Способ коррекции функционального состояния ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии Российский патент 2024 года по МПК A61K31/7068 A61K31/7064 A61K31/513 A61K47/10 A61P43/00 

Описание патента на изобретение RU2811280C1

Изобретение относится к медицине, фармацевтике и пищевой промышленности, а именно к способу коррекции функционального состояния ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии.

Митохондриальные миопатии (ММ) – клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний с преимущественным поражением мышц, обусловленных мутациями как ядерной, так и митохондриальной ДНК (мхДНК).

Синдром истощения, или деплеции митохондриальной ДНК — это клинически и генетически гетерогенная группа аутосомно-рецессивных заболеваний с вариабельным возрастом дебюта: от периода новорожденности до пожилого возраста. Клиническая картина неоднородна, может проявляться как поражением одного органа, так и мультисистемным спектром патологии. На сегодняшний день описано более 20 ядерных генов, ассоциированных с синдромом истощения митохондриальной ДНК (мхДНК), и 4 основных клинических фенотипа: миопатический, энцефалопатический, гепатоцеребеллярный и нейрогастроинтестинальный.

Первым описанным заболеванием, связанным с истощением мхДНК, стала миопатия, ассоциированная с мутацией в гене тимидинкиназы 2. Тимидинкиназа 2 (ТК2) – митохондриальный фермент, кодируемый ядерной ДНК, катализирующий превращение нуклеозидов дезоксицитидина и тимидина в нуклеозид-монофосфаты, которые затем фосфорилируются с образованием дезоксинуклеозид-трифосфатов. Последние необходимы для репликации и поддержания митохондриальной ДНК (мхДНК), поэтому мутации в гене ТК2 приводят к истощению мхДНК (сокращению числа копий мхДНК в клетке), множественным делециям или их сочетанию.

ТК2-ассоциированная миопатия может иметь как тяжелое, так и легкое течение. Выделяют три основные формы:

I. Инфантильная форма (около 40 %) характеризуется ранним дебютом на первом году жизни, быстрым прогрессированием симптомов и летальным исходом в раннем возрасте от дыхательной недостаточности. Описано сочетание миопатии с энцефалопатией, лиссэнцефалией, эпилептическими приступами, лицевой диплегией, дисфагией и множественными переломами. Представлены единичные случаи сочетания с кардиомиопатией, аритмией, атрезией пищевода, микроцефалией, атрофией зрительных нервов, ригидным позвоночником, анемией, тромбозом, хилотораксом, синдромом цитолиза.

II. Ювенильная/детская форма (около 40 %) дебютирует в возрасте от 1 до 12 лет, в первую очередь поражается проксимальная мускулатура, описаны случаи лицевой диплегии, птоза, наружной офтальмоплегии, дисфагии, единичные случаи потери слуха, интеллектуальной недостаточности, энцефалопатии, синдрома удлиненного QT, аритмии, множественных переломов, туболопатии и гинекомастии. Может иметь умеренно или быстро прогрессирующее течение, нередко таким пациентам ставят диагноз спинальной мышечной атрофии III типа.

III. С поздним началом / взрослая форма (около 20 %) дебютирует в возрасте старше 12 лет. В клинической картине преобладает слабость лицевой мускулатуры (лицевая диплегия) в сочетании с мышечной слабостью в конечностях. По мере прогрессирования заболевания может развиться дыхательная недостаточность, наружная офтальмоплегия, дисфагия, дизартрия, периферическая нейропатия, потеря слуха. Большинство пациентов не утрачивают способности к самостоятельной ходьбе.

При любой форме встречаются частые респираторные инфекции, а основной причиной смерти является развитие дыхательной недостаточности [1,2].

До 2019 г. пациенты могли рассчитывать только на поддерживающую симптоматическую терапию, а заболевание неминуемо приводило к инвалидизации и смерти.

В 2019 г. в мире появилась первая публикация об эффективности применения дезоксинуклеотидов. На основании доклинических исследований Dominguez-Gonzalez с соавт. предложил терапию тимидином и дезоксицитидином 16 пациентам с ТК2-ассоциированной миопатией, в дальнейшем к программе присоединилось еще 12 пациентов. На фоне проводимой терапии отмечался значительный положительный эффект: повысилась мышечная сила, уменьшилась зависимость от респираторной поддержки, в некоторых случаях возобновилась способность ходить, при этом не было зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления, связанного с терапией [3].

Также, в статье [2] раскрыто, что трое из четырех пациентов начали получать терапию самостоятельно, после поступления в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» проведены консилиумы врачей для продолжения терапии. Одному пациенту терапия была инициирована в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова». Особое внимание уделено проспективному наблюдению за динамикой клинической картины на фоне приема экспериментальной терапии дезокситимидином и дезоксицитидином.

Всего в исследование включено четыре пациента (распределение по полу 50/50). Средний возраст дебюта составил 16 месяцев (варьировал от 14 до 22 месяцев жизни), средний возраст на момент постановки диагноза — 3,8 лет (от 1,5 до 7 лет). Все дети родились доношенными, у здоровых родителей, росли и развивались по возрасту до момента дебюта заболевания.

Триггером резкого прогрессирования заболевания явилось острое респираторное заболевание у 3 пациентов, у 1 — двухнедельная иммобилизация в результате травмы нижней конечности. Средняя продолжительность заболевания от момента дебюта до настоящего времени – 4,5 года (от 1,3 до 9,7 лет).

Первым симптомом у троих пациентов была повышенная утомляемость, у одного пациента — выраженный гиперлордоз поясничного отдела позвоночника. На фоне развития заболевания у всех пациентов появились симптомы мышечной слабости, регресс навыков моторного развития, симметричная слабость лицевой мускулатуры, прогрессирование дыхательной недостаточности, потребовавшее проведения неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ) во время сна (табл. 1). Привлекает внимание, что у всех пациентов слабость сгибателей шеи была более выражена, чем слабость конечностей.

В дебюте заболевания все пациенты имели повышенные уровни КФК в сыворотке крови — от 900 до 2960 ЕД/л (нормальные уровни <170 ЕД/л). Уровни лактата в сыворотке измеряли у всех пациентов на фоне проведения экспериментальной терапии, только у двоих детей его уровень был несколько повышенным (в 1,2–1,4 раза выше верхнего нормального предела).

