Изобретение относится к медицине, фармацевтике и пищевой промышленности, а именно к комбинированному средству лечебного питания для терапии ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии, включающее два раздельных состава, включающие тимидин и дезокситимидин.
Митохондриальные миопатии (ММ) – клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний с преимущественным поражением мышц, обусловленных мутациями как ядерной, так и митохондриальной ДНК (мхДНК).
Синдром истощения, или деплеции митохондриальной ДНК – это клинически и генетически гетерогенная группа аутосомно-рецессивных заболеваний с вариабельным возрастом дебюта: от периода новорожденности до пожилого возраста. Клиническая картина неоднородна, может проявляться как поражением одного органа, так и мультисистемным спектром патологии. На сегодняшний день описано более 20 ядерных генов, ассоциированных с синдромом истощения митохондриальной ДНК (мхДНК), и 4 основных клинических фенотипа: миопатический, энцефалопатический, гепатоцеребеллярный и нейрогастроинтестинальный.
Первым описанным заболеванием, связанным с истощением мхДНК, стала миопатия, ассоциированная с мутацией в гене тимидинкиназы 2. Тимидинкиназа 2 (ТК2)-митохондриальный фермент, кодируемый ядерной ДНК, катализирующий превращение нуклеозидов дезоксицитидина и тимидина в нуклеозид-монофосфаты, которые затем фосфорилируются с образованием дезоксинуклеозид-трифосфатов. Последние необходимы для репликации и поддержания митохондриальной ДНК (мхДНК), поэтому мутации в гене ТК2 приводят к истощению мхДНК (сокращению числа копий мхДНК в клетке), множественным делециям или их сочетанию.
ТК2-ассоциированная миопатия может иметь как тяжелое, так и легкое течение. Выделяют три основные формы:
I. Инфантильная форма (около 40 %) характеризуется ранним дебютом на первом году жизни, быстрым прогрессированием симптомов и летальным исходом в раннем возрасте от дыхательной недостаточности. Описано сочетание миопатии с энцефалопатией, лиссэнцефалией, эпилептическими приступами, лицевой диплегией, дисфагией и множественными переломами. Представлены единичные случаи сочетания с кардиомиопатией, аритмией, атрезией пищевода, микроцефалией, атрофией зрительных нервов, ригидным позвоночником, анемией, тромбозом, хилотораксом, синдромом цитолиза.
II. Ювенильная/детская форма (около 40 %) дебютирует в возрасте от 1 до 12 лет, в первую очередь поражается проксимальная мускулатура, описаны случаи лицевой диплегии, птоза, наружной офтальмоплегии, дисфагии, единичные случаи потери слуха, интеллектуальной недостаточности, энцефалопатии, синдрома удлиненного QT, аритмии, множественных переломов, туболопатии и гинекомастии. Может иметь умеренно или быстро прогрессирующее течение, нередко таким пациентам ставят диагноз спинальной мышечной атрофии III типа.
III. С поздним началом / взрослая форма (около 20%) дебютирует в возрасте старше 12 лет. В клинической картине преобладает слабость лицевой мускулатуры (лицевая диплегия) в сочетании с мышечной слабостью в конечностях. По мере прогрессирования заболевания может развиться дыхательная недостаточность, наружная офтальмоплегия, дисфагия, дизартрия, периферическая нейропатия, потеря слуха. Большинство пациентов не утрачивают способности к самостоятельной ходьбе.
При любой форме встречаются частые респираторные инфекции, а основной причиной смерти является развитие дыхательной недостаточности [1, 2].
До 2019 г. пациенты могли рассчитывать только на поддерживающую симптоматическую терапию, а заболевание неминуемо приводило к инвалидизации и смерти.
В 2019 г. в мире появилась первая публикация об эффективности применения дезоксинуклеотидов. На основании доклинических исследований Dominguez-Gonzalez с соавт. предложил терапию тимидином и дезоксицитидином 16 пациентам с ТК2-ассоциированной миопатией, в дальнейшем к программе присоединилось еще 12 пациентов. На фоне проводимой терапии отмечался значительный положительный эффект: повысилась мышечная сила, уменьшилась зависимость от респираторной поддержки, в некоторых случаях возобновилась способность ходить, при этом не было зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления, связанного с терапией [3].
Также в статье [2] раскрыто, что трое из четырех пациентов начали получать терапию самостоятельно, после поступления в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» проведены консилиумы врачей для продолжения терапии. Одному пациенту терапия была инициирована в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова». Особое внимание уделено проспективному наблюдению за динамикой клинической картины на фоне приема экспериментальной терапии дезокситимидином и дезоксицитидином.
