Способ прогнозирования рецидива болевого синдрома после оперативного лечения эндометриом яичников Российский патент 2025 года по МПК A61B5/00 G01N33/49 A61B5/107 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования рецидива болевого синдрома в течение года после проведенного оперативного лечения эндометриомы яичника в объеме кистэктомии.

Эндометриоз - хроническое воспалительное заболевание. Боль является самым частым симптомом эндометриоза. Типичными проявлениями синдрома хронической тазовой боли, вызванной эндометриозом являются дисменорея, циклические и ациклические боли внизу живота и диспареуния. Эндометриома яичников - форма наружного генитального эндометриоза, при которой поражение, как правило, не ограничивается только яичниками, и единичные эндометриоидные импланты можно наблюдать на тазовой брюшине или на других органах малого таза.

К сожалению, тот объем вмешательства, который выполняется хирургами, это лишь «вершина айсберга» и в большинстве случаев остаются множественные единичные эктопированные клетки эндометрия, которые невозможно увидеть глазом, а следовательно, и удалить. Этим обусловлена высокая частота рецидива заболевания, особенно без использования послеоперационной гормональной терапии (Gruber ТМ, Mechsner S. Pathogenesis of Endometriosis: The Origin of Pain and Subfertility. Cells. 2021 Jun 3;10(6):1381. doi: 10.3390/cells10061381)

Кроме боли, связанной с прямым воздействием эктопированных очагов и воспалительной реакцией, существует боль из-за центральной сенсибилизации нервной системы и миофасциальной дисфункции, которая может продолжать вызывать боль из миофасциальных триггерных точек даже после использования хирургического и гормонального лечения (Aredo JV, Heyrana KJ, Karp BI, Shah JP, Stratton P. Relating Chronic Pelvic Pain and Endometriosis to Signs of Sensitization and Myofascial Pain and Dysfunction. Semin Reprod Med. 2017 Jan;35(1):88-97. doi: 10.1055/s-0036-1597123)

На сегодняшний день для постановки диагноза рецидива эндометриоза в целом, и эндометриом в частности, необходимо использовать не только методы визуализации непосредственного очага поражения (инструментальное обнаружение очагов эндометриоза, лапароскопически подтвержденный или гистологически доказанный рецидив), а так же рецидив боли (дисменорея, диспареуния или тазовая боль) без подтверждения методами визуализации и/или хирургического вмешательства (Christian М Becker, Attila Bokor, Oskari Heikinheimo, Andrew Home, Femke Jansen, Ludwig Kiesel, Kathleen King, Marina Kvaskoff, Annemiek Nap, Katrine Petersen, Ertan Saridogan, Carla Tomassetti, Nehalennia van Hanegem, Nicolas Vulliemoz, Nathalie Vermeulen, ESHRE Endometriosis Guideline Group, ESHRE guideline: endometriosis, Human Reproduction Open, Volume 2022, Issue 2, 2022).

Таким образом оценка риска рецидива болевого синдрома после хирургического лечения эндометриоидных кист яичников позволит спрогнозировать рецидив заболевания и подобрать персонифицированную послеоперационную гормональную терапию.

Аналоги прогнозирования

1. Способ прогнозирования рецидива эндометриоидных кист яичников после хирургического лечения [1]. Для осуществления данного способа необходимо интраоперационно набрать перитонеальную жидкость и определить в ней концентрацию сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР). При повышенной экспрессии СЭФР (>125 пг/мл) дополнительно необходимо определить концентрацию фактора некроза опухоли (ФНО).

В описании изобретения не указаны чувствительность и специфичность метода. Нет сведений через какое время после операции ожидается рецидив при высоком риске (известно, что вероятность рецидива эндометриомы через 2 года составляет около 50%, а через 5 лет - около 80%). Необходимо произвести забор перитонеальной жидкости, что может представлять технические сложности.

2. Способ прогнозирования рецидива эндометриоидной кисты яичника [2]. После операции (резекции яичника или кистэктомии) из удаленного препарата изготавливаются парафиновые блоки, далее иммуногистохимически определяются показатели экспрессии матриксной металлопротеиназы-7 и ингибитора матриксной металлопротеиназы.

Недостатком способа является то, что риск рецидива эндометриомы оценивают после проведения операции при исследовании удаленного препарата. При этом иммуногистохимия является дорогостоящим методом исследования, доступна не во всех учреждениях.

