НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-(2-(1Н-ИМИДАЗОЛ-4-ИЛ)ЭТИЛ)ПИПЕРИДИН-2,6-ДИОНА И ЕЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2024 года по МПК C07D401/06 A61K31/454 A61P11/14 

Область техники

Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности, а именно к новой кристаллической форме 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, содержащих ее фармацевтической композиции и лекарственной форме, которые могут найти применение для лечения и/или профилактики кашля.

Уровень техники

Кашель является одной из жалоб пациентов, с которой больные достаточно часто обращаются за медицинской помощью. Обычно поводом является характер кашля, нарушающий качество жизни пациента. Общепринято оценивать кашель как симптом заболеваний, связанных с поражением дыхательной системы человека. Однако во время сильного кашля повышается внутригрудное давление и скорость воздушного потока, что может приводить к самым различным осложнениям. К ним относятся, в частности, и неврологические заболевания, например, депрессия, головные боли, страх опасного заболевания и т.д. (P.V.DICPINIGAITIS et al., Prevalence of depressive symptoms among patients with chronic cough, CHEST, 2006, V.130, N.6, pp.1839-1843, doi:10.1378/chest.130.6.1839).

Поэтому техническая задача, направленная на поиск эффективных средств для профилактики и лечения кашля, является актуальной задачей.

Известен 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дион (RU2562773С2), для которого раскрыто применение для лечения вирусных заболеваний.

1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дион

Известно также его применение для лечения эозинофильных заболеваний (RU2552929C1) и заболеваний, связанных с аберрантной активностью цитокинов (WO2019050429A1). Сообщается о содержащей 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дион жидкой лекарственной форме для перорального введения (RU2020106386). Известно применение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, в частности, для симптоматического лечения астмы, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, болезни желудочно-кишечного тракта и кашля (WO2020106191A1). Сведения о свойствах и о фармацевтическом применении кристаллических форм 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона в уровне техники не выявлены.

Дополнительно следует отметить, что актуальной и своевременной задачей является также разработка лекарственных форм, обладающих увеличенной скоростью развития терапевтического эффекта для предотвращения наступления тяжелых последствий. Это в большей степени справедливо для симптоматических лекарственных средств.

Следует также отметить, что одним из недостатков многих лекарственных препаратов является недостаточная стабильность действующего вещества в течение срока хранения. Лекарственное средство и фармацевтические композиции должны обладать способностью храниться в течение значительных периодов времени, не проявляя значимого изменения физико-химических свойств активного компонента.

Техническая проблема, которая не была решена, заключается в недостаточных стабильности, терапевтической эффективности и фармакокинетических параметрах (скорость развития терапевтического эффекта и биодоступность) лекарственных форм 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона.

Раскрытие сущности изобретения

Технический результат

Задачей настоящего изобретения является разработка стабильной при хранении, негигроскопичной новой формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, обладающей оптимальным набором физико-химических и фармакокинетических параметров.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что новая кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, ранее неизвестная из уровня техники, обладает пониженной гигроскопичностью и повышенной стабильностью при хранении с сохранением хорошей растворимости. Кроме того, активная фармацевтическая субстанция, содержащая указанную новую кристаллическую форму, обладает улучшенной прессуемостью с хорошими показателями сыпучести без заметных электростатических явлений, при этом сохраняя свою терапевтическую эффективность. Новая кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона также обладает улучшенной биодоступностью, которая, в частности, выражается в быстром развитии терапевтического эффекта. Указанные свойства справедливы и для содержащих новую кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона фармацевтической композиции и лекарственного средства.

Технические результаты, на достижение которых направлено настоящее изобретение заключаются в:

- повышении стабильности при хранении (в течение 3 лет) формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и содержащих его активной фармацевтической субстанции, фармацевтической композиции и лекарственной формы;

- повышении долгосрочной (в течение 10 лет) стабильности формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и содержащих ее активной фармацевтической субстанции, фармацевтической композиции и лекарственной формы;

- уменьшении гигроскопичности с сохранением достаточной растворимости формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона;

- улучшении прессуемости с сохранением хороших показателей сыпучести без заметных электростатических явлений активной фармацевтической субстанции, фармацевтической композиции и лекарственной формы, содержащих форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона;

- увеличении терапевтической эффективности формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и содержащих ее активной фармацевтической субстанции, фармацевтической композиции и лекарственной формы;

- улучшении биодоступности, увеличенной скоростью развития терапевтического эффекта 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и содержащих ее активной фармацевтической субстанции, фармацевтической композиции и лекарственной формы;

- расширении арсенала лекарственных средств для лечения и профилактики кашля.

Под стабильностью понимается способность формы вещества, активной фармацевтической субстанции, фармацевтической композиции и лекарственного средства сохранять химические, физические, микробиологические и биофармацевтические свойства в определенных границах на протяжении выбранного срока.

Под гигроскопичностью понимают свойство вещества поглощать водяные пары (влагу) из воздуха. Степень и интенсивность поглощения водяных паров зависят от химического состава вещества, формы вещества и от содержания водяных паров в воздухе.

Под прессуемостью понимают способность частиц порошка к когезии под давлением с образованием устойчивой твердой лекарственной формы. Сыпучесть лекарственной формы характеризует способность порошка равномерно заполнять заданную форму.

