Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 811 484

(13)

(51)

МПК

C07D487/04(2006-01-01)

A61K31/41(2006-01-01)

A61K31/519(2006-01-01)

A61K31/5377(2006-01-01)

A61P35/00(2006-01-01)

A61P35/02(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2022111213, 2020-09-25

(24)

Дата начала отсчета патента

2020-09-25

(22)

дата подачи заявки

2020-09-25

(45)

опубликовано

2024-01-12

(72)

авторы

Ван, ИханьСин, ЦинфэнАй, ИсиньЛи, Хуаньинь

(73)

патентообладатели

Шэнчьжэнь Таргетэрикс, Инк.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

Xue Yua, Yong Chen, et al.: "Identification of Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-Based Derivatives as Potent and Orally Effective Fms-like Tyrosine Receptor Kinase 3 (FLT3) Inhibitors for Treating Acute Myelogenous Leukemia", J.Med.Chem., 2019, vol.62, p.4158-4173CN

ЗАМЕЩЕННОЕ АРОМАТИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ С КОНДЕНСИРОВАННЫМИ КОЛЬЦАМИ И КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ЕГО, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2024 года по МПК C07D487/04 A61K31/41 A61K31/519 A61K31/5377 A61P35/00 A61P35/02

Описание патента на изобретение RU2811484C1

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к технической области медицины и, в частности, относится к замещенному ароматическому производному с конденсированными кольцами, обладающему ингибирующим действием в отношении протеинтирозинкиназы, к фармацевтической композиции, содержащей его, и к способу получения и к его применению.

Предшествующий уровень техники

Протеинкиназы (ПК) представляют собой ферменты, которые катализируют фосфорилирование специфического серина, треонина или тирозина в клеточных белках. Посттрансляционные модификации этих белков-субстратов действуют как молекулярные переключатели, играющие ключевую роль в различных биологических процессах, таких как контроль клеточного роста, метаболизма, микроокружения опухоли (например, VEGFR), дифференцировки и апоптоза. Аномальная, чрезмерная или неадекватная активность ПК наблюдалась при некоторых патологических состояниях, включая злокачественные пролиферативные заболевания, такие как функциональные мутации медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) и других злокачественных опухолей человека, ITD-мутация (внутренняя тандемная дупликация) в FLT3 при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ), мутация c-Kit при гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСО) и RET, полученная из перестройки BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ). Кроме того, активация и/или сверхэкспрессия тирозинкиназ (например, TrkA, TrkB, TrkC и RET) вызывает рак. Многие тирозинкиназы гомологичны друг другу: ингибирование одной тирозинкиназы может также оказывать определенное ингибирующее действие на другие тирозинкиназы. Несколько мишеней для терапии рака и связанные с этим проблемы кратко описаны ниже.

RET

RET (перестроенный во время трансфекции) принадлежит к семейству рецепторных тирозинкиназных белков и представляет собой молекулу клеточной поверхности, которая сигнализирует о росте и дифференцировке клеток. Мутация гена RET или слияние генов RET были идентифицированы как движущий фактор для некоторых видов рака. Частота слияния генов RET при немелкоклеточном раке легкого составляет около 2%, а частота слияния генов RET при папиллярном раке щитовидной железы (ПРЩЖ) составляет 10-20%. Наиболее распространенными партнерами по слиянию являются KIF5B, TRIM33, CCDC6 и NCOA4. Частота мутации гена RET при медуллярном раке щитовидной железы (МРЩЖ) составляет около 60%, а наиболее распространенным сайтом мутации является M918T. Мутации устойчивости к ингибитору RET включают аминокислотное положение 804 (V804M, V804L, V804E), аминокислотное положение 805 (E805K) и аминокислотное положение 806 (Y806C, Y806E), но не ограничиваются ими.

ТРК

Trk (тропомиозин-родственная киназа) представляет собой высокоаффинную рецепторную тирозинкиназу, активируемую группой растворимых факторов роста, называемых нейротрофином (NT). Семейство рецепторов Trk состоит из трех членов, а именно TrkA, TrkB и TrkC. Нейротрофин включает (1) фактор роста нервной ткани (NGF), который может активировать TrkA, (2) нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и NT4/5, который может активировать TrkB, и (3) NT3, который может активировать TrkC. Trk широко экспрессируется в нервных тканях и участвует в поддержании, передаче сигналов и выживании нервных клеток. Сверхэкспрессия, активация, амплификация и/или мутация Trk связаны со многими видами рака, включая нейробластому, рак яичников, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, множественную миелому, астроцитому и медуллобластому, глиому, меланому, рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы, крупноклеточную нейроэндокринную опухоль и колоректальный рак. Кроме того, было показано, что ингибиторы пути Trk/нейротрофина эффективны на различных доклинических животных моделях для лечения боли и воспалительных заболеваний.

FLT3

FLT3 (FMS-подобная тирозинкиназа 3) принадлежит к киназному белку семейства рецепторных тирозинкиназ класса III. FLT3 представляет собой рецепторную тирозинкиназу, которая играет роль в регуляции продукции нормальных гемопоэтических клеток и сверхэкспрессируется в лейкемических эмбриональных клетках. Мутации в гене FLT3 характерны для 30% случаев ОМЛ. Мутация внутренней тандемной дупликации (ITD) (составляющая около 23% случаев ОМЛ) в FLT3 связана с особенно плохим прогнозом. Предпочтительно ингибировать FLT3 и его мутации.

c-KIT

c-KIT (также известный как CD117) представляет собой тип трансмембранного рецепторного белка с тирозинкиназной активностью, кодируемого ретровирусным протоонкогеном c-kit. Киназа c-KIT состоит из внеклеточного домена, трансмембранного домена и внутриклеточного домена. Лиганд c-KIT представляет собой фактор стволовых клеток (SCF), который связывается с внеклеточным доменом c-KIT, индуцируя димеризацию рецептора и активируя нижестоящие пути передачи сигнала. Мутации c-KIT обычно происходят в ДНК (экзон 11), кодирующей домен околомембранных областей. Они также встречаются в экзонах 7, 8, 9, 13, 14, 17 и 18 с меньшей частотой. Мутации делают функцию c-KIT независимой от активации SCF, что приводит к высокой скорости деления клеток и возможной нестабильности генома. Мутации c-KIT участвуют в патогенезе ряда заболеваний и состояний, включая системный мастоцитоз (СМ), гастроинтестинальную стромальную опухоль (ГИСО), острый миелоидный (миелоцитарный) лейкоз (ОМЛ), меланому и семиному. Следовательно, существует потребность в разработке терапевтических средств, ингибирующих c-KIT, и, в частности, лекарственных средств, ингибирующих мутантный c-KIT.

PDGFR

PDGFR (рецептор тромбоцитарного фактора роста) представляет собой рецептор тирозинкиназы клеточной поверхности, который является членом семейства тромбоцитарного фактора роста (PDGF). PDGF субъединицы PDGFα и PDGFβ являются жизненно важными факторами в регуляции клеточной пролиферации, клеточной дифференцировки, клеточного роста, развития и различных заболеваний, включая рак. Мутация D842V PDGFRα была обнаружена в различных изоформах гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСО), обычно из желудка. Известно, что мутация D842V связана с устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназы.

VEGFR

VEGFR (фактор роста эндотелия сосудов) представляет собой жизненно важный сигнальный белок, участвующий в ангиогенезе и васкулогенезе. Как следует из названия, активность VEGFR в основном ограничивается эндотелиальными клетками сосудов, хотя VEGFR также оказывает влияние на ограниченное число других типов клеток. In vitro было подтверждено, что VEGFR стимулирует митогенез и миграцию эндотелиальных клеток. VEGFR также способствует проницаемости микрососудов и иногда упоминается как фактор проницаемости сосудов. Киназа VEGFR использовалась в качестве мишени для солидных опухолей, таких как высоко васкуляризированные злокачественные опухоли, такие как рак почки, глиобластома и рак печени.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новому ароматическому производному с конденсированными кольцами, к композиции, содержащей соединение, и к его применению. Ароматическое производное с конденсированными кольцами обладает лучшей ингибирующей активностью и селективностью в отношении некоторых принадлежащих к дикому типу и мутантных киназ RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, TrkA, TrkB, TrkC, FLT3, FLT3-ITD, c-Kit, PDGFR и VEGFR, и имеет лучшие фармакодинамические и/или фармакокинетические свойства. Ароматическое производное с конденсированными кольцами позволяет лечить заболевания, опосредованные протеинкиназами.

В связи с этим в настоящем изобретении используются следующие технические решения.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

(I)

где

● кольцо А представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S;

R¹ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где каждый из R_a1, R_a2 и R_a3 независимо выбран из H, D, галогена, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_3-7циклоалкила, 3-7 -членного гетероциклила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -OC_3-7циклоалкила и -O- 3-7-членного гетероциклила, где C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, C_3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -OC_3-7циклоалкил и -O- 3-7-членный гетероциклил при необходимости замещены одним или несколькими R;

каждый из R₂ независимо представляет собой H, D, -OH, галоген, -CN, -NO₂, -R_a, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, -NR_bR_c, -NR_aC(O)R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aC(O)NR_bR_c, -OR_a, -OC(O)R_a, -OC(O)OR_a или -OC(O)NR_bR_c;

m выбран из 0, 1, 2 и 3;

● L₁ выбран из связи, O, S, NR_L1 и C(R_L1)₂,

● L₂ выбран из связи, O, S, NR_L2 и C(R_L2)₂,

где каждый пример R_L1 и R_L2 независимо выбран из H, D, галогена, C_1-6алкила и C_1-6галогеналкила, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;

каждый из Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄, независимо выбран из CR_Y и N;

где R_Y независимо выбран из H, D, -OH, галогена, -CN, -NO₂, -R_a, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, -NR_bR_c, -NR_aC(O)R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aC(O)NR_bR_c, -OR_a, -OC(O)R_a, -OC(O)OR_a, и -OC(O)NR_bR_c;

● кольцо В и кольцо С образуют ароматическое конденсированное кольцо;

каждый из R_n1 и R_n2 независимо выбран из H, D, C_1-6алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила и C_2-6алкинила;

Z₁ выбран из CR_Z1 и N;

Z₂ выбран из CR_Z2 и N;

каждый из Z₃ и Z₄ независимо выбран из атома N и атома C;

Z₅ выбран из атома N и атома C, которые при необходимости замещены R_Z5;

Z₆ выбран из атома N и атома C, которые при необходимости замещены R_Z6;

где каждый из R_Z1, R_Z2, R_Z5 и R_Z6 независимо выбран из H, D, -OH, галогена, -CN, -NO₂, -R_a, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, -NR_bR_c, -NR_aC(O)R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aC(O)NR_bR_c, -OR_a, -OC(O)R_a, -OC(O)OR_a, и -OC(O)NR_bR_c;

● каждый из R_a, R_b и R_c независимо выбран из H, D, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила, или R_b и R_c вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членную гетероциклильную или 5-10-членную гетероарильную группу, где группа при необходимости замещена одним или несколькими R;

каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH₂, галогена, -CN, -R_d, -C(O)R_d, -C(O)OR_d, -C(O)NR_eR_f, -NR_eR_f, -NR_dC(O)R_e, -NR_dC(O)OR_e, -NR_dC(O)NR_eR_f, -OR_d, -OC(O)R_d, -OC(O)OR_d, и -OC(O)NR_eR_f, или две группы R на одном и тот же атоме или на соседних атомах могут вместе формировать C_3-7циклоалкил, 3-7-членную гетероциклильную, C_6-10арильную или 5-10-членную гетероарильную группу, где каждая группа в определении R при необходимости замещена одним или несколькими D до полного дейтерирования;

каждый из R_d, R_e и R_f независимо выбран из C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила, или R_e и R_f вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членную гетероциклильную или 5-10-членную гетероарильную группу, где каждая группа в определении R_d, R_e и R_f при необходимости замещена одним или несколькими D до полного дейтерирования;

или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая содержит соединение, раскрытое в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество (вещества). В конкретном варианте осуществления раскрытое в настоящей заявке соединение обеспечивают в терапевтически эффективном количестве. В конкретном варианте осуществления раскрытое здесь соединение обеспечивают в профилактически эффективном количестве.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения, раскрытого в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, или фармацевтической композиции, раскрытой в настоящей заявке, в производстве лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных протеинкиназами.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболеваний, таких как заболевания, опосредованные протеинкиназами, у субъекта, включающий введение субъекту соединения, раскрытого в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, или фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение, раскрытое в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, или фармацевтическая композиция, раскрытая в настоящей заявке, для лечения заболеваний, таких как заболевания, опосредованные протеинкиназами.

В конкретном варианте осуществления заболевания опосредованы по меньшей мере одной из принадлежащих к дикому типу дикого типа или мутантных RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, Trk, FLT3, c-Kit, PDGFR или VEGFR киназ. В конкретном варианте осуществления мутантные RET, KIF5B-RET и CCDC6-RET выбраны из V804L, V804M, V804E, M918T, E805K, Y806C, Y806E, C634Y, C634W и G810R. В конкретном варианте осуществления Trk выбрана из TrkA, TrkB и TrkC; в конкретном варианте осуществления мутантный TrkA представляет собой G595R. В конкретном варианте осуществления мутантный FLT3 и FLT3-ITD выбран из F691L, D835Y, D835V, D835H, D835F, D835E, Y842C, Y842D, Y842H, Y842N и Y842S. В конкретном варианте осуществления мутантный c-Kit выбран из D816V, D816Y, D816F, D816K, D816A и D816G. В конкретном варианте осуществления мутантный PDGFR представляет собой D842V.

Другие цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники из следующих конкретных вариантов осуществления, примеров и формулы изобретения.

Определения

Химические определения

Определения конкретных функциональных групп и химических терминов более подробно описаны ниже.

Когда указан диапазон значений, он предназначен для охвата каждого значения и поддиапазона в пределах диапазона. Например, подразумевается, что «C_1-6алкил» включает C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5, и C_5-6 алкил.

«C_1-6алкил» относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и также упоминается в настоящем описании как «низший алкил». В некоторых вариантах осуществления C_1-4алкил является альтернативным. Примеры алкила включают метил (С₁), этил (С₂), н-пропил (С₃), изопропил (С₃), н-бутил (С₄), трет-бутил (С₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентил (C₅), пентил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутил (C₅), т-пентил (С₅) и н-гексил (С₆), но не ограничиваются ими. Независимо от того, модифицирована ли алкильная группа словом «замещенный», каждая алкильная группа независимо при необходимости замещена, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. Подходящие заместители определены следующим образом.

«C_2-6алкенил» относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, имеющей 2-6 атомов углерода и одну или несколько углерод-углеродных двойных связей (например, 1, 2 или 3 углерод-углеродных двойных связи). Одна или несколько углерод-углеродных двойных связей могут быть внутренними (например, в 2-бутениле) или концевыми (например, в 1-бутениле). В некоторых вариантах осуществления C_2-4алкенил является альтернативным. Примеры алкенила включают винил (С₂), 1-пропенил (С₃), 2-пропенил (С₃), 1-бутенил (С₄), 2-бутенил (С₄), бутадиенил (С₄), пентенил (С₅), пентадиенил (С₅), гексенил (С₆) и т.д., но не ограничиваются ими. Независимо от того, модифицирована ли алкенильная группа словом «замещенный», каждая алкенильная группа независимо при необходимости замещена, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями, или 1 заместителем. Подходящие заместители определяются следующим образом.

«С_2-6алкинил» относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей 2-6 атомов углерода, одну или несколько тройных углерод-углеродных связей (например, 1, 2 или 3 углерод-углеродных тройных связи) и при необходимости одну или несколько углерод-углеродных двойных связей (например, 1, 2 или 3 углерод-углеродных двойных связи). В некоторых вариантах осуществления C_2-4-алкинил является альтернативным. В некоторых вариантах осуществления алкинил не содержит двойных связей. Одна или несколько тройных углерод-углеродных связей могут быть внутренними (например, в 2-бутиниле) или концевыми (например, в 1-бутиниле). Примеры алкинила включают этинил (С₂), 1-пропинил (С₃), 2-пропинил (С₃), 1-бутинил (С₄), 2-бутинил (С₄), пентинил (С₅), гексинил (C₆) и т.д., но не ограничиваются ими. Независимо от того, модифицирована ли алкинильная группа словом «замещенный», каждая алкинильная группа независимо при необходимости замещена, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. Подходящие заместители определены следующим образом.

«C_1-6алкоксил» относится к группе -OR, где R представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления C_1-4алкоксил является альтернативным. В частности, алкокси включает метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси и 1,2-диметилбутокси, но не ограничивается ими.

«Гало» или «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) и йоду (I). В некоторых вариантах осуществления галогеновая группа представляет собой F, Cl или Br. В некоторых вариантах осуществления галогеновая группа представляет собой F или Cl. В некоторых вариантах осуществления галогеновая группа представляет собой F.

Таким образом, «C_1-6галогеналкил» и «C_1-6галогеналкоксил» относятся к вышеуказанным «C_1-6алкилу» и «C_1-6алкоксилу», замещенным одной или несколькими галогеновыми группами. В некоторых вариантах осуществления C_1-4-галогеналкил является альтернативным, а C_1-2-галогеналкил является еще одной альтернативой. В некоторых вариантах осуществления C_1-4-галогеналкоксил является альтернативным, а C_1-2-галогеналкоксил является еще одной альтернативой. Примеры галогеналкилов включают -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, -CHFCH₂F, -CH₂CHF₂, -CF₂CF₃, -CCl₃, -CH₂Cl, -CHCl₂, 2,2,2-трифтор-1,1- диметилэтил и т. д., но не ограничиваются ими. Примеры галогеналкоксила включают -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃ и т. д., но не ограничиваются ими.