Всего в исследование включено четыре пациента (распределение по полу 50/50). Средний возраст дебюта составил 16 месяцев (варьировал от 14 до 22 месяцев жизни), средний возраст на момент постановки диагноза – 3,8 лет (от 1,5 до 7 лет). Все дети родились доношенными, у здоровых родителей, росли и развивались по возрасту до момента дебюта заболевания.
Триггером резкого прогрессирования заболевания явилось острое респираторное заболевание у 3 пациентов, у 1 – двухнедельная иммобилизация в результате травмы нижней конечности. Средняя продолжительность заболевания от момента дебюта до настоящего времени – 4,5 года (от 1,3 до 9,7 лет).
Первым симптомом у троих пациентов была повышенная утомляемость, у одного пациента – выраженный гиперлордоз поясничного отдела позвоночника. На фоне развития заболевания у всех пациентов появились симптомы мышечной слабости, регресс навыков моторного развития, симметричная слабость лицевой мускулатуры, прогрессирование дыхательной недостаточности, потребовавшее проведения неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ) во время сна (табл. 1). Привлекает внимание, что у всех пациентов слабость сгибателей шеи была более выражена, чем слабость конечностей.
В дебюте заболевания все пациенты имели повышенные уровни КФК в сыворотке крови – от 900 до 2960 ЕД/л (нормальные уровни <170 ЕД/л). Уровни лактата в сыворотке измеряли у всех пациентов на фоне проведения экспериментальной терапии, только у двоих детей его уровень был несколько повышенным (в 1,2–1,4 раза выше верхнего нормального предела).
Генетические исследования: у всех пациентов выявлены двуаллельные мутации в гене TK2 (Ref.Seq. NM_004614.4) (табл. 2). Большинство пациентов (3/4; 75%) были гомозиготными. У одного пациента было идентифицировано две миссенс-мутации: с.191С>T (p.Trp64Met) и c.547>T (p.Arg183Trp) в гетерозиготном состоянии.
Все пациенты в группе исследования получали экспериментальную терапию тимидином и дезоксицитидином в дозировке 400 мг/кг массы тела. Средний возраст на момент начала терапии составил 4,7 лет (от 1,8 до 7,5 лет) и был отсрочен от дебюта клинический картины от 6 месяцев до 6 лет (табл. 2).
Оценка эффективности проводимой терапии осуществлялась по шкалам HINE (ключевые этапы двигательной активности ребенка) и HFMSE (расширенная шкала оценки моторных функций больницы Хаммерсмит) (табл. 2).
На фоне проводимой терапии восстановили способность к стоянию без поддержки самостоятельной ходьбе двое из трех пациентов (пациент 1 и 4, начало терапии через 6 месяцев и 4 лет 9 месяцев соответственно). Пациент 3, ребенок с максимальным «окном» от манифестации заболевания до инициации терапии, с выраженными контрактурами в тазобедренных суставах, не восстановил способность к самостоятельной ходьбе, однако продемонстрировал улучшение мышечной силы. Способность сидеть без опоры на руки восстановили четыре пациента.
Первичная оценка по шкале HFMSE до начала терапии была проведена у одного ребенка (пациент 1), у пациентов 2 и 3 первичная оценка проведена на фоне терапии, повторная оценка у пациентов 1-3 – через четыре месяца (см. табл. 2). Пациент 4 не был оценен по шкале HFMSE.
Недостатком указанных способов является то, что используются вещества тимидин и дезоксицитидин в неизменном виде в виде порошков. Вещества применяются по решению врачебной комиссии на основании положительной динамики состояния пациентов при их приёме.
Существенным недостатком применения химических веществ тимидин и дезоксицитидин в неизменном виде для терапии ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии является отсутствие удобной для применения дозированной формы, методов контроля качества и упаковки, т.к. пациенты принимают химические вещества, не являющиеся пищевой или фармацевтической продукцией, обладающие горьким вкусом, и такая терапия до настоящего времени остается экспериментальной, назначаемой по решению врачебной комиссии.