Под терапевтической эффективностью понимается способность лекарственного средства обеспечивать фармакологическое действие. Терапевтическая эффективность любого конкретного лекарственного средства может быть определена путем оценки ответа пациента или животного после введения ему лекарственного средства; при этом лекарственное средство с высокой терапевтической эффективностью будет обеспечивать большее ослабление симптомов и/или их исчезновение, чем лекарственное средство с низкой терапевтической эффективностью.

Разные кристаллические и аморфные формы определенного активного вещества, могут обладать различными свойствами, такими как профиль растворения, температура плавления, стабильность, гигроскопичность, форма частиц, плотность, биодоступность, электризуемость, прессуемость, сыпучесть и т.д. Данные свойства обязательно учитываются при изготовлении лекарственных средств. В частности, сильная электризуемость и низкая прессуемость не позволяют получить такую лекарственную форму, как таблетка. Лекарственные соединения должны обладать способностью хорошо растворяться и храниться в течение длительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физико-химических свойств, например, не обводняться, что может приводить как к изменению химического состава лекарственно средства, так и к разрыхлению и рассыпанию лекарственной формы, например, таблетки.

Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона

Настоящая техническая задача решается, а указанные технические результаты достигаются благодаря новой кристаллической форме 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона.

1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дион

1-(2-(1Н-Имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дион может быть представлен в виде мезомерных структур. Кристаллические формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона относятся к настоящему изобретению независимо от способа изображения мезомерной структуры. Мезомерные структуры включают:

Мезомеры по имидазольной группе:

Например, 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и 1-(2-(1Н-имидазол-5-ил)этил)пиперидин-2,6-диона являются мезомерами. Поэтому понятия «кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона» и «кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-5-ил)этил)пиперидин-2,6-диона» являются эквивалентными понятиями. Названия «1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дион» и «1-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион» также являются эквивалентными.

Под мезомером (мезомерной структурой) понимают структуру в теории химического резонанса, возникающую из-за сопряжения кратных связей и/или неподеленных электронных пар в молекуле. В 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дионе мезомерный эффект возможен у имидазольной группы.

Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона согласно настоящему изобретению может быть охарактеризована положениями пиков в порошковой рентгенограмме, полученной с использованием Cu(Kα)-излучения, 2θ, град: 16.3±0.2, 23.8±0.2 и 24.5±0.2. В предпочтительном варианте кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона согласно настоящему изобретению может быть охарактеризована положениями пиков в порошковой рентгенограмме, полученной с использованием Cu(Kα)-излучения, , град: 16.32±0.2, 23.4±0.2, 23.7±0.2, 23.8±0.2, 24.5±0.2, 26.6±0.2, 27.0±0.2. В другом варианте кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона согласно настоящему изобретению может быть охарактеризована положениями пиков в порошковой рентгенограмме, полученной с использованием Cu(Kα)-излучения, 2θ, град: 11.9±0.2, 15.2±0.2, 16.3±0.2, 23.0±0.2, 23.4±0.2, 23.7±0.2, 23.8±0.2, 24.5±0.2, 26.6±0.2, 27.0±0.2, 28.3±0.2, 35.9±0.2 и 47.1±0.2. В еще более предпочтительном варианте кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона согласно настоящему изобретению может быть охарактеризована порошковой рентгенограммой, представленной на Фиг.1.

В другом варианте кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона согласно настоящему изобретению может быть охарактеризована сингонией кристаллической решетки и параметрами элементарной кристаллической ячейки. Кристаллическая ячейка представляет собой параллелепипед, построенный на узлах кристаллической решетки, параллельные переносы (трансляции) которого в трех измерениях позволяют построить всю кристаллическую решетку. Параметрами кристаллической решетки являются величины ребер (a, b и c) и величины углов между ними (α, β и γ). В предпочтительном варианте сингонией кристаллической решетки кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона согласно настоящему изобретению является ромбическая сингония. В кристалле ромбической сингонии кристалл построен из прямоугольных параллелепипедов (α, β и γ = 90°). Параметрами кристаллической решетки ромбической сингонии являются величины ребер. В кристаллической форме 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона согласно настоящему изобретению величины ребер при комнатной температуре (296.15К) составляют (в ангстремах, ) 9.5±0.3, 15.0±0.3 и 15.0±0.3, а в предпочтительном варианте 9.4835, 15.0520 и 14.9745. Следует учитывать, что наблюдаемые параметры кристаллической ячейки зависят от температуры измерений.

Понятие «кристаллическая форма» в контексте настоящего изобретения относится к веществу в твердой форме, в которой молекулы занимают упорядоченное положение в пространстве и образуют кристаллическую решетку. Упорядоченное положение молекул в кристаллической решетке называется дальним порядком. Структура определенного химического состава в результате какого-либо физико-химического воздействия (механического, термического, давление, влажность, растворение в различных растворителях при различных условиях) может в сильной степени изменять свои свойства. Большей частью это обуславливается изменением кристаллической структуры или искажением этой структуры под действием внешних сил или внутренних напряжений. Некоторые фармацевтически активные вещества могут образовывать кристаллические структуры более, чем одного типа. Разные по кристаллической структуре и свойствам кристаллические формы называют полиморфами. Фармацевтическая субстанция может также существовать в аморфной фазе. Аморфное состояние вещества отличается от кристаллического отсутствием упорядоченности во взаимном расположении атомов или молекул в веществе (дальний порядок взаимного расположения молекул), межмолекулярным расстоянием и более высокой внутренней энергией.

Для исследования кристаллических форм обычно применяют метод порошковой рентгеновской дифракции.