Генетические исследования: у всех пациентов выявлены двуаллельные мутации в гене TK2 (Ref.Seq. NM_004614.4) (табл. 2). Большинство пациентов (3/4; 75 %) были гомозиготными. У одного пациента было идентифицировано две миссенс-мутации: с.191С>T (p.Trp64Met) и c.547>T (p.Arg183Trp) в гетерозиготном состоянии.

Все пациенты в группе исследования получали экспериментальную терапию тимидином и дезоксицитидином в дозировке 400 мг/кг массы тела. Средний возраст на момент начала терапии составил 4,7 лет (от 1,8 до 7,5 лет) и был отсрочен от дебюта клинический картины от 6 месяцев до 6 лет (табл. 2).

Оценка эффективности проводимой терапии осуществлялась по шкалам HINE (ключевые этапы двигательной активности ребенка) и HFMSE (расширенная шкала оценки моторных функций больницы Хаммерсмит) (табл. 2).

На фоне проводимой терапии восстановили способность к стоянию без поддержки самостоятельной ходьбе двое из трех пациентов (пациент 1 и 4, начало терапии через 6 месяцев и 4 лет 9 месяцев соответственно). Пациент 3, ребенок с максимальным «окном» от манифестации заболевания до инициации терапии, с выраженными контрактурами в тазобедренных суставах, не восстановил способность к самостоятельной ходьбе, однако продемонстрировал улучшение мышечной силы. Способность сидеть без опоры на руки восстановили четыре пациента.

Первичная оценка по шкале HFMSE до начала терапии была проведена у одного ребенка (пациент 1), у пациентов 2 и 3 первичная оценка проведена на фоне терапии, повторная оценка у пациентов 1–3 — через четыре месяца (см. табл. 2). Пациент 4 не был оценен по шкале HFMSE.

Недостатком указанных способов является то, что используются вещества тимидин и дезоксицитидин в неизменном виде в виде порошков. Вещества применяются по решению врачебной комиссии на основании положительной динамики состояния пациентов при их приёме.

Существенным недостатком применения химических веществ тимидин и дезоксицитидин в неизменном виде для терапии ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии является отсутствие удобной для применения дозированной формы, методов контроля качества и упаковки, т.к. пациенты принимают химические вещества, не являющиеся пищевой или фармацевтической продукцией, обладающие горьким вкусом, и такая терапия до настоящего времени остается экспериментальной, назначаемой по решению врачебной комиссии.

Из уровня техники известно применение дезоксиинуклеозида выбранного из дезокситимидина (тимидин) или/или дезоксицитидина, в способе лечения расстройств или заболеваний, связанных с нарушением баланса нуклеотидов, в том числе лечения ТК2 –ассоциированной митохондриальной миопатии (см. стр.4 абзацы 2-3, ф-ла), путем перорального введения. В случае совместного введения тимидина и дезоксицитидина их соотношение может быть различным, например, 50:50, 5/95, 10/90, 15/85, 20/80, 25/75, 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35, 70/30, 75/25, 80/20, 85/15, 90/10, и 95/5 (см. стр.14). Применяемая доза составляет от 100 до 1000 мг/кг/день (см. стр.4 абзацы 3-5, примеры, ф-ла). Дезоксинуклеозиды могут вводиться один раз в день, два раза в день, три раза в день, четыре раза в день, пять раз в день, до шести раз в день, предпочтительно с равномерным распределением дозы (стр.15). Композиция может быть представлена в различных лекарственных формах, которая легко растворяется, в том числе в пищевом составе и растворено в молоке, грудном молоке, воде. Согласно примеру на стр.17 описания раскрыто применение дезоксинуклеозидов в составе молочной смеси Esbilac [4]. Данный документ выбран в качестве прототипа.

Несмотря на то, что в документе [4] указано на то, что композиция может быть представлена в различных лекарственных формах и может содержать те или иные вспомогательные вещества, в нем не раскрыты и специально не получены конкретные составы дозированных лекарственных форм, характеризующиеся определенным качественным и количественным содержанием активных и вспомогательных компонентов.

Недостатками указанного применения дезоксинуклеозидов тимидина и дезоксицитидина документа [4] для лечения ТК2 –ассоциированной митохондриальной миопатии является возникновение побочных эффектов в виде диареи – у 33% пациентов, потеря волос – у 11% пациентов. В рамках исследования пациенты получали тимидин и дезоксицитидин в виде химических веществ, не являющихся фармацевтической и пищевой продукцией, растворенных в молоке, грудном молоке, воде. Кроме того, химические вещества тимидин и дезоксицитидин обладают отрицательными органолептическими свойствами, а именно – горьким вкусом.

Задачей настоящего изобретения является создание способа коррекции функционального состояния ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии, который устраняет вышеуказанные недостатки при введении тимидина и дезоксицитидина, а именно побочные эффекты и отрицательные органолептические свойства.

Техническим результатом предложенного изобретения – способа коррекции функционального состояния ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии, является отсутствие нежелательных явлений и нежелательных реакций, таких как отклонения от нормы биохимических показателей состояния печени, почек; отсутствие диареи; присутствие статистических значимых различий по среднему баллу шкалы HFMSE, отражающей навыки крупной моторики; статистически значимых различий по среднему баллу всех показателей Шкалы HINE-2; статистически значимых различий по среднему баллу Шкалы MRC, отражающей мышечную силу; различий в средней потребности в респираторной поддержке (НИВЛ) до и поле применения продукта, по сравнению с применением дезоксинуклеозидов в виде химических веществ. При этом, вводимые перорально комбинированный продукт или комбинированное средство, обладают хорошими органолептическими свойствами, приятным вкусом.

Технический результат достигается путем осуществления способа коррекции функционального состояния ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии, включающий пероральное введение от одного до пяти раз в сутки комбинированного продукта лечебного питания, который включает тимидин и дезоксицитидин, каждого в количестве от 200 до 800 мг и мальтодекстрин в количестве от 69 до 276 мг, или комбинированного средства лечебного питания, включающего два раздельных состава, при этом состав 1 содержит тимидин в количестве от 200 до 400 мг и мальтодекстрин в количестве от 69 до 139 мг, состав 2 содержит дезоксицитидин в количестве от 200 до 400 мг и мальтодекстрин в количестве от 69 до 139 мг.

