Комплект с лиофилизатом и способ его использования Российский патент 2024 года по МПК A61J1/05 

Изобретение относится к медицинской технике, используемой в трансфузиологии, и связанному с ним способу регидратирования лиофилизата и переливания восстановленного из лиофилизата гемокомпонента.

Лиофилизация биопродуктов известна давно - первый патент № 979956 на устройство лиофилизации получен в США в 1934 году. В настоящее время лиофилизация широко используется в фармакологическом производстве [1, 2], в частности для создания сухой формы различных гемокомпонентов. Высушенные гемокомпоненты можно длительно хранить и транспортировать при положительной температуре. В случае необходимости быстро регидратировать с сохранением биологических свойств нативного продукта. Важным атрибутом лиофилизированного гемокомпонента является контейнер, в котором его лиофилизируют, хранят, транспортируют, регидратируют и из которого переливают реципиенту восстановленный гемокомпонент. В большинстве случае используют стеклянные емкости, являющиеся аналогами заявленного устройства, - виалы объемом 6 - 20 мл для лиофилизирования препаратов крови, а для лиофилизирования компонентов крови - флаконы объемом 50 - 400 мл, укупоренные эластичными пробками [3, 4].

В таких флаконах с 1950 года Военный институт крови (Франция) выпускает сухую плазму ELYP, организации Красного креста (Германия) - сухую плазму LyoPlas N-W, а с 1996 года Национальный институт биопродуктов (ЮАР) - сухую плазму Bioplasma FDP. Из флаконов формируют комплекты в картонных упаковках, содержащие принадлежности для регидратации и переливания. Эти комплекты и способы их применения являются наиболее близкими аналогами заявленного устройства и способа его использования.

Широкому применению перечисленных комплектов с лиофилизированной плазмой, необходимой для компенсации массивной кровопотери в полевых условиях, на этапах эвакуации, при травмах, хирургических операциях, связанных с большой кровопотерей, препятствует ряд ограничений. Стеклянные флаконы хрупкие и могут разбиться, имеют значительный вес, занимают много места, неудобны в обращении. Необходимость обработки дезинфекционными средствами и двойное прокалывание пробки флакона иглами трансфузионной системы и соединителя контейнеров несет высокий риск нарушения стерильности и бактериальной контаминации при регидратации лиофилизата и инфузии восстановленной плазмы, особенно вне стационара. Кроме того, при изготовлении лиофилизированного гемокомпонента имеется начальный высокий риск бактериальной контаминации из-за того, что гемокомпонент лиофилизируют в открытых стеклянных флаконах, на первом этапе не плотно укупоренных пробками для выхода сублимируемых паров воды.

Задачей изобретения является создание комплекта с лиофилизатом и способа его использования, которые в отсутствии асептических условий на месте применения позволяют стерильно регидратировать лиофилизат и переливать реципиенту восстановленный гемокомпонент.

Технический результат состоит в обеспечении стерильности регидратации лиофилизата гемокомпонента и инфузии реципиенту восстановленного гемокомпонента.

Дополнительный технический результат обусловлен компактностью и малым весом комплекта с лиофилизатом, удобством хранения и простой логистикой без замораживания при транспортировании и размораживания гемокомпонента на месте применения.

Поставленная задача решена, и технический результат согласно изобретению достигнут благодаря тому, что предложен комплект с лиофилизатом. Комплект состоит из стерильных частей в индивидуальных упаковках: контейнеров с лиофилизатом и растворителем, соединителя контейнеров и трансфузионной системы. При этом контейнер с лиофилизатом, входящий в состав комплекта, выполнен в виде сложенной уплощенной и гибкой емкости в вакуумированной воздухо- и влагонепроницаемой упаковке. Контейнер с лиофилизатом имеет снабженную зажимом трубку, герметично встроенную в шов контейнера, одним концом сообщающуюся с его внутренней полостью, а другим - с разветвителем, содержащим закрытую трубку и штуцеры с перфорируемой мембраной, закрытые отделяемыми защитными элементами. Контейнер с растворителем выполнен в виде гибкой уплощенной емкости со штуцером, закрытым перфорируемой мембраной. Соединитель состоит из двух полимерных игл, соединенных трубкой с зажимом. Все части комплекта с лиофилизатом помещены в общую воздухо- и влагонепроницаемую вакуумированную герметичную упаковку, снабженную термоиндикатором.