Метод порошковой рентгеновской дифрактометрии позволяет идентифицировать даже небольшие изменения в состоянии атомной решетки кристалла, не детектируемые другими методами. Рентгенография поликристаллических образцов позволяет определять состояния твердого тела (кристаллическое, разные его формы, аморфное, или их комбинации). Значение структурных исследований весьма велико. Определение связи между атомной структурой и свойствами вещества позволяет устанавливать рациональный контроль за технологическими процессами, раскрывать причины изменения этих свойств под действием того или иного фактора, дает возможность более сознательно управлять технологическим процессом создания фармацевтических субстанций и изменять его в нужном направлении.

Метод порошковой рентгеновской дифракции основан на получении и последующем анализе дифракционной картины, возникающей в результате дифракции рентгеновских лучей на порошке или поликристаллическом образце исследуемого материала. В общем случае кристалл можно представить как серию плоскостей, на которую под углом θнаправляется луч рентгеновского излучения. Дифрагированные лучи фиксируются при помощи детектора или фотопленки. Для получения дифрактограммы от кристаллического порошка проводят измерение интенсивностей рассеянного излучения в зависимости от угла 2θ между образцом и первичным пучком. По формуле Вульфа-Брегга nλ = 2dsinθ можно рассчитать межплоскостные расстояния в кристалле. Полученные данные для каждого вещества строго индивидуальны, поэтому рентгенограмма однозначно характеризует исследуемое вещество (см. ОФС.1.2.1.1.0011.15 Рентгеновская порошковая дифрактометрия). Рентгенограммы кристаллических веществ дают отдельные, резко выраженные узкие линии (четкие пики), а аморфных - широкий размытый максимум (гало).

Фармацевтическая композиция

Настоящая техническая проблема решается, а указанные технические результаты достигаются также благодаря фармацевтической композиций для лечения и/или профилактики кашля, содержащей кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона настоящего изобретения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Под фармацевтической композицией понимается пригодная для использования для людей или животных композиция (смесь, состав и т.д.), включающая активную фармацевтическую субстанцию. Активная фармацевтическая субстанция в фармацевтической композиции включает действующее вещество - кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона настоящего изобретения. Специалисту в данной области будет понятно, что к фармацевтической композиции настоящего изобретения будут относиться также композиции, содержащие одно или несколько других активных фармацевтических субстанций.

Понятия «включает» и «содержит» в контексте настоящего изобретения означает, что указанные фармацевтические композиции (лекарственные средства, группы компонентов и т.д.) включают перечисленные далее компоненты/ингредиенты, но не исключают включение других компонентов/ингредиентов.

В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция представляет собой состав в виде твердой формы. Примерами твердых лекарственных форм являются порошки, гранулы, брикеты, капсулы, таблетки, драже и т.д. Специалисту в данной области будет понятно, что фармацевтическая композиция настоящего изобретения может иметь любую другую форму, обеспечивающую сохранность положительных свойств активной фармацевтической субстанции. В наиболее предпочтительном варианте твердая форма представляет собой порошок, гранулу, капсулу или таблетку. Порошком является твердая недозированная лекарственная форма, состоящая из твердых отдельных сухих частиц различной дисперсности, обладающая свойством сыпучести. Капсулой является твердая дозированная или недозированная лекарственная форма, включающая твердую (как правило, желатиновую) оболочку, внутри которой заключен инкапсулят, содержащий одно или более действующих веществ с добавлением или без вспомогательных веществ. Гранулой является твердая дозированная лекарственная форма в виде крупинок (агрегатов частиц порошка) круглой, цилиндрической или неправильной формы, содержащая одно или несколько действующих веществ с добавлением вспомогательных веществ. Таблеткой является твердая дозированная лекарственная форма, чаще всего получаемая прессованием порошков или гранул, содержащих одно или более действующих веществ с добавлением или без вспомогательных веществ.

Количественное содержание кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона в фармацевтической композиции выбирается из диапазона от 0.01 до 99.99 мас.%, в предпочтительном варианте от 1.00 до 80.00 мас.%, в более предпочтительном от 10.00 до 60.00 мас.%, например, 5.00 мас.%, 10.00 мас.%, 15.00 мас.%, 20.00 мас.%, 25.00 мас.%, 30.00 мас.%, 35.00 мас.%, 40.00 мас.%, 45.00 мас.%, 50.00 мас.%, 55.00 мас.%, 60.00 мас.%.

В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона настоящего изобретения в эффективном количестве.

Понятие «эффективное количество» в контексте настоящего изобретения относится к количеству фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое при введении субъекту является достаточным для воздействия такого лечения на заболевание, нарушение или симптом. «Эффективное количество» может изменяться, например, в зависимости от того, в какой форме находится вещество, от природы заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от возраста субъекта, подлежащего лечению, и/или от веса субъекта, подлежащего лечению. Надлежащее количество в каждом конкретном случае будет очевидно специалисту в данной области или может быть определено путем стандартных экспериментов.

В предпочтительном варианте кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона содержится в фармацевтической композиции или лекарственном средстве и используется в определенной дозировке. Дозировка кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона согласно настоящему изобретению, может находиться в диапазоне от 1 мг до 1000 мг в сутки, предпочтительно от 60 мг до 500 мг. В предпочтительном варианте в твердой форме фармацевтической композиции или лекарственного средства 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона находится в количестве, соответствующем рекомендуемой дозировке.

