УЛУЧШЕННАЯ СТАБИЛЬНОСТЬ АКТИВНОГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ В МЯГКИХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ Российский патент 2024 года по МПК A61K9/48 A61K47/10 A61K47/32 A61K47/22 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Для данной заявки испрашиваются преимущества приоритета на основании предварительной заявки на патент США № 62/816621, поданной 11 марта 2019 г., описание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Настоящее изобретение относится к мягким желатиновым капсулам и, в частности, к мягким желатиновым капсулам, имеющим улучшенную стабильность активного фармацевтического соединения (API) с минимальной нестабильностью в течение времени.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Мягкие желатиновые капсулы представляют собой обычную лекарственную форму для фармацевтических соединений. В частности, мягкие желатиновые капсулы представляют собой пероральные лекарственные формы для фармацевтических препаратов, которые, как правило, легче глотать, устойчивы к небрежному отношению и обычно вызывают меньший дискомфорт в желудке, чем альтернативные лекарственные формы, такие как жидкость, таблетки и т.д. Мягкие желатиновые капсулы состоят из двух основных компонентов - оболочки и наполнителя. Некоторые оболочки мягких желатиновых капсул могут включать желатин, воду, придающее непрозрачность вещество и пластификатор. Наполнитель представляет собой активный фармацевтический ингредиент (API) и любой ингредиент из множества неактивных ингредиентов.

[0004] Иногда между оболочкой мягких желатиновых капсул и наполнителем мягкой желатиновой капсулы могут возникать нежелательные взаимодействия. Например, вода из оболочки мягких желатиновых капсул может мигрировать в материал наполнителя, изменяя физические и химические свойства как наполнителя, так и оболочки мягких желатиновых капсул. Аналогичным образом, компоненты наполнителя могут мигрировать в оболочку мягких желатиновых капсул, также изменяя физические и химические свойства как наполнителя, так и оболочки мягких желатиновых капсул. Кроме того, вспомогательные вещества и продукты распада вспомогательных веществ могут отрицательно взаимодействовать с API. Эти взаимодействия могут оказывать отрицательное влияние на эффективность, стабильность и т.д. API в зависимости от химических компонентов, которые мигрируют и участвуют в нежелательных взаимодействиях.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] Описаны композиции наполнителя, композиции оболочки мягкой желатиновой капсулы, композиции мягкой желатиновой капсулы и способы их получения. Предусмотренные композиции и способы получения указанных композиций наполнителя, композиций оболочки мягких желатиновых капсул, композиций мягкой желатиновой капсулы улучшили стабильность одного или нескольких API путем устранения проблем, связанных с взаимодействием между оболочкой мягких желатиновых капсул и наполнителем мягкой желатиновой капсулы. Эти нежелательные взаимодействия могут возникать между оболочкой мягких желатиновых капсул и наполнителем мягкой желатиновой капсулы, оказывая вредное влияние на стабильность одного или нескольких компонентов мягкой желатиновой капсулы.

[0006] Один или несколько API могут распадаться при воздействии определенных неактивных ингредиентов мягкой желатиновой капсулы. Например, фенилэфрин может взаимодействовать с неактивными ингредиентами наполнителя, такими как повидон или ПЭГ, вызывая расщепление фенилэфрина. В некоторых вариантах осуществления, продукты распада неактивных веществ, такие как повидон или ПЭГ, могут взаимодействовать с фенилэфрином и вызывать его распад. Когда API, такие как фенилэфрин, распадаются в мягкой желатиновой капсуле, стабильность фенилэфрина нарушается. Нестабильность API может повлиять на срок годности, прочность и/или эффективность мягкой желатиновой капсулы.

[0007] Соответственно, композиции наполнителя, композиции мягких желатиновых капсул, композиции мягкой желатиновой капсулы и способы их получения направлены на повышение стабильности одного или нескольких API мягкой желатиновой капсулы. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может содержать кислотный раствор. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может содержать антиоксидант. В некоторых вариантах осуществления, композиция оболочки мягких желатиновых капсул может включать кислотный раствор. В некоторых вариантах осуществления, регулирование pH наполнителя ниже константы диссоциации (pKa) одного или нескольких веществ распада, может улучшить стабильность API мягкой желатиновой капсулы.

[0008] В некоторых вариантах осуществления, предусмотрена фармацевтическая мягкая желатиновая капсула, при этом мягкая желатиновая капсула содержит композицию наполнителя, содержащую: один или несколько активных фармацевтических ингредиентов (API); от 2 до 15% по массе повидона; от 30 до 60% по массе полиэтиленгликоля; и от 0,5 до 5% по массе пропиленгликоля, при этом композиция наполнителя имеет pH 3,75 или меньше, и оболочку мягких желатиновых капсул.

[0009] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, оболочка мягкой желатиновой капсулы изготавливается из композиции оболочки мягкой желатиновой капсулы, содержащих кислотный компонент.

[0010] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, кислотный компонент включает соляную кислоту.

[0011] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, один или несколько API включают ибупрофен, фенилэфрин, декстрометорфан, ацетаминофен или гвайфенезин.

[0012] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, API содержит фенилэфрин.

[0013] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, омпозиция наполнителя содержит 30% по массе или больше суммарного API.

[0014] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, мягкая желатиновая капсула содержит 60% по массе или меньше суммарного API.

[0015] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, повидон включает одно или несколько из следующих веществ: повидон К-12 и повидон К-30.

[0016] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, повидон включает повидон К-30.

[0017] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, полиэтиленгликоль включает ПЭГ 400.

[0018] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, композиция наполнителя содержит от 0,5 до 1,0% по массе 0,5 н соляной кислоты.

[0019] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, мягкая желатиновая капсула содержит от 1 до 2% по массе 25% иодида калия.