3. Способ прогнозирования рецидива эндометриоидных кист яичника [3]. В ткани капсулы эндометриомы яичника (полученной интраоперационно)

определяют экспрессию рецепторов эстрадиола, дополнительно определяют индекс пролиферативной активности железистой ткани.

Так же, как и при предыдущих способах, для определения риска рецидива эндометриомы после проведенного оперативного лечения необходимо оценивать уровень экспрессии рецепторов эстрадиола у женщин с уже свершившимся рецидивом эндометриоидных кист яичников (проведено ретроспективное исследование), поэтому данный способ скорее позволяет дифференцировать первичную и рецидивирующую эндометриомы яичников, а не спрогнозировать их развитие.

4. Способ прогнозирования рецидива эндометриоидных кист яичников после проведенного хирургического лечения [4], в котором компьютерная программа обрабатывает значения маркеров Ki-67, NF-k(3 р65, СОХ-2, экспрессируемых клетками стромы капсулы, удаленной эндометриоидной кисты, а также размеры данной кисты с последующей оценкой риска рецидива. Как и для других выше описанных методов, при использовании данного способа прогнозирования рецидива требуется первоначальное оперативное вмешательство.

5. Способ прогнозирования риска рецидива эндометриоидных кист яичников на основании клинико-морфологических данных [5]. Для прогнозирования риска рецидива эндометриоидных кист яичников используют программу учитывающую морфологические факторы риска рецидива, которые получают при инвазивном вмешательстве.

Прототипом заявленного изобретения выбран способ прогнозирования рецидива эндометриоидных кист яичников [6], ранее предложенный авторами.

Для оценки риска рецидива эндометримы яичника после оперативного лечения рассчитывают прогностический индекс рецидива эндометриоза (ИРЭН), для чего необходимо оценивать следующие параметры: возраст, наличие хронической тазовой боли, наличие аденомиоза, ИМТ, уровень СА-125.

В этом способе авторы проводили ретроспективное исследование, и контрольным показателем было появление очагов эндометриоза яичников в течение года после проведенного оперативного лечения по результатам ультразвукового исследования (УЗИ). Однако, последние рекомендации Европейского общества репродукции человека (ESHRE) указывают на то, что одним из критериев рецидива эндометриомы является боль [7]. Болевой синдром может определяться раньше, чем появляются очаги, доступные УЗИ-визуализации.

Поставленная задача - разработка эффективного способа прогнозирования рецидива болевого синдрома после оперативного лечения эндометриом яичников.

Предложенный способ прогнозирования основывается на данных проспективного когортного исследования, проведенного нами в 2021-2023 гг. В исследование были включены женщины, направленные на оперативное лечение эндометриом яичников (всем женщинам была проведена лапароскопия, цистэктомия). Жалобы и данные анамнеза оценивались до проведения операции, через год проводился повторный опрос и осмотр пациенток. Лабораторные исследования проводились накануне оперативного лечения.

К болевому синдрому мы отнесли дисменорею (болезненные менструации), диспареунию (боль при половом акте), хроническую тазовую боль. Всего в исследование было включено 60 женщин. До операции все женщины жаловались на боль, через 12 месяцев после операции у 30 (50%) женщин возобновился болевой синдром (группа 1), 30 (50%) женщин жалоб на боль не предъявляли (группа 2). По возрасту и данным соматического и акушерского анамнеза исследуемые группы были сопоставимы.

Для создания прогностической модели мы использовали анамнестические и лабораторные параметры.

Статистические расчеты и построение модели проводились в программе R.Studio. Оценка влияния различных факторов на риск развития рецидива боли в течение года после операции осуществлялась методом бинарной логистической регрессии, были выявлены наиболее значимые из них и построена статистическая модель прогнозирования.

В итоговую прогностическую модель были включены следующие предикторы:

1. Индекс массы тела (ИМТ), вычисленный по формуле (масса тела, кг)/(рост, м)²;

2. Уровень С3 компонента системы комплемента (г/л). Исследование С3 проводилось путем биохимического анализа сыворотки крови турбидиметрическим методом с использованием тест систем Mindray (Китай);

3. Наличие дисменореи до проведения оперативного лечения.

На Фиг. 1. представлено распределение пациенток с различным уровнем ИМТ, С3 и с наличием/отсутствием дисменореи (0/1): слева - группа 1, справа - группа 2.

Значения искомых показателей в исследуемых группах представлены в таблице 1. Значение р для количественных переменных оценивалось с помощью критерия Манна-Уитни, для качественных - с помощью критерия хи-квадрат Пирсона.

