Способ прогнозирования анатомических результатов anti-VEGF терапии васкулярной отслойки пигментного эпителия сетчатки Российский патент 2025 года по МПК A61B6/03 A61B6/50 

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для прогнозирования структурных изменений сетчатки в исходе anti-VEGF терапии отслойки пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) при неоваскулярной макулярной дегенерации (н-ВМД).

Отслойка пигментного эпителия (ОПЭ) сетчатки в макулярной зоне – патологическое изменение, характеризующееся отделением базальной мембраны ретинального пигментного эпителия от внутреннего коллагенового слоя мембраны Бруха. По данным отечественных и зарубежных авторов ОПЭ сопровождает до 80% случаев неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации (н-ВМД). Интравитреальное введение anti-VEGF препаратов на сегодняшний день является золотым стандартом лечения всех форм н-ВМД. Однако, в случаях с терапией отслоек ПЭС морфологические результаты лечения неоднозначны.

Существуют следующие исходы anti-VEGF терапии отслойки ПЭС при н-ВМД

1 - прилегание пигментного эпителия сетчатки. Наиболее благоприятный исход, позволяющий на только предотвратить прогрессирование н-ВМД с формированием субретинального фиброза, но и в ряде случаев получить улучшение остроты зрения.

2 - отсутствие динамики по высоте и протяженности отслойки ПЭС. Данный исход терапии, несмотря на анатомическую резистентность позволяет снизить скорость прогрессирования н-ВМД и стабилизировать зрение.

3 - формирование различной степени разрыва монослоя ПЭС в месте перехода отслоенного ПЭС в прилежащий. Данный исход лечения отслойки ПЭС является наиболее неблагоприятным. Случаи формирования 3-4 степени РПЭ сопровождаются существенным снижением центрального зрения.

Спектральная оптическая когерентная томография (ОКТ) и ОКТ в ангио режиме в подавляющем большинстве случаев не позволяет достоверно верифицировать тип содержимого под ПЭ (кровь, фиброваскулярная ткань, друзеноидный материал) в силу высокой экранирующей способности ПЭС, но позволяет исследовать количественные параметры отслойки ПЭС:

- высоту отслойки ПЭС

- наибольший линейный диаметр отслойки ПЭС.

Спектральная ОКТ также позволяет визуализировать следующие биомаркеры (структурные особенности) отслойки ПЭС:

- отражательной способности под ПЭС – наличие гиперрефлективного субпигментного содержимого.

- наличие гиперрефлективных включений в наружных слоях сетчатки, являющихся фрагментами ретинального ПЭС, мигрирующими в слои сетчатки от наружного ядерного до внутреннего плексиформного.

- наличие интраретинальной и субретинальной жидкости сопутствующих отслойке ПЭС.

- геометрию профиля отслойки ПЭС (округлая, бугристая).

- наличие дефектов в слое ПЭС и эллипсоидной зоне.

Визуализация комплекса ОКТ – биомаркеров отслойки ПЭС, позволяет прогнозировать анатомические результаты anti-VEGF терапии н-ВМД и может предотвратить развития РПЭ со снижением остроты зрения.

В литературе описаны следующие способы ОКТ прогнозирования результатов anti-VEGF терапии васкулярной отслойки ПЭС:

По данным Delphine Lam 2018 морфологический исход anti-VEGF терапии отслойки ПЭС в ряде случаев можно прогнозировать в зависимости от исходной геометрии отслойки ПЭС. Прогностически лучшим фенотипическим фактором, является складчатая форма отслойки ПЭС, по сравнению с круглой формой.

В исследовании Rossi L 2017 визуализация на ОКТ гипорефлективного содержимого под отслойкой ПЭС может предрасполагать к лучшему анатомическому ответу на лечение.

Ретроспективные исследования Clemens CR 2014 результатов лечения ингибаторами ангиогенеза пациентов с отслойкой ПЭС, определили что гиперрефлективные линии под ПЭС на первичной ОКТ могут служить прогностическим фактором надвигающегося развития РПЭ.

К факторам, ассоциированным с высоким риском развития РПЭ Будзинская М.В., 2021 и соавторы относят увеличение высоты отслойки ПЭС и небольшое отношение хориоидальной неоваскуляризации к размеру отслойки ПЭС на снимках ОКТ.