[0020] В некоторых вариантах осуществления, предусмотрена композиция наполнителя для мягкой желатиновой капсулы, содержащая: один или несколько активных фармацевтических ингредиентов (API), от 2 до 15% по массе повидона, от 30 до 60% по массе полиэтиленгликоля и от 0,5 до 5% по массе пропиленгликоля, причем композиция наполнителя имеет pH 3,75 или меньше.

[0021]В некоторых вариантах осуществления композиции, одно или несколько API включает, по меньшей мере, одно из следующих веществ: ибупрофен, фенилэфрин, декстрометорфан, ацетаминофен и гвайфенезин.

[0022]В некоторых вариантах осуществления композиции, одно или несколько API включает фенилэфрин.

[0023]В некоторых вариантах осуществления композиции, композиция содержит 30% по массе или больше суммарного API.

[0024]В некоторых вариантах осуществления композиции, композиция содержит 60% по массе или меньше суммарного API.

[0025]В некоторых вариантах осуществления композиции, повидон включает, по меньшей мере, одно из следующих веществ: повидон К-12 и повидон К-30.

[0026]В некоторых вариантах осуществления композиции, повидон включает повидон К-30.

[0027]В некоторых вариантах осуществления композиции, полиэтиленгликоль включает ПЭГ 400.

[0028]В некоторых вариантах осуществления композиции, pH 3,75 или меньше достигается подмешиванием соляной кислоты к композиции наполнителя.

[0029]В некоторых вариантах осуществления композиции, композиция содержит от 1 до 2% по массе 25% иодида калия.

[0030] В некоторых вариантах осуществления, предусмотрен способ получения композиции наполнителя для мягкой желатиновой капсулы, включающий: объединение от 30 до 60% по массе полиэтиленгликоля, от 0,5 до 5% по массе пропиленгликоля, от 2 до 15% по массе повидона, одного или нескольких активных фармацевтических ингредиентов (API) и кислотного компонента для достижения значения pH 3,75 или меньше композиции наполнителя.

[0031]В некоторых вариантах осуществления способа, один или несколько API включают ибупрофен, фенилэфрин, декстрометорфан, ацетаминофен или гвайфенезин.

[0032] В некоторых вариантах осуществления способа, API содержит фенилэфрин.

[0033] В некоторых вариантах осуществления способа, способ включает 30% по массе или больше API.

[0034] В некоторых вариантах осуществления способа, способ включает 60% по массе или меньше API.

[0035] В некоторых вариантах осуществления способа, повидон включает одно или несколько из следующих веществ: повидон К-12 и повидон К-30.

[0036] В некоторых вариантах осуществления способа, повидон включает повидон К-30.

[0037] В некоторых вариантах осуществления способа, полиэтиленгликоль включает ПЭГ 400.

[0038] В некоторых вариантах осуществления способа, кислотный компонент включает от 0,5 до 1,0% по массе 0,5 н соляной кислоты.

[0039] В некоторых вариантах осуществления способа, способ включает от 1 до 2% по массе 25% иодида калия.

[0040] В некоторых вариантах осуществления предусмотрен способ приготовления мягкой желатиновой капсулы, включающий: объединение от 30 до 60% по массе полиэтиленгликоля, от 0,5 до 5% по массе пропиленгликоля, от 2 до 15% по массе повидона, одного или нескольких активных фармацевтических ингредиентов (API) и кислотного компонента для образования наполнителя, имеющего pH 3,75 или меньше; и инкапсулирование наполнителя в оболочку мягкой желатиновой капсулы с образованием мягкой желатиновой капсулы.

[0041] В некоторых вариантах осуществления способа, оболочка мягкой желатиновой капсулы изготавливается из композиции оболочки мягкой желатиновой капсулы, содержащих кислотный компонент.

[0042] В некоторых вариантах осуществления способа, кислотный компонент включает соляную кислоту.

[0043] В некоторых вариантах осуществления способа, один или несколько API включают ибупрофен, фенилэфрин, декстрометорфан, ацетаминофен или гвайфенезин.

[0044] В некоторых вариантах осуществления способа, API содержит фенилэфрин.

[0045] В некоторых вариантах осуществления способа, способ включает 30% по массе или больше API.

[0046] В некоторых вариантах осуществления способа, способ включает 60% по массе или меньше API.

[0047] В некоторых вариантах осуществления способа, повидон включает одно или несколько из следующих веществ: повидон К-12 и повидон К-30.

[0048] В некоторых вариантах осуществления способа, повидон включает повидон К-30.

[0049] В некоторых вариантах осуществления способа, полиэтиленгликоль включает ПЭГ 400.

[0050] В некоторых вариантах осуществления способа, способ включает добавление кислоты, содержащей от 0,5 до 1,0% по массе 0,5 н соляной кислоты.

[0051] В некоторых вариантах осуществления способа, получение композиции наполнителя включает добавление от 1 до 2% по массе 25% иодида калия.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0052] Далее изобретение будет описано только в качестве примера со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых:

[0053] На фиг.1 показаны наложения хроматограмм исследований с использованием фенилэфрина (PE) при стрессовом воздействии при 70°C с пиком приблизительно на 21,6 мин в соответствии с некоторыми вариантами осуществления;

[0054] На фиг.2 показано изменение повидона К-30 в присутствии PE в соответствии с некоторыми вариантами осуществления;

[0055] На фиг.3 показано изменение спектра повидона К-30 с течением времени в результате присутствия PE в соответствии с некоторыми вариантами осуществления;

[0056] На фиг.4 показан эффект KI в композиции наполнителя в отношении образования PE-повидонового пика;

[0057] На фиг.5 показан эффект KI в композиции наполнителя в отношении образования суммарных PE-связанных продуктов распада в соответствии с некоторыми вариантами осуществления;

[0058] На фиг.6 показаны эффекты различных условий в отношении образования PE-повидонового пика в соответствии с некоторыми вариантами осуществления;

