила, дифторметила, гидроксиметила, фторметила, фенила, трет-бутоксикарбонила, трет-бутилкарбокси, этилкарбокси, пиразолила, этилкарбонила, тиазолила и фуранила; R4 замещен 0, 1 или 2 заместителями R5 и каждый заместитель R5 независимо выбран из метила, гидрокси и атома фтора. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 17 табл., 30 пр.
1. Соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер
,
R1 выбран из водорода, C1-5алкила или C3-8циклоалкила, где R1 необязательно замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из водорода, фтора и хлора;
R2 выбран из циклопропила, изобутила, 2-метилпропила, метила, этила, йода, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пиридинила, пирролидинила, пиперидинила, этоксикарбонила, циклогексила, фенила, хиназолинила, изохинолинила, пиразолила, имидазолила, индолила, индазолила, тиазолила, пиразоло[1,5-a]пиримидинила, 3,6-дигидро-2Н-пиранила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинила, циклобутила, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, бензимидазолила, морфолинила, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридинила, 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразолила, где R2 замещен 0, 1 или 2 независимо выбранными R3;
n имеет значение 0, 1, 2 или 3;
A представляет собой C3-12циклоалкил, моно- или бициклический C3-7гетероциклоалкил, содержащий атом азота в качестве гетероатома, и C6-12спироциклил, содержащий атом азота в кольце;
L выбран из O, S, SO2 и -CH2;
K выбран из связи, O, N((C1-5)алкил)1-2 и -C(O)N(Rb)-(CH2)m;
Rb представляет собой Н или C1-10алкил;
m имеет значение 0;
R3 независимо выбран из:
атома фтора, атома хлора, метила, этила, пропила, метокси, пиразолила, тиазолила, бензизоксазолила, пиразинила, циклопропила, пиридинила, циклопропилметила, гидрокси, оксо, диметиламино, морфолинила, имидазолила, пирролидинила, пиперидинила, трет-бутила, трифторметила, метоксиметила, изоксибутилкарбокси, трет-бутилкарбокси, фенилкарбокси, водорода, метилпропилкарбокси, этоксикарбонила, нафталинилкарбокси, бензилкарбокси, изобутилкарбокси, 2,2-диметилпропилкарбокси, метилкарбокси, этилкарбокси, метилэтилкарбокси, циклопентилкарбонила, циклобутилкарбонила, спиро[2.4]гептилкарбонила, имидазолилкарбонила, этилкарбонила, метилэтилкарбонила, пропилоксикарбонила, фенилкарбонила, пиперидинилкарбонила, нафталинилкарбонила, циклогексикарбонила, метилкарбонила, (тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)карбонила, тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонила,оксазолилкарбонила, пиридинилкарбонила, циклопропилкарбонила, пирролидинилметилкарбонила, азетидинилкарбонила, тетрагидропиранилкарбонила, тетрагидропиранилкарбониламино, циклопропиламинокарбонила, тетрагидрофуранилкарбонила, изоксазолилкарбонила, пирролидинилметилкарбонила, пиразоло[1,5-a]пиридинилкарбонила, пиразоло[1,5-a]пиримидинилкарбонила, триазолилкарбонила, 1,2,3-триазолилкарбонила, имидазо[1,2-a]пиримидинилкарбонила, тиадиазолилкарбонила,1,2,3-тиадиазолилкарбонила, фуро[3,2-b]пирролилкарбонила, пиразолилкарбонила, пирролидинилкарбонила, гидроксиметила, фторметила, пирролилкарбонила, имидазо[1,2-b]пиразолилкарбонила, пирроло[3,2-b]пиридинилкарбонила, пирроло[1,2-d]тетразолилкарбонила, оксадиазолилкарбонила,
1,2,5-оксадиаксолилкарбонила, 1,3,4-оксадиазолилкарбонила,
1,2,4-оксадиазолилкарбонила, пирроло[1,2-b]пиразолилкарбонила, этилкарбонила, трет-бутилкарбонила, азетидинилпропилоксикарбонила, трифторметилсульфонила, этилсульфонила, метилсульфонила, этилсульфониламино, метилсульфониламино, (метилэтил)сульфонила, фенилсульфонила, имидазолилсульфонил, нафталинилсульфонил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинилкарбонила, [1,2,4]триазоло-[1,5-a]пиридинилкарбонила, ацетиламино, азабицикло[3.1.0]гексилкарбонила,
азабицикло[2.2.1]гептилкарбонила, метилэтиламинокарбонила, циклогексиламинокарбонила ,фениламинокарбонила,
1-фенилэтиламинокарбонила, диметилэтиламинокарбонила, тетраметилбутиламинокарбонила, бензиламинокарбонила, этиламинокарбонила, оксазолилкарбониламино, диметилпропилкарбониламино, метилкарбониламино, бицикло[2.2.1]гептилкарбонила, пропиламинокарбонила, изопропилкарбониламино, бензила, фенила, бензоксикарбонила, циклогексилметила, фенилметила, 1-фенилэтила, пирролилметила, пиримидинила, тиено[2,3-d]пиримидинила, тиено[3,2-c]пиридинила, дифторметила, [1,2,4]триазоло[4.3-a]пиразинила, фталазинила, пиразоло[3,4-d]пиримидинила, морфолинилкарбонила,
трет-бутиламинокарбонила, трет-бутилoксикарбониламино,
2-метилпропилкарбонила, (2-метилпроп-1-ен)карбонила, этилкарбониламино, циклопропилкарбониламино, циано, (метиламино)метила, тетрагидро-2H-пиранилкарбониламино, имидазо[4,5-b]пиридинила, 1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридинил, пиранилкарбонила, амино, гидроксиизопропила, 2-гидроксипропила и изобутилкарбонила;
где каждый R3 замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями R4 и каждый R4 независимо выбран из метила, трифторметила, метокси, амино, диметиламино, атома фтора, циано, оксо, пиперазинила, бутеноила, метилэтила, этила, трет-бутила, 1,1,3,3-тетраметилбутила (C1-10алкила), атома хлора, циклопропила, дифторметила, гидроксиметила, фторметила, фенила, трет-бутоксикарбонила, трет-бутилкарбокси, этилкарбокси, пиразолила, этилкарбонила, тиазолила и фуранила;
R4 замещен 0, 1 или 2 заместителями R5 и каждый заместитель R5 независимо выбран из метила, гидрокси и атома фтора.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер по п.1, где соединение выбрано из следующих:
трет-бутил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-[пирролидин-3-илокси]-9H-пурин;
трет-бутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
2-метилпропил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
нафтален-2-ил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
бензил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
4-метилфенил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
фенил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
2,2-диметилпропил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