Также, технический результат достигается путем осуществления способа коррекции функционального состояния ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии, включающий пероральное введение от одного до пяти раз в сутки комбинированного продукта лечебного питания, который включает в мг:

тимидин
дезоксицитидин
200,0-800,0
200,0-800,0
пищевые волокна 127,0-508,0 мальтодекстрин 69,0-276,0 кремния диоксид 2,0-16,0.

Также, технический результат достигается путем осуществления способа коррекции функционального состояния ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии, включающий пероральное введение от одного до пяти раз в сутки комбинированного средства лечебного питания, включающего два раздельных состава,

причем состав 1 содержит в мг:

тимидин 200-400,0 целлюлоза микрокристаллическая 72,0-144,0 мальтодекстрин 69,0-138,0 гипролоза низкозамещенная 20,0-40,0 кросповидон 24,0-48,0 сахаринат натрия 6,0-12,0 кремния диоксид 6,0-12,0 натрия стеарилфумарат 4,0-8,0 магния стеарат 4,0-8,0;

состав 2 содержит в мг:

дезоксицитидин 200-400,0 целлюлоза микрокристаллическая 72,0-144,0 мальтодекстрин 69,0-138,0 гипролоза низкозамещенная 20,0-40,0 кросповидон 24,0-48,0 сахаринат натрия 6,0-12,0 кремния диоксид 6,0-12,0 натрия стеарилфумарат 4,0-8,0 магния стеарат 4,0-8,0.

Комбинированный продукт или комбинированное средство лечебного питания, содержащее два раздельных состава, представляют собой порошок или диспергируемые таблетки.

Для производства применяемого для коррекции функционального состояния ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии комбинированного продукта использовали тимидин ТУ 10.89.19.290-54790613-01-2022 Сырье пищевое «Тимидин порошок», дезоксицитидин ТУ 10.89.19.290-54790613-02-2022 Сырье пищевое «Дезоксицитидин порошок», мальтодекстрин (ТУ 10.62.13-021-55958380-2019), а также, пищевые волокна (микрокристаллическую целлюлозу (Ф. Евр. /Ф. США), или гидроксипропилцеллюлозу (Ф. США)), кремния диоксид (ФС-000068-130519/Ф. Евр./Ф. США).

При производстве комбинированного средства лечебного питания, содержащего два раздельных состава, применяли:

для продукта состава 1 использовали тимидин ТУ 10.89.19.290-54790613-01-2022 Сырье пищевое «Тимидин порошок», мальтодекстрин (ТУ 10.62.13-021-55958380-2019), натрия сахаринат (Ф. Евр. /Ф. США), а также, пищевые волокна (микрокристаллическую целлюлозу (Ф. Евр. /Ф. США), или гидроксипропилцеллюлозу низкозамещенную (Ф. США)), кремния диоксид (ФС-000068-130519/Ф. Евр./Ф. США), кросповидон Тип А (Ф. Евр. /Ф. США), натрия стеарилфумарат (Ф. Евр. /Ф. США), магния стеарат (Ф. Евр. /Ф. США);

для продукта состава 2 использовали Дезоксицитидин ТУ 10.89.19.290-54790613-02-2022 Сырье пищевое «Дезоксицитидин порошок», натрия сахаринат (Ф. Евр. /Ф. США), а также, пищевые волокна (микрокристаллическую целлюлозу (Ф. Евр. /Ф. США), или гидроксипропилцеллюлозу низкозамещенную (Ф. США)), кремния диоксид (ФС-000068-130519/Ф. Евр./Ф. США), кросповидон Тип А (Ф. Евр. /Ф. США), натрия стеарилфумарат (Ф. Евр. /Ф. США), магния стеарат (Ф. Евр. /Ф. США).

Создание применяемого комбинированного продукта лечебного питания или средства лечебного питания, содержащего два раздельных состава, соответствует требованиям Технического регламента Таможенного союза ТР ТС 021/2011 «О безопасности пищевой продукции». Продукты производятся в виде дозированного порошка или диспергируемых таблеток, причем порошок или диспергируемые таблетки могут растворяться в молоке, воде, соке и других жидкостях для удобства приема детьми с первого месяца жизни.

Пример 1

Клинический пример.

Наблюдательное клиническое исследование применения комбинации тимидина и дезоксицитидина в виде специализированного продукта лечебного питания в комбинации с мальтодекстрином или применения комбинированного средства лечебного питания.

Цель исследования: Оценка эффективности и безопасности специализированной диеты с повышенным содержанием дезоксинуклеозидов (тимидин и дезоксицитидин), в том числе прототипов специализированных пищевых продуктов лечебного питания с дезоксинуклеозидами (тимидин и дезоксицитидин) по результатам сбора и анализа данных по течению заболевания у пациентов с митохондриальной миопатией с недостаточностью тимидинкиназы 2 (ТК-2).

Дизайн исследования: ретроспективное, одноцентровое, когортное исследование с целью сбора и анализа данных по течению заболевания в группе пациентов, которые ранее получали специализированную диету с применением химических веществ тимидин и дезоксицитидин в сравнении с применением комбинированной терапии продуктами специализированного лечебного питания в комбинации с мальтодекстрином без вмешательства в процесс терапии заболевания.

До начала наблюдения (Ретроспективной точки №2) проведены:

- Сбор антропометрических данных;

- Сбор демографических данных;

- Сбор анамнеза жизни;

- Сбор анамнеза заболевания;

- Сбор данных о терапии;

- Оценка критериев включения (Ретроспективная точка №1).