[0059] На фиг.7 показан эффект композиции наполнителя pH в отношении образования PE-повидонового пика в соответствии с некоторыми вариантами осуществления;

[0060] На фиг.8 показан эффект различных концентраций HCl в отношении образования PE-повидонового пика в соответствии с некоторыми вариантами осуществления;

[0061] На фиг.9 показаны эффекты HCl, KI и дополнительных антиоксидантов в отношении стабильности PE в композиции наполнителя в соответствии с некоторыми вариантами осуществления;

[0062] На фиг.10 показан эффект HCl, KI и дополнительных антиоксидантов в отношении образования PE RS-1 в композиции наполнителя в соответствии с некоторыми вариантами осуществления;

[0063] На фиг.11 показаны эффекты HCl, KI и дополнительных антиоксидантов в отношении образования 4-аминофенола в композиции наполнителя в соответствии с некоторыми вариантами осуществления;

[0064] На фиг.12 показан эффект инкапсуляции в отношении стабильности PE для композиции наполнителя, включающей HCl и KI, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления;

[0065] На фиг.13 показаны эффекты влаги в композиции наполнителя в отношении распада PE в соответствии с некоторыми вариантами осуществления;

[0066] На фиг.14 показан эффект воздействия воздуха в отношении распада PE для мягких желатиновых капсулы с HCl и KI и без них в соответствии с некоторыми вариантами осуществления;

[0067] На фиг.15 показан анализ забуференной композиции наполнителя при концентрации 25 мМ в соответствии с некоторыми вариантами осуществления;

[0068] На фиг.16 показано сравнение забуференных композиций наполнителя при концентрации 50 мМ в соответствии с некоторыми вариантами осуществления; и

[0069] На фиг.17 показаны эффекты различных уровней HCl в желатине в отношении стабильности PE в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0070] Описаны приведенные в качестве примера варианты осуществления композиции наполнителя, композиции оболочки мягкой желатиновой капсулы и композиции мягкой желатиновой капсулы с улучшенной стабильностью API, а также способы получения наполнителей, оболочки мягкой желатиновой капсулы и мягких желатиновых капсул с улучшенной стабильностью API. Как описано выше, наполнители могут взаимодействовать друг с другом и с оболочками образованной мягкой желатиновой капсулы и вызывать нестабильность одного или нескольких компонентов оболочки мягкой желатиновой капсулы и/или наполнителя. Описанные в настоящем документе варианты осуществления направлены на стабилизацию одного или нескольких API наполнителя в полученной мягкой желатиновой капсуле.

[0071] В некоторых вариантах осуществления, фенилэфрин может взаимодействовать с неактивными ингредиентами наполнителя напрямую или, возможно, взаимодействовать с продуктами распада неактивных ингредиентов. Это взаимодействие может вызвать разрушение фенилэфрина в мягкой желатиновой капсуле, что приведет к более короткому сроку хранения, более низкой прочности и/или снижению эффективности мягкой желатиновой капсулы. В некоторых вариантах осуществления, другие API, такие как ибупрофен, гвайфенезин, декстрометорфан, ацетаминофен и/или бензонатат, могут быть нестабильными вследствие взаимодействий с неактивными ингредиентами наполнителя. В некоторых вариантах осуществления, один или несколько API (например, фенилэфрин) могут распадаться при взаимодействии с неактивными ингредиентами, такими как повидон или ПЭГ. В некоторых вариантах осуществления, один или несколько API (например, фенилэфрин) могут распадаться при взаимодействии с продуктом распада одного или нескольких неактивных ингредиентов, таких как повидон или ПЭГ.

[0072] Соответственно, некоторые варианты осуществления, представленные в настоящем документе, направлены на улучшение стабильности API (например, фенилэфрина) в мягких желатиновых капсулах путем регулирования pH наполнителя. В частности, было определено, что регулирование pH наполнителя ниже значения pKa продуктов распада повидона и/или ПЭГ может ингибировать взаимодействие фенилэфрина с повидоном и продуктами распада ПЭГ. Например, pH наполнителя можно регулировать до значения 3,75 или ниже. В результате ингибирования взаимодействий между фенилэфрином и продуктами распада повидона и/или ПЭГ стабильность фенилэфрина повышается. Повышенная стабильность фенилэфрина может увеличить срок годности, прочность и/или эффективность мягкой желатиновой капсулы.

[0073] В некоторых вариантах осуществления, pH наполнителя регулируется путем добавления кислого раствора к наполнителю. В некоторых вариантах осуществления, pH наполнителя регулируют путем добавления кислого раствора к оболочке мягкой желатиновой капсулы. В некоторых вариантах осуществления, распад неактивных ингредиентов (например, повидона, ПЭГ) минимизируется путем добавления антиоксиданта к наполнителю. Контроль распада неактивных ингредиентов, таких как повидон и ПЭГ, может улучшить стабильность API в результате ограничения количества продуктов распада, с которыми API (например, фенилэфрин) может взаимодействовать.

[0074] Далее рассмотрены (1) нестабильность API в мягких желатиновых капсулах в общем случае; (2) композиции наполнителя, конкретно содержащие API фенилэфрин (PE); (3) композиции оболочки мягкой желатиновой капсулы; и (4) способы получения композиций наполнителя и мягких желатиновых капсул. Каждый из указанных пунктов поочередно рассмотрен ниже.

Нестабильность активных фармацевтических ингредиентов (API) в мягких желатиновых капсулах

[0075] Ниже приводится описание нестабильности API в мягких желатиновых капсулах. Стабильность API является более типичной проблемой в композиции мягкой желатиновой капсулы, чем в других фармацевтических формах (например, таблетки, жидкость и т.д.). Рассмотрены примеры API и причины нестабильности API в мягких желатиновых капсулах.