«C_3-10циклоалкил» относится к неароматической циклической углеводородной группе, имеющей 3-10 атомов углерода в кольце и ноль гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления C_3-7циклоалкил является альтернативным, C_3-6циклоалкил является альтернативным, и C_5-6циклоалкил является еще одной альтернативой. Циклоалкил также включает кольцевую систему, в которой указанное выше циклоалкильное кольцо конденсировано с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на циклоалкильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода продолжает обозначать число атомов углерода в циклоалкильной системе. Примеры циклоалкила включают циклопропил (С₃), циклопропенил (С₃), циклобутил (С₄), циклобутенил (С₄), циклопентил (С₅), циклопентенил (С₅), циклогексил (С₆), циклогексенил (С₆), циклогексадиенил (C₆), циклогептил (C₇), циклогептенил (C₇), циклогептадиенил (C₇), циклогептатриенил (C₇), циклооктил (C₈), циклооктенил (C₈), бицикло[2.2.1]гептил (C₇), бицикло[2.2.2]октил (C₈), циклононил (C₉), циклононенил (C₉), циклодецил (C₁₀), циклодеценил (C₁₀), октагидро-1H-инденил (C₉), декагидронафтил (C₁₀), спиро[4.5]децил (C₁₀) и т.д., но не ограничиваются ими. Независимо от того, модифицирована или нет циклоалкильная группа термином «замещенный», каждая циклоалкильная группа независимо при необходимости замещена, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. Подходящие заместители определены следующим образом.

«3-10-членный гетероциклил» относится к радикалу 3-10-членной неароматической кольцевой системы, имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния. В гетероциклильных группах, содержащих один или несколько атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, в зависимости от валентности. В некоторых вариантах осуществления альтернативным вариантом является 3-7-членный гетероциклил, и он представляет собой 3-7-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-3 кольцевых гетероатома. В некоторых вариантах осуществления альтернативой является 3-6-членный гетероциклил, и он представляет собой 3-6-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-3 кольцевых гетероатома. Еще одно альтернативой является 5-6-членный гетероциклил, представляющий собой 5-6-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-3 кольцевых гетероатома. «Гетероциклил» также включает кольцевые системы, в которых гетероциклил, как определено выше, конденсирован с одной или несколькими циклоалкильными, арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклильном кольце, и в таких случаях количество членов кольца продолжает обозначать число членов кольца в гетероциклильной кольцевой системе. Независимо от того, модифицирована или нет гетероциклильная группа термином «замещенный», каждая гетероциклильная группа независимо при необходимости замещена, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. Подходящие заместители определены далее.

Примерные 3-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают азирдинил, оксиранил, тиоренил, но не ограничиваются ими. Примерные 4-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают азетидинил, оксетанил и тиетанил, но не ограничиваются ими. Примерные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион, но не ограничиваются ими. Примерные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он, но не ограничиваются ими. Примерные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие три гетероатома, включают триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил, но не ограничиваютс ими. Примерные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил, но не ограничиваются ими. Примерные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил, но не ограничиваются ими. Примерные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие три гетероатома, включают триазинанил, но не ограничиваются им. Примерные 7-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают азепанил, оксепанил и тиепанил, но не ограничиваются этим. Примерные 8-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают азоканил, оксеканил и тиоканил, но не ограничваются ими. Примерные 5-членные гетероциклильные группы, конденсированные с C6-арильным кольцом (также называемые в настоящем описании 5,6-бициклическим гетероциклилом), включают индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и т.п., но не ограничиваются ими. Примерные 6-членные гетероциклильные группы, конденсированные с C6-арильным кольцом (также называемые здесь 6,6-бициклическим гетероциклилом), включают тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.п., но не ограничиваются ими.

«С_6-14арил» относится к радикалу моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, имеющей 6, 10 или 14 пи электронов, общих в циклическом массиве), имеющему 6-14 кольцевых атомов углерода и ноль гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления арильная группа имеет шесть атомов углерода в кольце (C₆-арил, например, фенил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа имеет десять атомов углерода в кольце («C₁₀-арил»; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа имеет четырнадцать атомов углерода в кольце («C₁₄-арил»; например, антрацил). В некоторых вариантах осуществления C_6-10арил является альтернативным, а C₆ арил является еще одной альтернативой. «Арил» также включает кольцевые системы, в которых арильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими циклоалкильными или гетероциклильными группами, где точка присоединения находится на арильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода продолжает обозначать число атомов углерода в арильной кольцевой системе. Независимо от того, модифицирована ли арильная группа термином «замещенный», каждая арильная группа независимо при необходимости замещена, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. Подходящие заместители определены далее.

«5-10-членный гетероарил» относится к радикалу 5-10-членной моноциклической или бициклической системы из 4n+2 ароматических колец (например, имеющей 6 или 10 пи-электронов, общих в циклическом массиве), имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы. В гетероарильных группах, содержащих один или несколько атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, в зависимости от валентности. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероарил» также включает кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими циклоалкильными или гетероциклильными группами, где точка присоединения находится на гетероарильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода продолжает обозначать число атомов углерода в гетероарильной кольцевой системе. В некоторых вариантах осуществления альтернативным вариантом является 5-6-членный гетероарил, и он представляет собой 5-6-членную моноциклическую или бициклическую систему 4n+2 ароматических колец, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце. Независимо от того, модифицирована ли гетероарильная группа термином «замещенный», каждая гетероарильная группа независимо при необходимости замещена, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. Подходящие заместители определены следующим образом.

Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают пирролил, фуранил и тиофенил, но не ограничиваются ими. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил, но не ограничиваются ими. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих три гетероатома, включают триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил, но не ограничиваются ими. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих четыре гетероатома включают тетразолил, но не ограничиваются ими. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают пиридинил, но не ограничиваются им. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают пиридазинил, пиримидинил и пиразинил, но не ограничиваются ими. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих три или четыре гетероатома, включают триазинил и тетразинил, соответственно, но не ограничиваются ими. Примеры 7-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают азепинил, оксепинил и тиепинил, но не ограничиваются ими. Примеры 5,6-бициклических гетероарильных групп включают индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил, но не ограничиваются ими. Примеры 6,6-бициклических гетероарильных групп включают нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил, но не ограничиваются ими.

Примеры заместителей у атомов углерода включают галоген, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂, -N(R^bb)₃⁺X^-, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^cc, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^cc)₂, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)₃, -OSi(R^aa)₃, -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=O)₂R^aa, -OP(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)₂N(R^bb)₂, -OP(=O)₂N(R^bb)₂, -P(=O)(NR^bb)₂, -OP(=O)(NR^bb)₂, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, -NR^bbP(=O)(NR^bb)₂, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃, -B(R^aa)₂, -B(OR^cc)₂, -BR^aa(OR^cc), алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил, но не ограничиваются ими, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

или два геминальных атома водорода на атоме углерода заменены на группу =O, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa, =NNR^bbS(=O)₂R^aa, =NR^bb или =NOR^cc;

каждый R^aa независимо выбран из алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила, или две группы R^aa связаны с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

каждый R^bb независимо выбран из водорода, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^cc)₂, -P(=O)(NR^cc)₂, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила, или две группы R^bb связаны с образованием гетероциклила или гетероарила, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

каждый R^cc независимо выбран из водорода, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила, или две R^cc группы связаны с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

каждый R^dd независимо выбран из галогена, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂,, -N(R^ff)₃⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)₂R^ee, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg, или два геминальных заместителя R^dd могут быть связаны с образованием =O или =S;

каждый R^ee независимо выбран из алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, арила, гетероциклила и гетероарила, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^gg группами;

каждый R^ff независимо выбран из водорода, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила, или две группы R^ffсвязаны с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg;

каждый R^gg независимо представляет собой галоген, CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6алкил, -ON(C_1-6алкил)₂, -N(C_1-6алкил)₂, -N(C_1-6алкил)₃⁺X^-, -NH(C_1-6алкил)₂⁺X^-, -NH₂(C_1-6алкил)⁺X^-, -NH₃⁺X^-, -N(OC_1-6алкил)(C_1-6алкил), -N(OH)(C_1-6алкил), -NH(OH), -SH, -SC_1-6алкил, -SS(C_1-6алкил), -C(=O)(C_1-6алкил), -CO₂H, -CO₂(C_1-6алкил), -OC(=O)(C_1-6алкил), -OCO₂(C_1-6алкил), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6алкил)₂, -OC(=O)NH(C_1-6алкил), -NHC(=O)(C_1-6алкил), -N(C_1-6алкил)C(=O)(C_1-6алкил), -NHCO₂(C_1-6алкил), -NHC(=O)N(C_1-6алкил)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6алкил), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6алкил), -OC(=NH)(C_1-6алкил), -OC(=NH)OC_1-6алкил, -C(=NH)N(C_1-6алкил)₂, -C(=NH)NH(C_1-6алкил), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6алкил)₂, -OC(NH)NH(C_1-6алкил), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6алкил)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6алкил), -SO₂N(C_1-6алкил)₂, -SO₂NH(C_1-6алкил), -SO₂NH₂, -SO₂C_1-6алкил, -SO₂OC_1-6алкил, -OSO₂C_1-6алкил, -SOC_1-6алкил, -Si(C_1-6алкил)₃, -OSi(C_1-6алкил)₃, -C(=S)N(C_1-6алкил)₂, C(=S)NH(C_1-6алкил), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6алкил), -C(=S)SC_1-6алкил, -SC(=S)SC_1-6алкил, -P(=O)₂(C_1-6алкил), -P(=O)(C_1-6алкил)₂, -OP(=O)(C_1-6алкил)₂, -OP(=O)(OC_1-6алкил)₂, C_1-6алкил, C_1-6галооалкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₃-C₇карбоциклил, C₆-C₁₀арил, C₃-C₇гетероциклил, или C₅-C₁₀гетероарил; или два геминальных заместителя R^gg могут быть связаны с образованием =O или =S, где X- представляет собой противоион.

Примеры заместителей у атома азота включают водород, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^cc)₂, -P(=O)(NR^cc)₂, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил, но не ограничиваются ими; или две группы R^cc, связанные с атомом азота, связаны с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd, и где R^aa, R^bb, R^cc и R^dd, как определено выше.

«Дейтерированный», «дейтерирование» или «D» означает, что один или несколько атомов водорода в соединении или группе заменены дейтерием. Дейтерирование может быть моно-, ди-, поли- или полностью замещенным. Термин «замещенный одним или несколькими дейтериями» можно использовать взаимозаменяемо с «дейтерированным один или несколько раз».

«Недейтерированное соединение» относится к соединению, в котором содержание атомов дейтерия не превышает естественное содержание (0,015%) изотопа дейтерия.

Содержание изотопа дейтерия в дейтерированном положении по меньшей мере превышает естественное содержание изотопа дейтерия (0,015%), предпочтительно более 30%, более предпочтительно более 50%, более предпочтительно более 75%, в более предпочтительно более 95%, или более предпочтительно более 99%.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые в рамках здравого медицинского заключения пригодны для использования в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, Berge et al. подробно описали фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соединений включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота. Соли, полученные с использованием обычных способов в данной области техники, таких как ионный обмен, также включены. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипатные, альгинатные, аскорбатные, аспартатные, бензолсульфонатные, бензоатные, бисульфатные, боратные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, цитратные, циклопентанпропионатные, диглюконатные, додецилсульфатные, этансульфонатные, формиатные, фумаратные, глюкогептонатные, глицерофосфатные, глюконатные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, гидройодидные, 2-гидроксиэтансульфонатные, лактобионатные, лактатные, лауратные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, метансульфонатные, 2-нафталинсульфонатные, никотинатные, нитратные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, 3-фенилпропионатные, фосфатные, пикратные, пивалатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные, п-толуолсульфонатные, ундеканоатные, валератные соли и т.п. Фармацевтически приемлемые соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(C_1-4алкил)₄. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, при необходимости, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

«Субъект», у которого предполагается применение, включает человека (т.е. мужчину или женщину любой возрастной группы, например, педиатрического субъекта (например, младенца, ребенка, подростка) или взрослого субъекта (например, молодого взрослого, взрослого среднего возраста или пожилого взрослого)) и/или животное, отличное от человека, например, млекопитающее, такое как приматы (например, яванские макаки, макаки-резусы), крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, грызуны, кошки и/или собаки, но не ограничиваясь ими. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек. В некоторых вариантах осуществления субъектом является животное, отличное от человека. Термины «человек», «пациент» и «субъект» используются в настоящей заявке взаимозаменяемо.

Термины «заболевание», «расстройство» и «состояние» используются в настоящей заявке взаимозаменяемо.

Используемые в настоящей заявке, и если не указано иное, термины «лечить» и «лечение» предполагают действие, которое происходит, когда субъект страдает от указанного заболевания, расстройства или состояния, которое уменьшает тяжесть заболевания, расстройства или состояния, либо задерживает или замедляет прогрессирование заболевания, расстройства или состояния («терапевтическое лечение»), а также предполагает действие, которое происходит до того, как субъект начинает страдать от указанного заболевания, расстройства или состояния («профилактическое лечение»).

«Комбинация», «комбинированный» и родственные термины относятся к одновременному или последовательному введению терапевтических средств по настоящему изобретению. Например, раскрытое в настоящей заявке соединение можно вводить с другим терапевтическим средством одновременно или последовательно в виде отдельных стандартных лекарственных форм или вместе в виде одной стандартной лекарственной формы.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой кривую роста объема опухоли каждой группы мышей на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RET.

Фиг. 2 представляет собой кривую изменения массы тела каждой группы мышей в зависимости от времени лечения на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RET.

Фиг. 3 представляет собой кривую процентного изменения массы тела каждой группы мышей в зависимости от времени лечения на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RET.

Фиг. 4 представляет собой кривую роста объема опухоли каждой группы мышей на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RET^G810R.

Фиг. 5 представляет собой кривую изменения массы тела каждой группы мышей в зависимости от времени лечения на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RET^G810R.

Фиг. 6 представляет собой кривую процентного изменения массы тела каждой группы мышей в зависимости от времени лечения на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RET^G810R.

Подробное описание изобретения

Соединение

Используемый в настоящей заявке термин «соединение по настоящему изобретению» относится к следующему соединению формулы (I) (включая подмножества каждой формулы) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

(I)

где

R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где каждый из R_a1, R_a2 и R_a3 независимо выбран из H, D, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6галогеналкила, C_3-7циклоалкила, 3-7 -членного гетероциклила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -OC_3-7циклоалкила и -O-3-7-членного гетероциклила, где C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, C_3-7циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -OC_3-7циклоалкил и -O- 3-7-членный гетероциклил при необходимости замещены одним или несколькими R;

в каждом случае R₂ независимо представляет собой H, D, -OH, галоген, -CN, -NO₂, -R_a, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, -NR_bR_c, -NR_aC(O)R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aC(O)NR_bR_c, -OR_a, -OC(O)R_a, -OC(O)OR_a, или -OC(O)NR_bR_c;

m выбран из 0, 1, 2 и 3;

● L1 выбран из связи, O, S, N_RL1 и C(R_L1)₂,

● L2 выбран из связи, O, S, NR_L2 и C(R_L2)₂,

каждый из Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ независимо выбран из CR_Y и N;

● кольцо В и кольцо С образуют ароматическое конденсированное кольцо;

каждый из R_n1 и R_n2 независимо выбран из H, D, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила;

Z₁ выбран из CR_Z1 и N;

Z₂ выбран из CR_Z2 и N;

Z₃ и Z₄ независимо друг от друга выбраны из атома N и атома С;

Z₅ выбран из атома N и атома C, которые при необходимости замещены R_Z5;

Z₆ выбран из атома N и атома C, которые при необходимости замещены R_Z6;

каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH₂, галогена, -CN, -R_d, -C(O)R_d, -C(O)OR_d, -C(O)NR_eR_f, -NR_eR_f, -NR_dC(O)R_e, -NR_dC(O)OR_e, -NR_dC(O)NR_eR_f, -OR_d, -OC(O)R_d, -OC(O)OR_d, и -OC(O)NR_eR_f, или две группы R на одном и том же атоме или соседних атомах могут вместе формировать C_3-7-циклоалкильную, 3-7-членную гетероциклильную, C_6-10-арильную или 5-10-членную гетероарильную группу, где каждая группа в определении R при необходимости замещена одним или несколькими D до полного дейтерирования;

Кольцо А

В конкретном варианте осуществления кольцо А представляет собой 5-6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S; в другом конкретном варианте осуществления кольцо А выбрано из пирролила, пиразолила, имидазолила, фурила, оксазолила, изоксазолила, тиенила, тиазолила и изотиазолила; в другом конкретном варианте осуществления кольцо А выбрано из имидазолила, изоксазолила и изотиазолила; в другом конкретном варианте осуществления кольцо А выбрано из изоксазолила и изотиазолила.

В конкретном варианте осуществления кольцо А выбрано из , , , , и ; в другом конкретном варианте осуществления кольцо А выбрано из , и ; в другом конкретном варианте осуществления кольцо А представляет собой .

R₁

В конкретном варианте осуществления R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2и R_a3 независимо выбраны из H, D, галогена, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -OC_3-7циклоалкила и -O- 3-7-членного гетероциклила, где C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, C_3-7-циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галогеналкокси, -OC_3-7-циклоалкил и -O- 3-7-членный гетероциклил при необходимости замещены одним или несколькими R.

В другом конкретном варианте осуществления R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где каждый из R_a1, R_a2и R_a3 независимо выбран из H, D, галогена, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_3-7циклоалкила и 3-7-членного гетероциклила, где C_1-6алкил, C_1-6 галогеналкил, C_3-7циклоалкил и 3-7-членный гетероциклил при необходимости замещены одним или несколькими R.

В другом конкретном варианте осуществления R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где каждый из R_a1, R_a2и R_a3 независимо выбран из H, D, галогена, C_1-6алкила и C_1-6галогеналкила, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R.

В другом конкретном варианте осуществления R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где каждый из R_a1, R_a2и R_a3 независимо выбран из C_1-4алкила и C_1-4галогеналкила, где C_1-4алкил и C_1-4галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R.

В другом конкретном варианте осуществления R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где каждый из R_a1, R_a2и R_a3 независимо выбран из метила и галогенметила.

В другом конкретном варианте осуществления R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где каждый из R_a1, R_a2и R_a3 независимо выбран из H, D, F, Cl, метила, -CD₃ и трифторметила.

В другом конкретном варианте осуществления R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где по меньшей мере один из R_a1, R_a2 и R_a3представляет собой галогеналкил.

R₂

В конкретном варианте осуществления каждый пример R₂ независимо представляет собой H, D, -OH, галоген, -CN, -NO₂, -R_a, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, -NR_bR_c, -NR_aC(O)R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aC(O)NR_bR_c, -OR_a, -OC(O)R_a, -OC(O)OR_a, или -OC(O)NR_bR_c.

В другом конкретном варианте осуществления каждый пример R₂ независимо представляет собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R.