В исследовании Chan CK, 2010 среднее значение прединъекционной высоты васкуляризированной отслойки ПЭС 648.9 +/- 245.0 мкм. определялось, как наиболее значимый предиктор РПЭ после anti-VEGF инъекций.

Вероятность снижения высоты ОПЭ на фоне anti-VEGF терапии обратно пропорциональна степени гиперрефлективности содержимого под ПЭС на ОКТ. Punjabi OS, 2013.

Гиперрефлективность по задней поверхности ПЭС, создающая тракционные складки в контуре отслойки ПЭС и пикообразная форма монослоя пигментного эпителия по данным Nagiel A, 2013 является ОКТ-предиктором разрыв ПЭС после введения anti-VEGF.

Известен «Способ прогнозирования отсутствия повышения максимальной коррегируемой остроты зрения при анти-VEGF-терапии у больных с хориоидальной неоваскулярной мембраной при возрастной макулярной дегенерации» (Патент RU №2783656, МПК A61B 5/00, A61F 9/00 - 15.11.2022, Бюл. № 32), включающий проведение оптической когерентной томографии сетчатки больного глаза до начала лечения и выявление признаков геморрагической отслойки ретинального пигментного эпителия (РПЭ), атрофии РПЭ и наружных слоев сетчатки, полной макулярной атрофии, отложения субретинального гиперрефлективного материала и при наличии хотя бы одного из признаков прогнозирование отсутствия повышения МКОЗ.

Недостатком данного способа является отсутствие возможности прогнозирования анатомического результата терапии, свидетельствующего о стабилизации экссудативного процесса в макуле.

Известен «Способ прогнозирования риска развития субретинального фиброза у больных с экссудативной формой возрастной макулярной дегенерации при анти-VEGF-терапии» (Патент RU №2793419, МПК A61B 5/00, A61F 9/00 - 03.04.2023, Бюл. № 10), включающий проведение оптической когерентной томографии с определением вариабельности - отклонения величины центральной толщины сетчатки от исходной, отличающийся тем, что дополнительно определяют флюктуацию - как длину перпендикулярной линии, проведенной от слоя ретинального пигментного эпителия (РПЭ) до внутренней пограничной мембраны в зоне фовеа и в парафовеолярной зоне, вариабельность и флюктуацию определяют в процессе лечения, при значении вариабельности 452 мкм и более, флюктуации в центральной зоне 208,5 и более, в парафовеолярной зоне 285 и более прогнозируют риск развития субретинального фиброза.

Недостатком данного способа является отсутствие возможности прогнозировать разрыв пигментного эпителия с резкой потерей зрительный функций на фоне терапии.

Задачей заявляемого изобретения является создание способа прогнозирования одного из 3-х анатомических исходов anti-VEGF терапии васкулярной отслойки ПЭС по данным сканов первичной ОКТ.

Техническим результатом заявляемого изобретения является возможность прогнозирования анатомичеких исходов anti-VEGF терапии васкулярной отслойки ПЭС.

Новым в достижении технического результата является то, что анализируется комплекс из 7-ми биомаркеров наружных слоев сетчатки, визуализируемых на первичной ОКТ. Различные комбинации данных биомаркеров являются предикторами одного из 3-х анатомических исходов терапии.

Способ осуществляют следующим образом.

Анализируются горизонтальные сканы ОКТ, полученные на томографе Cirrus HD-OCT 5000» Carl Zeiss в режиме сканирования Macular Cube 512*128. Для анализа сканов используется протокол визуализации Macular Thickness Analysis. Для измерения количественных параметров отслойки ПЭС используются «измерительные линии» встроенные в программное обеспечение томографа.

На первичной ОКТ пациента с диагностированной н-ВМД, с васкулярной отслойкой ПЭС выше 200 мкм регистрируются следующие биомаркеры:

1. Максимальная высота отслойки ПЭС;

2. Максимальная протяженность отслойки ПЭС;

3. Наличие субретинальной жидкости;

4. Наличие гиперреефлективного содержимого под ПЭС;

5. Профиль отслойки ПЭС (круглый или бугристый);

6. Наличие дефектов в слое пигментного эпителия сетчатки и эллипсоидной зоне;

7. Наличие, количество (до 5 шт. или более) и размер (до 100 мкм или более) гиперрефлективных включений в слоях сетчатки от наружного ядерного до внутреннего плексиформного.