Оцениваемые параметры: в качестве оцениваемых параметров использовались данные, характеризующие течение заболевания на фоне назначения специализированной диеты с применением комбинированной терапии продуктами специализированного лечебного питания в комбинации с мальтодекстрином:

1. Динамика изменения навыков крупной моторики по шкале HFMSE в течение наблюдательного исследования (Ретроспективные точки № 3, 4, 5) по сравнению с началом наблюдения (Ретроспективная точка № 2), выраженная в баллах;

2. Динамика изменения навыков крупной моторики по шкале HINE-2 в течение наблюдательного исследования (Ретроспективные точки № 3, 4, 5) по сравнению с началом наблюдения (Ретроспективная точка № 2), выраженная в баллах;

3. Динамика изменения мышечной силы по шкале MRC в течение наблюдательного исследования (Ретроспективные точки № 3, 4, 5) по сравнению с началом наблюдения (Ретроспективная точка № 2), выраженная в баллах;

4. Средняя потребность в респираторной поддержке (НИВЛ/трахеостома) в течение наблюдательного исследования (Ретроспективные точки № 3, 4, 5) по сравнению с началом наблюдения (Ретроспективная точка № 2), выраженная количеством раз в неделю (дополнительно в зависимости от предоставленных данных выражена в часах).

Критерии оценки безопасности: Основным критерием безопасности являлась сравнительная частота возникновения и развития нежелательных реакций (НР). Оценка НР проводилась на основании собранных данных за весь период наблюдения.

Статистические методы: Применение методов статистического анализа полученных данных определялось их характером, типом и особенностями их распределения. В ходе проведения анализа было возможно расширение перечня используемых методов, если это было бы необходимо для проведения качественной обработки данных.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием специализированного программного обеспечения (язык статистического программирования R, версия 4.2.1). Были описаны интервальные (количественные) и категориальные (качественные) данные.

Таблица 3. Данные пациентов и назначенная терапия

Скрининговый номер Специализированная диета с повышенным содержанием дезоксинуклеозидов Дозировка,
мг/кг/сут
Возраст на момент начала терапии Время между дебютом и началом терапии
0101 Химическое вещество
Тимидин 400 мг
(растворенное в воде)
400 мг тимидина 4 года 1 год 7 месяцев
Химическое вещество Дезоксицитидин 400 мг (растворенное в воде) 200 мг дезоксицитидина 0102 Химическое вещество
Тимидин 400 мг
(растворенное в воде)
800 мг тимидина 4 года 9 месяцев 2 года 6 месяцев
Химическое вещество Дезоксицитидин 400 мг (растворенное в молоке) 400 мг дезоксицитидина 0103 Комбинированное средство Тимидин + Дезоксицитидин с пониженным содержанием мальтодекстрина
(растворенное в воде)
Тимидин 200 мг
Дезоксицитидин 400 мг
Пищевые волокна 508 мг
Мальтодекстрин 68 мг Кремния диоксид 16 мг
7,5 лет 6 лет 2 месяца
0104 Комбинированное средство Тимидин + Дезоксицитидин с повышенным содержанием мальтодекстрина
(растворенное в воде)
Тимидин 400 мг
Дезоксицитидин 800 мг
Пищевые волокна 508 мг
Мальтодекстрин 278 мг Кремния диоксид 16 мг
11 лет 1 год
0105 Комбинированное средство Тимидин + Дезоксицитидин с мальтодекстрином
(растворенное в воде)
Тимидин 200 мг
Дезоксицитидин 400 мг
Пищевые волокна 508 мг
Мальтодекстрин 276 мг Кремния диоксид 16 мг
5 лет 3 года 2 месяца
0106 Комбинированное средство Тимидин + Дезоксицитидин с мальтодекстрином
(растворенное в молоке)
Тимидин 800 мг
Дезоксицитидин 200 мг
Пищевые волокна 127 мг
Мальтодекстрин 69 мг Кремния диоксид 5 мг
1 год 8 месяцев 5 месяцев
0107 Энергетический модуль «Тимидин»
(растворенный в воде)
Тимидин 400 мг
Пищевые волокна 254 мг
Мальтодекстрин 138 мг Кремния диоксид 8 мг
2 года 6 месяцев 1 год
Энергетический модуль «Дезоксицитидин»
(растворенный в осветленном яблочном соке)
Дезоксицитидин 400 мг
Пищевые волокна 254 мг
Мальтодекстрин 138 мг Кремния диоксид 8 мг
0108 Энергетический модуль «Тимидин»
(растворенный в молоке)
Тимидин 400 мг
Пищевые волокна 254 мг
Мальтодекстрин 138 мг Кремния диоксид 8 мг
6 лет 5 месяцев 2 года 6 месяцев
Энергетический модуль «Дезоксицитидин»
(растворенный в воде)
Дезоксицитидин 400 мг
Пищевые волокна 254 мг
Мальтодекстрин 138 мг Кремния диоксид 8 мг
0109 Комбинированное средство Тимидин + Дезоксицитидин с мальтодекстрином
(растворенное в молоке)
Тимидин 800 мг
Дезоксицитидин 800 мг
Мальтодекстрин 69 мг
1 год 8 месяцев 5 месяцев
0110 Комбинированное средство Тимидин + Дезоксицитидин с мальтодекстрином
(растворенное в воде)
Тимидин 200 мг
Дезоксицитидин 200 мг
Пищевые волокна 508 мг
Мальтодекстрин 75 мг Кремния диоксид 2 мг
5 лет 3 года 2 месяца
0111 Комбинированное средство, содержащее 2 состава (растворенное в воде) Состав 1 содержит:
Тимидин 200 мг
Мальтодекстрин 70 мг
Состав 2 содержит:
Дезоксицитидин 200 мг
Мальтодекстрин 75 мг,
а также состав 1 и состав 2 содержат вспомогательные компоненты: целлюлозу микрокристаллическую, гипролозу низкозамещенную, кросповидон, сахаринат натрия, кремния диоксид, натрия стеарилфумарат, магния стеарат
4 года 8 месяцев 3 года 1 месяц

Клиническая часть исследования проводилась в период с 11.06.2021 г. по 05.06.2023 г. в исследовательском центре ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России. В общей сложности, в наблюдательную программу были включены данные 10 пациентов. Всем пациентам с подписанной и датированной родителями пациентов или консилиумом врачей Формой информированного согласия был присвоен уникальный идентификационный номер.