В другом конкретном варианте осуществления каждый пример R₂независимо представляет собой H, D, F, метил или -CD₃.

В другом конкретном варианте осуществления каждая группа в определении R₂ при необходимости замещена одним или несколькими D до полного дейтерирования.

В конкретном варианте осуществления m выбран из 0, 1 и 2. В другом конкретном варианте осуществления m выбран из 0 и 1. В другом конкретном варианте осуществления m составляет 0. В другом конкретном варианте m составляет 1. В другом конкретном варианте осуществления m составляет 2.

L₁ и L₂

В конкретном варианте осуществления L₁ представляет собой связь. В другом конкретном варианте осуществления L₁ представляет собой О. В другом конкретном варианте осуществления L₁ представляет собой S. В другом конкретном варианте осуществления L₁ представляет собой NR_L1. В другом конкретном варианте осуществления L₁ представляет собой C(R_L1)₂.

В конкретном варианте осуществления L₂ представляет собой связь. В другом конкретном варианте осуществления L₂ представляет собой О. В другом конкретном варианте осуществления L₂ представляет собой S. В другом конкретном варианте осуществления L₂ представляет собой NR_L2. В другом конкретном варианте осуществления L₂ представляет собой C(R_L2)₂.

В другом конкретном варианте осуществления L₁ выбран из связи, O, S, NH и CH₂, а L₂ выбран из связи, O, S, NH и CH₂. В другом конкретном варианте осуществления L₁ выбран из O, S, NH и CH₂, а L₂ выбран из связи, O, S и NH. В другом конкретном варианте осуществления L₁ выбран из NH и CH₂, а L₂ представляет собой NH.

Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄

В конкретном варианте осуществления каждый из Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄независимо выбран из CR_Y и N. В другом конкретном варианте осуществления Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ представляют собой CR_Y. В другом конкретном варианте осуществления Y₁, Y₂и Y₃ представляют собой CR_Y, а Y₄ представляет собой N. В другом конкретном варианте осуществления Y₂ и Y₃ представляют собой CR_Y, а Y₁ и Y₄ представляют собой N.

В конкретном варианте осуществления выбран из, , и .

R_Y

В конкретном варианте осуществления R_Y выбран из H, D, -OH, галогена, -CN, -NO₂, -R_a, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, -NR_bR_c, -NR_aC(O)R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aC(O)NR_bR_c, -OR_a, -OC(O)R_a, -OC(O)OR_a, и -OC(O)NR_bR_c.

В другом конкретном варианте осуществления R_Y выбран из C_1-6алкильной, C_1-6галогеналкильной, C_3-7 циклоалкильной, 3-7-членной гетероциклильной, C_6-10арильной и 5-10-членной гетероарильной групп, где группы при необходимости замещены одним или несколькими R. В другом конкретном варианте осуществления R_Y выбран из C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_3-7 циклоалкила и 3-7-членных гетероциклильных групп, где группы при необходимости замещены одним или несколькими R. В другом конкретном варианте осуществления R_Y выбран из метильной, этильной, изопропильной, циклопропильной, циклопентильной, пирролидинильной и пиперидинильной групп, где группы при необходимости замещены одним или несколькими R. В другом конкретном варианте каждая группа в определении R_Y при необходимости замещена одним или несколькими D до полного дейтерирования.

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, и Z₆

В конкретном варианте осуществления Z₁ представляет собой N. В другом конкретном варианте осуществления Z₁ представляет собой CR_Z1. В другом конкретном варианте осуществления Z₁ представляет собой СН.

В конкретном варианте осуществления Z₂ представляет собой N. В другом конкретном варианте осуществления Z₂ представляет собой CR_Z2. В другом конкретном варианте осуществления Z₂ представляет собой СН.

В конкретном варианте осуществления Z₃ представляет собой атом N. В другом конкретном варианте осуществления Z₃ представляет собой атом C.

В конкретном варианте осуществления Z₄ представляет собой атом N. В другом конкретном варианте осуществления Z₄ представляет собой атом C.

В конкретном варианте осуществления Z₅ представляет собой атом N, который при необходимости замещен R_Z5. В другом конкретном варианте осуществления Z₅ представляет собой атом C, который при необходимости замещен R_Z5.

В конкретном варианте осуществления Z₆ представляет собой атом N, который при необходимости замещен R_Z6. В другом конкретном варианте осуществления Z₆ представляет собой атом C, который при необходимости замещен R_Z6. В конкретном варианте осуществления R_Z6 представляет собой C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил. В другом конкретном варианте осуществления R_Z6 представляет собой C_1-6алкил. В другом конкретном варианте осуществления R_Z6 представляет собой изопропил.

В другом конкретном варианте осуществления представляет собой . В другом конкретном варианте осуществления выбран из , , и . В другом конкретном варианте осуществления выбран из и .

В другом конкретном варианте осуществления представляет собой . В другом конкретном варианте осуществления выбран из и . В другом конкретном варианте осуществления выбран из , , , , , , и . В другом конкретном варианте осуществления выбран из , , и . В другом конкретном варианте осуществления выбран из и .

R_n1 и R_n2

В конкретном варианте осуществления каждый из R_n1 и R_n2 независимо представляет собой Н. В другом конкретном варианте осуществления каждый из R_n1 и R_n2 независимо представляет собой D. В другом конкретном варианте осуществления каждый из R_n1 и R_n2 независимо представляет собой C_1-6алкил. В другом конкретном варианте осуществления каждый из R_n1 и R_n2 независимо представляет собой C_1-6галогеналкил. В другом конкретном варианте осуществления каждый из R_n1 и R_n2 независимо представляет собой C_2-6 алкенил. В другом конкретном варианте осуществления каждый из R_n1 и R_n2 независимо представляет собой C_2-6алкинил.

Любое техническое решение или любая их комбинация в любом из указанных выше конкретных вариантов осуществления может быть объединена с любым техническим решением или любой их комбинацией в другом конкретном варианте осуществления. Например, любое техническое решение или любая их комбинация кольца А может быть объединена с любым техническим решением или любой их комбинацией R₁, R₂, m, L₁, L₂, Y₁ - Y₄, R_n1, R_n2, и Z₁ - Z₆. Настоящее изобретение предназначено для включения всех комбинаций этих технических решений, которые не перечислены одно за другим из-за ограничения объема.

В более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

(II)

где

Кольцо А представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, фурил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, тиазолил или изотиазолил;

R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил, где C_1-4алкил и C_1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из R_a1, R_a2 и R_a3представляет собой галогеналкил;

R₂ представляет собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;

m выбран из 0, 1, 2 и 3;

L₁ представляет собой O, S, NH, ND, CHD, CD₂ или CH₂;

R_Y представляет собой H, D или галоген, альтернативно фтор;

Y₄ представляет собой CH, CD или N;

Z₂ представляет собой N или CR_Z2, где R_Z2 представляет собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅ представляет собой N, NR_Z5 или CR_Z5, где R_Z5 представляет собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;

Z₆ представляет собой NR_Z6 или CR_Z6, где R_Z6 представляет собой C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_Z6 представляет собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил;

каждый из R_n1 и R_n2 независимо выбран из H, D, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила;

каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH₂, галогена, -CN, C_1-6алкила и C_1-6галогеналкила.

В другом варианте осуществления самое большее один из Z₅ и Z₆ представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода.

В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II-1) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

(II-1)

где

R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6 галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил, где C_1-4алкил и C_1-4галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из R_a1, R_a2 и R_a3 представляет собой галогеналкил;

R_Y представляет собой H, D или галоген, альтернативно фтор;

Y₄ представляет собой CH, CD или N;

Z₂ представляет собой N или CR_Z2, где R_Z2 представляет собой H, D, галоген, C_1-4алкил или C_1-4 галогеналкил, где C_1-4алкил и C_1-4галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅ представляет собой N, NR_Z5 или CR_Z5, где R_Z5 представляет собой H, D, галоген, C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил, где C_1-4алкил и C_1-4галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;

Z₆ представляет собой NR_Z6 или CR_Z6, где R_Z6 представляет собой C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6 алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_Z6 представляет собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил;

каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH₂, галогена, -CN, C_1-6алкила и C_1-6галогеналкила.

В другом варианте осуществления не более одного из Z₅ и Z₆ представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода.

В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II-2) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

(II-2)

где

R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил, где C_1-4алкил и C_1-4галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из R_a1, R_a2 и R_a3 представляет собой галогеналкил;

R_Y представляет собой H, D или галоген, альтернативно фтор;

Y₄ представляет собой CH, CD или N;

Z₂ представляет собой N, CH или CD;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅ представляет собой N, NH, CH или CD;

каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH₂, галогена, -CN, C_1-6алкила или C_1-6галогеналкила.

В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II-3) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

(II-3)

где

R_Y представляет собой H, D или галоген, альтернативно фтор;

Y₄ представляет собой CH, CD или N;

Z₂ представляет собой N, CH или CD;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅ представляет собой N, CH или CD;

Z₆ представляет собой N или C.

В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II-4-1) или формулы (II-4-2), или их таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

(II-4-1) или (II-4-2)

где

R_Y представляет собой Н или галоген, альтернативно фтор;

Y₄ представляет собой СН или N;

Z₂ представляет собой СН или N;

Z₅ представляет собой CH или N.

В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

(III)

где

R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил, где C_1-4алкил и C_1-4галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из R_a1, R_a2 и R_a3 представляет собой галогеналкил;

m выбран из 0, 1, 2 и 3;

L₁ представляет собой O, S, NH, ND, CHD, CD₂ или CH₂;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅ представляет собой N, NR_Z5 или CR_Z5, где R_Z5 представляет собой H, D, галоген, C_1-6 алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;

Z₆представляет собой NR_Z6 или CR_Z6, где R_Z6 представляет собой C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_Z6 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4галогеналкил;

Каждый из R_n1 и R_n2 независимо выбран из H, D, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила;

каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH₂, галогена, -CN, C_1-6алкила и C_1-6галогеналкила;

где не более одного из Z₅ и Z₆ представляет собой замещенный или незамещенный атом азота.

В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III-1) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

(III-1)

где

Z₂ представляет собой N или CH;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅ представляет собой N, NH или CH;

Z₆ представляет собой N или C;

где не более одного из Z₅ и Z₆ представляет собой атом азота.

В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

(IV)

где

Кольцо A представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, фурил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, тиазолил или изотиазолил;

R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил, где C_1-4алкил и C_1-4галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из R_a1, R_a2 и R_a3 представляет собой галогеналкил;

m выбран из 0, 1, 2 или 3;

L₁ представляет собой O, S, NH, ND, CHD, CD₂ или CH₂;

Y₄ представляет собой CH, CD или N;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅ представляет собой N, NR_Z5 или CR_Z5, где R_Z5 представляет собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;

каждый из R_n1 и R_n2независимо выбран из H, D, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила или C_2-6алкинила;

каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH₂, галогена, -CN, C_1-6алкила или C_1-6галогеналкила;

где не более одного из Z₅ и Z₆ представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода; и когда оба из Z₅ и Z₆ представляют собой замещенный или незамещенный атом азота, Y₄ представляет собой N.

В другом варианте осуществления только один из Z₅ и Z₆ представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода.

В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV-1) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

(IV-1)

где

R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил, где C_1-4алкил и C_1-4галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из R_a1, R_a2 и R_a3 представляет собой галогеналкил;

R₂ представляет собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C1_-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;

Y₄ представляет собой CH, CD или N;

Z₂ представляет собой N или CR_Z2, где R_Z2 представляет собой H, D, галоген, C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил, где C_1-4алкил и C_1-4галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅представляет собой N, NR_Z5 или CR_Z5, где R_Z5 представляет собой H, D, галоген, C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил, где C_1-4алкил и C_1-4галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;

каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH₂, галогена, -CN, C_1-6алкила или C_1-6галогеналкила;

В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV-2) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

(IV-2)

где

R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6 алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил, где C_1-4алкил и C_1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из R_a1, R_a2 и R_a3 представляет собой галогеналкил;

Y₄ представляет собой CH, CD или N;

Z₂ представляет собой N или СН;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅ представляет собой N, NH или CH;

каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH₂, галогена, -CN, C_1-6алкила или C_1-6 галогеналкила;

В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV-3) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

(IV-3)

где

Y₄ представляет собой CH, CD или N;

Z₂ представляет собой N или СН;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅ представляет собой N, NH или CH;

Z₆ представляет собой N или C;

В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (V) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

(V)

где

R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, где C_1-4алкил и C_1-4галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из R_a1, R_a2 и R_a3 представляет собой галогеналкил;

m выбран из 0, 1, 2 и 3;

L₁ представляет собой O, S, NH, ND, CHD, CD₂ или CH₂;

Y₄ представляет собой N или CR_Y,

R_Y представляет собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_Y представляет собой H или галоген; или альтернативно фтор;

каждый из R_n1 и R_n2 независимо выбран из H, D, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила;

R_Z6 представляет собой C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_Z6 представляет собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил;

Z₅ представляет собой N или CR_Z5, где R_Z5 представляет собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;

каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH₂, галогена, -CN, C_1-6алкила и C_1-6галогеналкила.

В другом варианте осуществления Z₅ представляет собой N.

В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (V-1) или (V-1') или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

(V-1) или (V-1’)

где

R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил, где C_1-4алкил и C_1-4галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из R_a1, R_a2 и R_a3 представляет собой галогеналкил;

L₁ представляет собой O, S, NH, ND, CHD, CD₂ или CH₂;

Y₄ представляет собой N или CR_Y,

R_Y представляет собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно R_Y представляет собой H или галоген; в дополнительной альтернативе фтор;

R_Z6 представляет собой C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_Z6представляет собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил;

каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH₂, галогена, -CN, C_1-6алкила и C_1-6галогеналкила.

В другом варианте осуществления Z₅ представляет собой N.

В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (V-2) или (V-2') или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

(V-2) или (V-2’)

где

R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4 галогеналкил, где C_1-4алкил и C_1-4галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из R_a1, R_a2 и R_a3 представляет собой галогеналкил;

L₁ представляет собой NH, ND, CHD, CD₂ или CH₂;

Y₄ представляет собой N, CD или CH;

R_Y представляет собой H, D или галоген, альтернативно фтор;

R_Z6 представляет собой C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_Z6 представляет собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил;

Z₅ представляет собой N, CD или CH;

каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH₂, галогена, -CN, C_1-6алкила и C_1-6галогеналкила.

В другом варианте осуществления Z₅ представляет собой N.

В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (V-3) или (V-3’), или к его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

(V-3) или (V-3’)

где

L₁ представляет собой NH или CH₂;

Y₄ представляет собой N или CH;

R_Y представляет собой Н или галоген, альтернативно фтор;

₅ представляет собой N или CH.

В другом варианте осуществления Z₅ представляет собой N.

В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изоретение относится к соединению формулы (VI) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

(VI)

где

R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил, где C_1-4алкил и C_1-4галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из R_a1, R_a2 и R_a3 представляет собой галогеналкил;

m выбран из 0, 1, 2 и 3;

L₁ представляет собой O, S, NH, ND, CHD, CD₂ или CH₂;

каждый из R_n1 и R_n2 независимо выбран из H, D, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила;

каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH₂, галогена, -CN, C_1-6алкила и C_1-6галогеналкила.

В другом варианте осуществления Z₅ представляет собой N.

В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (VI-1) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

(VI-1)

где

R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил, где C_1-4алкил и C_1-4галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из R_a1, R_a2 и R_a3 представляет собой галогеналкил;

L₁ представляет собой O, S, NH, ND, CHD, CD₂ или CH₂;

R_Yпредставляет собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6 галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно R_Y представляет собой H или галоген; в дополнительной альтернативе фтор;

Z₅представляет собой N или CR_Z5, где R_Z5 представляет собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;

каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH₂, галогена, -CN, C_1-6алкила и C_1-6 галогеналкила.

В другом варианте осуществления Z₅ представляет собой N.

В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (VI-2) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

(VI-2)

где

R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил, где C_1-4алкил и C_1-4галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из R_a1, R_a2 и R_a3 представляет собой галогеналкил;

L₁ представляет собой NH, ND, CHD, CD₂ или CH₂;

R_Y представляет собой H, D, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил, где C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно R_Y представляет собой H или галоген; в дополнительной альтернативе фтор;

Z₅ представляет собой N, CD или CH;

каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH₂, галогена, -CN, C_1-6алкила и C_1-6галогеналкила.

В другом варианте осуществления Z₅представляет собой N.

В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (VI-3) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

(VI-3)

где

L₁ представляет собой NH или CH₂;

R_Y представляет собой Н или галоген, альтернативно фтор;

Z₅ представляет собой N или CH.

В другом варианте осуществления Z₅ представляет собой N.

В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к следующим соединениям или их таутомерам, стереоизомерам, пролекарствам, кристаллическим формам, фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам:

Соединения, раскрытые в настоящей заявке, могут включать один или несколько центров асимметрии и, таким образом, могут существовать в различных стереоизомерных формах, например, как энантиомеры и/или диастереомеры. Например, раскрытые здесь соединения могут быть в форме отдельного энантиомера, диастереомера или геометрического изомера (например, цис- и транс-изомеров) или могут быть в форме смеси стереоизомеров, включая рацемическую смесь и смесь, обогащенную одним или несколькими стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смеси способами, известными специалистам в данной области техники, включая хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или альтернативные изомеры могут быть получены асимметричным синтезом.

«Таутомер» относится к изомеру, в котором одна функциональная группа в соединении меняет свою структуру на другую функциональную группу, при этом соединение и изомер могут быстро превращаться друг в друга, таким образом, находясь в динамическом равновесии; эти два изомера называются таутомерами.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что органические соединения могут формировать комплексы с растворителями, в которых они реагируют или из которых они осаждаются или кристаллизуются. Эти комплексы известны как «сольваты». Если растворителем является вода, комплекс известен как «гидрат». Настоящее изобретение охватывает все сольваты соединений, раскрытых в настоящей заявке.

Термин «сольват» относится к формам соединения или его соли, которые связаны с растворителем, обычно реакцией сольволиза. Эта физическая ассоциация может включать водородные связи. Обычные растворители включают воду, метанол, этанол, уксусную кислоту, ДМСО, ТГФ, диэтиловый эфир и т.д. Описанные здесь соединения могут быть получены, например, в кристаллической форме и могут быть сольватированы. Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты и, кроме того, включают как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты. В некоторых случаях сольваты можно выделить, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. «Сольват» включает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Типичные сольваты включают гидраты, этаноляты и метанолаты.