Из уровня техники известно применение дезоксиинуклеозида выбранного из дезокситимидина (тимидин) или/или дезоксицитидина, в способе лечения расстройств или заболеваний, связанных с нарушением баланса нуклеотидов, в том числе лечения ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии (см. стр. 4, абзацы 2-3, ф-ла), путем перорального введения. В случае совместного введения тимидина и дезоксицитидина их соотношение может быть различным, например, 50:50, 5/95, 10/90, 15/85, 20/80, 25/75, 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35, 70/30, 75/25, 80/20, 85/15, 90/10 и 95/5 (см. стр. 14). Применяемая доза составляет от 100 до 1000 мг/кг/день (см. стр. 4, абзацы 3-5, примеры, ф-ла). Дезоксинуклеозиды могут вводиться один раз в день, два раза в день, три раза в день, четыре раза в день, пять раз в день, до шести раз в день, предпочтительно с равномерным распределением дозы (стр.15). Композиция может быть представлена в различных лекарственных формах, которая легко растворяется, в том числе в пищевом составе и растворено в молоке, грудном молоке, воде. Согласно примеру на стр.17 описания раскрыто применение дезоксинуклеозидов в составе молочной смеси Esbilac [4]. Данный документ выбран в качестве прототипа.
Несмотря на то что в документе [4] указано на то, что композиция может быть представлена в различных лекарственных формах и может содержать те или иные вспомогательные вещества, в нем не раскрыты и специально не получены конкретные составы дозированных лекарственных форм, характеризующиеся определенным качественным и количественным содержанием активных и вспомогательных компонентов.
Недостатками указанного применения дезоксинуклеозидов тимидина и дезоксицитидина документа [4] для лечения ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии является возникновение побочных эффектов в виде диареи – у 33% пациентов, потеря волос – у 11% пациентов. В рамках исследования пациенты получали тимидин и дезоксицитидин в виде химических веществ, не являющихся фармацевтической и пищевой продукцией, растворенных в молоке, грудном молоке, воде. Кроме того, химические вещества тимидин и дезоксицитидин обладают отрицательными органолептическими свойствами, а именно – горьким вкусом.
Задачей настоящего изобретения является создание комбинированного продукта лечебного питания, представляющего собой два раздельных состава, включающих тимидин и дезоксицитидин соответственно, содержащими также определенные вспомогательные вещества, применение которого для терапии ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии устранит вышеуказанные недостатки, а именно улучшит органолептические свойства применяемого продукта, снизит побочные эффекты, будет эффективным для терапии ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии.
Техническим результатом предложенного изобретения – комбинированного продукта лечебного питания, представляющего собой два раздельных состава, включающих тимидин и дезоксицитидин соответственно, содержащими также определенные вспомогательные вещества, является отсутствие нежелательных явлений и нежелательных реакций, таких как отклонения от нормы биохимических показателей состояния печени, почек; отсутствие диареи; присутствие статистических значимых различий по среднему баллу шкалы HFMSE, отражающей навыки крупной моторики; статистически значимых различий по среднему баллу всех показателей шкалы HINE-2; статистически значимых различий по среднему баллу шкалы MRC, отражающей мышечную силу; различий в средней потребности в респираторной поддержке (НИВЛ) до и поле применения продукта, по сравнению с применением дезоксинуклеозидов в виде химических веществ. Продукт также обладает хорошими органолептическими свойствами, приятным вкусом.
Технический результат достигается путем создания комбинированного средства лечебного питания для терапии ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии, включающего два раздельных состава, включающие тимидин и дезокситимидин соответственно,
при этом состав 1 содержит, в мг:
состав 2 содержит, в мг:
Комбинированное средство лечебного питания производится в виде комбинации диспергируемых таблеток тимидина и дезоксицитидина. Таблетки характеризуются определенным качественным и количественным составом вспомогательных веществ.
Пример 1. Способ получения, качественные и количественные характеристики состава 1 и состава 2
Технологическая схема производства таблеток (общая):
1. Санитарная подготовка производства.
2. Входной контроль сырья и материалов.
3. Просеивание, смешивание, грануляция.
4. Фасовка, упаковка и маркировка.
5. Приемочный контроль готовой продукции.
6. Транспортирование и хранение.
Для производства применяемого продукта состава 1 использовали тимидин ТУ 10.89.19.290-54790613-01-2022 Сырье пищевое «Тимидин порошок», мальтодекстрин (ТУ 10.62.13-021-55958380-2019), натрия сахаринат (Ф. Евр. /Ф. США), а также пищевые волокна (микрокристаллическую целлюлозу (Ф. Евр. /Ф. США), или гидроксипропилцеллюлозу низкозамещенную (Ф. США)), кремния диоксид (ФС-000068-130519/Ф. Евр./Ф. США), кросповидон, тип А (Ф. Евр. /Ф. США), натрия стеарилфумарат (Ф. Евр. /Ф. США), магния стеарат (Ф. Евр. /Ф. США).