Технический результат реализован также благодаря тому, что предложен способ использования комплекта с лиофилизатом. В предложенном способе контейнеры с лиофилизатом и растворителем соединяют с помощью соединителя, перфорируют его иглами мембраны штуцеров контейнеров. После чего переливают растворитель в контейнер с лиофилизатом, регидратируют лиофилизат, помешивая контейнер до полного растворения лиофилизата. Закрывают зажим соединителя, присоединяют к свободному штуцеру разветвителя трансфузионную системы и переливают реципиенту восстановленный из лиофилизата гемокомпонент под действием силы тяжести. В другом варианте исполнения после регидратации лиофилизата возвращают его восстановленный гемокомпонент в контейнер из-под растворителя. Закрывают зажим на трубке контейнера из-под лиофилизата, присоединяют к свободному штуцеру разветвителя трансфузионную систему и, сдавливая руками или с помощью сжимающего устройства контейнер из-под растворителя, ускоренно переливают реципиенту восстановленный гемокомпонент под повышенным давлением.

Предпочтительные и конкретизирующие признаки изобретения указаны в зависимых пунктах формулы изобретения. В частности, дополнительно технический результат получают за счет того, что контейнер с лиофилизатом сложен по меньшей мере вдвое и имеет по меньшей мере два штуцера.

Кроме того, контейнер с растворителем содержит от 50 до 1000 мл растворителя, преимущественно от 100 до 500 мл, предпочтительно от 250 до 300 мл, а растворитель выбирают из группы: 0,9 % раствор натрия хлорида, вода для инъекций.

Для повышенной безопасности инфузии необходимо, чтобы трансфузионная система имела объемный фильтр с размером пор в диапазоне 170 - 180 мкм.

Удобно, чтобы зажимы на трубках контейнера с лиофилизатом и соединителя контейнеров были выполнены в виде несъемных, плоских зажимов - защелок.

Термоиндикатор на контейнере с лиофилизатом необходим для контроля температуры хранения и транспортирования.

Целесообразно все части комплекта поместить в две и более, вложенные друг в друга герметичные общие упаковки.

Кроме того, дополнительно технический результат реализуют за счет того, контейнер с регидратируемым лиофилизатом, плавно помешивают 2-10 минут, предпочтительно 3-4 минуты.

В одном из вариантов исполнения к контейнеру из-под растворителя с регидратированным лиофилизатом прикладывают усилие, создающее давление в нем свыше 150 см водного столба.

Необходимо, чтобы восстановленный гемокомпонент был перелит реципиенту не позже шести часов с момента регидратации лиофилизата, преимущественно одного часа, предпочтительно 30 минут.

Предложено в качестве лиофилизата гемокомпонента использовать лиофилизат плазмы.

Комплект с лиофилизатом состоит из 4-х стерильных частей, необходимых и достаточных для восстановления из лиофилизата гемокомпонента и его инфузии реципиенту в любых условиях применения, в т.ч. полевых, без привлечения дополнительных медицинских изделий, препаратов и растворов.

Уплощенная форма и гибкость контейнера с лиофилизатом допускают его складывание в два и более раз, что значительно уменьшает объем, занимаемый при хранении и транспортировке. Размещение контейнера с лиофилизатом и всего комплекта в воздухо- и влагонепроницаемой пленочной полимерной упаковке повышенной прочности, выполненной, например, из пропилена, полиамида или линейного полиэтилена низкого давления, длительно сохраняет качество лиофилизата. Устраняется возможный контакт кислорода воздуха с лиофилизатом через микропоры, которые не пропускают бактериальные контаминанты, но газопроницаемы. Вложенные друг в друга герметичные общие влагозащитные упаковки сохраняют целостность комплекта с лиофилизатом при жесткой транспортировке, сопряженной с тряской и вибрациями.

Конструкция штуцеров в виде присоединительной трубки с внутренней мембраной, закрытой отделяемым защитным элементом, позволяет перфорировать мембрану стерильными полимерными иглами соединителя контейнеров, сохраняя прочность и низкую вероятность нарушения стерильности соединения. Два штуцера, установленные на разветвителе, достаточны для проведения необходимых присоединений контейнеров и трансфузионной системы для реализации способа применения комплекта с лиофилизатом.

Контейнерный ряд с растворителем должен включать малую - 50 мл и большую - 1000 мл вместимость для использования в педиатрической трансфузиологии и инфузии взрослым больших объемов восстановленного из лиофилизата гемокомпонента. Воду для инъекций используют в качестве растворителя лиофилизата для анализа его качества, 0,9% изотонический раствор натрия хлорида - для инфузии реципиенту восстановленного из лиофилизата гемокомпонента.