Термин «гидрат» относится к соединению, которое связано с водой. Обычно число молекул воды, содержащихся в гидрате соединения, находится в определенном отношении к числу молекул соединения в гидрате. Следовательно, гидраты соединения могут быть представлены, например, общей формулой R⋅x H₂O, где R представляет собой соединение, а x представляет собой число более 0. Данные соединения могут формировать более одного типа гидратов, в том числе, например, моногидраты (x равно 1), низшие гидраты (x означает число более 0 и менее 1, например, полугидраты (R⋅0,5 H₂O)) и полигидраты (x означает число более 1, например, дигидраты (R⋅2H₂O) и гексагидраты (R⋅6H₂O)).

Соединения, раскрытые в настоящей заявке, могут быть в аморфной или кристаллической форме (кристаллическая форма или полиморф). Кроме того, раскрытые здесь соединения могут существовать в одной или нескольких кристаллических формах. Таким образом, настоящее описание включает все аморфные или кристаллические формы соединений, раскрытых в настоящей заявке, в пределах её объема. Термин «полиморф» относится к кристаллической форме соединения (или его соли, гидрата или сольвата) в конкретной кристаллической упаковке. Все полиморфы имеют одинаковый элементный состав. Различные кристаллические формы обычно имеют разные картины дифракции рентгеновских лучей, инфракрасные спектры, температуры плавления, плотность, твердость, формы кристаллов, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Растворители для перекристаллизации, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут привести к доминированию одной кристаллической формы. Различные полиморфы соединения могут быть получены путем кристаллизации в различных условиях.

Настоящее изобретение также включает соединения, меченные изотопами, которые эквивалентны изотопам, описанным в формуле (I), но один или несколько атомов заменены атомами, имеющими атомную массу или массовое число, которые отличаются от массы атомов, которые распространены в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Все соединения, описанные в настоящей заявке, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или пролекарств, входят в объем настоящего изобретения. Определенные меченные изотопами соединения, раскрытые в настоящей заявке, такие как соединения, включающие радиоактивные изотопы (например, ³H и ¹⁴C), можно использовать для измерения распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Альтернативой являются тритий, представляющий собой ³H, и углерод-14, изотоп ¹⁴C, поскольку их легко приготовить и обнаружить. Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, который представляет собой ²H, может обеспечить терапевтические преимущества благодаря более высокой метаболической стабильности, такой как продление периода полувыведения in vivo или снижение требований к дозировке, и, таким образом, может быть альтернативой в некоторых случаях. Меченные изотопом соединения формулы (I) по настоящему изобретению и их пролекарства могут быть получены, как правило, с использованием легкодоступных меченных изотопом реагентов для замены немеченных изотопом реагентов в следующих схемах и/или процедурах, раскрытых в примерах, и примерах приготовления.

Кроме того, пролекарства также включены в контекст настоящего изобретения. Используемый в настоящей заявке термин «пролекарство» относится к соединению, которое in vivo превращается в активную форму, оказывающую лечебное действие, например, путем гидролиза в крови. Фармацевтически приемлемые пролекарства описаны в T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, каждый из которых включен в настоящую заявку посредством ссылки.

Пролекарства представляют собой любые ковалентно связанные соединения, раскрытые в настоящей заявке, которые высвобождают исходное соединение in vivo при введении пролекарства пациенту. Пролекарства обычно получают путем модификации функциональных групп таким образом, чтобы модификации можно было расщепить либо обычными манипуляциями, либо разложить in vivo с образованием исходного соединения. Пролекарства включают, например, раскрытые в настоящей заявке соединения, в которых гидроксильные, амино- или сульфгидрильные группы связаны с любой группой, которая при введении пациенту расщепляется с образованием гидроксильных, амино- или сульфгидрильных групп. Таким образом, типичные примеры пролекарств включают ацетатные/ацетамидные, формиатные/формамидные и бензоатные/бензамидные производные гидрокси-, амино- или сульфгидрильных функциональных групп соединений формулы (I) (но не ограничиваются ими). Кроме того, в случае карбоновой кислоты (-COOH) могут быть использованы сложные эфиры, такие как метиловые эфиры и этиловые эфиры и т.д. Сам сложный эфир может быть активным сам по себе и/или гидролизоваться в условиях in vivo в организме человека. Подходящие фармацевтически приемлемые гидролизуемые in vivo сложноэфирные группы включают такие группы, которые могут легко расщепляться в организме человека с высвобождением исходных кислот или их солей.

Фармацевтическая композиция, состав и набор

В другом аспекте раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, раскрытое в настоящей заявке (также называемое «активным ингредиентом»), и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит эффективное количество активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит профилактически эффективное количество активного ингредиента.

Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество для применения в настоящем изобретении относится к нетоксичному носителю, адъюванту или наполнителю, который не разрушает фармакологическую активность соединения, присутствующего вместе с ним. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители, которые можно использовать в композициях по настоящему изобретению, включают ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки (например, сывороточный альбумин человека), буферные вещества (такие как фосфат), глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смесь неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соль или электролит (например, сульфат протамина), гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соль цинка, силикагель, трисиликат магния, поливинилпирролидон, материалы на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиакрилат, воск, блок-полимеры полиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликоль и ланолин, но не ограничиваются ими.

Настоящее изобретение также включает наборы (например, фармацевтические упаковки). Предоставляемые наборы могут включать раскрытое в настоящей заявке соединение, другие терапевтические средства и первый и второй контейнеры (например, флаконы, ампулы, бутылки, шприцы и/или диспергируемые упаковки или другие материалы), содержащие раскрытое в настоящей заявке соединение или другие терапевтические средства. В некоторых вариантах осуществления предоставленные наборы могут также при необходимости включать третий контейнер, содержащий фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество для разбавления или суспендирования описанного здесь соединения и/или другого терапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящей заявке, представленное в первом контейнере, и другие терапевтические средства, представленные во втором контейнере, объединяют для образования стандартной лекарственной формы.

Фармацевтическую композицию, представленную в настоящем изобретении, можно вводить различными путями, включая, помимо прочего, пероральное введение, парентеральное введение, ингаляционное введение, местное введение, ректальное введение, назальное введение, пероральное введение, вагинальное введение, введение с помощью имплантата или других средств введения. Например, парентеральное введение, используемое в настоящей заявке, включает подкожное введение, внутрикожное введение, внутривенное введение, внутримышечное введение, внутрисуставное введение, внутриартериальное введение, интрасиновиальное введение, интрастернальное введение, интрацеребровентрикулярное введение, внутриочаговое введение и методики интракраниальной инъекции или инфузии.

Как правило, соединения, представленные в настоящей заявке, вводят в эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения, как правило, определяется врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, фактическое вводимое соединение, возраст, массу тела и реакцию индивидуального пациента, тяжести симптомов у пациента и т.п.

При использовании для предотвращения расстройства, раскрытого в настоящей заявке, соединения, представленные в настоящей заявке, будут вводиться субъекту с риском развития состояния, как правило, по рекомендации и под наблюдением врача, в дозировках, описанных выше. Субъекты, подверженные риску развития определенного состояния, обычно включают тех, у кого есть семейный анамнез этого состояния, или тех, кто был идентифицирован генетическим тестированием или скринингом как особенно восприимчивый к развитию этого состояния.

Фармацевтические композиции, представленные в настоящей заявке, также можно вводить постоянно («хроническое введение»). Хроническое введение относится к введению соединения или его фармацевтической композиции в течение длительного периода времени, например, в течение 3 месяцев, 6 месяцев, 1 года, 2 лет, 3 лет, 5 лет и т.д., или может быть продолжено на неопределенный срок, например, на всю оставшуюся жизнь субъекта. В некоторых вариантах осуществления хроническое введение предназначено для обеспечения постоянного уровня соединения в крови, например, в пределах терапевтического диапазона в течение продолжительного периода времени.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно дополнительно доставлять с использованием различных способов дозирования. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить в виде болюса, например, для быстрого повышения концентрации соединения в крови до эффективного уровня. Размещение болюсной дозы зависит от необходимых системных уровней активного ингредиента, например, внутримышечная или подкожная болюсная доза обеспечивает медленное высвобождение активного ингредиента, в то время как болюсная доза, доставляемая непосредственно в вены (например, через внутривенную капельницу), обеспечивает гораздо более быструю доставку, которая быстро повышает концентрацию активного ингредиента в крови до эффективного уровня. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить в виде непрерывной инфузии, например, внутривенно капельно, для поддержания постоянной концентрации активного ингредиента в организме субъекта. Кроме того, в еще одних вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить сначала в виде болюсной дозы с последующей непрерывной инфузией.

Композиции для перорального введения могут иметь форму нерасфасованных жидких растворов или суспензий, или нерасфасованных порошков. Однако чаще композиции представлены в стандартных дозированных формах для облегчения точного дозирования. Термин «однодозовые лекарственные формы» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом. Типичные стандартные лекарственные формы включают предварительно заполненные, предварительно отмеренные ампулы или шприцы с жидкими композициями или пилюли, таблетки, капсулы и т.п. в случае твердых композиций. В таких композициях соединение обычно является минорным компонентом (примерно от 0,1 до 50% по массе или, альтернативно, примерно от 1 до 40% по массе), а остальная часть представляет собой различные носители или наполнители и технологические добавки, полезные для формирования необходимой лекарственной формы.

При пероральном применении приемы от одной до пяти и особенно от двух до четырех и, как правило, трех пероральных доз в день являются типичными схемами. При использовании этих схем дозирования каждая доза обеспечивает примерно от 0,01 до 20 мг/кг соединения, представленного в настоящей заявке, с альтернативными дозами, каждая из которых обеспечивает примерно от 0,1 до 10 мг/кг, и особенно примерно от 1 до 5 мг/кг.

Трансдермальные дозы, как правило, выбирают для обеспечения таких же или более низких уровней в крови, чем при инъекционных дозах, как правило, в количестве примерно от 0,01 до 20% по массе, альтернативно примерно от 0,1 до 20% по массе, альтернативно примерно от 0,1 до 10% по массе, а также альтернативно примерно от 0,5 до 15% по массе.

Уровни доз для инъекций находятся в диапазоне примерно от 0,1 мг/кг/час до по меньшей мере 10 мг/кг/час, все в течение приблизительно от 1 до 120 часов и особенно от 24 до 96 часов. Предварительный болюс примерно от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг или более можно также вводить для достижения адекватных равновесных уровней. Ожидается, что максимальная общая доза не превысит примерно 2 г/сутки для пациента с массой тела от 40 до 80 кг.

Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящий водный или неводный носитель с буферами, суспендирующими и диспергирующими агентами, красителями, ароматизаторами и т.п. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы: связующий агент, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрант, такой как альгиновая кислота, Primogel или кукурузный крахмал; любрикант, такой как стеарат магния; глиддант, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.

Композиции для инъекций обычно основаны на инъекционном стерильном солевом растворе или фосфатно-буферном солевом растворе или других вспомогательных веществах для инъекций, известных в данной области техники. Как и прежде, активное соединение в таких композициях обычно является минорным компонентом, часто составляющим примерно от 0,05 до 10% по массе, а остальная часть представляет собой вспомогательное вещество для инъекций и т.п.

Трансдермальные композиции обычно готовят в виде мази или крема для местного применения, содержащих активный ингредиент (ингредиенты). При получении в виде мази активные ингредиенты обычно комбинируют либо с парафиновой, либо с смешиваемой с водой основой мази. В качестве альтернативы активные ингредиенты могут быть включены в состав крема, например, на основе крема типа «масло в воде». Такие трансдермальные составы хорошо известны в данной области техники и обычно включают дополнительные ингредиенты для улучшения проникновения через кожу или стабильности активных ингредиентов или состава. Все такие известные трансдермальные составы и ингредиенты включены в объем, предусмотренный в настоящей заявке.

Соединения, представленные в настоящей заявке, также можно вводить с помощью трансдермального устройства. Соответственно, трансдермальное введение может быть осуществлено с использованием пластыря резервуарного или пористого мембранного типа, или пластыря с твердым матриксом.

Вышеописанные компоненты для перорально вводимых, инъекционных или местно вводимых композиций являются просто примерными. Другие материалы, а также методы обработки и т.п. изложены в Части 8 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17-е издание, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, включенном в настоящую заявку посредством ссылки.

Соединения, раскрытые в настоящей заявке, также можно вводить в формах с пролонгированным высвобождением или из систем доставки лекарственных средств с пролонгированным высвобождением. Описание примерных материалов с пролонгированным высвобождением можно найти в Remington’s Pharmaceutical Sciences.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым составам соединения, раскрытого в настоящей заявке. В одном варианте осуществления состав содержит воду. В другом варианте осуществления состав содержит производное циклодекстрина. Наиболее распространенными циклодекстринами являются α-, β- и γ-циклодекстрины, состоящие из 6, 7 и 8 α-1,4-связанных звеньев глюкозы, соответственно, при необходимости содержащие один или несколько заместителей на связанных сахарных фрагментах, которые включают метилированные, гидроксиалкилированные, ацилированные и сульфоалкилэфирные замены, но не ограничиваясь ими. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина, например, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, также известный как каптизол. См., например, патент США 5,376,645. В некоторых вариантах осуществления состав содержит гексапропил-β-циклодекстрин (например, 10-50% в воде).

Показания

В настоящей заявке предложен способ лечения, профилактики или облегчения заболеваний или расстройств, модулируемых или иным образом опосредуемых одной или несколькими киназами RET, Trk, FLT3, c-Kit, PDGFR и VEGFR (включая одну или несколько киназ дикого типа и/или мутантных киназ RET, Trk, FLT3, c-Kit, PDGFR и VEGFR), или одного или нескольких их симптомов или причин.

Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболеваний, опосредованных протеинкиназами, у субъекта, включающий введение субъекту соединения, раскрытого в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, или фармацевтической композиции, раскрытой в настоящей заявке.

Используемый в настоящей заявке термин «дикий тип» относится к наиболее распространенным генам или аллелям, обнаруженным в организмах. В некоторых конкретных вариантах осуществления «дикий тип» относится к гену или аллелю, который не имеет мутации.

Используемый в настоящей заявке термин «рак» относится к аномальному росту клеток, которые пролиферируют неконтролируемым образом и при некоторых обстоятельствах метастазируют. Типы рака включают солидные опухоли, такие как опухоль мочевого пузыря, опухоль кишечника, опухоль головного мозга, опухоль молочной железы, опухоль эндометрия, опухоль сердца, опухоль почки, опухоль легкого, опухоль лимфоидной ткани (лимфому), опухоль яичника, опухоль поджелудочной железы или опухоль другого эндокринного органа (щитовидной железы), опухоль предстательной железы, опухоль кожи (меланому) или гемобластоз (например, лейкоз) и так далее, но не ограничиваются ими.

RET

В конкретном варианте осуществления соединения, раскрытые в настоящей заявке, являются ингибиторами RET киназы и могут применяться для лечения, профилактики или облегчения заболеваний или расстройств, которые модулируются или иным образом опосредованы одним или несколькими из RET киназы дикого типа и мутантов доменов RET киназы, или одного или нескольких их симптомов или причин. Такие заболевания или расстройства включают пролиферативные состояния (например, рак, включая гемобластозы и солидные опухоли) и желудочно-кишечные заболевания (СРК), но не ограничиваясь ими, которые можно лечить, предотвращать или контролировать путем модулирования различных активностей киназ (включая димеризацию, связывание лиганда и активность фосфотрансфераз) или путем модулирования экспрессии киназ.

Используемый в настоящей заявке термин «мутанты доменов RET киназы» относится к одному или нескольким мутантам домена киназы RET или, альтернативно, относится к RET (сам белок становится «мутантом домена RET киназы»), содержащему один или несколько мутаций. Мутации в домене киназы RET могут быть вставками, делециями или точечными мутациями. В конкретном варианте осуществления мутации домена RET киназы включают по меньшей мере одну точечную мутацию в домене RET киназы. В другом конкретном варианте осуществления мутации домена RET киназы включают по меньшей мере одну точечную мутацию в домене RET киназы. В другом конкретном варианте осуществления точечная мутация в домене RET киназы выбрана из S32L, D34S, L40P, P64L, R67H, R114H, V145G, V292M, G321R, R330Q, T338I, R360W, F393L, A510V, E511K, C515S, C531R, G533C, G533S, G550E, V591I, G593E, I602V, R600Q, K603Q, K603E, Y606C, C609Y, C609S, C609G, C609R, C609F, C609W, C611R, C611S, C611G, C611Y, C611F, C611W, C618S, C618Y, C618R, C618Y, C618G, C618F, C618W, F619F, C620S, C620W, C620R, C620G, C620L, C620Y, C620F, E623K, D624N, C630A, C630R, C630S, C630Y, C630F, D631N, D631Y, D631A, D631G, D631V, D631E, E632K, E632G, C634W, C634Y, C634S, C634R, C634F, C634G, C634L, C634A, C634T, R635G, T636P, T636M, A640G, A641S, A641T, V648I, S649L, A664D, H665Q, K666E, K666M, K666N, S686N, G691S, R694Q, M700L, V706M, V706A, E713K, G736R, G748C, A750P, S765P, P766S, P766M, E768Q, E768D, L769L, R770Q, D771N, N777S, V778I, Q781R, L790F, Y791F, V804L, V804M, V804E, E805K, Y806E, Y806F, Y806S, Y806G, Y806C, E818K, S819I, G823E, Y826M, R833C, P841L, P841P, E843D, R844W, R844Q, R844L, M848T, I852M, A866W, R873W, A876V, L881V, A883F, A883S, A883T, E884K, R886W, S891A, R897Q, D898V, E901K, S904F, S904C, K907E, K907M, R908K, G911D, R912P, R912Q, M918T, M918V, M918L, A919V, E921K, S922P, S922Y, T930M, F961L, R972G, R982C, M1009V, D1017N, V1041G и M1064T. В другом конкретном варианте осуществления точечная мутация в домене RET киназы выбрана из V804L, V804M, V804E, M918T, E805K, Y806C, Y806E, C634Y и C634W. В другом конкретном варианте осуществления мутации домена RET киназы дополнительно включают слияние генов RET. В другом конкретном варианте осуществления гибридный ген RET выбран из BCR-RET, CLIP1-RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET, TRIM33-RET, ERC1-RET, ELKS-RET, RET-ELKS, FGFR1OP-RET, RET-MBD1, RET-RAB61P2, RET-PCM1, RET-PPKAR1A, RET-TRIM24, RET-RFG9, RFP-RET, RET-GOLGA5, HOOK3-RET, KTN1-RET, TRIM27-RET, AKAP13-RET, FKBP15-RET, SPECC1L-RET, TBL1XR1/RET, CEP55-RET, CUX1-RET, KIAA1468-RET, PPKAR1A-RET, RFG8/RET, RET/RFG8, H4-RET, ACBD5-RET, PTCex9-RET, MYH13-RET, PIBF1-RET, KIAA1217-RET и MPRIP-RET; в другом конкретном варианте осуществления гибридный ген RET выбран из KIF5B-RET и CCDC6-RET; в другом конкретном варианте осуществления точечная мутация в доменах киназы KIF5B-RET и CCDC6-RET выбрана из V804L, V804M, V804E, M918T, E805K, Y806C, Y806E, C634Y, C634W и G810R.