Понятие «дозировка», используемое здесь, характеризует содержание одного или нескольких действующих веществ в количественном выражении на единицу дозы, или единицу объема, или единицу массы в соответствии с лекарственной формой, либо для некоторых видов лекарственных форм количество высвобождаемого из лекарственной формы действующего вещества за единицу времени.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, являющийся носителем действующих веществ, обеспечивающий требуемый объем/массу и необходимые характеристики лекарственного средства в определенной лекарственной форме. В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый эксципиент, который выбирают из группы, включающей наполнитель, связывающее вещество, смазывающее вещество, разрыхляющее вещество, скользящее вещество, консервант, корригент и краситель.

Термин «наполнитель» или «разбавитель» означает вспомогательные вещества, используемые для придания твердым лекарственным формам заданного объема или массы. В качестве наполнителей могут быть использованы крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза (молочный сахар), магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая (каолин), желатин, целлюлоза микрокристаллическая (МЦК), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na КМЦ), кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный, глицин (аминоуксусная кислота), декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Термин «связывающие» означает вещества, входящие в состав таблетируемой массы для придания ей необходимой вязкости. В качестве связывающих веществ используются вода, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Термин «скользящее вещество» означает вспомогательные вещества, используемые в технологическом процессе производства таблеток на стадии прессования для улучшения текучести гранул или порошка за счет уменьшения трения между частицами. Скользящее вещество может быть представлено одним или несколькими из числа крахмала, талька, полиэтиленоксида-4000, стеариновой кислоты, кальция и магния стеарата и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Термин «смазывающее вещество» или «лубрикант» означает вспомогательные вещества, способствующие уменьшению силы трения между поверхностью таблетки и стенками кюветы пуансона, в которой таблетка формируется, используемые в технологическом процессе производства таблеток на стадии прессования. Смазывающее вещество может быть представлено одним или несколькими из числа стеарата магния, стеарата кальция, стеарил фумарата натрия, полиэтиленгликоля (с молекулярной массой свыше 3350), лаурилсульфата натрия, талька, минерального масла, лейцина и полоксамера и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Термин «разрыхлитель» означает вещества, использующиеся для улучшения распадаемости или растворения, обеспечивая механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлитель может быть представлен одним или несколькими из числа микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, кросповидона, натриевой соли гликолята крахмала, крахмала, пектина, желатина, амилопектина, ультраамилопектина, агар-агара, альгиновой кислоты, калия и натрия альгината, твин-80 и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Дополнительные компоненты, корригенты, используются для улучшения вкуса (подсластитель) и запаха (ароматизатор). К ним относятся, например, сахар, какао, ванилин. Красители (пигменты) используются для улучшения внешнего вида фармацевтической композиции и лекарственной формы. Примерами красителей являются диоксид титана, индигокармин.

Количество, состав и форма фармацевтически приемлемого эксципиента могут быть выбраны специалистом в данной области произвольно при условии полного или частичного сохранения кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона.

В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция согласно предложенному изобретению включает (мас.%):

Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона 20.0-30.0% Вспомогательные вещества: Микрокристаллическая целлюлоза 30.0-40.0% Натрия крахмал гликолят 0.0-1.0% Тальк 0.0-1.0% Магния стеарат 0.0-5.0% Лактоза безводная до 100%

В более предпочтительном варианте фармацевтическая композиция согласно предложенному изобретению включает (мас.%):

Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона 22.2% Вспомогательные вещества: Микрокристаллическая целлюлоза 36.4% Натрия крахмал гликолят 0.5% Тальк 0.4% Магния стеарат 1.0% Лактоза безводная до 100%

В еще более предпочтительном варианте фармацевтическая композиция согласно предложенному изобретению включает:

Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона 40.00 мг Вспомогательные вещества: Натрия крахмал гликолят 0.90 мг Микрокристаллическая целлюлоза 65.50 мг Лактоза безводная 71.00 мг Тальк 0.80 мг Магния стеарат 1.80 мг Всего: 180.00 мг

Пути введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются пероральным, ингаляционным, местным, трансдермальным, сублингвальным и ректальным путями. В предпочтительном варианте фармацевтическую композицию вводят перорально или сублингвально.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно получить с помощью известных общепринятых способов в области фармацевтики.

Лекарственное средство

Настоящая техническая проблема решается, а указанные технические результаты достигаются также благодаря лекарственному средству для лечения и/или профилактики кашля, содержащему кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона или фармацевтическую композицию настоящего изобретения.

Под лекарственным средством (лекарственным препаратом) понимаются пригодные для использования у людей или животных активную фармацевтическую субстанцию или фармацевтическую композицию в виде лекарственной формы.

В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к лекарственному средству в твердой лекарственной форме. Лекарственные формы по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются указанным: таблетки, в частности, буккальные таблетки, шипучие таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, таблетки с замедленным высвобождением, обычные таблетки, таблетки с контролируемым высвобождением, диспергируемые в полости рта таблетки, лиофилизированные быстрорастворимые таблетки и т.п.; капсулы, такие как твердые капсулы, мягкие капсулы, желатиновые капсулы и т.п.; порошки для инъекций, такие как лиофилизированные порошки для инъекций, обычные порошки для инъекций и т.п.; растворы, аэрозоли, спреи, трансдермальные лекарственные средства, например, пластыри, гранулы, суппозитории и другие лекарственные формы.

Специалисту в данной области будет понятно, что лекарственное средство настоящего изобретения может иметь любую форму, обеспечивающую сохранность положительных свойств активной фармацевтической субстанции. В наиболее предпочтительном варианте твердая форма представляет собой порошок, гранулу, капсулу или таблетку.