Объемный фильтр с порами 170 - 180 мкм в капельнице трансфузионной системы, входящей в состав комплекта с лиофилизатом, предотвращает проникновение в сосудистое русло микроагрегатов восстановленного гемокомпонента при переливании. Существует небольшая вероятность их образования при нарушении порядка регидратации лиофилизата.

Использованные в изделии плоские и несъемные зажимы-защелки удобны для работы одной рукой, не спадают с трубок и уменьшают объем вакуумированного в упаковке комплекта с лиофилизатом.

Лиофилизат гемокомпонента для гарантированного полного растворения регидратируют в течение 2 - 10 минут, плавно помешивая контейнер во избежание пенообразования, содержащих белковые фракции гемокомпоненты. В большинстве случаев полная регидратация лиофилизата завершается за 3 - 4 минуты. После чего сразу же следует перелить реципиенту восстановленный гемокомпонент, не задерживаясь дольше 30 минут. Отложенная на три и более часов инфузия ухудшает качество восстановленного гемокомпонента. В большинстве случаев в качестве лиофилизата гемокомпонента используют лиофилизат плазмы.

Инфузию восстановленного из лиофилизата гемокомпонента проводят капельно или струйно под действием силы тяжести с помощью трансфузионной системы и стандартного трансфузионного штатива высотой 150 - 170 см. Если необходимо увеличить скорость инфузии, то ее проводят под давлением, используя устройство ускоренной инфузии, предварительно переведя регидратированный гемокомпонент в контейнер из-под растворителя.

Большинство медицинских продуктов может быть лиофилизировано, сохранено при положительной температуре и транспортировано. Среди них: гемокомпоненты и кровь, вакцины, сыворотки, антибиотики, кости, кожа и различные ткани человека и животных. Заявленный комплект с лиофилизатом и способ его использования может содержать лиофилизат почти всех перечисленных медицинских продуктов. В случае возникновения потребности этот лиофилизат легко и просто регидратировать с сохранением своих биомедицинских свойств и использовать по назначению.

Предпочтительные и конкретные признаки изобретения указаны в зависимых пунктах формулы изобретения. Они подробно описаны в не ограничивающем объем формулы изобретения примере выполнения комплекта с лиофилизатом и способа его использования со ссылками на прилагаемые рисунки.

Фиг. 1. Комплект с лиофилизатом, состоящий из четырех стерильных частей в индивидуальных упаковках: 1. Контейнер с лиофилизатом. 2. Контейнер с растворителем. 3. Соединитель контейнеров. 4. Трансфузионная система.

1. Контейнер с лиофилизатом. Обозначения: 5. Этикетка, 6. Трубка, 7. Зажим-защелка, 8. Разветвитель, 9. Штуцеры с перфорируемой мембраной, 10. Отделяемые защитные элементы штуцеров, 11. Трубка, закрытая с одного конца, 12. Термоиндикатор. Контейнер сложен вдвое и помещен в вакуумированную воздухо-, влагонепроницаемую упаковку.

2. Контейнер с растворителем. Обозначения: 13. Штуцер с перфорируемой мембраной.

3. Соединитель контейнеров. Обозначения: 14. Съемные колпачки, 15. Полимерные иглы, 16. Трубка, 17. Зажим-защелка.

4. Трансфузионная система. Обозначения: 18. Съемные колпачки игл, 19. Игла внутривенная, 20. Капельница с фильтром 170-180 мкм, 21.Зажим роликовый, 22.Ттрубка.

Фиг. 2. Регидратация лиофилизата (слева), переливание реципиенту восстановленного из лиофилизата гемокомпонента под действием силы тяжести (справа). Обозначения: 23. Растворитель, 24. Лиофилизат, 25. Восстановленный из лиофилизата гемокомпонент, 26. Трансфузионный штатив. Остальные обозначения приведены в описании фиг. 1.

Фиг. 3. Ускоренное переливание восстановленного гемокомпонента реципиенту под давлением, приложенным к контейнеру (справа). Перевод восстановленного из лиофилизата гемокомпонента в контейнер из-под растворителя (слева). Перед переводом провели регидратацию лиофилизата как показано слева на фиг. 2. Обозначения: 27. Устройство для сдавления контейнера или ручное сдавливание. Остальные обозначения приведены в описании фиг 1 и 2.