Для производства применяемого продукта состава 2 использовали дезоксицитидин ТУ 10.89.19.290-54790613-02-2022 Сырье пищевое «Дезоксицитидин порошок», натрия сахаринат (Ф. Евр. /Ф. США), а также пищевые волокна (микрокристаллическую целлюлозу (Ф. Евр. /Ф. США), или гидроксипропилцеллюлозу низкозамещенную (Ф. США)), кремния диоксид (ФС-000068-130519/Ф. Евр./Ф. США), кросповидон, тип А (Ф. Евр. /Ф. США), натрия стеарилфумарат (Ф. Евр. /Ф. США), магния стеарат (Ф. Евр. /Ф. США).
Создание применяемого комбинированного продукта специализированного лечебного питания состава 1 и состава 2 соответствует требованиям Технического регламента Таможенного союза ТР ТС 021/2011 «О безопасности пищевой продукции». Продукт производится в виде диспергируемых таблеток, причем таблетки могут растворяться в молоке, воде, соке и других жидкостях для удобства приема детьми с первого месяца жизни.
Процесс производства комбинированного средства лечебного питания на основе тимидина или дезоксицитидина приведен ниже.
Технологическая схема производства состава 1 на основе тимидина для комбинированного средства лечебного питания приведена на Фиг.1.
Технологическая схема производства состава 2 на основе дезоксицитидина для комбинированного средства лечебного питания приведена на Фиг.2.
Компоненты для получения состава 1 в форме диспергирующей таблетки смешиваются в заданных количествах, в мг:
Компоненты для получения состава 2 в форме диспергирующей таблетки смешиваются в заданных количествах, в мг:
Показатели качества диспергируемых таблеток состава 1 приведены в таблице 3.
Таблица 3
Показатели качества диспергируемых таблеток состава 2 приведены в таблице 4.
Таблица 4
Пример 2
Клинический пример
Наблюдательное клиническое исследование применения комбинации тимидина и дезоксицитидина в виде специализированного продукта лечебного питания в комбинации с мальтодекстрином
Цель исследования: оценка эффективности и безопасности специализированной диеты с повышенным содержанием дезоксинуклеозидов (тимидин и дезоксицитидин), в том числе прототипов специализированных пищевых продуктов лечебного питания с дезоксинуклеозидами (тимидин и дезоксицитидин) по результатам сбора и анализа данных по течению заболевания у пациентов с митохондриальной миопатией с недостаточностью тимидинкиназы 2 (ТК-2).
Дизайн исследования: ретроспективное, одноцентровое, когортное исследование с целью сбора и анализа данных по течению заболевания в группе пациентов, которые ранее получали специализированную диету с применением химических веществ тимидин и дезоксицитидин в сравнении с применением комбинированной терапии продуктами специализированного лечебного питания в комбинации с мальтодекстрином без вмешательства в процесс терапии заболевания.
До начала наблюдения (Ретроспективной точки № 2) проведены:
– сбор антропометрических данных;
– сбор демографических данных;
– сбор анамнеза жизни;
– сбор анамнеза заболевания;
– сбор данных о терапии;
– оценка критериев включения (Ретроспективная точка №1).
Оцениваемые параметры: в качестве оцениваемых параметров использовались данные, характеризующие течение заболевания на фоне назначения специализированной диеты с применением комбинированной терапии продуктами специализированного лечебного питания в комбинации с мальтодекстрином:
1. Динамика изменения навыков крупной моторики по шкале HFMSE в течение наблюдательного исследования (Ретроспективные точки №№ 3, 4, 5) по сравнению с началом наблюдения (Ретроспективная точка № 2), выраженная в баллах.
2. Динамика изменения навыков крупной моторики по шкале HINE-2 в течение наблюдательного исследования (Ретроспективные точки № 3, 4, 5) по сравнению с началом наблюдения (Ретроспективная точка № 2), выраженная в баллах.
3. Динамика изменения мышечной силы по шкале MRC в течение наблюдательного исследования (Ретроспективные точки № 3, 4, 5) по сравнению с началом наблюдения (Ретроспективная точка № 2), выраженная в баллах.
4. Средняя потребность в респираторной поддержке (НИВЛ/трахеостома) в течение наблюдательного исследования (Ретроспективные точки № 3, 4, 5) по сравнению с началом наблюдения (Ретроспективная точка № 2), выраженная количеством раз в неделю (дополнительно в зависимости от предоставленных данных выражена в часах).
Критерии оценки безопасности: основным критерием безопасности являлась сравнительная частота возникновения и развития нежелательных реакций (НР). Оценка НР проводилась на основании собранных данных за весь период наблюдения.