В качестве лекарственного средства настоящего изобретения может выступать активная фармацевтическая субстанция и фармацевтическая композиция, включающие кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона. В предпочтительном варианте лекарственное средство также включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, однако, его наличие не является обязательным.

Количественное содержание кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона в лекарственном средстве выбирается из диапазона от 0.01 до 100 мас.%, в предпочтительном варианте от 1.00 до 80.00 мас.%, в более предпочтительном от 10.00 до 60.00 мас.%, например, 5.00 мас.%, 10.00 мас.%, 15.00 мас.%, 20.00 мас.%, 25.00 мас.%, 30.00 мас.%, 35.00 мас.%, 40.00 мас.%, 45.00 мас.%, 50.00 мас.%, 55.00 мас.%, 60.00 мас.%.

В предпочтительном варианте лекарственное средство настоящего изобретения представляет собой таблетку и включает фармацевтическую композицию согласно предложенному изобретению (мас.%):

Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона 20.0-30.0% Вспомогательные вещества: Микрокристаллическая целлюлоза 30.0-40.0% Натрия крахмал гликолят 0.0-1.0% Тальк 0.0-1.0% Магния стеарат 0.0-5.0% Лактоза безводная до 100%

а также пленочное покрытие.

В более предпочтительном варианте лекарственное средство настоящего изобретения представляет собой таблетку и включает фармацевтическую композицию согласно предложенному изобретению (мас.%):

Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона 22.2% Вспомогательные вещества: Микрокристаллическая целлюлоза 36.4% Натрия крахмал гликолят 0.5% Тальк 0.4% Магния стеарат 1.0% Лактоза безводная до 100%

а также дисперсное пленочное покрытие.

В еще более предпочтительном варианте фармацевтическая композиция согласно предложенному изобретению включает

Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона 40.00 мг Вспомогательные вещества: Натрия крахмал гликолят 0.90 мг Микрокристаллическая целлюлоза 65.50 мг Лактоза безводная 71.00 мг Тальк 0.80 мг Магния стеарат 1.80 мг Всего: 180.00 мг

а также дисперсное пленочное покрытие Опадрай II 85F18422 (белый) - 7.20 мг.

Лекарственные средства по настоящему изобретению могут вводиться (не ограничиваясь указанным) перорально, парентерально, ингаляционно, подкожно, внутрибрюшинно, местно, ректально. Терапевтическая дозировка лекарственного средства, содержащего новую кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, или активную фармацевтическую субстанцию, или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению или фармацевтической композиции для лечения кашля, которая содержит в терапевтически эффективном количестве новую кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона по настоящему изобретению, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента.

Применение кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и содержащих ее фармацевтической композиции и лекарственного средства

Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, содержащие ее активная фармацевтическая субстанция, фармацевтическая композиция и лекарственное средство настоящего изобретения могут применяться для лечения кашля.

Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, содержащие ее активная фармацевтическая субстанция, фармацевтическая композиция настоящего изобретения могут применяться для изготовления лекарственного средства настоящего изобретения.

Кашель, на лечение и/или профилактику которого направлено настоящее изобретение, может относиться к сухому кашлю, рефрактерному кашлю, хроническому кашлю неустановленной этиологии, кашлю на фоне заболеваний респираторного тракта, обусловленного бронхиальной астмой, ХОБЛ, идиопатическим легочным фиброзом, раком легких. В предпочтительном варианте кашель, на лечение и/или профилактику которого направлено настоящее изобретение, относится к сухому кашлю.

В другом варианте кашель, на лечение и/или профилактику которого направлено настоящее изобретение, может относится к кашлю, вызванному вирусными инфекциями. В предпочтительном варианте кашель может быть вызван острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ). Под острыми респираторными вирусными инфекциями понимают инфекционные заболевания, поражающие слизистые верхних дыхательных путей.

В одном из вариантов настоящего изобретения кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона в составе фармацевтической композиции или лекарственного средства по настоящему изобретению вводят в количестве от 5 мг до 200 мг в сутки, например, от 5 до 20 мг 1-3 раза в день. Наиболее предпочтительные варианты доз могут быть определены, исходя из возраста и/или массы тела пациента, а также из характера проявляемых симптомов.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения лечение кашля подразумевает симптоматическое лечение, то есть, лечение, направленное на устранение симптома кашля вне зависимости от этиопатогенеза других возможных заболеваний.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 - Порошковая рентгенограмма кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона настоящего изобретения;

Фиг.2 - Порошковая рентгенограмма кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона настоящего изобретения и ее сравнение с рассчитанной. Синяя кривая - эксперимент, красная - расчет, серая - разность между ними;

Фиг.3 - Общий вид молекулы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона в кристаллической форме 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона настоящего изобретения. Строение установлено по данным рентгеноструктурного анализа (РСА).

Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение дополнительно поясняется, но не ограничивается следующими примерами, которые иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1. Получение новой кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона

Кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона получали согласно следующей методике.

Навеску 3.0 г 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона растирали в фарфоровой ступке в течение 1-2 минут. После этого полученный порошок растворяли при перемешивании в 20 мл нагретого до 75°C гептана. Далее смесь помещали в холодильник и выдерживали при температуре +5°C в течение суток. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и высушивали при пониженном давлении (100 мм рт.ст.) до тех пор, пока масса кристаллов не перестала уменьшаться при дальнейшем высушивании. Получено 2.7 г (90%) 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона в виде белого кристаллического порошка.