Таблица 4. Описательная статистика исходных демографических и антропометрических показателей пациентов

Возраст, лет Рост, см Масса, кг Индекс массы тела (ИМТ), кг/м² n 10 10 10 10 Среднее 5,35 95,60 15,72 13,92 Станд. откл 3,68 18,34 6,54 2,24 Медиана 6,00 101,00 14,50 13,30 25% квартиль 3,75 98,00 13,00 13,90 75% квартиль 10,00 114,00 20,10 15,10 Минимум 2,67 98,00 12,00 10,20 Максимум 11,00 140,00 28,00 16,10

Таблица 5. Данные по сопутствующим заболеваниям пациентов, включенных в исследование

Код по МКБ-10 Класс по МКБ-10 n % M35.7 Гипермобильный синдром разболтанности, излишней подвижности 2 20% Е43.0 Тяжелая белково-энергетическая недостаточность неуточненная 1 10% H52.0 Гиперметропия 2 20% M41.2 Другие идиопатические сколиозы 5 50% M41.4 Нервно-мышечный сколиоз 1 10% M95.4 Приобретенная деформация грудной клетки и ребер 1 10%

Наблюдательный характер исследования не предусматривал запрет на использование каких-либо препаратов. Сопутствующая и предшествующая терапия приведена в Таблице 6.

Таблица 6. Сопутствующая и предшествующая терапия

Препарат n % Дата начала Дата окончания Описание результата Высококалорийная смесь (немедикаментозная терапия) 1 12,5% Не известно Продолжается Прибавка массы тела

Результаты определения эффективности терапии и сводные данные сведений о пациентах

В ходе анализа эффективности оценивалась динамика изменения навыков крупной моторики по шкале HFMSE в течение наблюдательного исследования по сравнению с началом наблюдения (Ретроспективная точка № 2) (Таблица 7).

Таблица 7 . Зависимость изменения навыков крупной моторики по шкале HFMSE в течение наблюдательного исследования от срока начала терапии.

Пациент Возраст дебюта, мес Возраст начала
терапии, мес
Время между дебютом и началом терапии, мес Значения по шкале HFMSE за период наблюдения
0101 29 48 19 25 25 - 0102 27 57 30 23 25 +1 0103 16 90 74 24 27 +3 0104 120 132 12 34 38 +4 0105 22 60 38 25 40 +15 0106 15 20 5 38 60 +22 0107 18 30 12 34 58 +24 0108 47 77 30 31 50 +19 0109 15 20 5 37 60 +23 0110 22 60 38 26 42 +16 0111 23 61 38 27 43 +16

Как видно из Таблицы 7, у пациентов, которые начали пероральную терапию исследуемыми продуктами, от 1 до 5 раз в сутки, содержащими тимидин 200-800 мг, дезоксицитидин 200-800 мг в составе комбинированного продукта лечебного питания, пищевые волокна в количестве 127,0-508,0 мг, мальтодекстрин в количестве 69,0-276,0 мг, кремния диоксид в количестве 2,0-16,0 мг или в составе комбинированного средства, содержащего два раздельных состава, в котором состав 1 содержит 200-400 мг, 69-138 мг мальтодекстрина, состав 2 содержит 200-400 мг дезоксицитидина, 69-138 мг мальтодекстрина, а также каждый из составов 1,2 содержат вспомогательные вещества 72-144 мг целлюлозы микрокристаллической, 20-40 мг гипролозы низкозамещенной, 24-48 мг кросповидона, 6-12 мг сахарината натрия, 6-12 мг кремния диоксида, 4-8 мг натрия стеарилфумарата, 4-8 мг магния стеарата, в более позднем возрасте и/или позднее после дебюта заболевания, отмечалась тенденция к стабилизации общего балла по шкале HFMSE, что свидетельствует о прекращении прогрессирования заболевания. Тогда как у пациентов, которые начали терапию в более раннем возрасте и/или раньше после дебюта заболевания, наблюдалась тенденция к увеличению общего балла по шкале HFMSE, что свидетельствует об улучшении состояния пациентов.

В сравнении с применением химических веществ тимидина и дезоксицитидина (пациенты 0101 и 0102) и комбинированных продуктов с пониженным и повышенным содержанием мальтодекстрина (пациенты 0103 и 0104), показатели по шкале HFMSE у пациентов 0105-0111 имеют значительную положительную динамку роста.

Динамика изменения навыков крупной моторики по шкале HINE-2 в конце наблюдательного исследования по сравнению с началом наблюдения, выраженная в баллах, у пациентов 0105-0111.

Динамика изменения мышечной силы по шкале MRC в течение наблюдательного исследования (Ретроспективная точка № 5) по сравнению с началом наблюдения (Ретроспективная точка № 2), выраженная в баллах, у пациентов 0105-0111.

Таблица 9. Динамика изменения мышечной силы по шкале MRC

Балл по шкале MRC Ретроспективная точка №2 Ретроспективная точка №5 Правая сторона Левая сторона Правая сторона n 3 3 4 Медиана 3,00 3,00 3,00 25% квартиль 3,00 3,00 3,00 75% квартиль 3,00 3,00 3,25 Минимум 3,00 3,00 3,00 Максимум 3,00 3,00 4,00

У пациента с номером 0102 в Ретроспективной точке №5 балл по шкале MRC составил «2 - Сокращение мышц с двигательным эффектом в суставе без возможности подъема конечности» на правой и «3 - Сокращение мышц с подъемом конечности без возможности преодоления дополнительной нагрузки, прикладываемой рукой исследующего» на левой стороне.

Средняя потребность в респираторной поддержке (НИВЛ/трахеостома) в течение наблюдательного исследования (Ретроспективные точки № 3, 4, 5) по сравнению с началом наблюдения (Ретроспективная точка № 2), выраженная количеством раз в неделю, у пациентов 0105-0111.