ТRК

В конкретном варианте осуществления соединения, раскрытые в настоящей заявке, являются ингибиторами киназы Trk и могут быть использованы для лечения, профилактики или облегчения заболеваний или расстройств, которые модулируются или иным образом опосредованы одним или несколькими из Trk киназы дикого типа и мутантов доменов Trk киназы, или одного или нескольких их симптомов или причин. Такие заболевания или расстройства включают пролиферативные состояния (например, рак, включая гемобластозы и солидные опухоли), боль, воспаление и некоторые инфекционные заболевания, но не ограничиваясь ими, которые можно лечить, предотвращать или контролировать путем модулирования различных активностей киназ. (включая димеризацию, связывание лиганда и фосфотрансферазную активность) или путем модулирования экспрессии киназ. В конкретном варианте осуществления рак может быть выбран из немелкоклеточного рака легкого, папиллярного рака щитовидной железы, мультиформной глиобластомы, острого миелоидного лейкоза, колоректального рака, крупноклеточного нейроэндокринного рака, рака предстательной железы, рака толстой кишки, острого миелоидного лейкоза, саркомы, детской глиомы, внутрипеченочной холангиокарциномы, волосатоклеточной астроцитомы, глиомы низкой степени злокачественности, аденокарциномы легкого, рака слюнных желез, секреторного рака молочной железы, фибросаркомы, нефромы и рака молочной железы.

В конкретном варианте осуществления киназа Trk выбрана из TrkA, TrkB и TrkC.

Точечные мутации в гене NTRK1, гене NTRK2 и гене NTRK3 были обнаружены в раковых клетках, устойчивых к ингибиторам Trk. Точечные мутации в генах NTRK1/2/3 могут продуцировать белки TrkA/B/C, включая белки TrkA/B/C дикого типа, аминокислоты которых заменены другими аминокислотами.

Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредованных по меньшей мере одной точечной мутацией в генах NTRK, приводящей к экспрессии белка Trk.

Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в производстве лекарственных средств для лечения заболеваний, опосредованных по меньшей мере одной точечной мутацией в генах NTRK, приводящей к экспрессии белка Trk.

В другом конкретном варианте осуществления по меньшей мере одна точечная мутация в генах NTRK, которая приводит к экспрессии белка Trk (которая включает мутации в одном или нескольких положениях аминокислот), может быть выбрана из (i) по меньшей мере одной точечной мутации в гене NTRK1, которая приводит к экспрессии мутантного белка TrkA, в одном или нескольких положениях аминокислот, выбранных из группы, включающей 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одной точечной мутации в гене NTRK2, которая приводит к экспрессии мутантного белка TrkB, в одном или нескольких положениях аминокислот, выбранных из группы, включающей 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одной точечной мутации в гене NTRK3, которая приводит к экспрессии мутантного белка TrkC, в одном или нескольких положениях аминокислот, выбранных из группы, включающей 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705. В другом конкретном варианте осуществления белок TrkA включает одну или несколько аминокислотных замен из G517R, A542V, V573M, F589L, F589C, G595S, G595R, D596V, D596V, F600L, F646V, C656Y, C656F, L657V, G667S, G667C и Y676S. В другом конкретном варианте осуществления белок TrkB включает одну или несколько аминокислотных замен из G545R, A570V, Q596E, Q596P, V601G, F617L, F617C, F617I, G623S, G623R, D624V, R630K, C682Y, C682F, L683V, G693S и G713S. В другом конкретном варианте осуществления белок TrkC включает одну или несколько аминокислотных замен из G545R, A570V, F617L, G623R, D624V, C685Y, C685F, L686V и G696A.

FLT3

В конкретном варианте осуществления соединения, раскрытые в настоящей заявке, являются ингибиторами киназы FLT3 и могут применяться для лечения, профилактики или облегчения заболеваний или расстройств, которые модулируются или иным образом опосредованы одним или несколькими из FLT3 дикого типа, FLT3-ITD, и мутантов доменов киназы FLT3, или одного или нескольких их симптомов или причин. Такие заболевания или расстройства включают гемобластозы, в том числе острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и миелодиспластический синдром (МДС), но не ограничиваясь ими; которые можно лечить, предотвращать или контролировать путем модулирования различных видов активности киназ (включая димеризацию, связывание лиганда и активности фосфотрансфераз) или путем модулирования экспрессии киназ, где способ включает введение терапевтически или профилактически эффективного количества соединения, представленного в настоящей заявке, субъекту, например человеку, нуждающемуся в таком лечении, профилактике или контроле.

Используемый в настоящей заявке термин «мутанты домена киназы FLT3» относится к одному или нескольким мутантам домена киназы FLT3 или, альтернативно, относится к FLT3 (сам белок становится «мутантом домена киназы FLT3»), содержащему одну или несколько мутаций. Мутации в домене киназы FLT3 могут быть вставками, делециями или точечными мутациями. В конкретном варианте осуществления мутации домена FLT3 киназы включают по меньшей мере одну точечную мутацию в домене FLT3 киназы. В другом конкретном варианте осуществления мутации домена FLT3 киназы включают по меньшей мере одну точечную мутацию в домене FLT3 киназы. В другом конкретном варианте осуществления точечная мутация в домене киназы FLT3 находится в положении E608, N676, F691, C828, D835, D839, N841, Y842 или M855. В другом конкретном варианте осуществления точечная мутация в домене киназы FLT3 выбрана из E608K, N676D, N676I, N676S, F691I, F691L, C828S, D835Y, D835V, D835H, D835F, D835E, D839G, D839H, N841C, Y842C, Y842H, Y842N, Y842S и M855T. В другом конкретном варианте осуществления термин «мутанты домена киназы FLT3» относится к точечным мутациям в положениях F691, D835 или Y842, или относится к FLT3, содержащему по меньшей мере одну точечную мутацию в этих положениях. В другом конкретном варианте осуществления термин «мутанты домена киназы FLT3» относится к одной или нескольким точечным мутациям, выбранным из F691L, D835Y, D835V, D835H, D835F, D835E, Y842C, Y842H, Y842N и Y842S, или относится к FLT3, содержащей по меньшей мере одну из точечных мутаций. В другом конкретном варианте осуществления мутанты домена киназы FLT3 дополнительно содержат один или несколько дополнительных мутантов FLT3-ITD. В другом конкретном варианте осуществления мутанты домена киназы FLT3 дополнительно содержат один или несколько дополнительных мутантов FLT3-ITD. Однако, когда мутанты домена киназы FLT3 содержат более одной точечной мутации, дополнительные точечные мутации или мутации могут появляться в одном и том же рецепторе FLT3, или дополнительные точечные мутации или мутации могут появляться в отдельных аллелях или в разных чистых линиях лейкоза; в этом случае мутация является поликлональной.

Термин «юкстамембранная область» или «юкстамембранный домен» FLT3 относится к области FLT3, которая соединяет трансмембранные спирали с доменами тирозинкиназы.

В другом конкретном варианте осуществления «FLT3 дикого типа» относится к гену или аллелю FTL3, включая аллельные варианты и мутации, отличные от мутаций киназного домена FLT3 и мутаций FLT3-ITD.

c-KIT

В конкретном варианте осуществления соединения, раскрытые в настоящей заявке, являются ингибиторами киназы c-Kit и могут применяться для лечения симптомов, связанных с аномальной активностью c-KIT. Активирующие мутации в c-KIT существуют при различных показаниях, включая системный мастоцитоз, гастроинтестинальную стромальную опухоль, острый миелоидный лейкоз, меланому, семиному, внутричерепную герминогенную опухоль и медиастинальную В-клеточную лимфому.

В другом конкретном варианте осуществления соединения, раскрытые в настоящей заявке, могут быть использованы для лечения одной или нескольких мутаций c-Kit в экзоне 17 (например, D816V, D816Y, D816F, D816K, D816A, D816G, D820A, D820E, D820G, N822K, N822H, Y823D и A829P) и обладают активностью в отношении мутаций, но имеют гораздо более низкую активность в отношении c-Kit дикого типа.

В способе лечения по настоящему изобретению «эффективное количество» означает количество или дозу, достаточную для получения необходимого терапевтического эффекта у нуждающихся в этом лиц. Эффективное количество или доза соединения по настоящему изобретению может быть определена обычными способами (например, моделированием, повышением дозы или клиническими испытаниями) и обычными факторами (например, способом или путем доставки лекарственного средства, фармакокинетикой препарата, степенью тяжести и инфекционным процессом, состоянием здоровья и массой тела человека, а также заключением врача). Примерная доза находится в диапазоне приблизительно от 0,1 мг до 1 г в сутки, или примерно от 1 мг до 50 мг в сутки, или примерно от 50 мг до 250 мг в сутки, или примерно от 250 мг до 1 г в сутки. Общая доза может представлять собой разовую единицу дозы или отдельные единицы дозы (например, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки).

После улучшения состояния пациента доза может быть скорректирована для профилактической или поддерживающей терапии. Например, дозу или частоту введения, или и то, и другое можно уменьшить до количества, которое поддерживает необходимый терапевтический или профилактический эффект в зависимости от симптомов. Конечно, если симптомы уменьшились до соответствующей степени, лечение можно прекратить. Однако пациентам может потребоваться длительное прерывистое лечение при рецидиве симптомов. Пациенты также могут нуждаться в длительном медленном лечении.

Комбинация лекарственных средств

Соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами в фармацевтических композициях или способах для лечения заболеваний и состояний, описанных в настоящей заявке. Другие дополнительные активные ингредиенты включают другие терапевтические агенты или лекарственные средства, которые смягчают неблагоприятное воздействие терапевтического агента на предполагаемую мишень заболевания. Комбинация может быть использована для повышения эффективности, улучшения симптомов других заболеваний, уменьшения одного или нескольких негативных эффектов или снижения необходимой дозы соединения по настоящему изобретению. Дополнительный активный ингредиент может быть включен в фармацевтическую композицию отдельно от соединения по настоящему изобретению, или может быть включено в единую фармацевтическую композицию с соединением по настоящему изобретению. Дополнительный активный ингредиент можно вводить одновременно, до или после введения соединения по настоящему изобретению.

Комбинированные агенты включают те дополнительные активные ингредиенты, для которых известны или наблюдались эффекты при лечении заболеваний и состояний, описанных в настоящей заявке, включая те, которые эффективно действуют против другой мишени, связанной с заболеванием. Например, композиции и составы по настоящему изобретению, а также способы лечения могут дополнительно включать другие лекарственные средства или медикаменты, такие как другие активные агенты, которые можно использовать для лечения или облегчения целевого заболевания или связанных с ним симптомов или состояний. Для онкологических показаний другие такие агенты включают ингибиторы киназы, например, ингибиторы EGFR (такие как эрлотиниб, гефитиниб); ингибиторы Raf (такие как вемурафениб), ингибиторы VEGFR (такие как сунитиниб); стандартные химиотерапевтические агенты, такие как алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, препараты платины, ингибиторы митоза, антитела, гормональную терапию или кортикостероиды, но не ограничиваются ими. При болевых показаниях подходящие комбинированные средства включают противовоспалительные средства, такие как НПВС. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать один или несколько активных агентов, а способ лечения может дополнительно включать введение эффективного количества одного или нескольких активных агентов.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение будет дополнительно описано ниже в сочетании с конкретными примерами. Следует понимать, что эти примеры используются только для иллюстрации настоящего раскрытия, а не для ограничения объема настоящего изобретения. Экспериментальные методы без конкретных условий в следующих примерах обычно следуют обычным условиям, или условиям, рекомендованным изготовителем. Если не указано иное, части и проценты представляют собой массовые части или проценты.

Как правило, в процессе приготовления каждую реакцию проводят в инертном растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником (например, от 0°C до 100°C или альтернативно от 0°C до 80°C). Время реакции обычно составляет 0,1-60 часов или альтернативно 0,5-24 часа.

Используемые в настоящей заявке сокращения имеют следующие значения:

Pd(dppf)Cl2: [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)

B2pin2: бис(пинаколато)дибор

NBS: N-бромсукцинимид

DMAP: 4-диметиламинопиридин

HATU: 2-(7-оксидобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилмочевины гексафторфосфат

ТЕА: триэтиламин

DIEA: N,N-диизопропилэтиламин

Na₂CO₃: карбонат натрия

K₂CO₃: карбонат калия

МеОН: метанол

EtOH: этанол

DCM: дихлорметан

THF: тетрагидрофуран

ACN: ацетонитрил

DME: 1,2-диметоксиэтан

DMF: N,N-диметилформамид

EDCI: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

HATU: 2-(7-азабензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат

Промежуточное соединение A-1: Получение 3-йодо-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина

А-1

Для синтеза использовали следующий путь:

3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (4,6 г; 17,6 ммоль) и карбонат калия (4,86 г; 35,2 ммоль) растворяли в 50 мл DMF, и 2-йодопропан (3,3 г; 19,4 ммоль) медленно добавляли по каплям на бане со льдом. Ледяную баню удаляли после завершения добавления, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли 150 мл воды и экстрагировали этилацетатом (100 мл*3). Органическую фазу промывали 50 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 3,2 г бледно-желтого твердого вещества с выходом 60%. ЭРИ-МС:304[M⁺+1].

Промежуточное соединение A-2: Получение 5-йодо-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина

А-2

Для синтеза использовали следующий путь:

5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (4,6 г; 17,6 ммоль) и карбонат калия (4,86 г; 35,2 ммоль) растворяли в 50 мл DMF, и 2-йодопропан (3,3 г; 19,4 ммоль) медленно добавляли по каплям на бане со льдом. Ледяную баню удаляли после завершения добавления, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли 150 мл воды и экстрагировали этилацетатом (100 мл*3). Органическую фазу промывали 50 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 2,8 г бледно-желтого твердого вещества с выходом 52%. ЭРИ-МС:303[M⁺+1].

Промежуточный продукт A-3: Получение 1-бром-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-8-амина

А-3

Для синтеза использовали следующий путь:

Стадия 1. Синтез соединения (3-хлорпиразин-2-ил)метиламина

2-циано-3-хлорпиразин (1,5 г; 10,8 ммоль) и Raney-Ni (50% взвесь в воде, 0,5 г) добавляли к 15 мл ледяной уксусной кислоты в атмосфере азота, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным водородом. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода при 3 атм. в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,82 г светло-желтого масла с выходом 53%. ЭРИ-МС:144[M⁺+1].

Стадия 2. Синтез соединения N-((3-хлорпиразин-2-ил)метил)изобутирамида

(3-хлорпиразин-2-ил)метиламин (0,82 г; 5,7 ммоль) и триэтиламин (0,86 г; 8,5 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана, и медленно добавляли изобутирилхлорид (0,72 г; 6,8 ммоль). по каплям на ледяной бане. Ледяную баню удаляли после завершения добавления и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию завершали по данным ТСХ. Реакционный раствор промывали 1 н соляной кислотой, 5% раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором, соответственно. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,7 г светло-желтого масла с выходом 58%. ЭРИ-МС:214[M⁺+1].

Стадия 3. Синтез соединения 8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-а]пиразина

N-((3-хлорпиразин-2-ил)метил)изобутирамид (0,7 г; 3,3 ммоль) растворяли в 15 мл безводного ацетонитрила и добавляли оксихлорид фосфора (2,1 г; 14 ммоль). Смесь нагревали до 60°С и проводили реакцию в течение ночи. После завершения реакции растворитель выпаривали. Остаток медленно добавляли к ледяной воде, и смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл*3). Органическую фазу промывали соответственно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,51 г светло-желтого твердого вещества с выходом 80%. ЭРИ-МС:196[M⁺+1].

Стадия 4. Синтез соединения 1-бром-8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-а]пиразина

8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-а]пиразин (0,51 г; 2,6 ммоль) растворяли в 10 мл DMF и порциями добавляли NBS (0,51 г, 2,9 ммоль) на бане со льдом. Смеси давали возможность естественным образом нагреться до комнатной температуры, и проводили реакцию в течение ночи. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли 20 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,51 г светло-желтого твердого вещества с выходом 72%. ЭРИ-МС:276[M⁺+2].

Стадия 5. Синтез соединения 1-бром-3-изопропилимидазо[1,5-а]пиразин-8-амина (промежуточное соединение A-3)

В герметичную пробирку объемом 50 мл добавляли 1-бром-8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-а]пиразин (0,51 г; 1,8 ммоль) и 10 мл концентрированного аммиака. Смесь нагревали до 120°С на масляной бане и проводили реакцию в течение ночи. После завершения реакции реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры. Растворитель удаляли на роторном испарителе с получением 0,4 г белого порошкообразного твердого вещества с выходом 87%. ЭРИ-МС:257[M⁺+2].

Промежуточное соединение A-4: Получение 5-бром-7-изопропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина

А-4

Для синтеза использовали следующий путь:

Стадия 1. Синтез соединения 7-(проп-1-ен-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина

4-амино-7-бромпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин (0,94 г; 4,4 ммоль), пинаколовый эфир изопропенилбороновой кислоты (0,89 г; 5,3 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (165 мг; 0,22 ммоль) и Na₂CO₃ (1,4 г; 13,2 ммоль) добавляли к 20 мл DME и 5 мл воды, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 40 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл*3). Органическую фазу промывали 20 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,54 г светло-желтого твердого вещества с выходом 70%. ЭРИ-МС: 175[M⁺+1].