Статистические методы: применение методов статистического анализа полученных данных определялось их характером, типом и особенностями их распределения. В ходе проведения анализа было возможно расширение перечня используемых методов, если это было бы необходимо для проведения качественной обработки данных.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием специализированного программного обеспечения (язык статистического программирования R, версия 4.2.1). Были описаны интервальные (количественные) и категориальные (качественные) данные.
Таблица 5. Данные пациентов и назначенная терапия
мг/кг/сут
Тимидин 400 мг
(растворенное в воде)
Тимидин 400 мг
(растворенное в воде)
(растворенное в воде)
Дезоксицитидин 400 мг
Пищевые волокна 508 мг
Мальтодекстрин 68 мг Кремния диоксид 16 мг
(растворенное в воде)
Дезоксицитидин 800 мг
Пищевые волокна 508 мг
Мальтодекстрин 278 мг Кремния диоксид 16 мг
(растворенное в воде)
Дезоксицитидин 400 мг
Пищевые волокна 508 мг
Мальтодекстрин 276 мг Кремния диоксид 16 мг
(растворенное в молоке)
Дезоксицитидин 200 мг
Пищевые волокна 127 мг
Мальтодекстрин 69 мг Кремния диоксид 5 мг
(растворенный в воде)
(диспергируемые таблетки состава 1)
Пищевые волокна 254 мг
Мальтодекстрин 138 мг Кремния диоксид 8 мг
(растворенный в осветленном яблочном соке)
(диспергируемые таблетки состава 2)
Пищевые волокна 254 мг
Мальтодекстрин 138 мг Кремния диоксид 8 мг
(растворенный в молоке)
(диспергируемые таблетки состава 1)
Пищевые волокна 254 мг
Мальтодекстрин 138 мг Кремния диоксид 8 мг
(растворенный в воде)
(диспергируемые таблетки состава 2)
Пищевые волокна 254 мг
Мальтодекстрин 138 мг Кремния диоксид 8 мг
(растворенное в молоке)
Дезоксицитидин 800 мг
Мальтодекстрин 69 мг
(растворенное в воде)
Дезоксицитидин 200 мг
Пищевые волокна 508 мг
Мальтодекстрин 75 мг Кремния диоксид 2 мг
Клиническая часть исследования проводилась в период с 11.06.2021 г. по 05.06.2023 г. в исследовательском центре ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России. В общей сложности, в наблюдательную программу были включены данные 10 пациентов. Всем пациентам с подписанной и датированной родителями пациентов или консилиумом врачей Формой информированного согласия был присвоен уникальный идентификационный номер.
Таблица 6. Описательная статистика исходных демографических и антропометрических показателей пациентов
Таблица 7. Данные по сопутствующим заболеваниям пациентов, включенных в исследование
Наблюдательный характер исследования не предусматривал запрет на использование каких-либо препаратов. Сопутствующая и предшествующая терапия приведена в таблице 8.
Таблица 8. Сопутствующая и предшествующая терапия
Результаты определения эффективности терапии и сводные данные сведений о пациентах
В ходе анализа эффективности оценивалась динамика изменения навыков крупной моторики по шкале HFMSE в течение наблюдательного исследования по сравнению с началом наблюдения (Ретроспективная точка № 2) (таблица 10).
Таблица 9. Зависимость изменения навыков крупной моторики по шкале HFMSE в течение наблюдательного исследования от срока начала терапии.
терапии, мес.
Как видно из таблицы 9, у пациентов, которые начали терапию исследуемыми продуктами, содержащим тимидин 200-800 мг, дезоксицитидин 200-800 мг (в составе комбинированного продукта или специализированного продукта лечебного питания (СПЛП), пищевые волокна в количестве 127,0-508,0 мг, мальтодекстрин в количестве 69,0-276,0 мг, кремния диоксид в количестве 2,0-16,0 мг в более позднем возрасте и/или позднее после дебюта заболевания, отмечалась тенденция к стабилизации общего балла по шкале HFMSE, что свидетельствует о прекращении прогрессирования заболевания. Тогда как у пациентов, которые начали терапию в более раннем возрасте и/или раньше после дебюта заболевания, наблюдалась тенденция к увеличению общего балла по шкале HFMSE, что свидетельствует об улучшении состояния пациентов.
В сравнении с применением химических веществ тимидина и дезоксицитидина (пациенты 0101 и 0102) и комбинированных продуктов с пониженным и повышенным содержанием мальтодекстрина (пациенты 0103 и 0104), показатели по шкале HFMSE у пациентов 0105-0110 имеют значительную положительную динамку роста.