Изготовили 12 комплектов с лиофилизатом плазмы крови. Каждый комплект содержал четыре стерильные части в индивидуальных упаковках: 1. Контейнер с лиофилизатом, полученным из 300 мл ± 10% аферезной плазмы доноров. Контейнер и лиофилизат плазмы изготовлены способами, описанными в заявке на изобретение в ФИПС от 16.05.2023, регистр. № 2023112600 (вх № W 23026753). 2. Контейнер с 250 мл 0,9% раствора для инфузий натрия хлорида р.№ ЛСР-005263/07. 3. Соединитель контейнеров «Синтез». 4. Трансфузионная система SFM.

Пробоотбор регидратированного лиофилизата плазмы проводили следующим образом (см. фиг. 2, вид слева). Мембрану штуцер 13 контейнера 2 с 0,9% раствором натрия хлорида 23 перфорировали полимерной иглой 15 соединителя 3 при закрытом зажиме-защелке 17. Другой полимерной иглой 15 перфорировали мембрану штуцера 9 разветвителя 8 контейнера 1 с лиофилизатом плазмы 24 при закрытом зажиме-защелке 7. Собранную систему подвешивали на трансфузионном штативе 26. Открывали зажимы-защелки 17 и 7, переводили 0,9% раствор натрия хлорида 23 в контейнер 1 и регидратировали лиофилизат плазмы 24, плавно покачивая контейнер 1 в течение 3 - 4 минут до полного растворения лиофилизата плазмы. Восстановленная плазма была прозрачной, соломенно-желтого цвета, без нерастворимых включений. Переворачивали контейнер 1 с полностью регидратированным лиофилизатом и набирали примерно 1,5 мл в отрезок закрытой трубки 11. Стерильно отделяли отрезок трубки, содержащий восстановленную плазму, с помощью ТВЧ-запаивателя трубок «Гекон-С» и проводили оценку параметров качества и стерильности отобранных проб на соответствие требованиям нормативных документов.

Параметры качества регидратированного лиофилизата плазмы всех 12 проб (количество общего белка, концентрация фактора УШ, остаточная влажность) соответствовали требованиям ПП РФ от 22.06.2019 г. № 797, пункт 27 «Лиофилизированная плазма». Показатели стерильности соответствовали требованиями ГОСТов ИСО 11737-2-2011 и 13408-03-2011, не выявили сверхнормативной бактериальной контаминации и нарушение стерильности восстановленной плазмы, что подтверждает достижение заявленного технического результата.

После проведения анализов восстановленную аутологичную плазму перелили шести раципиентам, как показано на фиг. 2, справа. Для этого закрыли зажим-защелку 17 и роликовый зажим 21, перфорировали мембрану свободного штуцера 9 иглой капельницы трансфузионной системы 4, заполнили трансфузионную систему, пунктировали вену и, регулируя роликовым зажимом 21 скорость инфузии, перелили восстановленную плазму 25 реципиенту под действием силы тяжести.

В другом варианте исполнения шести реципиентам провели ускоренную инфузию восстановленной аутологичной плазмы под давлением (см. фиг. 3, вид справа). С этой целью для сохранения целостности контейнера 1 предварительно перевели восстановленную в нем плазму 25 в стандартный ПВХ-контейнер 2 из-под растворителя 23. После чего закрыли зажимы-защелки 17 и 7, а также роликовый зажим 21. Присоединили к свободному штуцеру 9 трансфузионную систему 4. Подвесили контейнер 2 с восстановленной плазмой 25 на штативе 26 и заполнили трансфузионную систему. Пунктировали вену, открыли зажим 17 и приоткрыли роликовый зажим 21. Поместили контейнер 2 в инфузионный ускоритель 27 модель USKINF-SM-05 pv и, создав пневмонаддувом ускорителя избыточное давление в контейнере 2, провели ускоренную инфузию.

Во всех случаях посттрансфузионные реакции не наблюдались. Все инфузии были проведены вне стационара при невозможности обеспечения асептических условий на месте регидратации лиофилизата и переливания восстановленной аутологичной плазмы.

Тесты на стерильность продемонстрировали, что все технологические операции предложенного способа использования комплекта с лиофилизатом не нарушают стерильность, могут быть проведены в обычных условиях, не требующих асептических условий окружающей среды, что свидетельствует о достижении технического результата.

Таким образом, предложенный комплект с лиофилизатом и способ его использования позволяют стерильно регидратировать лиофилизат гемокомпонента и стерильно переливать реципиенту восстановленный гемокомпонент.