Предиктором прилегания отслойки ПЭС на фоне anti-VEGF терапии является комбинация следующих биомаркеров:

- Высота отслойки ПЭС 301,9 мкм и более;

- Распространенность отслойки ПЭС 2484,1 мкм и более;

- Наличие дефектов в слое пигментного эпителия;

- Отслойка ПЭС и более 5 гиперрефлективных включений размером более 100 мкм в слоях сетчатки.

Предиктором резистентности отслойки ПЭС к anti-VEGF терапии является комбинация следующих биомаркеров:

- Высота отслойки ПЭС 560,1 мкм и менее;

- Распространенность отслойки ПЭС 3511,5 мкм и менее;

- Наличие массивного гиперрефлективного содержимого под ПЭС;

- Округлый профиль отслойки ПЭ.

Предикторами развития разрыва ПЭС со снижением зрения являются следующие биомаркеры:

- Высота отслойки ПЭС 600,0±199,3 мкм;

- Наличие субретинальной жидкости;

- Отсутствие дефектов ПЭС.

Способ поясняется конкретными клиническими примерами.

Клинический пример 1.

Пациент С., 68 лет. Жалобы на центральные метаморфопсии, снижение остроты зрения правого глаза в течение 3 мес.

Диагноз OD: н-ВМД. Острота зрения OD с максимальной коррекцией - 0,4.

ОКТ макулярной зоны OD: отслойка ПЭС округлой формы, высотой 587 мкм, протяженностью 3260 мкм. В слое пигментного эпителия единичные дефекты. Крупные гиперрефлективные включения диаметром до 120 мкм в средних слоях сетчатки. Гиперрефлективное содержимое под ПЭС определялось единичными небольшими фрагментами. Незначительное количество СРЖ перифокально отслойки ПЭС.

Лечение: Назначены и проведены 3 загрузочные ежемесячные интравитреальные введения anti-VEGF препарата.

Контрольный осмотр: Через 2 мес. после начала anti-VEGF терапии на сканах ОКТ макулярной зоны OD визуализировалось прилегание ПЭС. Резорбция СРЖ. Острота зрения OD повысилось до 0,6.

Итог: Наличие таких предикторв исхода anti-VEGF терапии как высота отлойки ПЭС 500 мкм., протяженность отслойки ПЭС 3200 мкм, округлый профиль ПЭС, а также крупные гиперрефлективные включения диаметром до 120 мкм в средних слоях сетчатки и отсутствие массивных гиперрефлективных включений под ПЭС позволили спрогнозировать благоприятный исход anti-VEGF терапии в виде прилегания ПЭС.

Клинический пример 2.

Пациент Р., 72 года.

Жалобы на постепенное снижение остроты зрения правого глаза в течение 6 мес. Диагноз OD: н-ВМД. Начальная катаракта.

Острота зрения OD с максимальной коррекцией - 0,5.

ОКТ макулярной зоны OD: отслойка ПЭС округлой формы высотой 354 мкм, протяженностью 1960 мкм. Дефектов в слое пигментного эпителия не определялось. Единичные (2) мелкие гиперрефлективные включения диаметром до 40 мкм в средних слоях сетчатки. Гиперрефлективное содержимое по задней поверхность ПЭС определялось в 70% объема субпигментного пространства. Нейроэпителий прилежал.

Лечение: Назначены и проведены 3 загрузочные ежемесячные интравитреальные введения anti-VEGF препарата.

Контрольный осмотр: Через 3 месяца после начала anti-VEGF терапии на сканах ОКТ макулярной зоны OD визуализировалось отслойка ПЭС высотой 348 мкм, протяженностью 1950 мкм с гиперрефлективным содержимым под ПЭС. Нейроэпителий прилежит. Острота зрения OD сохранялась 0,5.

Итог: Наличие таких предикторов исхода anti-VEGF терапии как высота отлойки ПЭС 350 мкм, протяженность отслойки ПЭС 1900 мкм, отсутствие субретинальной жидкости, наличие массивных гиперрефлективных включений под ПЭС позволили спрогнозировать исход anti-VEGF терапии в виде резистентности отслойки ПЭС к лечению.

Клинический пример 3.

Пациентка С., 74 года. Жалобы на постепенное снижение остроты зрения правого глаза в течение 4 мес.

Диагноз OD: н-ВМД. Артифакия.

Острота зрения OD с максимальной коррекцией - 0,7.