Для расчета риска рецидива боли через 12 месяцев после оперативного лечения эндометриомы рассчитывали индекс прогноза рецидива боли ИПРБ. по формуле:

ИПРБ = 1/(1+e^-z),

где е=2,718 константа Эйлера;

Z=0,12*X1+4,29*X2+1,06*X3-8,8,

где X1 - ИМТ, кг/м²;

Х2 - уровень С3 компонента системы комплемента;

Х3 - наличие дисменореи до операции (есть - 1, нет - 0).

Для оценки качества модели проведен ROC-анализ. На Фиг. 2 представлена ROC-кривая для ИПРБ. Площадь под кривой (AUC) составила 0,7133 (ДИ 95% 0.581-0.846), что соответствует хорошему качеству модели.

Соотношение чувствительности и специфичности при различных уровнях ПИРБ, заявленной модели представлено на Фиг. 3.

Пороговое значение логистической функции ИПРБ в точке cutoff, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,47. При значении ИПРБ≥0,47 - риск высокий, <0,47 - риск низкий. При выявлении высокого риска рекомендуется назначение гормонотерапии после оперативного лечения.

Пример 1. Пациентка, 32 года. Обратилась на прием на очередной плановый осмотр. Жалобы на дисменорею и ациклические боли внизу живота. ИМТ - 20,021 кг/м². Проведено УЗИ ОМТ: выявлено образование левого яичника 57*52*46 мм - эндометриома (O-RADS 2). Определен уровень С3 компонента системы комплемента: 1,17 г/л. При повторном ультразвуковом исследовании через 3 месяца - образование сохраняется.

Выполнено хирургическое лечение и проведен расчет ИПРБ по формуле:

ИПРБ = 1/(1+e^-z), где

е=2,718 константа Эйлера;

Z=0,12*20+4,29*1,17+1,06*0-8,8=-1,381

ИПРБ=0,20 - следовательно, риск рецидива боли после хирургического лечения низкий и послеоперационная гормональная терапия с целью улучшения исхода операции и предотвращения рецидива болевого синдрома не показана.

Через 12 месяцев болевой синдром не появился и при проведении контрольного УЗИ ОМТ - образований в яичниках не выявлено.

Пример 2. Пациентка, 27 лет. Обратилась на прием с жалобой на дисменорею и диспареунию. ИМТ - 21,412 кг/м². Проведено УЗИ ОМТ: выявлено образование левого яичника 61*50*53 мм - эндометриома (О-RADS 2). Определен уровень СЗ компонента системы комплемента: 1,23 г/л. При повторном ультразвуковом исследовании через 3 месяца -образование сохраняется. Выполнено хирургическое лечение и проведен расчет ИПРБ по формуле:

ИПРБ=1/(1+e^-z),

где е=2,718 константа Эйлера;

Z=0,12*21,412+4,29*1,23+1,06*1-8,8=-0,106

ИПРБ=0,47 - сомнительный результат риска рецидива болевого синдрома после оперативного лечения.

Через 12 месяцев пациентка предъявляет жалобы на дисменорею, диспареуния отсутствует. При проведении контрольного УЗИ ОМТ - образований яичников не выявлено.

В данном случае рекомендована послеоперационная гормональная терапия с целью предотвращения рецидива болевого синдрома, а не улучшения исхода операции.

Пример 3. Пациентка, 35 лет. Обратилась с жалобами на дисменорею и ациклические боли внизу живота. ИМТ - 31,202 кг/м². Проведено УЗИ ОМТ: выявлено образование правого яичника 51 *44*63 мм - эндометриома (0-RADS 2). Определен уровень СЗ компонента системы комплемента: 1,52 г/л. При повторном ультразвуковом исследовании через 3 месяца -образование сохраняется. Выполнено хирургическое лечение и проведен расчет ИПРБ по формуле:

ИПРБ=1/(1+e^-z),

где е=2,718 константа Эйлера; Z=0,12*31,202+4,29* 1,52+1,06* 1-8,8=2,525

ИПРБ=0,92 - следовательно, риск рецидива боли после хирургического лечения высокий.

Через 12 месяцев ациклические боли внизу живота и дисменорея сохраняются и при проведении контрольного УЗИ ОМТ - очаг эндометриоза в правом яичнике 23* 18*27 мм.

Послеоперационная гормональная терапия показана для улучшения исхода операции и предотвращения рецидива болевого синдрома.