[0076] Для использования в мягких желатиновых капсулах подходят различные API. Например, типичные API, которые получают в форме мягкой желатиновой капсулы отдельно или в сочетании, включают ибупрофен, фенилэфрин, гвайфенезин, декстрометорфан, ацетаминофен, напроксен, дифенгидрамин, докузат натрия, лоратадин, цетиризин, псевдоэфедрин и доксиламин, хлорфенирамин, диклофенак и бензонатат. Квалифицированный специалист может легко определить другие подходящие API для использования в описанных вариантах осуществления.

[0077] Одним из примеров API, который может использоваться в мягкой желатиновой капсуле, является фенилэфрин (PE). PE является сосудосуживающим и противоотечным средством. Обычно PE можно использовать для лечения симптомов простуды (например, заложенности носа), расстройств, связанными с носовыми пазухами, и геморроя. Нестабильность различных API в мягких желатиновых капсулах, в частности нестабильность PE, является хорошо известной проблемой.

[0078] Предполагается, что нестабильность PE является следствием распада одного или нескольких неактивных ингредиентов (т.е. наполнителей) в наполнителе и/или оболочке мягкой желатиновой капсулы. Неактивные ингредиенты, которые могут распадаться и отрицательным образом взаимодействовать с API, таким как PE, включают полиэтиленгликоль (ПЭГ) и повидон (также “поливинилпирролидон” или “ПВП”). Например, ПЭГ представляет собой распространенный наполнитель, используемый в наполнителе мягкой желатиновой капсулы. Когда ПЭГ распадается, продукты распада ПЭГ взаимодействуют с PE, вызывая деградацию PE. Например, ПЭГ может распадаться на альдегиды и/или короткоцепочечные органические кислоты, которые легко взаимодействуют с PE.

[0079] Известно, что ПЭГ легко распадается на несколько короткоцепочечных органических кислот и альдегидов (примесей) в присутствии кислорода и/или воды. Короткоцепочечные органические кислоты могут включать муравьиную кислоту, уксусную кислоту и/или гликолевую кислоту. Альдегиды могут включать формальдегид и/или ацетальдегид. Известно, что эти ПЭГ продукты распада легко взаимодействуют с PE, вызывая распад PE в наполнителе мягкой желатиновой капсулы.

[0080] Аналогично, повидон может также распадаться на соединения, включая пероксиды и короткоцепочечные кислоты, такие как муравьиная кислота. Аналогично продуктам распада ПЭГ, продукты распада повидона также могут отрицательным образом взаимодействовать с API, такими как PE. В частности, некоторые виды повидона могут быть более восприимчивыми к взаимодействию с PE, чем другие. Например, повидон К-30 легче взаимодействуют с PE, чем повидон К-12. Предполагается, что это отчасти связано с разными концевыми группами между повидоном К-12 и повидоном К-30. В частности, повидон К-12 использует изопропанол в процессе синтеза, что приводит к образованию концевых пропильных групп, тогда как повидон К-30 использует воду в процессе синтеза, что приводит к образованию концевых гидроксильных групп. PE легко взаимодействует с гидроксильными группами, такими как концевые гидроксильные группы повидона К-30. Таким образом, PE легче взаимодействует с повидоном К-30, чем с повидоном К-12. Ниже представлены химические структуры повидона К-12, повидона К-30 и PE.

[0081] Повидон К-12 (повидон, синтезированный с изопропанолом):

[0082] Повидон К-30 (повидон, синтезированный с водой):

[0083] Фенилэфрин (PE):

[0084] В случае, когда PE взаимодействует с продуктами распада ПЭГ и/или повидоном, он распадается в мягкой желатиновой капсуле. Этот распад свидетельствует о нестабильности PE. Нестабильность PE может привести к более короткому сроку хранения, меньшей прочности, увеличению количества потенциально вредных примесей и/или снижению эффективности мягкой желатиновой капсулы.

[0085] Соответственно, для уменьшения нестабильности PE в мягких желатиновых капсулах может быть использован способ уменьшения взаимодействий между PE и ПЭГ и/или повидоном. Обычные способы уменьшения нестабильности PE включают использование антиоксидантов для уменьшения количества ПЭГ и/или распада повидона. Однако способы повышения стабильности PE в соответствии с описанными в настоящем документе вариантами осуществления включают предотвращение взаимодействия между PE и ПЭГ/продуктами распада повидона и необязательно ингибирование распада ПЭГ и/или повидона. Некоторые варианты осуществления могут включать способы минимизации взаимодействий между PE и ПЭГ/повидоном и продуктами распада, а также минимизации распада ПЭГ/повидона.

[0086] Ниже описаны различные варианты осуществления, направленные на ограничение различных взаимодействий между одним или несколькими API (например, PE) и продуктами распада, такими как те, которые образуются в результате распада ПЭГ и/или повидона. В некоторых вариантах осуществления, введение кислотного раствора в наполнитель и/или оболочку мягкой желатиновой капсулы может улучшить стабильность API. Некоторые варианты осуществления могут включать антиоксидант, такой как иодид калия (KI), в наполнитель для улучшения стабильности API. В некоторых вариантах осуществления, поддержание pH наполнителя ниже значения pKa ПЭГ и/или продуктов распада повидона может ингибировать взаимодействия между ПЭГ и/или продуктами распада повидона и PE.

Композиции наполнителя с улучшенной стабильностью фенилэфрина (PE)

[0087] Далее приводится описание композиции наполнителя, разработанной для повышения стабильности API. Композиции наполнителя, представленные в настоящем документе, могут быть инкапсулированы в оболочку мягкой желатиновой капсулы с образованием вводимой фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать кислотный раствор для улучшения стабильности API (например, улучшенной стабильности PE). В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать антиоксидант для ингибирования распада одного или нескольких неактивных ингредиентов для повышения стабильности API.