Таблица 10. Оценка средней потребности в респираторной поддержке пациентов

Ретроспектив
ная точка
Параметр Оценка n %
№2 – начало наблюдения Потребность НИВЛ 7 100% Продолжительность респираторной поддержки 8 часов в сутки (на время ночного сна) 1 12,5% 10 часов (весь сон) 1 12,5% во время сна 3 25% на время болезни 2 25% 12 часов в день 2 25% Дневной сон Нет 2 25% Нет данных 2 25% Норма 2 25% Увеличен 2 25% Состояние после пробуждения Норма 2 25% Нет данных 2 25% Улучшение на фоне подбора НИВЛ 4 50% №3 – продолжение наблюдения 1 Потребность НИВЛ 2 25% Нет 7 75% Продолжительность респираторной поддержки 9 часов в день (ночной сон) 2 25% Нет 7 75% Состояние после пробуждения Норма 2 25% Нет 7 75% №5 – завершение сбора данных Потребность НИВЛ 2 25% Продолжительность респираторной поддержки 8 часов 2 25% Во время ночного сна 2 25% На время болезни 2 25% Дневной сон Норма 5 62,5% Нет 3 37,5% Состояние после пробуждения Норма 7 100% Последующее наблюдение Потребность НИВЛ 1 12,5% Нет 6 87,5% Нет данных - - Продолжительность респираторной поддержки Ночной сон 1 12,5% Ночной сон через день - - Нет 7 87,5% Дневной сон Норма 7 87,5% Нет 1 12,5% Состояние после пробуждения Норма 7 87,5%

Была выявлена положительная динамика в средней потребности в респираторной поддержке (НИВЛ) в течение наблюдательного исследования (Ретроспективные точки № 3, 5, последующее наблюдение) по сравнению с Ретроспективной точкой № 2).

При этом, у пациентов групп 0101-0104 была снижена положительная динамика потребности в респираторной поддержке.

Оценка значимых лабораторных показателей

Сбор данных о результатах лабораторных исследований проводился в Ретроспективных точках №2, 3, 4, 5 и в Ретроспективной точке последующего наблюдения у пациентов 0101-0111. Пациентам были проведены следующие лабораторные исследования: биохимический анализ крови, общий анализ мочи и оценка кислотно-основного состояния.

Как видно из таблицы ниже, не было выявлено статистически значимых различий (р >0,05) по данным биохимического анализа крови между Ретроспективными точками №2 и №5.

Анализ мочи и оценка кислотно-основного состояния.

Не было выявлено статистически значимых различий (р >0,05) по данным общего анализа мочи между Ретроспективными точками №2 и №5. Значения всех показателей находились в пределах нормальных лабораторных значений для всех пациентов в обеих Ретроспективных точках.

Не было выявлено статистически значимых различий (р >0,05) по данным кислотно-основного состояния между Ретроспективными точками №2 и №5. Значения показателей находились в пределах нормальных лабораторных значений для всех пациентов в обеих Ретроспективных точках.

Данные физикального обследования

Таблица 12. Данные физикального обследования для пациентов 0101-0108

Параметр Оценка Ретроспективная точка №2 №4 №5 Последующее наблюдение n n n n Общее состояние Удовлетворительное 0 0 1 4 Средней тяжести 5 6 6 4 Тяжелое 3 2 1 0 Кожные покровы и видимые слизистые Норма 8 8 8 8 Подкожно-жировая клетчатка (толщина, распределение) Норма 5 5 6 6 Клинически значимое отклонение 2 2 1 1 Клинически незначимое отклонение 1 1 1 1 Дентация Клинически незначимое отклонение 0 1 1 2 Норма 5 4 6 6 Клинически значимое отклонение 3 3 1 1 Телосложение, грудная клетка Клинически незначимое отклонение 2 3 4 5 Клинически значимое отклонение 6 5 4 3 Респираторная система Клинически незначимое отклонение 0 5 3 1 Клинически значимое отклонение 8 3 0 0 Норма 0 0 5 7 Сердечно-сосудистая система Клинически значимое отклонение 2 0 0 0 Норма 6 8 8 8 Желудочно-кишечный тракт Клинически значимое отклонение 2 1 1 1 Клинически незначимое отклонение 2 2 2 2 Норма 4 5 5 5 Неврологический статус Клинически незначимое отклонение 3 3 3 3 Норма 5 5 5 5 Психомоторное развитие Клинически значимое отклонение 5 4 3 2 Клинически незначимое отклонение 3 4 5 6

Оценка жизненно важных показателей

Сбор данных о результатах измерения систолического и диастолического АД, ЧСС, ЧД и температуры тела проводился всем пациентам 0101-0111 в Ретроспективной точке
№ 2, 3, 4, 5 и в точке последующего наблюдения.

Как видно из таблицы выше, не было выявлено статистически значимых различий (р >0,05) по данным жизненно важных показателей в течение наблюдательной программы. В Ретроспективной точке №2 у пациентов с номерами 0101 и 0102 были выявлены клинически незначимые отклонения по показателям «ЧД», «ЧСС». У пациента с номером 0104 было выявлено клинически значимое отклонение по показателю «ЧСС».

В Ретроспективной точке №3 и №4 у пациента с номером 0103 было зарегистрировано клинически незначимое отклонение по показателю «ЧД». В Ретроспективной точке №2 и №4 у пациента с номером 0104 были зарегистрированы клинически значимые отклонения по показателям «ЧД», «ЧСС». В Ретроспективной точке №6 у пациента с номером 0102 было зарегистрировано клинически незначимое отклонение по показателю «ЧД». Значения всех остальных показателей находились в пределах нормальных лабораторных значений для всех пациентов.

Как видно из представленных данных – исследуемые биохимические показатели для пациентов, которым было назначено известное применение дезоксинуклеозидов (пациенты 0101 и 0102) имели тенденцию к снижению, но превышали нормы для пациентов для соответствующей возрастной группы. Также у пациентов 0101, 0102 и 0104 наблюдалась диарея. Для пациента 0103 тенденция к улучшению биохимических показателей была ниже, несмотря на отсутствие побочных реакций. У пациентов 0105 и 0106, 0109, 0110, 0111, а также для пациентов 0107 и 0108, принимающих отдельные продукты специализированного питания с аналогичным составом (по сумме компонентов), была продемонстрирована положительная динамика биохимических показателей вплоть до соответствия нормальным при отсутствии побочных реакций.