Стадия 2. Синтез соединения 7-изопропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина

7-(проп-1-ен-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (0,54 г; 3,1 ммоль) растворяли в 20 мл этанола и добавляли 100 мг 10% палладия на угле. Атмосферу 3 раза заменяли газообразным водородом, и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 1 атм при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции палладий на угле отделяли фильтрацией. Фильтрат концентрировали и сушили, получая 0,49 г белого твердого вещества с выходом 90%. ЭРИ-МС: 177[M⁺+1].

Стадия 3. Синтез соединения 5-бром-7-изопропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (промежуточное соединение A-4)

7-изопропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (0,49 г; 2,8 ммоль) растворяли в 10 мл DMF, и NBS (0,55 г, 3,1 ммоль) добавляют порциями на ледяной бане. Смеси давали возможность естественным образом нагреться до комнатной температуры, и проводили реакцию в течение ночи. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли 20 мл воды и смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,5 г светло-желтого твердого вещества с выходом 70%. ЭРИ-МС: 257[M⁺+2].

Промежуточное соединение A-5: Получение 5-йодо-7-изопропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-амина

А-5

Для синтеза использовали следующий путь:

Стадия 1. Синтез соединения 2,5-диоксопирролидин-1-илизобутирата.

Изомасляную кислоту (2,67 г; 30,4 ммоль), 1-гидроксипирролидин-2,5-дион (4,26 г; 37 ммоль) и триэтиламин (6,14 г; 60,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и EDCI (8,68 г; 45,3 ммоль) добавляли на ледяной бане. Проводили реакцию смеси при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли DCM (150 мл) и промывали водой (200 мл×3). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха с получением 4,6 г бледно-желтого масла с выходом 81,8%. ЭРИ-МС: 186,1[M⁺+1].

Стадия 2. Синтез соединения N-((3-амино-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-6-ил)метил)изобутирамида

2,5-диоксопирролидин-1-ил изобутират (1,8 г; 10,0 ммоль) и 3-амино-6-(аминометил)-1,2,4-триазин-5(4H)-он (2,0 г; 10,0 ммоль). ммоль) растворяли в ацетонитриле (30 мл) и добавляли триэтиламин (3,0 г; 30 ммоль). Смесь нагревали до 50°С и проводили реакцию в течение 2 часов. Выпало в осадок большое количество белого твердого вещества. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли водой (150 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Затем смесь фильтровали и промывали водой (30 мл). Осадок на фильтре сушили в печи, получая 1,7 г беловатого твердого вещества с выходом 80,6%. ЭРИ-МС: 212,1[M⁺+1].

Стадия 3. Синтез соединения 2-амино-7-изопропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она

К ацетонитрилу (30 мл) и медленно по каплям добавляли оксихлорид фосфора (2,45 г; 16,2 ммоль) в атмосфере азота. Смесь нагревали до 80°С и проводили реакцию в течение 4 часов при поддержании температуры. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды (20 мл). Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл*3). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,6 г беловатого твердого вещества с выходом 38,6%. ЭРИ-МС: 194,1[M⁺+1].

Стадия 4. Синтез соединения 2-амино-5-йод-7-изопропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она

2-амино-7-изопропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (0,6 г; 3,1 ммоль) растворяли в DMF (8 мл) и NIS. (0,70 г; 3,1 ммоль) добавляли порциями на бане со льдом. Смеси давали возможность естественным образом нагреться до комнатной температуры, и проводили реакцию в течение ночи. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли 50 мл воды, и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл*3). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (150 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,62 г светло-желтого твердого вещества с выходом 62,5%. ЭРИ-МС: 320,0[M⁺+2].

Стадия 5. Синтез соединения 5-йодо-7-изопропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она

2-амино-5-йод-7-изопропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (0,62 г; 1,94 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл) и DMF (2 мл), и трет-бутилнитрит (1,0 г; 9,7 ммоль) медленно добавляли по каплям в атмосфере азота. Проводили реакцию в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл*3). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,46 г светло-желтого твердого вещества с выходом 77,8%. ЭРИ-МС: 305[M⁺+1].

Стадия 6. Синтез соединения 5-йодо-7-изопропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-амина.

В атмосфере азота оксихлорид фосфора (0,67 г; 4,5 ммоль) медленно добавляли по каплям к раствору 1,2,4-триазола (0,93 г; 13,5 ммоль) в пиридине (6 мл), охлажденному на бане с ледяной водой, и получили белое твердое вещество. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. 5-йодо-7-изопропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (0,45 г; 1,5 ммоль) растворяли в пиридине (3 мл), и полученный раствор медленно по каплям добавляли к вышеуказанной смеси раствора хлорокиси фосфора. После завершения добавления реакцию проводили при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный раствор добавляли по каплям к аммиачной воде (40 мл) в смеси лед-вода (150 г), и проводили реакцию в течение получаса. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл × 3) и объединяли органические фазы. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,32 г светло-желтого твердого вещества с выходом 70,2%. ЭРИ-МС: 304,1[M⁺+2].

Промежуточное соединение B-1: Получение 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида

В-1

Для синтеза использовали следующий путь:

Пинаколовый эфир 4-(карбоксиметил)фенилбороновой кислоты (3,85 г; 14,7 ммоль), 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-амин (2,85 г; 14,7 ммоль) и триэтиламин (3,0 г; 29,4 ммоль) растворяли в 50 мл дихлорметана и добавляли HATU (8,4 г; 22 ммоль) на бане со льдом. Проводили реакцию смеси при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли 50 мл дихлорметана и промывали водой. Органическую фазу промывали 30 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 4,5 г светло-желтого твердого вещества с выходом 70%. ЭРИ-МС: 439[M⁺+1].

Промежуточное соединение B-2: Получение 1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины

В-2

Для синтеза использовали следующий путь:

Пинаколовый эфир 4-аминофенилбороновой кислоты (0,79 г; 3,6 ммоль) растворяли в 15 мл тетрагидрофурана и медленно добавляли бис(трихлорметил)карбонат (0,38 г; 1,3 ммоль). Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и проводили реакцию в течение 1 часа. Растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток растворяли в 20 мл тетрагидрофурана, и добавляли DMAP (49 мг; 0,4 ммоль), триэтиламин (0,73 г; 7,2 ммоль), а затем 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-амин (0,7 г; 3,6 ммоль). Проводили реакцию смеси с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 40 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 1,2 г светло-желтого твердого вещества с выходом 76%. ЭРИ-МС: 440[M⁺+1].

Промежуточное соединение B-3: Получение 2-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида

В-3

Для синтеза использовали следующий путь:

Стадия 1: Синтез соединения 2-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)уксусной кислоты

2-(6-бромпиридин-3-ил)уксусную кислоту (4,23 г; 19,6 ммоль), бис(пинаколато)дибор (5,97 г; 23,5 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,44 г; 0,6 ммоль), и ацетат калия (5,88 г; 60 ммоль) добавляли к 80 мл диоксана, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 150 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл*3). Органическую фазу промывали 50 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 3,87 г светло-желтого твердого вещества с выходом 75%. ЭРИ-МС: 264[M⁺+1].

Стадия 2: Синтез соединения 2-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида (промежуточное соединение B-3)

2-(-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)уксусную кислоту (3,87 г; 14,7 ммоль), 5-( 1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-амин (2,85 г; 14,7 ммоль) и триэтиламин (3,0 г; 29,4 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана, и добавляли HATU (8,4 г; 22 ммоль) на бане со льдом. Проводили реакцию смеси при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли 20 мл дихлорметана и промывали водой. Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 3,55 г светло-желтого твердого вещества с выходом 55%. ЭРИ-МС: 440[M⁺+1].

Промежуточный продукт B-4: Получение 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-N-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-5-ил)ацетамида

В-4

Для синтеза использовали следующий путь:

Пинаколовый эфир 4-(карбоксиметил)фенилбороновой кислоты (3,85 г; 14,7 ммоль), 3-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-5-амин (2,85 г; 14,7 ммоль) ) и триэтиламин (3,0 г; 29,4 ммоль) растворяли в 50 мл дихлорметана и добавляли HATU (8,4 г; 22 ммоль) на бане со льдом. Проводили реакцию смеси при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли 50 мл дихлорметана и промывали водой. Органическую фазу промывали 30 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 4,5 г светло-желтого твердого вещества с выходом 70%. ЭРИ-МС: 439[M⁺+1].

Промежуточное соединение B-5: Получение 2-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-N-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-5-ил)ацетамида

В-5

Для синтеза использовали следующий путь:

2-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)уксусную кислоту (3,87 г; 14,7 ммоль), 3-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-5-амин (2,85 г; 14,7 ммоль) и триэтиламин (3,0 г; 29,4 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана, и добавляли HATU (8,4 г; 22 ммоль) на бане со льдом. Проводили реакцию смеси при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли 20 мл дихлорметана и промывали водой. Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 3,55 г светло-желтого твердого вещества с выходом 55%. ЭРИ-МС: 440[M⁺+1].

Пример 1. Получение 2-(4-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида (Соединение Т-1).

Т-1

Для синтеза использовали следующий путь:

Промежуточное соединение A-1 (96 мг; 0,32 ммоль), промежуточное соединение B-1 (166 мг; 0,38 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (15 мг; 0,02 ммоль) и Na₂CO₃ (102 мг; 0,96 ммоль) добавляли к 12 мл DME и 4 мл воды, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 100 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 65%. ЭРИ-МС: 488[M⁺+1]. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,45 (с, 1H); 8,24 (с, 1H); 7,63 (д, J = 8,1 Гц, 2H); 7,49 (д, J = 7,9 Гц, 2H); 6,97 (с, 1H); 5,15-4,96 (м, 1H); 3,78 (с, 2H); 1,53 (с, 6H); 1,48 (д, J = 6,7 Гц, 6H).

Пример 2. Получение 1-(4-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины (Соединение Т-2).

Т-2

Для синтеза использовали следующий путь:

Промежуточное соединение A-1 (106 мг; 0,35 ммоль), Промежуточное соединение B-2 (184 мг; 0,42 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (15 мг; 0,02 ммоль) и Na₂CO₃ (110 мг; 1,05 ммоль) добавляли к 12 мл DME и 4 мл воды, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 110 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 64%. ЭРИ-МС: 489[M⁺+1]. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,75 (с, 1H); 9,06 (с, 1H); 8,23 (с, 1H); 7,71 - 7,56 (м, 4H); 6,93 (с, 1H); 5,11 - 5,00 (м, 1H); 1,56 (с, 6H); 1,48 (д, J = 6,7 Гц, 6H).

Пример 3. Получение 2-(4-(4-амино-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида (Соединение Т-3).

Т-3

Для синтеза использовали следующий путь:

Промежуточное соединение A-2 (94 мг; 0,31 ммоль), Промежуточное соединение B-1 (162 мг; 0,37 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (15 мг; 0,02 ммоль) и Na₂CO₃ (131 мг; 1,24 ммоль) добавляли к 12 мл DME и 4 мл воды, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 90 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 60%. ЭРИ-МС: 487[M⁺+1]. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,39 (с, 1H); 8,14 (с, 1H); 7,46 - 7,39 (м, 5H); 6,97 (с, 1H); 6,04 (с, 2H), 4,97 (с р, J = 6,8 Гц, 1Н); 3,74 (с, 2Н); 1,54 (с, 6Н); 1,46 (д, J = 6,8 Гц, 6Н).

Пример 4. Получение 2-(4-(8-амино-3-изопропилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)фенил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида (Соединение Т-4).

Т-4

Для синтеза использовали следующий путь:

Промежуточное соединение A-3 (80 мг; 0,31 ммоль), Промежуточное соединение B-1 (162 мг; 0,37 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (15 мг; 0,02 ммоль) и Na₂CO₃ (131 мг; 1,24 ммоль) добавляли к 12 мл DME и 4 мл воды, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 93 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 62%. ЭРИ-МС: 487[M⁺+1]. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,41 (с, 1H); 7,64 - 7,53 (м, 3H); 7,44 (д, J = 7,8 Гц, 2H); 7,02 (д, J = 5,0 Гц, 1H); 6,97 (с, 1Н); 5,98 (с, 2Н); 3,76 (с, 2Н); 3,48-3,38 (м, 1Н); 1,53 (с, 6Н); 1,32 (д, J = 6,8 Гц, 6Н).

Пример 5. Получение 2-(4-(4-амино-7-изопропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида (Соединение Т-5).

Т-5

Для синтеза использовали следующий путь:

Промежуточное соединение A-4 (76 мг; 0,3 ммоль), Промежуточное соединение B-1 (158 мг; 0,36 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (15 мг; 0,02 ммоль) и Na₂CO₃ (127 мг; 1,2 ммоль) добавляли к 10 мл DME и 2 мл воды, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 89 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 61%. ЭРИ-МС: 487[M⁺+1]. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (с, 1H); 7,94 (с, 1H); 7,48 (д, J = 8,0 Гц, 2H); 7,40 (д, J = 7,8 Гц, 2H); 7,04 (с, 1H); 6,49 (д, J = 3,5 Гц, 1H); 5,47 (с, 1H); 3,82 (с, 2H); 3,58 - 3,46 (м, 1H); 1,57 (с, 6H); 1,38 (д, J = 6,9 Гц, 6H).

Пример 6. Получение 2-(4-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида (Соединение Т-6).

Т-6

Для синтеза использовали следующий путь:

Стадия 1. Синтез соединения этил 2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетата

Этил-2-(4-бром-2-фторфенил)ацетат (2,7 г; 10,3 ммоль), бис(пинаколато)дибор (3,15 г; 12,4 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,23 г; 0,3 ммоль), и ацетат калия (3,04 г; 31 ммоль) добавляли к 50 мл диоксана, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 100 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл*3). Органическую фазу промывали 40 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 2,21 г светло-желтого твердого вещества с выходом 70%. ЭРИ-МС: 309[M⁺+1].

Стадия 2. Синтез соединения этил 2-(4-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)ацетата

Промежуточное соединение A-1 (2,21 г; 7,3 ммоль), этил 2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетат (2,71 г; 8,8 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,27 г; 0,36 ммоль) и Na₂CO₃ (2,32 г; 21,9 ммоль) добавляли к 30 мл DME и 6 мл воды, и заменяли атмосферу 3 раз азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 50 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 1,43 г светло-желтого твердого вещества с выходом 55%. ЭРИ-МС: 358[M⁺+1].

Стадия 3. Синтез соединения 2-(4-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)уксусной кислоты

Этил 2-(4-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)ацетат (1,43 г; 4,0 ммоль) растворяли в 20 мл этанола и 10 мл воды и добавляли гидроксид натрия (0,4 г; 10 ммоль). Проводили реакцию смеси при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли 30 мл воды и доводили до pH от 3 до 4 с помощью 1 н соляной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл*3). Органическую фазу промывали 20 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 1,2 г светло-желтого твердого вещества с выходом 90%. ЭРИ-МС: 330[M⁺+1].

Стадия 4. Синтез соединения 2-(4-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида (Соединение Т-6)

2-(4-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)уксусную кислоту (112 мг; 0,34 ммоль), (1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-амин (66 мг; 0,34 ммоль) и триэтиламин (70 мг; 0,68 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана, и добавляли HATU (194 мг; 0,51 ммоль) на бане со льдом. Проводили реакцию смеси при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли 20 мл дихлорметана и промывали водой. Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 120 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 70%. ЭРИ-МС: 506 [M⁺+1]. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,47 (с, 1H); 8,25 (с, 1H); 7,63 - 7,35 (м, 3H); 6,96 (с, 1H); 5,17 - 4,92 (м, 1H); 3,86 (с, 2H); 1,54 (с, 6H); 1,48 (д, J = 6,7 Гц, 6H).

Пример 7. Получение 2-(6-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-3-ил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида (Соединение Т-7).

Т-7

Для синтеза использовали следующий путь:

Промежуточное соединение A-1 (121 мг; 0,4 ммоль), Промежуточное соединение B-3 (210 мг; 0,48 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (15 мг; 0,02 ммоль) и Na₂CO₃ (127 мг; 1,2 ммоль) добавляли к 10 мл DME и 2 мл воды, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 110 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 56%. ЭРИ-МС: 489[M⁺+1]. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,51 (с, 1H); 8,26 (с, 1H); 7,95 (с, 1H); 7,52 (д, J = 7,9 Гц, 2H); 6,93 (с, 1H); 5,12-4,94 (м, 1H); 3,76 (с, 2H); 1,54 (с, 6H); 1,48 (д, J = 6,7 Гц, 6H).

Пример 8. Получение 2-(4-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-N-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-5-ил)ацетамида (Соединение Т-8).

Т-8

Для синтеза использовали следующий путь:

Промежуточное соединение A-1 (96 мг; 0,32 ммоль), промежуточное соединение B-4 (166 мг; 0,38 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (15 мг; 0,02 ммоль) и Na₂CO₃ (102 мг; 0,96 ммоль) добавляли к 12 мл DME и 4 мл воды, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 100 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 65%. ЭРИ-МС: 488[M⁺+1]. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,65 (с, 1H); 8,27 (с, 1H); 7,68 (д, J = 8,1 Гц, 2H); 7,42 (д, J = 7,9 Гц, 2H); 5,97 (с, 1H); 5,17-4,94 (м, 1H); 3,78 (с, 2H); 1,54 (с, 6H); 1,48 (д, J = 6,7 Гц, 6H).

Пример 9. Получение 2-(6-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-3-ил)-N-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-5-ил)ацетамида (Соединение Т-9).

Т-9

Для синтеза использовали следующий путь:

Промежуточное соединение A-1 (121 мг; 0,4 ммоль), Промежуточное соединение B-5 (210 мг; 0,48 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (15 мг; 0,02 ммоль) и Na₂CO₃ (127 мг; 1,2 ммоль) добавляли к 10 мл DME и 2 мл воды, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 110 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 56%. ЭРИ-МС: 489[M⁺+1]. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,64 (с, 1H); 8,29 (с, 1H); 7,93 (с, 1H); 7,55 (д, J = 7,9 Гц, 2H); 5,98 (с, 1H); 5,14-4,92 (м, 1H); 3,75 (с, 2H); 1,54 (с, 6H); 1,46 (д, J = 6,7 Гц, 6H).

Пример 10. Получение 2-(4-(4-амино-7-изопропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида (Соединение Т-10).

