Способ прогнозирования неблагоприятного ответа на анти-VEGF терапию макулярной неоваскуляризации по показателям внутриглазного давления Российский патент 2024 года по МПК A61B3/16 A61F9/00 

Изобретение относится к медицине, а именно, к офтальмологии и может быть использовано для прогнозирования неблагоприятного ответа на анти-VEGF терапию макулярной неоваскуляризации по показателям внутриглазного давления.

Выявление модифицируемых факторов риска неблагоприятного ответа на анти-VEGF терапию неоваскулярной формы возрастной макулярной неоваскуляризации (ВМД; синоним: макулярная неоваскуляризация, МНВ) имеет чрезвычайно важное значение в практической офтальмологии, поскольку раскрывает возможность повышения шансов пациента на лучший исход лечения. Модифицируемые факторы риска - ценные действенные инструменты, позволяющие управлять конечным результатом.

Прогнозирование ответа больных с МНВ на антиангиогенную терапию чаще проводят с помощью оптической когерентной томографии сетчатки (ОКТ).

Известен способ прогнозирования риска развития субретинального фиброза, отражающего неблагоприятный исход у пациентов с экссудативной формой возрастной макулярной дегенерации (ВМД) на фоне анти-VEGF-терапии, при котором проводят оптическую когерентную томографию (ОКТ) с определением вариабельности - отклонения величины центральной толщины сетчатки от исходной, флюктуацию - как длину перпендикулярной линии, проведенной от слоя ретинального пигментного эпителя (РПЭ) до внутренней пограничной мембраны в зоне фовеа и в двух парафовеолярных зонах. Вариабельность и флюктуацию определяют в процессе лечения. При значении вариабельности 452 мкм и более, флюктуации в центральной зоне 208,5 и более, в парафовеолярной зоне 285 и более прогнозируют риск развития субретинального фиброза. (RU 2793419,03.04.23). Способ принят за ближайший аналог.

Недостатком способа является то, что вариабельность и флюктуацию определяют в процессе лечения, а не до его начала, кроме того, имеется недоучет влияния системных факторов на эффективность лечения, которые теоретически могут сами определять и степень флюктуаций толщины сетчатки, и процесс эффективности лечения в целом.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа прогнозирования неблагоприятного ответа на антиангиогенную терапию при МНВ с помощью количественной оценки внутриглазного давления.

Техническим результатом предлагаемого способа является определение показаний для проведения анти-VEGF терапии при МНВ с повышением эффективности лечения больных МНВ анти-VEGF препаратами.

Технический результат достигается за счет оценки показателей внутриглазного давления, полученных бесконтактным способом определения на больном глазу.

Установлено, что ответ на лечение анти-VEGF препаратами зависит от множества причин, включая характеристику очага неоваскуляризации, тип МНВ, флюктуацию сетчатки в центральной зоне на фоне лечения, от продолжительности заболевания, регулярности введения препарата и др.

Мы провели специальное исследование, в котором изучали, каким образом отражаются различные показатели на ответе на ангиостатическое лечение. Результаты исследования показали, что одним из факторов, определяющих ответ на антиангиогенную терапию, является величина внутриглазного давления пораженного глаза.

Была выявлена достоверная корреляционная связь между значениями ВГД и ответом на терапевтическое лечение (Р=0,05). Фиг. 1. Линия тренда, отражающая корреляционную зависимость типа ответа на лечение от внутриглазного давления.

Корреляционный анализ связи количественных показателей ВГД с ответом на лечение (респондент - код 1, все остальные - нереспонденты, код 0) выявил статистически значимую обратную линейную корреляцию (r=-0,216 (р=0,038). Выявленный факт позволил отнести ВГД - к самостоятельным факторам риска плохого ответа на лечение.

Мы провели также ROC-анализ с оценкой чувствительности и специфичности плохого ответа на лечения (код 0) в зависимости от ВГД Фиг. 2. ROC - кривая с оценкой специфичности и чувствительности ВГД в качестве фактора риска плохого ответа на лечение.