Заключение об эффективности и безопасности

По результатам проведенного исследования способа коррекции функционального состояния ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии при применении комбинации тимидина, дезоксицитидина и мальтодекстрина в виде комбинированного продукта лечебного питания или комбинированных средств, были показаны следующие результаты до и после применения:

- были выявлены статистически значимые различия по среднему баллу Шкалы HFMSE, отражающей навыки крупной моторики;

- были выявлены статистически значимые различия по среднему баллу всех показателей Шкалы HINE-2;

- были выявлены статистически значимые различия по среднему баллу Шкалы MRC, отражающей мышечную силу;

- были выявлены различия в средней потребности в респираторной поддержке (НИВЛ) в течение наблюдательного исследования (Ретроспективные точки № 3, 5, последующее наблюдение) по сравнению с Ретроспективной точкой № 2.

На основании отсутствия данных о снижении баллов по шкалам HFMSE, HINE-2 и MRC (как в среднем, так и для каждого пациента), на фоне приема исследуемого продукта было продемонстрировано отсутствие прогрессирования мышечной слабости, тенденции к которой сохранились при применении дезоксинуклеозидов виде химических веществ, а также при применении комбинации тимидина и дезоксицитидина в виде специализированного продукта лечебного питания в комбинации с пониженным и повышенным содержанием мальтодекстрина, а именно ниже 69 мг и выше 276 мг в сочетании с 200-800 мг тимидина и 200-800 мг дезоксицитидина.

За период наблюдения у 6 из 10 пациентов было зафиксировано значительное увеличение количества баллов по шкале HFMSE в динамике. Ни у одного пациента в динамике наблюдения не увеличилась потребность в респираторной поддержке. Напротив, за период наблюдения у 2 пациентов отмечалась тенденция к уменьшению необходимой продолжительности респираторной поддержки. Также у одного пациента в точке последующего наблюдения было зафиксировано отсутствие потребности в респираторной поддержке. В связи с малым объемом выборки (ТК2 –ассоциированная митохондриальная миопатия является редким генетическим заболеванием) индивидуальные данные пациентов имеют существенное клиническое значение.

В данном исследовании летальные исходы, прочие серьезные нежелательные явления и другие значимые нежелательные явления зарегистрированы не были.

На фоне замены терапии химическими веществами на предложенный способ коррекции функционального состояния ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии, при котором перорально вводится тимидин, дезоксицитидин и мальтодекстрин, как в виде комбинированного продукта лечебного питания, так и в виде комбинированных средств, содержащих два раздельных состава, включающих тимидин и дезоксицитидин, соответственно, наблюдалось продолжение улучшения двигательных функций, включая дыхательную функцию. У большинства пациентов наблюдалось продолжение снижения уровня КФК В тоже время не наблюдалось побочных явлений и нежелательных реакций, как при приеме химических веществ (диарея в случае неравномерного распределения приемов терапии в течение дня, потеря волос). Также не наблюдалось токсических проявлений терапии, а именно показатели состояния печени, почек, а также другие биохимические показатели оставались нормальными во всех случаях. Применяемые продукты обладали приятным вкусом.

Изобретение позволяет эффективно и безопасно проводить лечение тимидин- и дезоксицитидин-дефицитных состояний у детей с установленным диагнозом ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии с первого месяца жизни.

Список литературы

1. Младенческая и детская форма митохондриальной миопатии с мутациями в гене ТК2 с фенотипом спинальной мышечной атрофии 5q: первые случаи в России. С.А. Курбатов, П.Г. Цыганкова, К.Ю. Моллаева, И.О. Бычков, Ю.С. Иткис, В.В. Забненкова, З.Р. Умаханова, Л.Г. Гейбатова, Е.Ю. Захарова. Нервно-мышечные болезни. 2019. № 9 (3). C. 67–75. DOI: 10.17650 / 2222‑8721‑2019‑9‑3‑57‑76

2. Е.А. Мамаева, И.Н. Артамонова, Н.Ю. Колбина, А.В. Брызжин, Т.М. Первунина, Е.Ю. Гуркина, Т.А. Левко, Н.А. Петрова. НМИЦ им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург, Россия. ДЕТСКАЯ ФОРМА TK2-АССОЦИИРОВАННОЙ МИОПАТИИ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА ПРИМЕРЕ ЧЕТЫРЕХ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ //Научно-практический журнал «Нейрохирургия и Неврология» детского возраста, №2 (68) 2021 с. 8-14. ISSN 1680-6786.

3. Domínguez-González C., Madruga-Garrido M., Mavillard F., Garone C., Aguirre-Rodríguez F.J., Donati M.A., et al. Deoxynucleoside Therapy for Thymidine Kinase 2-Deficient Myopathy. Ann. Neurol. 2019. N 86 (2). P. 293–303.

4. WO2016205671 A1 (UNIV COLUMBIA et all) 22.12.2016

Похожие патенты RU2811280C1

название год авторы номер документа
КОМБИНИРОВАННОЕ СРЕДСТВО ЛЕЧЕБНОГО ПИТАНИЯ ДЛЯ ТЕРАПИИ ТК2-АССОЦИИРОВАННОЙ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ МИОПАТИИ 2023
  • Алехина Наталья Андреевна
  • Бровченко Богдан Витальевич
  • Смирнов Антон Андреевич
RU2811769C1
Применение тимидина и дезоксицитидина в качестве комбинированного продукта лечебного питания для терапии ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии 2023
  • Бровченко Богдан Витальевич
  • Смирнов Антон Андреевич
RU2811282C1
ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДНАЯ ТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ НЕСБАЛАНСИРОВАННЫМИ ПУЛАМИ НУКЛЕОТИДОВ, В ТОМ ЧИСЛЕ СИНДРОМОВ ИСТОЩЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДНК 2016
  • Хирано Мичио
  • Гароне Катерина
  • Марти Рамон
RU2721492C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВРОЖДЕННЫХ СТРУКТУРНЫХ МИОПАТИЙ И ВРОЖДЕННЫХ МЫШЕЧНЫХ ДИСТРОФИЙ ПУТЕМ КОРРЕКЦИИ ВТОРИЧНЫХ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ 2008
  • Влодавец Дмитрий Владимирович
  • Белоусова Елена Дмитриевна
  • Сухоруков Владимир Сергеевич
  • Харламов Дмитрий Алексеевич
RU2400221C2
ЛЕЧЕНИЕ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2016
  • Марти Севес Рамон
  • Гонсалес Виоке Эмилиано
  • Бласкес Бермехо Кора
  • Торрес Торронтерас Хавьер
  • Кабрера Перес Ракель
  • Камара Наварро Йоланда
RU2745611C2
ПРИМЕНЕНИЕ 1-[2-(1-МЕТИЛИМИДАЗОЛ-4-ИЛ)-ЭТИЛ]ПЕРГИДРОАЗИН-2,6-ДИОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ COVID-19 2021
  • Небольсин Владимир Евгеньевич
RU2823973C2
Лекарственный препарат в форме таблеток для профилактики и/или лечения простудных, острых респираторных и других инфекционно-воспалительных заболеваний горла и полости рта 2020
  • Мурдалова Асет Руслановна
  • Никоноров Александр Александрович
  • Поромов Артем Андреевич
  • Смирнов Константин Иванович
RU2741388C1
Способ прогнозирования риска развития летального исхода в течение 6 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19 2021
  • Сваровская Алла Владимировна
  • Левшин Артем Вячеславович
RU2766302C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДА ОСТРОГО ПЕРИОДА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА, АССОЦИИРОВАННОГО С COVID-19 2021
  • Новикова Лилия Бареевна
  • Латыпова Раушания Фанисовна
RU2763834C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ РИСКА ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ COVID-19 2022
  • Мойсова Диана Леонидовна
  • Городин Владимир Николаевич
  • Тихоненко Юрий Викторович
RU2787517C1