Динамика изменения навыков крупной моторики по шкале HINE-2 в конце наблюдательного исследования по сравнению с началом наблюдения, выраженная в баллах, у пациентов 0105-0110.
Таблица 10. Сравнительная оценка среднего балла по шкале HINE-2 в течение наблюдательного исследования (Ретроспективная точка №5) по сравнению с началом наблюдения (Ретроспективная точка № 2), выраженная в баллах
Динамика изменения мышечной силы по шкале MRC в течение наблюдательного исследования (Ретроспективная точка № 5) по сравнению с началом наблюдения (Ретроспективная точка № 2), выраженная в баллах, у пациентов 0105-0110.
Таблица 11. Динамика изменения мышечной силы по шкале MRC
У пациента с номером 0102 в Ретроспективной точке № 5 балл по шкале MRC составил «2 - сокращение мышц с двигательным эффектом в суставе без возможности подъема конечности» на правой и «3 - сокращение мышц с подъемом конечности без возможности преодоления дополнительной нагрузки, прикладываемой рукой исследующего» на левой стороне.
Средняя потребность в респираторной поддержке (НИВЛ/трахеостома) в течение наблюдательного исследования (Ретроспективные точки №№ 3, 4, 5) по сравнению с началом наблюдения (Ретроспективная точка № 2), выраженная количеством раз в неделю, у пациентов 0105-0110.
Таблица 12. Оценка средней потребности в респираторной поддержке пациентов
ная точка
Была выявлена положительная динамика в средней потребности в респираторной поддержке (НИВЛ) в течение наблюдательного исследования (Ретроспективные точки № 3, 5, последующее наблюдение) по сравнению с Ретроспективной точкой № 2.
При этом у пациентов групп 0101-0104 была снижена положительная динамика потребности в респираторной поддержке.
Оценка значимых лабораторных показателей
Сбор данных о результатах лабораторных исследований проводился в Ретроспективных точках №№2, 3, 4, 5 и в Ретроспективной точке последующего наблюдения у пациентов 0101-0110. Пациентам были проведены следующие лабораторные исследования: биохимический анализ крови, общий анализ мочи и оценка кислотно-основного состояния.
Как видно из таблицы ниже, не было выявлено статистически значимых различий (р>0,05) по данным биохимического анализа крови между Ретроспективными точками №2 и №5.
Таблица 13. Данные биохимического анализа крови
Анализ мочи и оценка кислотно-основного состояния
Не было выявлено статистически значимых различий (р>0,05) по данным общего анализа мочи между Ретроспективными точками № 2 и № 5. Значения всех показателей находились в пределах нормальных лабораторных значений для всех пациентов в обеих Ретроспективных точках.
Не было выявлено статистически значимых различий (р>0,05) по данным кислотно-основного состояния между Ретроспективными точками № 2 и № 5. Значения показателей находились в пределах нормальных лабораторных значений для всех пациентов в обеих Ретроспективных точках.
Данные физикального обследования
Таблица 14. Данные физикального обследования для пациентов 0101-0110
Оценка жизненно важных показателей
Сбор данных о результатах измерения систолического и диастолического АД, ЧСС, ЧД и температуры тела проводился всем пациентам 0101-0110 в Ретроспективных точках № 2, 3, 4, 5 и в точке последующего наблюдения.
Таблица 15. Оценка жизненно важных показателей
мм рт. ст.
мм рт. ст.
Как видно из таблицы выше, не было выявлено статистически значимых различий (р >0,05) по данным жизненно важных показателей в течение наблюдательной программы. В Ретроспективной точке № 2 у пациентов с номерами 0101 и 0102 были выявлены клинически незначимые отклонения по показателям «ЧД», «ЧСС». У пациента с номером 0104 было выявлено клинически значимое отклонение по показателю «ЧСС».
В Ретроспективных точках № 3 и № 4 у пациента с номером 0103 было зарегистрировано клинически незначимое отклонение по показателю «ЧД». В Ретроспективных точках № 2 и № 4 у пациента с номером 0104 были зарегистрированы клинически значимые отклонения по показателям «ЧД», «ЧСС». В Ретроспективной точке №6 у пациента с номером 0102 было зарегистрировано клинически незначимое отклонение по показателю «ЧД». Значения всех остальных показателей находились в пределах нормальных лабораторных значений для всех пациентов.