Порошковую рентгенограмму полученной кристаллической формы регистрировали на дифрактометре Bruker D8 Advance, оборудованном системой щелей для монохроматизации и фокусировки ([CuKα]=1.5418), а также позиционно-чувствительным детектором LynxEye, в угловом диапазоне 4-60° с шагом 0.02° по углу 2θ с использованием геометрии на отражение.

На Фиг.1 представлена порошковая рентгенограмма полученной кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона. В таблице 1 перечислены положения углов 2θ и их относительные интенсивности.

Таблица 1. Углы (2θ, град) ± 0.2 и их относительные интенсивности (I, %) кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона

Межплоскостное расстояние (d), α Угол 2θ, ° Относительная интенсивность, % 7.45 11.9 7 7.00 12.6 3 6.67 13.3 1 5.83 15.2 9 5.44 16.3 64 4.72 18.8 4 4.22 21.0 2 4.14 21.5 3 3.85 23.1 6 3.79 23.4 12 3.75 23.7 100 3.74 23.8 77 3.63 24.5 67 3.52 25.3 2 3.47 25.7 2 3.39 26.3 2 3.35 26.6 11 3.30 27.0 21 3.16 28.3 8 3.02 29.6 3 2.99 29.8 4 2.88 31.0 2 2.85 31.3 3 2.77 32.3 3 2.73 32.7 2 2.66 33.6 2 2.65 33.8 2 2.62 34.1 2 2.50 35.9 5 2.50 36.0 4 2.47 36.4 2 2.40 37.5 2 2.39 37.7 2 2.29 39.2 1 2.25 39.9 2 2.23 40.4 2 2.18 41.3 1 2.08 43.5 2 2.02 44.8 2 1.93 47.1 5 1.92 47.2 3 1.86 48.9 2 1.83 49.9 3 1.82 50.1 4 1.79 51.1 2 1.68 54.7 2

На порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона наблюдали следующие интенсивные пики (максимумы) при углах дифракции 2θ (± 0,2°): 11.9, 12.6, 15.2, 16.3, 18.8, 21.5, 23.1, 23.4, 23.7, 23.8, 24.5, 26.6, 27.0, 28.3, 29.6, 29.8, 31.3, 32.3, 35.9, 36.0, 47.1, 47.2. Характеристичными пиками являлись: 16.3, 23.4, 23.7, 23.8, 24.5, 26.6, 27.0. Наиболее интенсивными пиками являлись: 16.3, 23.8 и 24.5.

Кристаллическая структура полученной фазы была определена с помощью метода монокристальной рентгеновской дифракции и полнопрофильного уточнения массива порошковых дифракционных данных («методом Ритвельда»). Измерения были проведены при комнатной температуре (296.15К). Общий вид дифрактограмм образцов кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и их сравнение с рассчитанными приведен на Фиг.2. Синяя кривая - эксперимент, красная - расчет, серая - разность между ними. Параметры кристаллической ячейки определена в таблице 2.

Таблица 2. Параметры кристаллической структуры формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона

Параметры ячейки a (A) 9.4834634 b (A) 15.0470263 c (A) 14.9774650

Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона была также исследована методом рентгеноструктурного анализа (РСА). Молекула закристаллизовалась в ромбической сингонии, пространственная группа Pbca. Все измерения проведены при температуре 100К с использованием излучения MoKα (λ = 0.71073). Общий вид молекулы приведен на Фиг.3. Длины связей и величины углов представлены в таблицах 3 и 4. Кристаллографическая информация для C₁₀H₁₃N₃O₂ (M =207.23 г/моль): ромбическая сингония, пространственная группа Pbca (no. 61), a = 9.4516(2) , b = 14.7605(3) , c = 14.7686(3) , V = 2060.37(7) ³, Z = 8, T = 100 K, μ(MoKα) = 0.096 mm^-1, Dcalc = 1.336 g/cm³, 28937 отражений собрано (5.516° ≤ 2Θ ≤ 61.102°), из них 3149 отражений (R_int = 0.0410, R_sigma = 0.0229) использовали для дальнейших вычислений.

Таблица 3. Вычисленные межатомные расстояния (длины связей)

Atom Atom Length/ Atom Atom Length/ O1 C1 1.2171(10) N3 C10 1.3775(11) O2 C5 1.2150(11) C1 C2 1.5023(11) N1 C1 1.3985(11) C2 C3 1.5198(12) N1 C5 1.3999(10) C3 C4 1.5159(12) N1 C6 1.4745(10) C4 C5 1.5056(12) N2 C8 1.3852(11) C6 C7 1.5265(12) N2 C9 1.3241(11) C7 C8 1.4934(12) N3 C9 1.3447(11) C8 C10 1.3700(12)

Таблица 4. Вычисленные углы

Atom Atom Atom Angle/° Atom Atom Atom Angle/° C1 N1 C5 124.33(7) O2 C5 N1 119.50(8) C1 N1 C6 118.68(7) O2 C5 C4 122.50(8) C5 N1 C6 117.00(7) N1 C5 C4 117.99(7) C9 N2 C8 105.47(7) N1 C6 C7 110.59(7) C9 N3 C10 106.99(7) C8 C7 C6 113.27(7) O1 C1 N1 120.31(8) N2 C8 C7 121.48(8) O1 C1 C2 122.56(8) C10 C8 N2 109.16(7) N1 C1 C2 117.13(7) C10 C8 C7 129.33(8) C1 C2 C3 111.94(7) N2 C9 N3 112.01(8) C4 C3 C2 108.60(7) C8 C10 N3 106.36(7) C5 C4 C3 113.46(7)

Величины ребер ячейки, полученные в исследовании монокристалла, отличаются на 1-3% от рассчитанных на основе данных порошковой рентгеновской дифракции. Это связано с тем, что исследование монокристалла проводили при температуре 100К, а исследование порошковой фазы - при комнатной температуре.