Реферат патента 2024 года Способ коррекции функционального состояния ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии

Изобретение относится к медицине, фармацевтике и пищевой промышленности, а именно способу коррекции функционального состояния ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии. Способ коррекции функционального состояния ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии, включающий пероральное введение от одного до пяти раз в сутки комбинированного продукта лечебного питания, который включает тимидин и дезоксицитидин, каждого в количестве от 200 до 800 мг и мальтодекстрин в количестве от 69 до 276 мг, или комбинированного средства лечебного питания, включающего два раздельных состава, при этом состав 1 содержит тимидин в количестве от 200 до 400 мг и мальтодекстрин в количестве от 69 до 139 мг, состав 2 содержит дезоксицитидин в количестве от 200 до 400 мг и мальтодекстрин в количестве от 69 до 139 мг. Вышеописанный способ коррекции функционального состояния обеспечивает отсутствие нежелательных явлений и нежелательных реакций, таких как отклонения от нормы биохимических показателей состояния печени, почек; отсутствие диареи; присутствие статистических значимых различий по среднему баллу шкалы HFMSE, отражающей навыки крупной моторики; статистически значимых различий по среднему баллу всех показателей Шкалы HINE-2; статистически значимых различий по среднему баллу Шкалы MRC, отражающей мышечную силу; различий в средней потребности в респираторной поддержке (НИВЛ) до и поле применения продукта, по сравнению с применением дезоксинуклеозидов в виде химических веществ. Продукт также обладает хорошими органолептическими свойствами, приятным вкусом. 3 з.п. ф-лы, 13 табл., 1 пр.

Формула изобретения RU 2 811 280 C1

1. Способ коррекции функционального состояния ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии, включающий пероральное введение от одного до пяти раз в сутки

комбинированного продукта лечебного питания, который включает тимидин и дезоксицитидин, каждого в количестве от 200 до 800 мг и мальтодекстрин в количестве от 69 до 276 мг,

или комбинированного средства лечебного питания, включающего два раздельных состава, при этом состав 1 содержит тимидин в количестве от 200 до 400 мг и мальтодекстрин в количестве от 69 до 139 мг, состав 2 содержит дезоксицитидин в количестве от 200 до 400 мг и мальтодекстрин в количестве от 69 до 139 мг.

2. Способ коррекции функционального состояния по п.1, отличающийся тем, что комбинированный продукт также включает пищевые волокна, кремния диоксид и содержит, в мг:

тимидин 200,0-800,0 дезоксицитидин 200,0-800,0 пищевые волокна 127,0-508,0 мальтодекстрин 69,0-276,0 кремния диоксид 2,0-16,0

3. Способ коррекции функционального состояния по п.1, отличающийся тем, что комбинированное средство включает два раздельных состава:

состав 1 содержит, в мг:

тимидин 200-400,0 целлюлоза микрокристаллическая 72,0-144,0 мальтодекстрин 69,0-138,0 гипролоза низкозамещенная 20,0-40,0 кросповидон 24,0-48,0 сахаринат натрия 6,0-12,0 кремния диоксид 6,0-12,0 натрия стеарилфумарат 4,0-8,0 магния стеарат 4,0-8,0

состав 2 содержит, в мг:

дезоксицитидин 200-400,0 целлюлоза микрокристаллическая 72,0-144,0 мальтодекстрин 69,0-138,0 гипролоза низкозамещенная 20,0-40,0 кросповидон 24,0-48,0 сахаринат натрия 6,0-12,0 кремния диоксид 6,0-12,0 натрия стеарилфумарат 4,0-8,0 магния стеарат 4,0-8,0

4. Способ коррекции функционального состояния по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что комбинированный продукт или комбинированное средство лечебного питания, содержащее два раздельных состава, представляют собой порошок или диспергируемые таблетки.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2811280C1

WO2016205671 A1, 22.12.2016
DOMINGUEZ-GONZALEZ C
et al
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Ann
Neurol
Станок для придания концам круглых радиаторных трубок шестигранного сечения 1924
  • Гаркин В.А.
SU2019A1
Пюпитр для работы на пишущих машинах 1922
  • Лавровский Д.П.
SU86A1
P
ПРИСПОСОБЛЕНИЕ ДЛЯ ПОДАЧИ УГЛЯ В ТЕНДЕР ПАРОВОЗА 1920
  • Сучков Т.Т.
SU293A1
КАЛМЫКОВА А.С
Поликлиническая и неотложная педиатрия : учебник, - 2-е изд., М
: ГЭОТАР-Медиа, 2020, стр
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
МАМАЕВА Е.А
и др
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1

RU 2 811 280 C1

Авторы

Бровченко Богдан Витальевич

Смирнов Антон Андреевич

Лепешкин Артем Ильич

Даты

2024-01-11Публикация

2023-11-24Подача