ОКТ макулярной зоны OD: отслойка ПЭС складчатой формы высотой 604 мкм, протяженностью 2345 мкм. Дефектов в слое пигментного эпителия не определялось. Гиперрефлективное содержимое под ПЭС занимало до 50% объема субпигментного пространства. Распространенная отслойка нейроэпителия.

Лечение: назначены и проведены 3 загрузочные ежемесячные интравитреальные введения anti-VEGF препарата.

Контрольный осмотр: через 1 месяц после начала anti-VEGF терапии, после 1 введения на сканах ОКТ макулярной зоны OD визуализировался разрыв ПЭС с захватом фовеолярной зоны, гипертрансмиссией сигнала в зоне отсутствия ПЭС и гиперрефлективной экранирующей складкой пигментного эпителия парафовеально. Нейроэпителий прилежит.

Острота зрения OD снизилась до 0,05 не корригировалась.

Итог: Наличие таких предикторв исхода anti-VEGF терапии как высота отлойки ПЭС 600 мкм., наличие субретинальной жидкости, отсутствие дефектов ПЭС. Позволили спрогнозировать формирование разрыва ПЭС после anti-VEGF терапии.

По предложенному методу прогнозирования пролечены 24 пациента с отслойкой ПЭС выше 200 мкм при н-ВМД. В 22 случаях заявляемый способ прогнозирования по биомаркерам первичной ОКТ обеспечил правильное прогнозирования результатов терапии.

Предложенный способ прогнозирования позволяет увеличить эффективность anti-VEGF терапии пациентов с васкулярной отслойкой ПЭС при н-ВМД.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для прогнозирования исхода anti-VEGF терапии васкулярных отслоек пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). На первичной оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента с диагностированной неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией с васкулярной отслойкой ПЭС выше 200 мкм анализируют комплекс из 7 биомаркеров наружных слоев сетчатки: максимальную высоту отслойки ПЭС; максимальную распространенность отслойки ПЭС; наличие субретинальной жидкости; наличие гиперрефлективного содержимого под ПЭС; профиль отслойки ПЭС - округлый или бугристый; наличие дефектов в слое пигментного эпителия сетчатки и эллипсоидной зоне; наличие, количество и размер гиперрефлективных включений в слоях сетчатки – от наружного ядерного до внутреннего плексиформного. По комбинации полученных биомаркеров прогнозируют анатомический исход терапии. Способ позволяет оптимизировать режим антиангиогенной терапии для предотвращения развития разрыва ПЭС, сопровождающегося снижением остроты зрения, за счет определения количественных и качественных биомаркеров, визуализируемых на сканах первичной ОКТ. 3 пр.

Способ прогнозирования анатомических результатов anti-VEGF терапии васкулярной отслойки пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), включающий проведение оптической когерентной томографии (ОКТ), отличающийся тем, что на первичной ОКТ пациента с диагностированной неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией с васкулярной отслойкой ПЭС выше 200 мкм анализируют комплекс из 7 биомаркеров наружных слоев сетчатки: максимальную высоту отслойки ПЭС; максимальную распространенность отслойки ПЭС; наличие субретинальной жидкости; наличие гиперрефлективного содержимого под ПЭС; профиль отслойки ПЭС - округлый или бугристый; наличие дефектов в слое пигментного эпителия сетчатки и эллипсоидной зоне; наличие, количество и размер гиперрефлективных включений в слоях сетчатки – от наружного ядерного до внутреннего плексиформного; по комбинации полученных биомаркеров прогнозируют анатомический исход терапии:

- при высоте отслойки ПЭС 301,9 мкм и более, распространенности отслойки ПЭС 2484,1 мкм и более, наличии дефектов в слое пигментного эпителия, более 5 гиперрефлективных включений размером более 100 мкм в слоях сетчатки – прогнозируют прилегание отслойки ПЭС на фоне anti-VEGF терапии;

- при высоте отслойки ПЭС 560,1 мкм и менее, распространенности отслойки ПЭС 3511,5 мкм и менее, наличии массивного гиперрефлективного содержимого под ПЭС, округлого профиля отслойки ПЭС - прогнозируют резистентность отслойки ПЭС к anti-VEGF терапии;

- при высоте отслойки ПЭС 600,0±199,3 мкм, наличии субретинальной жидкости, отсутствии дефектов ПЭС - прогнозируют разрыв ПЭС со снижением зрения.