Полученную кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона использовали для получения активной фармацевтической субстанции (АФС) посредством дополнительной стадии сушки (сушка в потоке СО₂, метод распылительной сушки, сушки под вакуумом и т.д.) до постоянной массы. На выходе получали мелкодисперсный белый порошок. Готовую фармацевтическую субстанцию помещали в герметично закрытый флакон.

Пример 2. Исследование стабильности при хранении новой кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона

Стабильность активной фармацевтической субстанции, представляющей собой кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, оценивали методом ускоренного старения согласно ОФС.1.1.0009.15 Сроки годности лекарственных средств, государственной фармакопеи РФ. При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается.

В качестве предполагаемых условий хранения кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона были выбраны 3 года при температуре не выше 25°С.

Срок годности (С) при температуре хранения (t_хр) связан с экспериментальным сроком годности (С_Э) при повышенной температуре экспериментального хранения (t_э) уравнением Вант-Гоффа:

; ;

где А - температурный коэффициент, который принимается равным 2.5.

Были выбраны условия хранения в эксперименте ускоренного старения: 28 дней при температуре 65°C. Для проведения исследования образец кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона оставляли в климатической камере на 28 дней при температуре 65°C. Далее была зарегистрирована рентгенограмма полученного образца. На полученной картине отсутствовали дополнительные рефлексы, что свидетельствует о чистоте формы и о сохранении кристаллической структуры. Таким образом, кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона остается стабильной в выбранных условиях хранения.

Пример 3. Исследование растворимости новой кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона

Определение растворимости кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона проводили, руководствуясь ОФС.1.2.1.0005.15 Растворимость, государственной фармакопеи РФ. В качестве модели слюны человека использовали фосфатный буфер с pH 6.8.

К 1.0 г кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона добавляли 1.0 мл фосфатного буфера и непрерывно встряхивали полученную взвесь в течение 10 минут при 25°C. Вещество растворилось не полностью, раствор был мутным.

Далее к 100 мг кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона добавляли 1.0 мл фосфатного буфера и повторяли описанную выше процедуру. Кристаллическая форма полностью растворилась. Согласно ОФС.1.2.1.0005.15 субстанцию следует классифицировать как легко растворимую.

Пример 4. Исследование гигроскопичности кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона

Гигроскопичность кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона оценивали согласно ОФС.1.2.1.0010.15 Потеря в массе при высушивании, государственной фармакопеи РФ.

Кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона помещали в климатическую камеру при относительной влажности 80% и температуре 25°C на 24 часа. Далее навеску полученной субстанции помещали в доведенный до постоянной массы бюкс. Высушивание проводили в эксикаторе над оксидом фосфора (V) в течение 12 часов. После этого бюкс извлекали из эксикатора, закрывали крышкой и взвешивали.

Потерю массы при высушивании рассчитывали по формуле:

m₁ - масса бюкса с крышкой, m₂ - масса субстанции вместе с бюксом до высушивания; m₃ - масса субстанции с бюксом после высушивания.

Было найдено, что потеря массы при высушивании составляет 1.24%, что позволяет классифицировать субстанцию как слабогигроскопичную.

Аналогичным образом была исследована субстанция, полученная согласно прототипу RU2562773С2.

Обе высушенные субстанции были проанализированы методом ВЭЖХ. В субстанции, полученной согласно прототипу, была выявлена примесь 5-[2-(1H-имидазол-4-ил)этиламино]-5-оксопентановой кислоты (витаглутам) с содержанием менее 0.5 мас.%. В кристаллической форме 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона содержание сторонних примесей было менее 0.1 мас.%.

Пример 5. Получение фармацевтической композиции, содержащей новую кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона

Фармацевтическую субстанцию кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, полученную в примере 1, использовали для приготовления фармацевтических композиций согласно составам, раскрытым в Таблице 2.

Для каждого состава фармацевтическую субстанцию смешивали с эксципиентами, указанными в Таблице 5, тщательно перемешивали итоговую смесь.

Таблица 5. Составы фармацевтических композиций по настоящему изобретению, содержащие кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона в качестве активного вещества