Площадь области под кривой составила 0,645, что свидетельствует о значимом, умеренном влиянии ВГД на исход. В качестве маркера было выбрано ВГД=12,6 мм рт ст.- точка баланса, в которой чувствительность и специфичность плохого ответа примерно совпадают. При этом значении ВГД чувствительность плохого ответа составила 0,603, а специфичность - 0,737. В группе нереспондентов с ВГД<12,6 мм рт.ст. было 40% наблюдений, а в группе респондентов - 74%. Таким образом, если ВГД повышается выше 21 мм рт.ст. шансы плохого ответа увеличиваются примерно в 4 раза. Границы ДИ не пересекаются, что свидетельствует о достоверности полученных результатов: р=0,00784 (р<0,01). Таблица - Отношение шансов и границы 95% доверительного интервала маркера ВГД<12,6 мм рт ст.

Таким образом, показатель ВГД продемонстрировал себя в качестве модифицируемого самостоятельного и независимого фактора риска плохого ответа на анти-VEGF-терапию нВМД. Биомаркером, ассоциированным с идеальным ответом на лечение, следует считать величину 12,6 мм рт.ст., а коридор рекомендуемых значений - 11-21 мм рт ст. Повышение офтальмотонуса с выходом персонифицированных значений за этот коридор ухудшит исход лечения. В свою очередь, это может стать инструментом для регуляции и снижения риска плохого ответа на лечение и повышения эффективности. Определение ВГД за 2 недели до начала лечения позволяет в случае повышенного ВГД скорректировать его до начала лечения.

Способ осуществляют следующим образом. За 2 недели до проведения анти-VEGF терапии определяют на больном глазу величину внутриглазного давления бесконтактным методом. При его величине более 21 мм рт.ст. прогнозируют неблагоприятный ответ на анти-VEGF терапию.

Клинический пример 1.

Пациент В., 81 год. Диагноз активная МНВ 1 типа.

Visus до ИВВ OD: О/Зр (б/к): 0.4 н/к

По данным ОКТ толщина сетчатки в центре ЦТР=540 мкм (выраженный отек сетчатки).

ОКТ OD - профиль макулы деформирован за счет отека, утолщен комплекс «пигментный эпителий-мембрана Бруха».

Офтальмоскопия: неоднородный по цвету очаг в макуле, проминирующий в стекловидное тело, около 1,5 PD.

Пациенту рекомендована анти-VEGF терапия.

За 2 недели до даты плановой госпитализации измерили бесконтактным методом на тонометре внутриглазное давление (ВГД). Показатели ВГД составили 14 мм рт ст. Показатели указывали на благоприятный ответ на анти-VEGF терапию. Пациент госпитализирован в плановом порядке. Пациенту на операционном столе ввели интравитреально Ранибизумаб в соответствии с инструкцией к препарату.

Получен благоприятный ответ в виде повышения зрения и снижения толщины сетчатки в макуле. Так, острота зрения составила после 3 инъекций ИВВ OD: О/6 р (б/к); градиент прироста функций составил 3 строчки.

Visus после 3 ИВВ OD: O/7 р (б/к).

ЦТР=265 мкм (толщина сетчатки нормализовалась).

Отек сетчатки уменьшился по высоте и площади. В целом лечение оказалось эффективным. Отпущен под наблюдение.

Клинический пример 2. Пациентка М. 70 лет. Диагностирована МНВ 2 типа на левом глазу.

Visus до ИВВ OS: О/Зр (б/к): 0.2 н/к

ЦТР=685 мкм.

ОКТ OS: - профиль макулярной области грубо деформирован, куполообразно приподнят за счет отслойки пигментного эпителия, локальной отслойки нейроэпителия, видны множественные кистозные полости и множественные гиперрефлективные включения в сетчатке.