Как видно из представленных данных – исследуемые биохимические показатели для пациентов, которым было назначено известное применение дезоксинуклеозидов (пациенты 0101 и 0102) имели тенденцию к снижению, но превышали нормы для пациентов для соответствующей возрастной группы. Также у пациентов 0101, 0102 и 0104 наблюдалась диарея. Для пациента 0103 тенденция к улучшению биохимических показателей была ниже, несмотря на отсутствие побочных реакций. У пациентов 0105 и 0106, 0109, 0110, а также для пациентов 0107 и 0108, принимающих комбинированные продукты лечебного питания, представляющие собой два раздельных состава, включающих тимидин и дезоксицитидин с конкретными составами вспомогательных веществ, была продемонстрирована положительная динамика биохимических показателей вплоть до соответствия нормальным при отсутствии побочных реакций.
Заключение об эффективности и безопасности
По результатам проведенного исследования применения комбинации тимидина и дезоксицитидина в виде специализированного продукта лечебного питания в комбинации с мальтодекстрином были показаны следующие результаты до и после применения:
- были выявлены статистически значимые различия по среднему баллу шкалы HFMSE, отражающей навыки крупной моторики;
– были выявлены статистически значимые различия по среднему баллу всех показателей шкалы HINE-2;
– были выявлены статистически значимые различия по среднему баллу шкалы MRC, отражающей мышечную силу;
– были выявлены различия в средней потребности в респираторной поддержке (НИВЛ) в течение наблюдательного исследования (Ретроспективные точки № 3, 5, последующее наблюдение) по сравнению с Ретроспективной точкой № 2.
На основании отсутствия данных о снижении баллов по шкалам HFMSE, HINE-2 и MRC (как в среднем, так и для каждого пациента), на фоне приема исследуемого продукта было продемонстрировано отсутствие прогрессирования мышечной слабости, тенденции к которой сохранились при применении дезоксинуклеозидов виде химических веществ, а также при применении комбинации тимидина и дезоксицитидина в виде специализированного продукта лечебного питания в комбинации с пониженным и повышенным содержанием мальтодекстрина, а именно ниже 69 мг и выше 276 мг в сочетании с 200-800 мг тимидина и 200-800 мг дезоксицитидина.
За период наблюдения у 6 из 10 пациентов было зафиксировано значительное увеличение количества баллов по шкале HFMSE в динамике. Ни у одного пациента в динамике наблюдения не увеличилась потребность в респираторной поддержке. Напротив, за период наблюдения у 2 пациентов отмечалась тенденция к уменьшению необходимой продолжительности респираторной поддержки. Также у одного пациента в точке последующего наблюдения было зафиксировано отсутствие потребности в респираторной поддержке. В связи с малым объемом выборки (ТК2-ассоциированная митохондриальная миопатия является редким генетическим заболеванием) индивидуальные данные пациентов имеют существенное клиническое значение.
В данном исследовании летальные исходы, прочие серьезные нежелательные явления и другие значимые нежелательные явления зарегистрированы не были.
На фоне замены терапии химическими веществами на продукты специализированного лечебного питания наблюдалось продолжение улучшения двигательных функций, включая дыхательную функцию. У большинства пациентов наблюдалось продолжение снижения уровня КФК. В то же время не наблюдалось побочных явлений и нежелательных реакций, как при приеме химических веществ (диарея в случае неравномерного распределения приемов терапии в течение дня, потеря волос). Также не наблюдалось токсических проявлений терапии, а именно показатели состояния печени, почек, а также другие биохимические показатели оставались нормальными во всех случаях. Применяемый продукт обладал приятным вкусом.
Изобретение позволяет эффективно и безопасно проводить лечение тимидин- и дезоксицитидин-дефицитных состояний у детей с установленным диагнозом ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии с первого месяца жизни.
Список литературы
1. Младенческая и детская форма митохондриальной миопатии с мутациями в гене ТК2 с фенотипом спинальной мышечной атрофии 5q: первые случаи в России. С.А. Курбатов, П.Г. Цыганкова, К.Ю. Моллаева, И.О. Бычков, Ю.С. Иткис, В.В. Забненкова, З.Р. Умаханова, Л.Г. Гейбатова, Е.Ю. Захарова. Нервно-мышечные болезни. 2019. № 9 (3). C. 67–75. DOI: 10.17650/2222-8721-2019-9-3-57-76.
2. Е.А. Мамаева, И.Н. Артамонова, Н.Ю. Колбина, А.В. Брызжин, Т.М. Первунина, Е.Ю. Гуркина, Т.А. Левко, Н.А. Петрова. НМИЦ им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург, Россия. ДЕТСКАЯ ФОРМА TK2-АССОЦИИРОВАННОЙ МИОПАТИИ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА ПРИМЕРЕ ЧЕТЫРЕХ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ //Научно-практический журнал «Нейрохирургия и неврология» детского возраста, №2 (68) 2021 с. 8-14. ISSN 1680-6786.