[0088] В некоторых вариантах осуществления, ацетаминофен (APAP) может находиться в формах нестабильности в композиции наполнителя. Например, APAP может выпадать в осадок из раствора. Однако было определено, что тип и количество повидона (т.е. повидона К-12 и/или повидона К-30) и/или количество пропиленгликоля в композиции наполнителя могут оказывать влияние на осаждение APAP. Соответственно, некоторые варианты осуществления композиции наполнителя, представленные в настоящем документе, могут включать оптимальное количество определенного типа повидона и/или пропиленгликоля для контроля стабильности APAP. Предлагаемые количества повидона и пропиленгликоля для включения в композицию наполнителя представлены ниже.

[0089] В приведенном ниже примере 1A более подробно описаны эффекты повидона и/или ПЭГ в отношении стабильности APAP. Например, количество выпавшего в осадок APAP может коррелировать с уровнем повидона К-30 и/или пропиленгликоля в композиции наполнителя. В некоторых вариантах осуществлнения, повышение уровней как повидона К-30, так и пропиленгликоля может минимизировать осаждение APAP. В некоторых вариантах осуществления, снижение уровня пластификаторов в оболочке мягкой желатиновой капсулы также может минимизировать осаждение APAP.

[0090] В некоторых вариантах осуществления, тип и/или количество наполнителя также может оказывать влияние на стабильность других API в растворе. Например, API, такие как ибупрофен, фенилэфрин, гвайфенезин, декстрометорфан и бензонатат, также могут демонстрировать свойства, подобные APAP, описанному выше. В некоторых вариантах осуществления, варианты других неактивных ингредиентов, таких как ПЭГ (т.е. ПЭГ400, ПЭГ600, ПЭГ1200, ПЭГ2400), могут аналогичным образом оказывать влияние на стабильность одного или нескольких API в растворе.

[0091] Например, как описано выше, повидон К-30 имеет тенденцию взаимодействовать с PE. Взаимодействие между повидоном K-30 (включая любые продукты распада повидона K-30) и PE может вызвать нестабильность PE (т.е. когда количество PE в композиции наполнителя со временем уменьшается).

[0092] Однако было определено, что регулирование pH композиции наполнителя может минимизировать взаимодействия между повидоном K-30 (и/или продуктами распада повидона K-30) и PE, и, таким образом, улучшить стабильность PE композиции наполнителя. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать кислотный раствор для контроля pH композиции наполнителя. В некоторых вариантах осуществления, кислотный раствор может содержать лимонную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту и/или соляную кислоту (HCl). Было проведено несколько исследований, в которых HCl вводили в композицию наполнителя, описанных в разделе “примеры” ниже. Кислый раствор не должен ограничиваться материалами, содержащими HCl. Обычный специалист в данной области поймет, что любой подходящий кислотный раствор может быть использован для регулирования pH композиции наполнителя.

[0093] В некоторых вариантах осуществления, в композицию наполнителя также может быть включен антиоксидант. Например, антиоксидант может способствовать контролированию образования видов, соответствующих нестабильности PE. Таким образом, даже несмотря на то, что KI оказывает незначительный эффект в отношении взаимодействия между PE и продуктами распада повидона/PEG, он все же может способствовать контролю образования других PE-связанных, APAP-связанных и/или декстрометорфан-связанных веществ в случае, когда они присутствуют в композиции наполнителя. Например, присутствие KI в веществе композиции наполнителя также может оказывать положительный эффект в отношении контроля образования PE RS-3, одного из примеров PE-связанного продукта распада. Уровень PE RS-3 увеличивается в кислых условиях. Таким образом, уровни PE RS-3 могут увеличиваться, если кислотный раствор добавляется к композиции наполнителя. Добавление антиоксиданта, такого как KI, может способствовать контролю уровня PE RS-3. Кроме того, добавление KI может способствовать уменьшению образования 4-аминофенола из APAP, а также остановить образование N-оксидных продуктов распада декстрометорфана и доксиламина. Примеры антиоксидантов включают иодид калия, пропилгаллат, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол и другие подходящие антиоксиданты.

[0094] Соответственно, некоторые варианты осуществления, представленные в настоящем документе, могут включать кислоту для минимизации взаимодействия между PE и продуктами распада одного или нескольких неактивных ингредиентов. Некоторые варианты осуществления могут также включать антиоксидант, такой как KI, для уменьшения распада одного или нескольких неактивных ингредиентов и, таким образом, для уменьшения присутствия определенных продуктов распада, которые, в противном случае, могут способствовать нестабильности API.

[0095] Ниже представлены различные компоненты и количества компонентов, которые могут образовывать композицию наполнителя для образования мягкой желатиновой капсулы в соответствии с вариантами осуществления, представленными в настоящем документе.

[0096] Используемый в настоящем документе термин “активный фармацевтический ингредиент” или “API” относится к лекарственному продукту, который можно использовать для диагностики, лечения, ослабления, терапии или предотвращения заболевания. Любой API может использоваться для целей настоящего изобретения. Подходящие API включают, без ограничения: анальгетики и противовоспалительные средства, антациды, гельминтоциды, антиаритнические средства, антибактериальные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, антидиабетические средства, противодиарейные, противоэпилептические, противогрибковые средства, средства против подагры, антигипертензивные средства, противомалярийные средства, средства против мигрени, антимускариновые средства, противоопухолевые средства и иммунодепрессанты, противопротозойные средства, антиревматические, антитиреоидные средства, противовирусные средства, анксиолитики, седативные средства, снотворные и нейролептики, бета-блокаторы, сердечные инотропные средства, кортикостероиды, противокашлевые средства, цитотоксические средства, деконгестанты, диуретики, ферменты, противопаркинсонические средства, желудочно-кишечные средства, антагонисты гистаминовых рецепторов, регулирующие уровень липидов средства, местные анестетики, нервномышечные средства, нитраты и антиангинальные средства, питательные вещества, опиоидные анальгетики, пероральные вакцины, белки, пептиды и рекомбинантные лекарственные средства, половые гормоны и контрацептивы, спермициды и стимуляторы; и их сочетания. В случае наличия, API присутствует в фармацевтической композиции в количестве, которое необходимо для проявления необходимого физиологического эффекта, определенного клиническими исследованиями. Специалист в данной области может легко определить подходящее количество API для включения в лекарственную форму, изготовленную в соответствии с настоящим изобретением.