3-(трифторметил)фенил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
4-метоксифенил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-метил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-({9-метил-8-[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[8-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[8-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[8-(4-гидроксифенил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-метил-8-(1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-({8-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-9-метил-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-метил-8-(2-метил-1H-индол-7-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-[(9-метил-8-пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил-9H-пурин-6-ил)окси]пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-({8-[4-(ацетиламино)фенил]-9-метил-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-метил-8-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-({8-[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-9-метил-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-метил-8-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-метил-8-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-[(8-изохинолин-4-ил-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси]пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[8-(1H-индазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-((8-(3-метоксициклобутил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-((9-метил-8-(3-метил-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[8-(2-трет-бутил-1,3-тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
метил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
этил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
1-метилэтил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[8-(2-трет-бутил-1,3-тиазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(фенилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклопентилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(нафтален-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклогексилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-(метоксиацетил)пирролидин-3-ил]окси}-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илацетил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1,3-оксазол-5-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанон;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-3-ил)-9-метил-6-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-3-ил)-9-метил-6-{[1-(фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклопентилкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-3-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-3-ил)-9-метил-6-[(1-пропаноилпиперидин-4-ил)окси]-9H-пурин;
3-[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-(1-[(5-метилизоксазол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
1-{2-[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}пирролидин-2-он;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(нафтален-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(пиридин-3-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-({1-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({-1-[(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
6-({1-[(2,5-диметил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1,2,5-оксадиазол-3-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-{[3-(1-метилэтил)-1H-пиразол-5-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-{[1-(1-метилэтил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-(изоксазол-5-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1H-пиразол-5-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(пиразолo[1,5-a]пиридин-3-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
6-({1-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1H-1,2,3-триазол-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-(имидазо[1,2-a]пиримидин-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(5-метил-1,2,3-тиадиазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
6-({1-[(7-хлор[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(4-метил-1H-пиразол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
5-{[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}-N,N-диметил-1,3,4-оксадиазол-2-амин;
2-(3-{[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ол;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(3-метилизоксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-{[1-(1-метилэтил)-1H-пиразол-5-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(6-метилпиридин-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-(4H-фуро[3,2-b]пиррол-5-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-{[1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(2-метилпиридин-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(5-метил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
6-({1-[(2,4-диметил-1,3-оксазол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
6-({1-[(1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
6-({1-[(5-циклопропилизоксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-{[1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
4-{[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}-1-метилпирролидин-2-он;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-({1-[(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(пиридин-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(5-метилизоксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(пиридин-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
6-({1-[(5-этилизоксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(4-метилизоксазол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-(1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1H-пиразол-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
6-({1-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(5-метил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
6-({1-[(3-трет-бутил-1-метил-1H-пиразол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