Офтальмоскопически в макулярной области, просматривается очаг серого цвета размером около 2 PD диска, проминирующие в стекловидное тело, имеются множественные штрихообразные кровоизлияния в сетчатку по краю очага.

За 2 недели до даты плановой госпитализации измерено ВГД на бесконтактном тонометре. Показатели ВГД составили 25 мм рт.ст. (превысили 21 мм рт ст).

Пациент настаивал на лечении, на операционном столе ввели интравитреально Ранибизумаб в соответствии с инструкцией к препарату.

При контрольном визите пациента обнаружено, что параметры толщины сетчатки по данным ОКТ не изменились, или даже немного ухудшились. При этом функции остались на прежнем уровне 0,2.

Visus после 3 ИВВ OS: О/Зр (б/к): 0.2 н/к

ЦТР=698 мкм (утолщилась сетчатка за счет нарастающего отека)

Офтальмоскопически в макулярной области просматривается очаг серого цвета размером 2 PD, проминирующий в стекловидное тело.

Клинический пример 3. Пациентка Н., 78 лет. Диагноз: МНВ 1 типа.

Visus до ИВВ OS: О/Зр (б/к): 0.2 sph:+1.0 cyl:+1.25 ах: 120 О/Зр (с/к)=0.5

ОКТ OS - диагностирована протяженная отслойка пигментного эпителия сетчатки, сочетающаяся с отслойкой нейроэпителия, отеком фоторецепторов, кистозные изменения сетчатки.

Офтальмоскопически: в макуле виуализируется очаг серого цвета, диаметром 2,5 ДД, местами с гиперпигментацией, проминирующий в стекловидное тело, по краю очага имеются друзы.

За 2 недели до даты плановой госпитализации бесконтакными методом измеряли внутриглазное давление. ВГД было 24 мм рт.ст., что прогностически соответствовало неблагоприятному ответу на лечение. В связи с этим пациенту для снижения внутриглазного давления была назначена медикаментозная антигипертензионная терапия в каплях. Через 2 недели вновь было измерено ВГД - 19 мм рт.ст. (вошло в норму). Пациент был госпитализирован.

Выполнены 3 загрузочных инъекции Ранибизумаба в фиксированном режиме.

Получен в целом благоприятный ответ на лечение. Функции пациента после лечения повысились:

Visus после 3 ИВВ OS: О/Зр (б/к): 0,2 sph:+1,0 cyl:+1,25 ах: 120 О/Зр (с/к): 0, 7.

ОС - наблюдали положительную динамику в виде нормализации интерфейса фовеа, резорбции субретинальной жидкости, прилегания отслойки пигментного эпителия.

Офтальмоскопически очаг упластился и сократился по площади и высоте.

Таким образом, предложенный способ позволяет адекватно оценить необходимость и целесообразность проведения анти-VEGF терапии. Перед проведением антиангиогенной терапии необходимо контролировать ВГД и при выходе их показателей за пределы 21 мм рт ст, прогнозировать неблагоприятный ответ на антиангиогенную терапию.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для прогнозирования неблагоприятного ответа на анти-VEGF терапию макулярной неоваскуляризации. Для этого за 2 недели до проведения анти-VEGF терапии определяют на больном глазу величину внутриглазного давления бесконтактным методом. При его величине более 21 мм рт. ст. прогнозируют неблагоприятный ответ на анти-VEGF терапию. Изобретение позволяет оценить целесообразность проведения анти-VEGF терапии при макулярной неоваскуляризации. 2 ил., 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования неблагоприятного ответа на анти-VEGF терапию при макулярной неоваскуляризации, отличающийся тем, что за 2 недели до проведения анти-VEGF терапии определяют на больном глазу величину внутриглазного давления бесконтактным методом и при его величине более 21 мм рт. ст. прогнозируют неблагоприятный ответ на анти-VEGF терапию.