[0097] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать от 15 до 70% по массе суммарного API, от 20 до 65% по массе суммарного API, от 25 до 60% по массе суммарного API, от 30 до 55% по массе суммарного API, от 35 до 55% по массе суммарного API или от 40 до 50% по массе суммарного API. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 70% по массе суммарного API, меньше, чем 65% по массе суммарного API, меньше, чем 60% по массе суммарного API, меньше, чем 55% по массе суммарного API, меньше, чем 50% по массе суммарного API, меньше, чем 45% по массе суммарного API, меньше, чем 40% по массе суммарного API, меньше, чем 35% по массе суммарного API, меньше, чем 30% по массе суммарного API, меньше, чем 25% по массе суммарного API или меньше, чем 20% по массе суммарного API. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 15% по массе суммарного API, больше, чем 20% по массе суммарного API, больше, чем 25% по массе суммарного API, больше, чем 30% по массе суммарного API, больше, чем 35% по массе суммарного API, больше, чем 40% по массе суммарного API, больше, чем 45% по массе суммарного API, больше, чем 50% по массе суммарного API, больше, чем 55% по массе суммарного API, больше, чем 60% по массе суммарного API или больше, чем 65% по массе суммарного API.

[0098] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать PE. Например, композиция наполнителя может включать от 0,1 до 15% по массе PE, от 0,2 до 10% по массе PE, от 0,3 до 5% по массе PE или от 0,3 до 1% по массе PE. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 15% по массе PE, меньше, чем 12% по массе PE, меньше, чем 10% по массе PE, меньше, чем 8% по массе PE, меньше, чем 5% по массе PE, 4% по массе PE, меньше, чем 3% по массе PE, меньше, чем 2% по массе PE, меньше, чем 1,0% по массе PE, меньше, чем 0,9% по массе PE, меньше, чем 0,8% по массе PE, меньше, чем 0,7% по массе PE, меньше, чем 0,6% по массе PE, меньше, чем 0,5% по массе PE, меньше, чем 0,4% по массе PE, меньше, чем 0,3% по массе PE или меньше, чем 0,2% по массе PE. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 0,1% по массе PE, больше, чем 0,2% по массе PE, больше, чем 0,3% по массе PE, больше, чем 0,4% по массе PE, больше, чем 0,5% по массе PE, больше, чем 0,6% по массе PE, больше, чем 0,7% по массе PE, больше, чем 0,8% по массе PE, больше, чем 0,9% по массе PE, больше, чем 1,0% по массе PE, больше, чем 2% по массе PE, больше, чем 3% по массе PE, больше, чем 4% по массе PE, больше, чем 5% по массе PE, больше, чем 8% по массе PE, больше, чем 10% по массе PE или больше, чем 12% по массе PE.

[0099] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать APAP. Например, композиция наполнителя может включать от 10 до 50% по массе APAP, от 15 до 45% по массе APAP, от 20 до 40% по массе APAP или от 25 до 35% по массе APAP. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 50% по массе APAP, меньше, чем 45% по массе APAP, меньше, чем 40% по массе APAP, меньше, чем 35% по массе APAP, меньше, чем 30% по массе APAP, меньше, чем 25% по массе APAP, меньше, чем 20% по массе APAP или меньше, чем 15% по массе APAP. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 10% по массе APAP, больше, чем 15% по массе APAP, больше, чем 20% по массе APAP, больше, чем 25% по массе APAP, больше, чем 30% по массе APAP, больше, чем 35% по массе APAP, больше, чем 40% по массе APAP или больше, чем 45% по массе APAP.

[0100] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать декстрометорфан. Например, композиция наполнителя может включать от 0,2 до 12% по массе декстрометорфана, от 0,4 до 10% по массе, от 0,6 до 5% по массе или от 0,7 до 1,0% по массе декстрометорфана. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 12% по массе, меньше, чем 10% по массе, меньше, чем 8% по массе, меньше, чем 5% по массе, меньше, чем 4% по массе, меньше, чем 3% по массе, меньше, чем 2% по массе, меньше, чем 1,8% по массе, меньше, чем 1,6% по массе, меньше, чем 1,4% по массе, меньше, чем 1,2% по массе, меньше, чем 1,0% по массе, меньше, чем 0,8% по массе, меньше, чем 0,6% по массе или меньше, чем 0,4% по массе декстрометорфана. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 0,2% по массе, больше, чем 0,4% по массе, больше, чем 0,6% по массе, больше, чем 0,8% по массе, больше, чем 1,0% по массе, больше, чем 1,2% по массе, больше, чем 1,4% по массе, больше, чем 1,6% по массе, больше, чем 1,8% по массе, больше, чем 2% по массе, больше, чем 3% по массе, больше, чем 4% по массе, больше, чем 5% по массе, больше, чем 8% по массе или больше, чем 10% по массе декстрометорфана.

[0101] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать гвайфенезин. Например, композиция наполнителя может включать от 5 до 30% по массе гвайфенезина, от 10 до 25% по массе или от 15 до 20% по массе гвайфенезина. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 30% по массе, меньше, чем 25% по массе, меньше, чем 20% по массе, меньше, чем 15% по массе или меньше, чем 10% по массе гвайфенезина. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 5% по массе, больше, чем 10% по массе, больше, чем 15% по массе, больше, чем 20% по массе или больше, чем 25% по массе гвайфенезина.