4-{[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}-1-(1-метилэтил)пирролидин-2-он;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1,2,5-триметил-1H-пиррол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
2-(5-{[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ол;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1H-пирролo[3,2-b]пиридин-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(6,7-дигидро-5H-пирролo[1,2-d]тетразол-5-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
6-{[1-(5,6-дигидро-4H-пирролo[1,2-b]пиразол-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
6-({1-[(2-этил-4-метил-1,3-оксазол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-{[5-(1-метилэтил)изоксазол-4-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1,3-оксазол-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
1-(3-((9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)этанон;
1-(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
1-(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он;
1-(3-((9-этил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(2-(трет-бутил)тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(2-(трет-бутил)тиазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-циклопропил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(1H-индазол-6-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-метил-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-метил-8-(1H-пирролo[2,3-b]пиридин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(1H-индол-6-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(1H-индазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(1H-индол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-метил-8-(6-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-(этилсульфонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1-метилэтил)сульфонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(трифторметил)сульфонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(фенилсульфонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[(1-метил-1H-имидазол-4-ил)сульфонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(нафтален-2-илсульфонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(бифенил-4-илсульфонил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
N-циклогексил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксамид;
3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}-N-(3-метилфенил)пирролидин-1-карбоксамид;
3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}-N-(1-метилэтил)пирролидин-1-карбоксамид;
3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}-N-(1,1,3,3-тетраметилбутил)пирролидин-1-карбоксамид;
3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}-N-[(1R)-1-фенилэтил]пирролидин-1-карбоксамид;
этил N-{[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}аланинат;
N-этил-3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-карбоксамид;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1-фенилэтил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклогексилметил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
4-{[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]метил}-N,N-диметиланилин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(1H-пиррол-2-илметил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-пиримидин-2-илпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(6-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-тиено[3,2-c]пиридин-4-илпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-тиено[3,2-d]пиримидин-4-илпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-пиридин-2-илпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
1-[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]фталазин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[6-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-(4-фуран-2-илпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-(6-метилпиразин-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(5,6-диметилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-тиено[2,3-d]пиримидин-4-илпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
4-[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]-1-метил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-({1-[6-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)циклопентил)(морфолино)метанон;
трет-бутил-[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}циклопентил]карбамат;
трет-бутил-[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}циклопентил]карбамат;
N-[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}циклопентил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид;
1-[3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]окси}циклопентил]-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он;
трет-бутил-3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)тио)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)сульфонил)пирролидин-1-карбоксилат;
(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)тио)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанон;
1-(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)тио)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)сульфонил)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанон;
1-(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)сульфонил)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
циклопропил(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)тио)пирролидин-1-ил)метанон;
этил-3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)тио)пирролидин-1-карбоксилат;
изобутил-3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)тио)пирролидин-1-карбоксилат;
(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)тио)пирролидин-1-ил)(1-метил-1H-пиразол-3-ил)метанон;
(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)тио)пирролидин-1-ил)(2-метилоксазол-4-ил)метанон;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-((1-(пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)тио)-9H-пурин;
4-(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)тио)пирролидин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин;
трет-бутил-3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат;