Т-10

Для синтеза использовали следующий путь:

Промежуточное соединение A-5 (96 мг; 0,32 ммоль), Промежуточное соединение B-1 (166 мг; 0,38 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (15 мг; 0,02 ммоль) и Na₂CO₃ (102 мг; 0,96 ммоль) добавляли к DME (12 мл) и воде (4 мл), и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавили 30 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 80 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 51,2%. ЭРИ-МС: 488,1[M⁺+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ (м.д.); 11,38 (с, 1H); 7,90 (с, 1H); 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2H); 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H); 6,95 (с, 1H); 3,75 (с, 2H); 3,51 (т, J=6,8 Гц, 1H); 1,53 (с, 6H); 1,33 (д, J=6,8 Гц, 6H).

Анализ биологической активности

Биологический пример 1: Ингибирование киназы

Реагенты и материалы:

Ret wt (Carna, кат. № 08-159-10ug), RET (V804M), Active (Signalchem, кат. № R02-12GG), HTRF KinEASE-TK kit (Cisbio, кат. № 62TK0PEC), CEP-32496 (MCE, кат. № HY-15200), АТФ (Sigma, кат. № A7699), ДМСО (Sigma, кат. № D8418-1L), ДТТ (Sigma, кат. № D0632), MgCl₂ (Sigma, кат. № M1028), 384-луночный планшет (Labcyte, кат. № P-05525-BC).

Конкретная процедура анализа:

Состав соединения: тестируемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде для получения 10 мМ исходных растворов, которые затем серийно разбавляли в 3 раза в ДМСО для получения 10 концентраций. Во время добавления соединение дополнительно разбавляли буфером в 10 раз.

Детекция киназы Ret wt и RET V804M:

В 5-кратном киназном буфере A киназу Ret wt или RET V804M смешивали с различными концентрациями соединений, приготовленных путем предварительного разведения, в течение 10 минут. Каждую концентрацию тестировали дважды. Добавляли соответствующий субстрат и АТФ и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 20 минут (были предоставлены отрицательный и положительный контроли: отрицательный контроль представлял собой холостую пробу, а положительный контроль представлял собой СЕР-32496 (Агерафениб)). После завершения реакции добавляли реагенты для детекции (реагенты из набора HTRF KinEASE-TK). После инкубации в течение 30 минут при комнатной температуре ферментативную активность в присутствии различных концентраций соединений по настоящему изобретению определяли с помощью ридера для микропланшетов Envision и рассчитывали ингибирующую активность различных концентраций соединений в отношении ферментативной активности. Ингибирующую активность различных концентраций соединений в отношении ферментативной активности устанавливали с помощью программного обеспечения Graphpad 5.0 и рассчитывали значение IC₅₀.

Соединения, раскрытые в настоящей заявке, были протестированы в вышеуказанном анализе ингибирования киназы, и было обнаружено, что они обладают сильной активностью против Ret wt и RET V804M. Результаты типичных примеров соединений суммированы в Таблице 1 ниже.

Таблица 1 Примерное соединение Ret wt IC₅₀ (нМ) RET V804M IC₅₀ (нМ) T-1 A A T-2 A C T-3 A C T-4 A C T-6 A B T-7 C C

где A представляет собой IC₅₀ ≤ 0,5 нМ, B представляет собой 0,5 нМ < IC₅₀ ≤ 1 нМ, C представляет собой 1 нМ < IC₅₀ ≤ 10 нМ, D представляет собой 10 нМ < IC₅₀ ≤ 50 нМ, а E представляет собой IC₅₀ > 50 нМ

Биологический пример 2: Анализ цитотоксичности

Определяли ингибирующее действие соединений примера в отношении активности исходной генерации клеток Ba/F₃, Ba/F₃ KIF5B-RET, Ba/F₃ KIF5B-RET^V804M, Ba/F₃ KIF5B-RET^V804L, Ba/F₃ KIF5B-RET^G810R, Ba/F₃ FLT3-ITD, Ba/F₃ FLT3-ITD^D835Y, Ba/F₃ FLT3-ITD^F691L.

Материалы и реагенты: эмбриональная телячья сыворотка ЭТС (GIBCO, кат. № 10099141), люминесцентный набор для анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo® (Promega, кат. № G7572), прозрачный плоскодонный 96-луночный планшет с черными стенками (Corning®, кат. № 3603).

Процедура анализа

Культивирование и посев клеток:

1. Клетки в логарифмической фазе роста собирали и подсчитывали с помощью счетчика тромбоцитов. Жизнеспособность клеток определяли методом исключения трипанового синего, гарантируя жизнеспособность клеток 90% или более.

2. Концентрацию клеток доводили до примерно 3000 клеток/лунку. В каждую лунку 96-луночного планшета добавляли по 90 мкл клеточной суспензии.

3. Клетки в 96-луночном планшете инкубировали в течение ночи при температуре 37°C, 5% CO₂ и влажности 95%.

Разведение и добавление соединений.

1. Ряд растворов соединений готовили путем 3,16-кратного серийного разведения, начиная с концентрации 10 мкМ, в результате чего было получено 9 концентраций. 10 мкл растворов соединения добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета, засеянного клетками, в трех повторностях для каждой концентрации соединения.

2. Клетки в 96-луночном планшете с добавленными соединениями инкубировали далее при 37°C, 5% CO₂ и 95% влажности в течение 72 часов, после чего проводили анализ CTG.

Определение показаний планшета в конце

1. Реактив CTG размораживали, и планшет с клетками уравновешивали при комнатной температуре в течение 30 минут.

2. В каждую лунку добавляли равный объем (10 мкл) раствора CTG.

3. Планшет с клетками встряхивали на орбитальном шейкере в течение 5 минут для лизиса клеток.

4. Планшет помещали на 20 минут при комнатной температуре для стабилизации сигнала люминесценции.

5. Определяли значение люминесценции.

Обработка данных

Данные анализировали с помощью программного обеспечения GraphPad Prism 5.0 и аппроксимировали с помощью нелинейной S-кривой регрессии для получения кривой доза-реакция, из которой рассчитывали значения IC₅₀.

Уровень выживаемости клеток (%) = (значение люминесценции тестируемого лекарственного средства - значение люминесценции контроля культуральной среды) / (значение люминесценции контроля клеток - значение люминесценции контроля культуральной среды) × 100%.

Соединения, раскрытые в настоящей заявке, тестировали в вышеуказанном анализе цитотоксичности. Было обнаружено, что описанные в настоящей заявке соединения обладают высокой активностью и селективностью в отношении клеточных линий Ba/F₃ KIF5B-RET, Ba/F₃ KIF5B-RET^V804M, Ba/F₃ KIF5B-RET^V804L, Ba/F₃ KIF5B-RET^G810R, Ba/F₃ FLT3-ITD, и Ba/F₃ FLT3-ITD^D835Y. Результаты типичных примеров соединений суммированы в Таблицах 2 и 3 ниже, где структура AD80 является следующей:

Таблица 2

Таблица 3

Биологический пример 3: Фармакокинетический анализ на крысах

Шесть самцов крыс Спрег-Доули (возраст 7-8 недель и масса тела примерно 210 г) разделяли на 2 группы, по 3 крысы в каждой группе. Однократную дозу соединений (1 мг/кг внутривенно, 10 мг/кг перорально) вводили внутривенно или перорально для сравнения их фармакокинетики.

Крыс кормили стандартным кормом и водой. Голодание начинали за 16 часов до анализа. Препарат растворяли в 5% ДМСО, 10% Solutol (полиэтиленгликоль-15 гидроксистеарат) и 85% физиологического раствора. Кровь брали из глазницы. Моменты сбора крови составляли 0,083 часа, 0,25 часа, 0,5 часа, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов и 24 часа после введения.

Крыс кратковременно анестезировали путем ингаляции диэтилового эфира, и 300 мкл образца крови собирали из глазницы в пробирку, содержащую 30 мкл 1% раствора гепарина натрия. Перед использованием пробирку сушили в печи в течение ночи при 60°С. После того, как образец крови был собран в последний момент времени, крыс анестезировали диэтиловым эфиром, а затем умерщвляли.

Сразу после взятия образца крови пробирку осторожно переворачивали по меньшей мере 5 раз для обеспечения достаточного перемешивания, а затем помещали на лед. Образец крови центрифугировали при 6000 об/мин при 4°С в течение 8 минут для отделения плазмы от эритроцитов. 100 мкл крови (может быть получено около 50 мкл плазмы) аспирировали пипеткой в микропробирку с К₂ЭДТА и отмечали название соединения и момент времени. Плазму перед анализом хранили при температуре -20°С. Концентрацию соединения по настоящему изобретению в плазме определяли с помощью ЖХ-МС/МС. Фармакокинетические параметры рассчитывали на основе концентрации лекарственного средства в крови каждого животного в разные моменты времени.

Анализ показывает, что соединения по настоящему изобретению имеют лучшие фармакокинетические свойства у животных и, таким образом, обладают лучшими фармакодинамическими и терапевтическими эффектами.

Биологический пример 4: эффективность на моделях аллотрансплантата Ba/F₃ KIF5B-RET и Ba/F₃ KIF5B-RET^G810R у самок мышей NPSG

Была подтверждена эффективность соединений по настоящему изобретению на моделях аллотрансплантатов у самок мышей NPSG двух клеточных линий В-клеточной лимфомы Ba/F₃ KIF5B-RET и Ba/F₃ KIF5B-RET^G810R.

Исследуемые животные: самки мышей NPSG в возрасте 6-8 недель (возраст мышей на момент инокуляции опухолевых клеток), с массой тела 18-20 г, 60 мышей, приобретенных у Shanghai Jihui Laboratory Animal Care Co., Ltd.

Условия окружающей среды в комнате для разведения испытуемых животных: Всех испытуемых животных содержали в индивидуальных клетках для животных (IVC). В помещении для разведения поддерживали температуру 20-26°С, влажность 30-70% и световой режим 12ч/12ч дня и ночи. Сухой гранулированный корм, который был стерилизован радиацией, поставляли постоянно и предоставляли без ограничений. Питьевую водопроводную воду (стерилизованную подкислением) непрерывно подавали из питьевой бутылки без ограничений. Подстилка состояла из кукурузных початков, и её меняли раз в неделю. В каждой клетке было по 4-5 животных. На карточке клетки отмечали количество, пол, штамм, время получения, способ обработки, номер позиции, номер группы, номер животного, время начала применения у животных. Исследуемых животных помечали ушными бирками.

Обращение с животными и их кормление в этом анализе осуществляли в соответствии с рекомендациями AAALAC, версия 2011 (Международные рекомендации, изложенные в Руководстве по уходу и использованию лабораторных животных, Национальный исследовательский совет, 2011).

Методы анализа: (1) Клетки Ba/F3 KIF5B-RET и Ba/F3 KIF5B-RET^G810R, соответственно, восстанавливали и культивировали in vitro, и получили 3×10⁷ клеток каждого типа. (2) 60 самок мышей NPSG в возрасте 6-8 недель адаптивно разводили в течение 1 недели и затем взвешивали. (3) Условия инокуляции показаны в Таблице 4. (4) После инокуляции один раз в неделю измеряли объем опухоли и массу тела. Когда средний объем опухоли достигал примерно 75-110 мм³, мышей, инокулированных каждым типом клеток Ba/F₃, случайным образом распределяли на 7 групп в зависимости от объема опухоли и массы тела, по 3 мыши в каждой группе. Введение начинали сразу после группировки. Датой начала введения считали день 0. Информация о введении и группировании представлена в Таблицах 5 и 6. (5) После начала введения у мышей дважды в неделю измеряли массу тела и объем опухоли. (6) После окончания введения анализ был окончен.

Таблица 4. Информация об инокуляции

Таблица 5. Информация о группировании и введении клеток Ba/F3 KIF5B-RET

Таблица 6. Информация о группировании и введении клеток Ba/F3 KIF5B-RET^G810R.

Наблюдение за анализом и сбор данных: После инокуляции опухоли заболеваемость и гибель животных наблюдали каждый рабочий день. Ежедневное наблюдение включало рост опухоли и воздействие лекарственных препаратов на лабораторных животных, такое как изменение активности, изменение питания и питья, потеря массы тела, изменение внешнего вида шерсти и глаз, смерть и другие клинические симптомы. Формула для расчета объема опухоли: объем опухоли (мм³) = 1/2 × (a × b²) (где «a» представляет собой продольный размер, а «b» представляет собой поперечный размер).

Относительная скорость ингибирования опухоли TGI (%): TGI% = (1-T/C) × 100%. T/C % представляет собой относительную скорость пролиферации опухоли, то есть процентное значение относительного объема опухоли между опытной группой и контрольной группой в определенный момент времени. T и C представляют собой относительный объем опухоли (RTV, то есть разницу между объемом опухоли в этот момент времени и объемом опухоли в день 0) опытной группы и контрольной группы в определенный момент времени, соответственно.

Статистический анализ: Для попарного сравнения использовали метод Т-анализа, а для сравнения трех или более групп использовали метод однофакторного дисперсионного анализа. Для сравнения потенциальных синергетических эффектов использовали двухфакторный дисперсионный анализ. Для всех данных использовали SPSS 24.0. Значение р менее 0,05 считали достоверной разницей.

Результаты анализа

1. Результат и обсуждение анализа противоопухолевого эффекта на модели опухоли клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RET.

У мышей в группе, получавшей контрольный растворитель, средний объем опухоли составлял 1447 мм³ на 14-й день введения. Мыши в группе положительного контроля AD80 (10 мг/кг) имели средний объем опухоли 821,7 мм³ на 14-й день введения, а относительная скорость ингибирования опухоли TGI (%) составляла 46,4%. По сравнению с группой положительного контроля AD80 эффективность в группе тестируемого лекарственного средства была значительно выше. Мыши в группах испытуемых препаратов Т-1, Т-2, Т-3, Т-6 и Т-8 имели средние объемы опухолей 233 мм³, 588,7 мм³, 153,7 мм³, 108,7 мм³ и 163,7 мм³, соответственно, на 14-й день введения, а относительная степень ингибирования опухоли TGI (%) составила 90,3%, 63,9%, 96,3%, 99,7% и 95,4%, соответственно. Можно видеть, что эффективность в группах тестируемого препарата была значительно выше по сравнению с группой положительного контроля AD80.

Рост опухоли в каждой опытной группе и контрольной группе показан в Таблице 7 и на Фигуре 1.

Таблица 7. Таблица анализа эффективности препаратов в каждой группе на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RET.

Экспериментальная группа День 0 применения День 14 применения Объем опухоли
(±S) Объем опухоли
(±S) TGI (%) Группа 1 контрольный растворитель 100±8,39 1447±242 -- Группа 2 положительный контроль AD80 (10 мг/кг) 100,3±4,33 821,7±54,5 46,4% Группа 3 испытуемый препарат T-1 (10 мг/кг) 102,7±6,06 233±65,74 90,3% Группа 4 испытуемый препарат T-2 (10 мг/кг) 102±5,51 588,7±25,3 63,9% Группа 5 испытуемый препарат T-3 (10 мг/кг) 104±10,44 153,7±13,22 96,3% Группа 6 испытуемый препарат T-6 (10 мг/кг) 104±3,61 108,7±31,33 99,7% Группа 7 испытуемый препарат T-8 (10 мг/кг) 101,3±4,33 163,7±19,74 95,4%

2. Результат и обсуждение анализа безопасности на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RET.

Ни в одной из опытных групп, включая группы тестируемых препаратов Т-1, Т-2, Т-3, Т-6 и Т-8 и группу положительного контроля AD80, не наблюдалось значительной потери массы тела, отмены препарата или значительной токсичности препарата. Опытные группы хорошо переносили лечение.

Изменения массы тела мышей в опытной группе и контрольной группе после введения показаны в Таблице 8, на Фигуре 2 и Фигуре 3.

Таблица 8. Изменения массы тела мышей в каждой группе на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RET

Группа анализа Количество животных в начале/конце испытания Средняя масса тела, г (±S) Уровень изменения массы (%) День 0 применения День 14 применения День 14 применения Группа 1 контрольный растворитель 3/2* 20,1±1,12 23,6±0,25 11,1% Группа 2 положительный контроль AD80 (10 мг\кг) 3/3 20,1±0,81 22,6±0,87 12,7% Группа 3 испытуемый препарат T-1 (10 мг/кг) 3/3 20,9±1,06 21,6±1,05 3,4% Группа 4 испытуемый препарат T-2 (10 мг/кг) 3/3 20,1±0,56 21,7±0,59 8,1% Группа 5 испытуемый препарат T-3 (10 мг/кг) 3/3 19,6±0,84 21,5±0,7 9,8% Группа 6 испытуемый препарат T-6 (10 мг/кг) 3/3 19,3±0,57 21±0,91 8,8% Группа 7 испытуемый препарат T-1 (8 мг/кг) 3/3 20,5±1,07 21,7±0,82 6,0%

* Одна из мышей умерла.

3. Результат и обсуждение анализа противоопухолевого эффекта на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RET^G810R.

У мышей в группе, получавшей контрольный растворитель, средний объем опухоли составлял 457 мм³ на 13-й день применения. Мыши в группе положительного контроля AD80 (25 мг/кг) имели средний объем опухоли 185,7 мм³ на 13-й день введения, а относительная степень ингибирования опухоли TGI (%) составила 75,2%. Мыши в группах испытуемых препаратов Т-1, Т-2, Т-3, Т-6 и Т-8 имели средние объемы опухолей 63,7 мм³, 150,7 мм³, 132,7 мм³, 89,7 мм³ и 90,7 мм³, соответственно, на 13 день применения, а относительные уровни ингибирования опухоли TGI (%) составляли 109,4%, 84,6%, 91,6%, 100,9% и 101,6%, соответственно. Можно видеть, что эффективность в группах испытуемых препаратов была значительно выше по сравнению с группой положительного контроля AD80.

Рост опухоли у мышей в каждой опытной группе и контрольной группе показан в Таблице 9 и на Фигуре 4.

Таблица 9. Таблица анализа эффективности препаратов в каждой группе на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RET^G810R.