[0102] Композиция наполнителя может включать любой из многочисленных типов неактивных ингредиентов (например, вспомогательные вещества). В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать от 30 до 80% по массе общих неактивных ингредиентов, от 35 до 75% по массе, от 40 до 70% по массе, от 45 до 65% по массе или от 50 до 60% по массе общих неактивных ингредиентов. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 80% по массе, меньше, чем 75% по массе, меньше, чем 70% по массе, меньше, чем 65% по массе, меньше, чем 60% по массе, меньше, чем 55% по массе, меньше, чем 50% по массе, меньше, чем 45% по массе или меньше, чем 40% по массе общих неактивных ингредиентов. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 30% по массе, больше, чем 35% по массе, больше, чем 40% по массе, больше, чем 45% по массе, больше, чем 50% по массе, больше, чем 55% по массе, больше, чем 60% по массе, больше, чем 65% по массе или больше, чем 70% по массе общих неактивных ингредиентов.

[0103] Некоторые варианты осуществления композиции наполнителя могут включать определенные неактивные ингредиенты, такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ), пропиленгликоль, повидон и/или очищенная вода. ПЭГ может включать любой из следующих: ПЭГ400, ПЭГ600, ПЭГ1200 и/или ПЭГ2400. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать от 30 до 60% по массе ПЭГ, от 35 до 55% по массе или от 40 до 50% по массе ПЭГ. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 60% по массе, меньше, чем 55% по массе, меньше, чем 50% по массе, меньше, чем 45% по массе, меньше, чем 40% по массе или меньше, чем 35% по массе ПЭГ. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 30% по массе, больше, чем 35% по массе, больше, чем 40% по массе, больше, чем 45% по массе, больше, чем 50% по массе или больше, чем 55% по массе ПЭГ.

[0104] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать повидон. Например, некоторые варианты осуществления могут включать повидон К-12 и/или повидон К-30. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать от 2 до 30% по массе повидона, от 3 до 25% по массе, от 4 до 20% по массе или от 5 до 15% по массе повидона. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 30% по массе, меньше, чем 25% по массе, меньше, чем 20% по массе, меньше, чем 15% по массе, меньше, чем 12% по массе, меньше, чем 10% по массе, меньше, чем 8% по массе, меньше, чем 5% по массе или меньше, чем 4% по массе повидона. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 2% по массе, больше, чем 3% по массе, больше, чем 4% по массе, больше, чем 5% по массе, больше, чем 8% по массе, больше, чем 10% по массе, больше, чем 12% по массе, больше, чем 15% по массе, больше, чем 20% по массе или больше, чем 25% по массе повидона.

[0105] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать пропиленгликоль. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать от 0,25 до 10,0% по массе, от 0,5 до 5,0% по массе или от 0,75 до 3,0% по массе пропиленгликоля. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 0,25% по массе, больше, чем 0,5% по массе, больше, чем 0,75% по массе, больше, чем 1,0% по массе, больше, чем 1,25% по массе, больше, чем 1,5% по массе, больше, чем 1,75% по массе, больше, чем 2,0% по массе, больше, чем 2,5% по массе, больше, чем 3,0% по массе, больше, чем 3,5% по массе, больше, чем 4,0% по массе, больше, чем 4,5% по массе, больше, чем 5,0% по массе, больше, чем 5,5% по массе, больше, чем 6,0% по массе, больше, чем 6,5% по массе, больше, чем 7,0% по массе, больше, чем 8,0% по массе или больше, чем 9,0% по массе пропиленгликоля. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 10,0% по массе, меньше, чем 9,0% по массе, меньше, чем 8,0% по массе, меньше, чем 7,0% по массе, меньше, чем 6,5% по массе, меньше, чем 6,0% по массе, меньше, чем 5,5% по массе, меньше, чем 5,0% по массе, меньше, чем 4,5% по массе, меньше, чем 4,0% по массе, меньше, чем 3,5% по массе, меньше, чем 3,0% по массе, меньше, чем 2,5% по массе, меньше, чем 2,0% по массе, меньше, чем 1,75% по массе, меньше, чем 1,5% по массе, меньше, чем 1,25% по массе, меньше, чем 1,0% по массе, меньше, чем 0,75% по массе или меньше, чем 0,50% по массе пропиленгликоля.

[0106] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать кислотный раствор. Например, кислотный раствор может включать одно или несколько из следующих веществ: лимонная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, соляная кислота (HCl) или любое другое подходящее кислотное вещество. В некоторых вариантах осуществления, кислотный раствор может иметь концентрацию от 0,05 до 0,5 н, от 0,075 до 0,3 н или от 0,10 до 0,20 н. В некоторых вариантах осуществления, концентрация может быть меньше, чем 0,5 н, меньше, чем 0,4 н, меньше, чем 0,3 н, меньше, чем 0,25 н, меньше, чем 0,20 н, меньше, чем 0,15 н, меньше, чем 0,10 н, меньше, чем 0,08 н или меньше, чем 0,075 н, В некоторых вариантах осуществления, кислотный раствор может иметь концентрацию больше, чем 0,05 н, больше, чем 0,075 н, больше, чем 0,08 н, больше, чем 0,10 н, больше, чем 0,125 н, больше, чем 0,15 н, больше, чем 0,175 н, больше, чем 0,20 н, больше, чем 0,25 н, больше, чем 0,30 н или больше, чем 0,40 н. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать от 0,25-10,0% по массе, от 0,5-8,0% по массе или от 1,0-5,0% по массе кислотного раствора, В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 0,25% по массе, больше, чем 0,50% по массе, больше, чем 0,75% по массе, больше, чем 1,0% по массе, больше, чем 1,5% по массе, больше, чем 2,0% по массе, больше, чем 2,5% по массе, больше, чем 3,0% по массе, больше, чем 3,5% по массе, больше, чем 4,0% по массе, больше, чем 4,5% по массе, больше, чем 5,0% по массе, больше, чем 6,0% по массе, больше, чем 7,0% по массе, больше, чем 8,0% по массе или больше, чем 9,0% по массе кислотного раствора. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 10,0% по массе, меньше, чем 9,0% по массе, меньше, чем 8,0% по массе, меньше, чем 7,0% по массе, меньше, чем 6,0% по массе, меньше, чем 5,5% по массе, меньше, чем 5,0% по массе, меньше, чем 4,5% по массе, меньше, чем 4,0% по массе, меньше, чем 3,5% по массе, меньше, чем 3,0% по массе, меньше, чем 2,5% по массе, меньше, чем 2,0% по массе, меньше, чем 1,75% по массе, меньше, чем 1,50% по массе, меньше, чем 1,25% по массе, меньше, чем 1,0% по массе, меньше, чем 0,75% по массе или меньше, чем 0,50% по массе кислотного раствора.