(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)метил)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанон;
1-(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
этил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}-4-фторпирролидин-1-карбоксилат;
бензил-3-этил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}-2-метилпирролидин-1-карбоксилат;
2-(диметиламино)этил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
2-(диметиламино)пропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-({8-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-2-метилпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-4,4-дифторпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-3-ол;
2-{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}циклопентанамин;
6-{[1-(азетидин-3-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
2-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}циклопентанамин;
6-({1-[1-азабицикло[2.2.1]гепт-3-илкарбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклобутилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
6-({1-[(3,3-дифторциклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({1-[(2-метилциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({1-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-({1-[бицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
1-[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-амин;
1-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}циклобутанамин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-(тетрагидрофуран-3-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
4-[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]-2-метил-4-оксобутан-2-амин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-4-метоксипирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-{[1-(3-метилбут-2-еноил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({1-[(-метилциклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-({1-[(2,3-диметилциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[спиро[2,4]гепт-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-{[2-(дифторметил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-({1-[(2,2-диметилциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({1-[(3-метилциклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}циклопропил)метанол;
9-этил-6-{[1-{[2-(фторметил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]окси}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({(3S)-1-[(2-фторциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-(1,3-оксазол-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-4-фторпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
циклопропил(2-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-3-метилпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-[4-(трифторметокси)фенил]-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метоксипиридин-4-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-[4-(трифторметил)фенил]-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-8-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-9-этил-9H-пурин;
3-фтор-5-(9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин-8-ил)фенол;
9-метил-8-(3-метил-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-5-ил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-метил-8-(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-метил-8-(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
N-[3-фтор-5-(9-метил-6-{[(3S)-1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин-8-ил)фенил]метансульфонамид;
5-(9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин-8-ил)пиридин-3-амин;
8-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(6-хлорпиридин-3-ил)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9-пропил-9H-пурин;
8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9-пропил-9H-пурин;
9-метил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-(2,2-дифторэтил)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(5,6-дигидро-4H-пирролo[1,2-b]пиразол-3-ил)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(3-фтор-4-метоксифенил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(1H-пирролo[2,3-b]пиридин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9H-пурин;
8-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(2,4-диметилпиримидин-5-ил)-9-этил-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин;
8-иод-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(3-фтор-4-метоксифенил)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(4-метокси-3-метилфенил)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
2-метокси-5-(9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин-8-ил)пиридин-3-карбонитрил;
N-[2-метокси-5-(9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин-8-ил)пиридин-3-ил]метансульфонамид;
9-метил-8-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-8-(4,5,6,7-тетрагидропиразолo[1,5-a]пиридин-3-ил)-9H-пурин;
N-[5-(6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-9H-пурин-8-ил)-2-метоксипиридин-3-ил]метансульфонамид;
5-(6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-9H-пурин-8-ил)-2-метоксипиридин-3-карбонитрил;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-9H-пурин;
5-(6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-9H-пурин-8-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амин;
5-(6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-9H-пурин-8-ил)-N,N-диметилпиримидин-2-амин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-4-этилпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(5-метоксипиридин-2-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{[1-(2-метилпропаноил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-({1-[(3,3-дифторциклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-6-{[1-(2-метилпропаноил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-({1-[(3,3-дифторциклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-6-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-6-({1-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-6-({1-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(4,5,6,7-тетрагидропиразолo[1,5-a]пиридин-3-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-{[1-(2-метилпропаноил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(4,5,6,7-тетрагидропиразолo[1,5-a]пиридин-3-ил)-9H-пурин;