Изобретение относится к медицинской технике, используемой в трансфузиологии, и связанному с ним способу регидратирования лиофилизата и переливания восстановленного из лиофилизата гемокомпонента. Комплект состоит из стерильных частей: контейнеров с лиофилизатом и растворителем, соединителя контейнеров и трансфузионного устройства, каждое в индивидуальной упаковке. Все части комплекта помещены в вакуумированный воздухо-, влагонепроницаемый пакет. Комплект и способ позволяют стерильно регидратировать лиофилизат и переливать реципиенту восстановленный из лиофилизата гемокомпонент под действием силы тяжести или ускоренно переливать под действием приложенного к контейнеру давления без наличия асептических условий на месте применения. Обеспечивается стерильность регидратации лиофилизата гемокомпонента и инфузии восстановленного гемокомпонента, в частности плазмы крови. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил.

1. Комплект с лиофилизатом, состоящий из стерильных частей в индивидуальных упаковках: контейнеров с лиофилизатом и растворителем, соединителя контейнеров и трансфузионной системы, отличающийся тем, что контейнер с лиофилизатом выполнен в виде сложенной уплощенной и гибкой емкости в вакуумированной воздухо- и влагонепроницаемой упаковке, причем упомянутый контейнер имеет снабженную зажимом трубку, герметично встроенную в шов контейнера, одним концом сообщающуюся с его внутренней полостью, а другим – с разветвителем, содержащим закрытую трубку и штуцеры с перфорируемой мембраной, закрытые отделяемыми защитными элементами; контейнер с растворителем выполнен в виде гибкой уплощенной емкости со штуцером, закрытым перфорируемой мембраной; соединитель состоит из двух полимерных игл, соединенных трубкой с зажимом, причем все части комплекта помещены в общую воздухо- и влагонепроницаемую вакуумированную герметичную упаковку, снабженную термоиндикатором.

2. Комплект по п. 1, отличающийся тем, что контейнер с лиофилизатом сложен по меньшей мере вдвое.

3. Комплект по п. 2, отличающийся тем, что контейнер имеет по меньшей мере два штуцера.

4. Комплект по п. 1, отличающийся тем, что контейнер с растворителем содержит от 50 до 1000 мл растворителя, преимущественно от 100 до 500 мл, предпочтительно от 250 до 300 мл.

5. Комплект по п. 4, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют 0,9% раствор натрия хлорида или воду для инъекций.

6. Комплект по п. 1, отличающийся тем, что трансфузионная система имеет объемный фильтр с размером пор в диапазоне 170-180 мкм.

7. Комплект по п. 1, отличающийся тем, что зажимы на трубках контейнера с лиофилизатом и соединителя контейнеров выполнены в виде несъемных, плоских зажимов – защелок.

8. Комплект по п. 1, отличающийся тем, что все части комплекта помещены в две и более, вложенные друг в друга герметичные общие упаковки.

9. Способ использования комплекта с лиофилизатом по п. 1, отличающийся тем, что контейнер с лиофилизатом и растворителем соединяют с помощью соединителя, перфорируют его иглами мембраны штуцеров контейнеров, переливают растворитель в контейнер с лиофилизатом, регидратируют лиофилизат, помешивая контейнер до полного растворения лиофилизата, закрывают зажим соединителя, присоединяют к свободному штуцеру разветвителя трансфузионную системы и переливают реципиенту восстановленный из лиофилизата гемокомпонент под действием силы тяжести; в другом варианте исполнения после регидратации лиофилизата возвращают восстановленный гемокомпонент в контейнер из-под растворителя, закрывают зажим на трубке контейнера из-под лиофилизата, присоединяют к свободному штуцеру разветвителя трансфузионную систему и, сдавливая руками или с помощью сжимающего устройства контейнер из-под растворителя, ускоренно переливают реципиенту восстановленный гемокомпонент под повышенным давлением.

10 Способ по п. 9, отличающийся тем, что контейнер с регидратируемым лиофилизатом, плавно помешивают 2-10 минут, предпочтительно 3-4 минуты.

11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что к контейнеру из-под растворителя с регидратированным лиофилизатом прикладывают усилие, создающее давление в нем свыше 150 см водного столба.

12. Способ по п. 9, отличающийся тем, что восстановленный гемокомпонент переливают реципиенту не позже шести часов с момента регидратации лиофилизата, преимущественно одного часа, предпочтительно 30 минут.

13. Способ по п. 9, отличающийся тем, что в качестве лиофилизата гемокомпонента используют лиофилизат плазмы.