Группа анализа День 0 применения День 13 применения Объем опухоли
(±S) Объем опухоли
(±S) TGI (%) Группа 1 контрольный растворитель 90,3±6,89 457±91,13 -- Группа 2 положительного контроля AD80 (25 мг/кг) 94,7±5,24 185,7±33,65 75,2% Группа 3 испытуемый препарат T-1 (25 мг/кг) 98±3,61 63,7±16,19 109,4%# Группа 4 испытуемый препарат T-2 (25 мг/кг) 94,3±3,84 150,7±4,33 84,6% Группа 5 испытуемый препарат T-3 (25 мг/кг) 102±7,77 132,7±11,78 91,6% Группа 6 испытуемый препарат T-6 (25 мг/кг) 93±8,33 89,7±4,48 100,9%# Группа 7 испытуемый препарат T-8 (25 мг/кг) 96,7±6,74 90,7±8,41 101,6%#

# TGI более 100% проявлялся уменьшением объема опухоли.

4. Результат и обсуждение анализа безопасности на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RET^G810R.

Изменения массы тела мышей в опытной группе и контрольной группе после применения показаны в Таблице 10, на Фигуре 5 и Фигуре 6.

Таблица 10. Изменения массы тела мышей в каждой группе на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RETG^810R Группа анализа Количество животных в начале/конце анализа Средняя масса тела,
г (±S) Уровень изменения массы тела (%) День 0 применения День 13 применения День 13 применения Группа 1 контрольный растворитель 3/3 20,4±1,21 22,5±0,89 10,43% Группа 2 положительный контроль AD80 (25 мг/кг) 3/3 19,9±0,44 20,7±1,53 4,14% Группа 3 испытуемый препарат T-1 (25 мг/кг) 3/3 20,3±1,32 21,3±1,19 4,90% Группа 4 испытуемый препарат T-2 (25 мг/кг) 3/3 19,6±0,47 21,7±0,74 11,05% Группа 5 испытуемый препарат T-3 (25 мг/кг) 3/3 19,9±1,18 23,1±1,49 16,01% Группа 6 испытуемый препарат T-6 (25 мг/кг) 3/3 19,4±0,66 22,4±0,46 15,75% Группа 7 испытуемый препарат T-8 (25 мг/кг) 3/3 19,6±0,32 22,5±0,73 14,40%

Вышеизложенное представляет собой дополнительное подробное описание настоящего изобретения в сочетании с конкретными альтернативными вариантами осуществления, и нельзя предполагать, что конкретные варианты осуществления настоящего изобретения ограничиваются этими описаниями. Для рядового специалиста в области техники, к которой относится настоящее изобретение, без отклонения от концепции настоящего изобретения могут быть сделаны различные простые выводы или замены, которые следует рассматривать как подпадающие под объем настоящего изобретения.

Иллюстрации к изобретению RU 2 811 484 C1

Реферат патента 2024 года ЗАМЕЩЕННОЕ АРОМАТИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ С КОНДЕНСИРОВАННЫМИ КОЛЬЦАМИ И КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ЕГО, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Изобретение относится к соединению формулы (II), где кольцо А представляет собой изоксазолил; R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил; R₂ представляет собой H; m выбран из 0, 1, 2 и 3; L₁ представляет собой CH₂; R_Y представляет собой H или галоген, альтернативно фтор; Y₄ представляет собой CH или N; Z₂ представляет собой N или CR_Z2, где R_Z2 представляет собой H; Z₃ представляет собой N или C; Z₅ представляет собой N, NR_Z5 или CR_Z5, где R_Z5 представляет собой H; Z₆ представляет собой NR_Z6 или CR_Z6, где R_Z6 представляет собой C_1-6алкил; альтернативно R_Z6 представляет собой C_1-4алкил; каждый из R_n1 и R_n2 независимо выбран из H; или его фармацевтически приемлемая соль; альтернативно, где не более одного из Z₅ и Z₆ представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода. Изобретение относится к конкретным соединениям (приведены в формуле изобретения). Изобретение относится к фармацевтической композиции, используемой для ингибирования принадлежащих к дикому типу и мутантных RET, KIF5B-RET, FLT3 и FLT3-ITD киназ, содержащей терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по изобретению и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Технический результат - ароматическое производное, используемое в производстве лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания, где заболевание представляет собой заболевание, опосредованное протеинкиназами, выбранными из принадлежащих к дикому типу и мутантных RET, KIF5B-RET, FLT3 и FLT3-ITD киназ. 5 н. и 23 з.п. ф-лы, 6 ил., 10 табл., 13 пр.

(II)

Формула изобретения RU 2 811 484 C1

1. Соединение формулы (II)

(II),

где кольцо А представляет собой изоксазолил;

R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил;

R₂ представляет собой H;

m выбран из 0, 1, 2 и 3;

L₁ представляет собой CH₂;

R_Y представляет собой H или галоген, альтернативно фтор;

Y₄ представляет собой CH или N;

Z₂ представляет собой N или CR_Z2, где R_Z2 представляет собой H;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅ представляет собой N, NR_Z5 или CR_Z5, где R_Z5 представляет собой H;

Z₆ представляет собой NR_Z6 или CR_Z6, где R_Z6 представляет собой C_1-6алкил; альтернативно R_Z6 представляет собой C_1-4алкил;

каждый из R_n1 и R_n2 независимо выбран из H;

или его фармацевтически приемлемая соль;

альтернативно, где не более одного из Z₅ и Z₆ представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой соединение формулы (II-1)

(II-1),

где R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, C_1-6алкил или C_1-6 галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил;

R₂ представляет собой H;

R_Y представляет собой H или галоген, альтернативно фтор;

Y₄ представляет собой CH или N;

Z₂ представляет собой N или CR_Z2, где R_Z2 представляет собой H;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅ представляет собой N, NR_Z5 или CR_Z5, где R_Z5 представляет собой H;

альтернативно, где не более одного из Z₅ и Z₆ представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой соединение формулы (II-2)

(II-2),

где R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил;

R_Y представляет собой H или галоген, альтернативно фтор;

Y₄ представляет собой CH или N;

Z₂ представляет собой N или CH;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅ представляет собой N, NH или CH;

альтернативно не более одного из Z₅ и Z₆ представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой соединение формулы (II-3)

(II-3),

где R_Y представляет собой H или галоген, альтернативно фтор;

Y₄ представляет собой CH или N;

Z₂ представляет собой N или CH;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅ представляет собой N или CH;

Z₆ представляет собой N или C;

альтернативно не более одного из Z₅ и Z₆ представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой соединение формулы (II-4-1) или формулы (II-4-2):

(II-4-1) или (II-4-2),

где R_Y представляет собой Н или галоген, альтернативно фтор;

Y₄ представляет собой СН или N;

Z₂ представляет собой СН или N;

Z₅ представляет собой CH или N.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой соединение формулы (III)

(III),

где кольцо А представляет собой изоксазолил;

R₂ представляет собой H;

m выбран из 0, 1, 2 и 3;

L₁ представляет собой CH₂;

Z₂ представляет собой N или CR_Z2, где R_Z2 представляет собой H;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅ представляет собой N, NR_Z5 или CR_Z5, где R_Z5 представляет собой H;

каждый из R_n1 и R_n2 независимо выбран из H;

где не более одного из Z₅ и Z₆ представляет собой замещенный или незамещенный атом азота.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, которое представляет собой соединение формулы (III-1)

(III-1),

где Z₂ представляет собой N или CH;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅ представляет собой N, NH или CH;

Z₆ представляет собой N или C;

где не более одного из Z₅ и Z₆ представляет собой атом азота.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой соединение формулы (IV)

(IV),

где кольцо A представляет собой изоксазолил;

R₂ представляет собой H;

m выбран из 0, 1, 2 или 3;

L₁ представляет собой CH₂;

Y₄ представляет собой CH или N;

Z₂ представляет собой N или CR_Z2, где R_Z2 представляет собой H;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅ представляет собой N, NR_Z5 или CR_Z5, где R_Z5 представляет собой H;

каждый из R_n1 и R_n2 независимо выбран из H;

где не более одного из Z₅ и Z₆ представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода; а, когда оба из Z₅ и Z₆ представляют собой замещенный или незамещенный атом азота, Y₄ представляет собой N.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, которое представляет собой соединение формулы (IV-1)

(IV-1),

где R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил;

R₂ представляет собой H;

Y₄ представляет собой CH или N;

Z₂ представляет собой N или CR_Z2, где R_Z2 представляет собой H;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅ представляет собой N, NR_Z5 или CR_Z5, где R_Z5 представляет собой H;

где не более одного из Z₅ и Z₆ представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода; и, когда оба из Z₅ и Z₆ представляют собой замещенный или незамещенный атом азота, Y₄ представляет собой N.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, которое представляет собой соединение формулы (IV-2)

(IV-2),

где R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил;

Y₄ представляет собой CH или N;

Z₂ представляет собой N или СН;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅ представляет собой N, NH или CH;

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, которое представляет собой соединение формулы (IV-3)

(IV-3),

где Y₄ представляет собой CH или N;

Z₂ представляет собой N или СН;

Z₃ представляет собой N или C;

Z₅ представляет собой N, NH или CH;

Z₆ представляет собой N или C;

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.8-11, где только один из Z₅ и Z₆ представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода.

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой соединение формулы (V)

(V),

где кольцо A представляет собой изоксазолил;

R₂ представляет собой H;

m выбран из 0, 1, 2 и 3;

L₁ представляет собой CH₂;

Y₄ представляет собой N или CR_Y,

R_Y представляет собой H или галоген; или альтернативно фтор;

каждый из R_n1 и R_n2 независимо выбран из H;

R_Z6 представляет собой C_1-6алкил; альтернативно R_Z6 представляет собой C_1-4алкил;

Z₅ представляет собой N или CR_Z5, где R_Z5 представляет собой H.

14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.13, которое представляет собой соединение формулы (V-1) или (V-1’):

(V-1) или (V-1’),

где R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил;

R₂ представляет собой H;

L₁ представляет собой CH₂;

Y₄ представляет собой N или CR_Y,

R_Y представляет собой H или галоген; в дополнительной альтернативе фтор;

R_Z6 представляет собой C_1-6алкил; альтернативно R_Z6 представляет собой C_1-4алкил;

Z₅ представляет собой N или CR_Z5, где R_Z5 представляет собой H.

15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.13, которое представляет собой соединение формулы (V-2) или (V-2’):

(V-2) или (V-2’),

где R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил;

L₁ представляет собой CH₂;

Y₄ представляет собой N или CH;

R_Y представляет собой H или галоген, альтернативно фтор;

R_Z6 представляет собой C_1-6алкил; альтернативно R_Z6 представляет собой C_1-4алкил;

Z₅ представляет собой N или CH.

16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.13, которое представляет собой соединение формулы (V-3) или (V-3’):

(V-3) или (V-3’),

где L₁ представляет собой CH₂;

Y₄ представляет собой N или CH;

R_Y представляет собой Н или галоген, альтернативно фтор;

Z₅ представляет собой N или CH.

17. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.13-16, где Z₅ представляет собой N.

18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой соединение формулы (VI)

(VI),

где кольцо А представляет собой изоксазолил;

R₂ представляет собой H;

m выбран из 0, 1, 2 и 3;

L₁ представляет собой CH₂;

R_Y представляет собой H или галоген; в дополнительной альтернативе фтор;

каждый из R_n1 и R_n2 независимо выбран из H;

R_Z6 представляет собой C_1-6алкил; альтернативно R_Z6 представляет собой C_1-4алкил;

Z₅ представляет собой N или CR_Z5, где R_Z5 представляет собой H.

19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.18, которое представляет собой соединение формулы (VI-1)

(VI-1),

где R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил;

R₂ представляет собой H;

L₁ представляет собой CH₂;

R_Y представляет собой H или галоген; в дополнительной альтернативе фтор;

R_Z6 представляет собой C_1-6алкил; альтернативно R_Z6 представляет собой C_1-4алкил;

Z₅ представляет собой N или CR_Z5, где R_Z5 представляет собой H.

20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.18, которое представляет собой соединение формулы (VI-2)

(VI-2),

где R₁ представляет собой -C(R_a1)(R_a2)(R_a3), где R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой H, C_1-6алкил или C_1-6галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил; альтернативно R_a1, R_a2 и R_a3 независимо представляют собой метил или галогенметил;

L₁ представляет собой CH₂;

R_Y представляет собой H или галоген; в дополнительной альтернативе фтор;

R_Z6 представляет собой C_1-6алкил; альтернативно R_Z6 представляет собой C_1-4алкил;

Z₅ представляет собой N или CH.

21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.18, которое представляет собой соединение формулы (VI-3)

(VI-3),

где L₁ представляет собой CH₂;

R_Y представляет собой Н или галоген, альтернативно фтор;

Z₅ представляет собой N или CH.

22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.18-21, где Z₅ представляет собой N.

23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из:

24. Фармацевтическая композиция, используемая для ингибирования принадлежащих к дикому типу и мутантных RET, KIF5B-RET, FLT3 и FLT3-ITD киназ, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-23 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество (вещества).

25. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-23 или фармацевтической композиции по п.24 в производстве лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания, где заболевание представляет собой заболевание, опосредованное протеинкиназами, такое как заболевания, опосредованные одной или несколькими киназами, выбранными из принадлежащих к дикому типу и мутантных RET, KIF5B-RET, FLT3 и FLT3-ITD киназ.

26. Применение по п.25, где мутантные киназы RET и KIF5B-RET выбраны из V804L, V804M, V804E, M918T, E805K, Y806C, Y806E, C634Y, C634W и G810R.

27. Применение по п.25, где мутантные киназы FLT3 и FLT3-ITD выбраны из F691L, D835Y, D835V, D835H, D835F, D835E, Y842C, Y842D, Y842H, Y842N и Y842S.

28. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-23 или фармацевтической композиции по п.24 в производстве лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания, где заболевание опосредовано одной или несколькими киназами, выбранными из киназ дикого типа и мутантных RET, KIF5B-RET, FLT3 и FLT3-ITD киназ, и заболевание выбрано из немелкоклеточного рака легкого, папиллярного рака щитовидной железы, мультиформной глиобластомы, острого миелоидного лейкоза, колоректального рака, крупноклеточного нейроэндокринного рака, рака предстательной железы, рака толстой кишки, острого лимфобластного лейкоза, саркомы, детской глиомы, внутрипеченочного рака желчных протоков, пилоцитарной астроцитомы, глиомы низкой степени злокачественности, аденокарциномы легкого, рака слюнных желез, секреторного рака молочной железы, фибросаркомы, рака почки, рака молочной железы, миелодиспластического синдрома, гастроинтестинальной стромальной опухоли, меланомы, семиномы, интракраниальной герминогенной опухоли и медиастинальной В-клеточной лимфомы.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2811484C1

Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор	1923	Петров Г.С.	SU2005A1
Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек	1923	Григорьев П.Н.	SU2007A1
Xue Yua, Yong Chen, et al.: "Identification of Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-Based Derivatives as Potent and Orally Effective Fms-like Tyrosine Receptor Kinase 3 (FLT3) Inhibitors for Treating Acute Myelogenous Leukemia", J.Med.Chem., 2019, vol.62, p.4158-4173
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛОПИРИДИНЫ, КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ	2006	Ронан Батист Табар Мишель Алле Франк Бак Эрик Суай Катрин Юголини Антонио Вивьяни Фабрис	RU2375360C2
CN

RU 2 811 484 C1

Авторы

Ван, Ихань

Син, Цинфэн

Ай, Исинь

Ли, Хуаньинь

Даты

2024-01-12—Публикация

2020-09-25—Подача

название	год	авторы	номер документа
ГЕТЕРОАРИЛСУЛЬФОНИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА	2018	Пелкман, Бенджамин Суна, Эдгарс Стаффорд, Уильям Приеде, Мартинс	RU2772935C2
СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНИМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА ИЛИ СВИНЕЙ	2017	Мейер, Торстен Варрасс, Ральф Улльрих, Йоахим Бергер, Михаэль Линдер, Михаэль	RU2775529C2
НЕЙРОАКТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2015	Квирк Майкл К. Доэрти Джеймс Дж. Мартинес Ботелья Габриэль	RU2764702C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ С АРОМАТИЧЕСКИМ 5-ЧЛЕННЫМ ЦИКЛОМ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АКТИВНОСТЬЮ АНТАГОНИСТА РЕЦЕПТОРА NPY Y5	2012	Хаяси Кёхей Тамура Юусуке Омори Наоки	RU2605207C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЛСУЛЬФОНИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА	2018	Пелкман, Бенджамин Стаффорд, Уильям	RU2777596C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ (2-АЗАБИЦИКЛО[3.1.0]ГЕКСАН-2-ИЛ)ПИРАЗОЛО[1.5-a]ПИРИМИДИНОВЫЕ И ИМИДАЗО[1.2-b]ПИРИДАЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ TRK	2019	Лю, Хунбинь Тань, Хаохань Хэ, Чэнси Ван, Сяньлун Лю, Цихун Ли, Чжифу Чжоу, Цзувэнь Гао, Юйвэй Цзян, Лихуа Линху, Ли Линь, Шу Чжао, Синдун Ван, Вэйбо	RU2781618C2
МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ TRK	2019	Чжан, Хуацзе Лю, Цихун Хэ, Чэнси Чжан, Вэйпэн Тань, Жуй Лю, Бинь Фу, Хун Тань, Хаохань Ян, Лицзюнь Лю, Хунбинь Ван, Юньлин Гао, Юйвэй Цзоу, Цзунъяо Лю, Яньсинь Линь, Шу Ли, Туншуан Чжао, Синдун Ван, Вэйбо	RU2778294C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ ДИКЕТОНОВ	2005	Джаксон Дейвид Антони Эдмундс Эндрью Боуден Мартин Чарлз Брокбанк Бен	RU2384562C2
ПИРИДИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ РАКА	2016	Арнер Элиас Сет Йенё Стаффорд Уильям Честер Куссэн Натан Патрик Люси Дайэн Карен Мэлоуни Дэвид Джозеф Симеонов Антон Джадхав Аджит Дексимер Томас С.	RU2730505C2
Ингибиторные соединения	2018	Джордан Аллан Ньютон Ребекка Хинд Джордж Саттон Джонатан Марк Вашкович Богдан	RU2760669C2

Описание патента на изобретение RU2811484C1

Похожие патенты RU2811484C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 811 484 C1

Реферат патента 2024 года ЗАМЕЩЕННОЕ АРОМАТИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ С КОНДЕНСИРОВАННЫМИ КОЛЬЦАМИ И КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ЕГО, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Формула изобретения RU 2 811 484 C1

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2811484C1

RU 2 811 484 C1