(3-((9-этил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанон;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-4,4-диметилпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[5-(циклопропилкарбонил)-5-азаспиро[2,4]гепт-7-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)-4-метилпирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
циклопропил([3-(дифторметил)-4-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)метанон;
циклопропил(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)-4-(фторметил)пирролидин-1-ил)метанон;
9-этил-6-((1-(этилсульфонил)пирролидин-3-ил)окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
N-этил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксамид;
N-этил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}-N-метилпирролидин-1-карбоксамид;
N-циклопропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}-N-метилпирролидин-1-карбоксамид;
6-{[1-(азетидин-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}-N-метил-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид;
9-этил-6-({1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-({1-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({(3S)-1-[(метилазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}-N-метил-N-фенилпирролидин-1-карбоксамид;
(1-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}пирролидин-3-ил)метанол;
6-({1-[(3,3-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
1-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}-3-метилпирролидин-3-ол;
9-этил-6-({1-[(3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
6-{[1-(3-азабицикло[3,1,0]гекс-3-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-(пиперидин-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-({1-[(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-илкарбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
1-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-ил]карбонил}азетидин-3-ол;
6-({1-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-({1-[(3-фторазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}окси)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
(3-((9-этил-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-6-((1-пропилпирролидин-3-ил)окси)-9H-пурин;
6-((1-бензил-4,4-диметилпирролидин-3-ил)окси)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-{[1-(2-метилфенил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-пиридин-2-илпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-этил-6-{[1-(4-метилпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-фенилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-этил-6-{[1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-6-{[1-(3-фторфенил)пирролидин-3-ил]окси}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-пиримидин-5-илпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-пиридин-3-илпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
6-{[1-(1,2-бензизоксазол-6-ил)пирролидин-3-ил]окси}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-пиразин-2-илпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-{[1-пиридин-2-илпиперидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
трет-бутил-(3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}циклобутил)карбамат;
N-(4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}циклогексил)пропанамид;
N-(4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}циклогексил)циклопропанкарбоксамид;
N-(3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}циклопентил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид;
N-(3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}циклобутил)этансульфонамид;
8-(2,3-диметилфенокси)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(3-фтор-5-метоксифенокси)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-метил-8-[(2-метилпиримидин-5-ил)окси]-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(3-фтор-4-метоксифенокси)-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
трет-бутил-3-({9-этил-8-[метил(2-метилпропил)амино]-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-({9-этил-8-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-({9-этил-8-[3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил]-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-этил-8-(4-метилпиперидин-1-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-этил-8-(4-фенилпиперидин-1-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-({9-этил-8-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-({9-этил-8-[метил(1-метилэтил)амино]-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[9-этил-8-(3-метилпирролидин-1-ил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат;
8-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-9-этил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-циклопропил-9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-этил-8-(2-метилпропил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-метил-8-(2-метилпропил)-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
8-(дифторметил)-9-этил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-9H-пурин;
9-этил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-8-(трифторметил)-9H-пурин;
9-метил-6-{[1-пропаноилпирролидин-3-ил]окси}-8-(трифторметил)-9H-пурин;
трет-бутил-3-({9-этил-8-[(2,2,2-трифторэтил)карбамоил]-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
9-этил-6-((1-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)пирролидин-3-ил)окси)-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
трет-бутил-3-({8-[(циклопропилметил)карбамоил]-9-этил-9H-пурин-6-ил}окси)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-{[8-(циклогексилкарбамоил)-9-этил-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат; и
трет-бутил-3-{[9-этил-8-(этилкарбамоил)-9H-пурин-6-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат.