Таким образом, предлагаемый способ оценки риска рецидива болевого синдрома после оперативного лечения эндометриом яичников позволяет своевременно рекомендовать послеоперационную гормональную терапию для улучшения исхода операции и предотвращения рецидива болевого синдрома.

Используемая литература

1. Патент №2757236 С1 Российская Федерация, МПК G01N 33/543. Способ прогнозирования рецидива эндометриоидных кист яичников после хирургического лечения: №2021109835: заявл. 09.04.2021: опубл. 12.10.2021 / М. Е. Богатова, Т. С.Качалина, В. Ю. Талаев; заявитель федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

2. Патент №2304782 С1 Российская Федерация, МПК G01N 33/573. Способ прогнозирования рецидива эндометриоидной кисты яичника: №2005141013/15: заявл. 28.12.2005: опубл. 20.08.2007 / И. С. Сидорова, Е. А. Коган, А. Л. Унанян; заявитель Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова.

3. Патент №2694882 С1 Российская Федерация, МПК G01N 33/53. Способ прогнозирования рецидива эндометриоидных кист яичника: №2018105443: заявл. 13.02.2018: опубл. 17.07.2019 / С.О. Дубровина, Л. В. Красильникова, К. А. Арешян [и др.]; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ростовский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

4. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2023667248 Российская Федерация. Программа прогнозирования рецидива эндометриоидных кист яичников после проведенного хирургического лечения: №2023666605: заявл. 01.08.2023: опубл. 14.08.2023 / Ю. В. Тезиков, И. С.Липатов, О. Б. Калинкина [и др.]).

5. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2022663970 Российская Федерация. Программа для прогнозирования риска рецидива эндометриоидных кист яичников на основании клинико-морфологических данных: №2022660654: заявл. 05.06.2022: опубл. 21.07.2022 / Н. Н. Петровская, В. А. Печеникова.

6. Патент №2811890 С1 Российская Федерация, МПК А61 В 5/107, G01N 33/49. Способ определения риска развития рецидива эндометриоидных кист яичников после оперативного лечения: №2023108649: заявл. 04.04.2023: опубл. 18.01.2024 / А. В. Чижова, Е. В. Кудрявцева, В. В. Ковалев [и др.]; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

7. Christian М Becker, Attila Bokor, Oskari Heikinheimo, Andrew Home, Femke Jan-sen, Ludwig Kiesel, Kathleen King, Marina Kvaskoff, Annemiek Nap, Katrine Petersen, Ertan Saridogan. Carla Tomassetti, Nehalennia van Hanegem, Nicolas Vulliemoz, Nathalie Vermeulen, ESHRE Endometriosis Guideline Group, ESHRE guideline: endometriosis, Human Reproduction Open, Volume 2022, Issue 2, 2022.

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования рецидива болевого синдрома после проведенного оперативного лечения эндометриомы яичника. Перед проведением оперативного лечения рассчитывают индекс массы тела пациентки, определяют уровень С3 компонента системы комплемента в сыворотке крови и уточняют характер менструального цикла: наличие или отсутствие дисменореи. После чего рассчитывают прогностический индекс рецидива боли (ИПРБ) по представленной формуле и при значении ИПРБ ≥0,47 прогнозируют высокий риск рецидива болевого синдрома, при ИПРБ <0,47 устанавливают низкий риск заявленного рецидива. При выявлении высокого риска рецидива рекомендуют послеоперационную гормональную терапию. Изобретение позволяет своевременно рекомендовать послеоперационную гормональную терапию. 3 ил., 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования рецидива болевого синдрома после оперативного лечения эндометриом яичников, характеризирующийся тем, что перед проведением оперативного лечения рассчитывают индекс массы тела пациентки, определяют уровень С3 компонента системы комплемента в сыворотке крови и уточняют характер менструального цикла - наличие или отсутствие дисменореи, после чего рассчитывают прогностический индекс рецидива боли (ИПРБ) по формуле

где е=2,718 - константа Эйлера;

Z=0,12Х1+4,29X2+1,06X3-8,8,

где X1 - индекс массы тела пациентки - ИМТ, кг/м²;

Х2 - уровень С3 компонента системы комплемента, г/л;

Х3 - наличие дисменореи до операции: есть - 1, нет - 0,

и при значении ИПРБ ≥ 0,47 прогнозируют высокий риск рецидива болевого синдрома, при ИПРБ < 0,47 - риск низкий болевого синдрома, при выявлении высокого риска рекомендуют послеоперационную гормональную терапию.