Состав 1 Состав 2 Состав 3 Состав 4 Компоненты мас.% Компоненты мас.% Компоненты мас.% Компоненты мас.% Активное вещество 22.2 Активное вещество 20.0 Активное вещество 30.0 Активное вещество 25.0 Микрокристаллическая целлюлоза 36.4 Микрокристаллическая целлюлоза 40.0 Микрокристаллическая целлюлоза 30.0 Микрокристаллическая целлюлоза 36.5 Лактоза безводная 39.5 Лактоза безводная 34.0 Лактоза безводная 37.0 Лактоза безводная 36.5 Натрия крахмал гликолят 0.5 Натрия крахмал гликолят 1.0 Натрия крахмал гликолят 2.5 Тальк 0.4 Тальк 0.5 Тальк 1.0 Магния стеарат 1.0 Магния стеарат 5.0 Магния стеарат 1.0 Состав 5 Состав 6 Состав 7 Состав 8 Компоненты мас.% Компоненты мас.% Компоненты мас.% Компоненты мас.% Активное вещество 2 Активное вещество 40.0 Активное вещество 30.0 Активное вещество 65.0 Микрокристаллическая целлюлоза 47.7 Лактоза безводная 53.0 Маннитол 66.0 Микрокристаллическая целлюлоза 29.0 Лактоза безводная 49.0 Натрия крахмал гликолят 0.5 Кроскармелоза натрия 5.0 Коповидон 2.5 Кросповидон 4.0 Тальк 0.4 Диоксид кремния коллоидный 1.0 Тальк 1.0 Диоксид кремния коллоидный 1.0 Магния стеарат 0.4 Магния стеарат 1.0 Натрия стеарилфумарат 0.5 Натрия стеарилфумарат 1.0

Пример 6. Получение лекарственного средства, содержащего кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона

Полученную в примере 5 фармацевтическую композицию таблетировали на таблеточной машине, состоящей из стальной матрицы с отверстиями диаметром 10 мм и двумя расположенными друг над другом хромированными стержнями - верхними и нижними пуансонами. Нижний пуансон фиксирует пространство в матрице, в которое засыпается фармацевтическая композиция. Далее верхний пуансон спрессовывает композицию. Затем верхний и нижний пуансоны последовательно удаляются из матрицы, выталкивая таблетку. Для таблетирования был выбран 1-ый состав композиции, описанной в примере 5.

Получено содержащее кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона лекарственное средство в форме таблетки диаметром 10 мм и высотой 3 мм. На таблетку дополнительно наносили покрытие Opadry II.

Состав таблетки:

Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона 40.00 мг Вспомогательные вещества: Натрия крахмал гликолят 0.90 мг Микрокристаллическая целлюлоза 65.50 мг Лактоза безводная 71.00 мг Тальк 0.80 мг Магния стеарат 1.80 мг Всего (без оболочки): 180.00 мг Дисперсное пленочное покрытие Опадрай II 85F18422 (белый) 7.20 мг Всего (с оболочкой): 187.2 мг

Изобретение относится к кристаллической форме 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, характеризующейся положениями пиков в порошковой рентгенограмме, 2θ, град.: 16.3±0.2, 23.8±0.2 и 24.5±0.2. Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона также характеризуется ромбической сингонией кристаллической решетки и величинами ребер кристаллической ячейки, (ангстрем): 9.5±0.3, 15.0±0.3 и 15.0±0.3. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и лекарственному средству для лечения и/или профилактики кашля, содержащей кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона по изобретению в терапевтически эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Технический результат – повышение стабильности, уменьшение гигроскопичности, увеличение терапевтической эффективности формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 ил., 5 табл., 6 пр.

1. Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, характеризующаяся положениями пиков в порошковой рентгенограмме, 2θ, град.: 16.3±0.2, 23.8±0.2 и 24.5±0.2.

2. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся положениями пиков в порошковой рентгенограмме, полученной с использованием Cu(Kα)-излучения, 2θ, град.: 16.3±0.2, 23.4±0.2, 23.7±0.2, 23.8±0.2, 24.5±0.2, 26.6±0.2, 27.0±0.2.

3. Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, характеризующаяся ромбической сингонией кристаллической решетки и величинами ребер кристаллической ячейки, (ангстрем): 9.5±0.3, 15.0±0.3 и 15.0±0.3.

4. Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона по п.3, характеризующаяся величинами ребер кристаллической ячейки, (ангстрем): 9.4835, 15.0520 и 14.9745 при комнатной температуре (296.15 K).

5. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики кашля, содержащая кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона по любому из пп.1-4 в терапевтически эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, включающая (мас.%):

Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона 20.0-30.0 Вспомогательные вещества: Микрокристаллическая целлюлоза 30.0-40.0 Натрия крахмал гликолят 0.0-1.0 Тальк 0.0-1.0 Магния стеарат 0.0-5.0 Лактоза безводная до 100

7. Фармацевтическая композиция по п.6, включающая (мас.%):

Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона 22.2 Вспомогательные вещества: Микрокристаллическая целлюлоза 36.4 Натрия крахмал гликолят 0.5 Тальк 0.4 Магния стеарат 1.0 Лактоза безводная до 100

8. Фармацевтическая композиция по п.5, включающая:

Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона 40.00 мг Вспомогательные вещества: Натрия крахмал гликолят 0.90 мг Микрокристаллическая целлюлоза 65.50 мг Лактоза безводная 71.00 мг Тальк 0.80 мг Магния стеарат 1.80 мг Всего: 180.00 мг

9. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики кашля, содержащее кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона по любому из пп.1-4 в терапевтически эффективном количестве или фармацевтическую композицию по любому из пп.5-8.

10. Лекарственное средство по п.9, выполненное в форме таблетки или капсулы.

11. Лекарственное средство по п.9, включающее:

Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона 40.00 мг Вспомогательные вещества: Натрия крахмал гликолят 0.90 мг Микрокристаллическая целлюлоза 65.50 мг Лактоза безводная 71.00 мг Тальк 0.80 мг Магния стеарат 1.80 мг Всего (без оболочки): 180.00 мг Дисперсное пленочное покрытие Опадрай II 85F18422 (белый) 7.20 мг Всего (с оболочкой): 187.2 мг

12. Применение кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона по любому из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства по любому из пп.9-11.