3. Dominguez-Gonzalez C., Madruga-Garrido M., Mavillard F., Garone C., Aguirre-Rodriguez F.J., Donati M.A. et al. Deoxynucleoside Therapy for Thymidine Kinase 2-Deficient Myopathy. Ann. Neurol. 2019. N 86 (2). P. 293–303.
4. WO 2016205671 A1 (UNIVCOLUMBIA et al.), 22.12.2016.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
Применение тимидина и дезоксицитидина в качестве комбинированного продукта лечебного питания для терапии ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии | 2023 |
|
RU2811282C1 |
Способ коррекции функционального состояния ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии | 2023 |
|
RU2811280C1 |
ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДНАЯ ТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ НЕСБАЛАНСИРОВАННЫМИ ПУЛАМИ НУКЛЕОТИДОВ, В ТОМ ЧИСЛЕ СИНДРОМОВ ИСТОЩЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДНК | 2016 |
|
RU2721492C2 |
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВРОЖДЕННЫХ СТРУКТУРНЫХ МИОПАТИЙ И ВРОЖДЕННЫХ МЫШЕЧНЫХ ДИСТРОФИЙ ПУТЕМ КОРРЕКЦИИ ВТОРИЧНЫХ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ | 2008 |
|
RU2400221C2 |
Способ прогнозирования развития прогрессирующего течения рассеянного склероза | 2024 |
|
RU2825506C1 |
ЛЕЧЕНИЕ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2016 |
|
RU2745611C2 |
Способ прогнозирования риска развития летального исхода в течение 6 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19 | 2021 |
|
RU2766302C1 |
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДА ОСТРОГО ПЕРИОДА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА, АССОЦИИРОВАННОГО С COVID-19 | 2021 |
|
RU2763834C1 |
Способ прогноза риска летального исхода COVID-19 у пациентов молодого возраста | 2023 |
|
RU2803002C1 |
Способ определения тактики ведения пациентов с транзиторным тахипноэ у новорожденных на этапе родового зала | 2022 |
|
RU2791125C1 |
Изобретение относится к медицине, фармацевтике и пищевой промышленности, а именно к комбинированному средству лечебного питания для терапии ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии. Комбинированное средство лечебного питания для терапии ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии, включающее два раздельных состава, включающие тимидин и дезоксицитидин соответственно, при этом состав 1 содержит, в мг:
состав 2 содержит, в мг:
Вышеописанное комбинированное средство лечебного питания является эффективным для терапии ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии, обеспечивает отсутствие нежелательных явлений и нежелательных реакций, таких как отклонения от нормы биохимических показателей состояния печени, почек; отсутствие диареи; присутствие статистически значимых различий по среднему баллу шкалы HFMSE, отражающей навыки крупной моторики; статистически значимых различий по среднему баллу всех показателей шкалы HINE-2; статистически значимых различий по среднему баллу шкалы MRC, отражающей мышечную силу; различий в средней потребности в респираторной поддержке (НИВЛ) до и после применения продукта, по сравнению с применением дезоксинуклеозидов в виде химических веществ; продукт также обладает хорошими органолептическими свойствами, приятным вкусом. 2 ил., 15 табл., 2 пр.
Комбинированное средство лечебного питания для терапии ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии, включающее два раздельных состава, включающие тимидин и дезоксицитидин соответственно,
при этом состав 1 содержит, в мг:
состав 2 содержит, в мг:
WO 2016205671 A1, 22.12.2016 | |||
DOMINGUEZ-GONZALEZ C | |||
et al | |||
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
Ann | |||
Neurol | |||
Станок для придания концам круглых радиаторных трубок шестигранного сечения | 1924 |
|
SU2019A1 |
Пюпитр для работы на пишущих машинах | 1922 |
|
SU86A1 |
P | |||
ПРИСПОСОБЛЕНИЕ ДЛЯ ПОДАЧИ УГЛЯ В ТЕНДЕР ПАРОВОЗА | 1920 |
|
SU293A1 |
КАЛМЫКОВА А.С | |||
Поликлиническая и неотложная педиатрия : учебник, - 2-е изд., М | |||
: ГЭОТАР-Медиа, 2020, стр | |||
Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
МАМАЕВА Е.А | |||
и др | |||
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
Авторы
Даты
2024-01-17—Публикация
2023-10-19—Подача