3. Соединение по п.1, где K представляет собой связь.
4. Соединение по п.3, где L представляет собой O.
5. Соединение по п.3, где L выбран из S и SO2.
6. Соединение по п.3, где L представляет собой CH2.
7. Соединение по п.1, где A выбран из пирролидинила, пиперидинила, циклобутила, циклогексила, азаспиро[2,4]гепт-2-ила, азабицикло[2.2.1]гептанила, азетидинила и циклопентила.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора PI3K-альфа и относительной селективностью в отношении PI3K-дельта, включающая в терапевтически эффективном количестве соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Соединение по любому из пп.1-8, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, обладающие свойствами ингибитора PI3K-альфа и относительной селективностью в отношении PI3K-дельта, для применения в терапии.
10. Соединение по любому из пп.1-8, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер для лечения заболевания, опосредованного PI3K-дельта.
11. Соединение по любому из пп.1-8, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер для применения при лечении состояния у млекопитающего, которое можно облегчить путем селективного ингибирования PI3K-дельта, где состояние выбрано из следующих: артрит, астма и обструктивные заболевания дыхательных путей, аутоиммунные заболевания или расстройства и рак.
12. Соединение по п.11, где указанное состояние представляет собой артрит.
13. Соединение по п.12, где указанное состояние выбрано из ревматоидного артрита, ювенильного артрита и псориатического артрита.
14. Соединение по п.11, где указанное состояние представляет собой астму или обструктивные заболевания дыхательных путей.
15. Соединение по п.11, где указанное состояние выбрано из следующих: хроническая астма, поздняя астма, гиперреактивность дыхательных путей, бронхит, бронхиальная астма, аллергическая астма, наследственная бронхиальная астма, приобретенная бронхиальная астма, аллергическая астма, вызываемая пылью, рецидивирующая обструкция дыхательных путей и хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD) и эмфизема.
16. Соединение по п.11, где состояние представляет собой астму.
17. Соединение по п.11, где состояние представляет собой рак.
| Hassan A Y, Some Cyclization Reactions of 6-Mercaptopurine with Expected Biological Activity ASIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, 2010, Vol: 22, Nr: 1, Page(s): 689-698 | |||
| Ibrahim N et al., Novel 8-arylated purines as inhibitors of glycogen synthase kinase, European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, Vol: 45, Nr: 8, Page(s): 3389-3393 | |||
| WO 2004074278 A1, 02.09.2004 | |||
| WO 2004111032 A1, 23.12.2004 | |||
| Kochergin P M; Gromov M Yu; Aleksandrova E V; Skachilova S Ya | |||
| Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков | 1922 |
|
SU6A1 |
| ПРЕДОХРАНИТЕЛЬНАЯ ШАРИКОВАЯ МУФТА | 1972 |
|
SU421819A1 |
| SCHABEL F M Jr; MONTGOMERY J A; SKIPPER H E; LASTER W R Jr; THOMSON J R | |||
| Experimental evaluation of potential anticancer agents | |||
| I | |||
| Quantitative therapeutic evaluation of certain purine analogs CANCER RESEARCH, 1961, vol 21, pages 690-699 | |||
| Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
| Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков | 1922 |
|
SU6A1 |
| Разборный с внутренней печью кипятильник | 1922 |
|
SU9A1 |
| CN 102838600 A, 26.12 | |||
| Изложница с суживающимся книзу сечением и с вертикально перемещающимся днищем | 1924 |
|
SU2012A1 |
| WO 2012037226 A1, 22.03.2012 | |||
| WO 2012003264 A1, 05.01.2012 | |||
| WO 2011075643 A1, 23.06.2011 | |||
| Подогреватель питательной воды для паровозов | 1926 |
|
SU4926A1 |
| WO 2010005558 A2, 14.01.2010 | |||
| WO 2008019124 A1, 14.02.2008. | |||