[0107] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать антиоксидант. Примеры антиоксидантов могут включать иодид калия, пропилгаллат, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол и другие подходящие антиоксиданты. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать от 0,25 до 5,0% по массе, от 0,5 до 4,0% по массе или от 1,0 до 2,0% по массе антиоксидантов. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 0,25% по массе, больше, чем 0,5% по массе, больше, чем 0,75% по массе, больше, чем 1,0% по массе, больше, чем 1,25% по массе, больше, чем 1,50% по массе, больше, чем 1,75% по массе, больше, чем 2,0% по массе, больше, чем 2,5% по массе, больше, чем 3,0% по массе, больше, чем 3,5% по массе, больше, чем 4,0% по массе или больше, чем 4,5% по массе антиоксидантов. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 5,0% по массе, меньше, чем 4,5% по массе, меньше, чем 4,0% по массе, меньше, чем 3,5% по массе, меньше, чем 3,0% по массе, меньше, чем 2,5% по массе, меньше, чем 2,0% по массе, меньше, чем 1,75% по массе, меньше, чем 1,5% по массе, меньше, чем 1,25% по массе, меньше, чем 1,0% по массе, меньше, чем 0,75% по массе или меньше, чем 0,50% по массе антиоксидантов.

[0108] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать один или несколько растворителей. Например, растворителем может быть вода (например, очищенная вода). В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать от 1 до 10% по массе растворителя, от 1,5 до 9% по массе, от 2 до 8% по массе, от 2,5 до 7% по массе, от 3 до 6% по массе или от 3,5 до 5% по массе растворителя. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 10% по массе, меньше, чем 9% по массе, меньше, чем 8% по массе, меньше, чем 7% по массе, меньше, чем 6% по массе, меньше, чем 5% по массе, меньше, чем 4% по массе, меньше, чем 3% по массе или меньше, чем 2% по массе растворителя. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 1% по массе, больше, чем 2% по массе, больше, чем 3% по массе, больше, чем 4% по массе, больше, чем 5% по массе, больше, чем 6% по массе, больше, чем 7% по массе, больше, чем 8% по массе или больше, чем 9% по массе растворителя.

Композиции оболочки мягкой желатиновой капсулы

[0109] Далее приведено описание оболочки мягких желатиновых капсул, разработанное для повышения стабильности API мягкой желатиновой капсулы. Оболочки мягких желатиновых капсул часто представляют собой оболочки на основе желатина, окружающие композицию наполнителя (подробно описанную выше). Оболочки мягких желатиновых капсул обычно включают желатин, придающие непрозрачность вещества, пластификаторы и воду. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может включать кислотный раствор для повышения стабильности API мягкой желатиновой капсулы.

[0110] В некоторых вариантах осуществления, как только наполнитель (т.е. наполнитель согласно любому из вариантов осуществления композиции, описанных выше) инкапсулируется в оболочку мягкой желатиновой капсулы, один или несколько API наполнителя могут испытывать нестабильность с течением времени. В частности, миграция компонентов из оболочки мягкой желатиновой капсулы в наполнитель может изменить pH наполнителя, вызывая нестабильность одного или нескольких API (например, PE). Соответственно, было обнаружено, что включение кислотного раствора в оболочку мягкой желатиновой капсулы может способствовать поддержанию стабильности API наполнителя в мягкой желатиновой капсуле. В случае кислотной оболочки мягкой желатиновой капсулы, кислотный раствор наполнителя с меньшей вероятностью будет мигрировать в оболочку мягкой желатиновой капсулы. Таким образом, кислотная среда наполнителя может поддерживаться при инкапсуляции в оболочку мягкой желатиновой капсулы для минимизации взаимодействия между API и продуктом(ами) распада одного или нескольких неактивных ингредиентов. Ниже представлены компоненты и количества для компонентов оболочки мягкой желатиновой капсулы в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, представленными в настоящем документе.

[0111] Хотя, в основном, оболочки мягких желатиновых капсул имеют желатиновую основу, некоторые варианты осуществления оболочки мягких желатиновых капсул могут содержать другие материалы, такие как каррагинан, крахмал или другое подходящее гелеобразующее вещество. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать от 15% по массе до 70% по массе, от 30% по массе до 50% по массе или от 40% по массе до 45% по массе желирующего вещества. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать меньше, чем 70% по массе, меньше, чем 65% по массе, меньше, чем 60% по массе, меньше, чем 55% по массе, меньше, чем 50% по массе, меньше, чем 45% по массе, меньше, чем 40% по массе, меньше, чем 35% по массе, меньше, чем 30% по массе, меньше, чем 25% по массе или меньше, чем 20% по массе желирующего вещества. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать больше, чем 15% по массе, больше, чем 20% по массе, больше, чем 25% по массе, больше, чем 30% по массе, больше, чем 35% по массе, больше, чем 40% по массе, больше, чем 45% по массе, больше, чем 50% по массе, больше, чем 55% по массе, больше, чем 60% по массе или больше, чем 65% по массе желирующего вещества.

[0112] Как описано выше, оболочка мягкой желатиновой капсулы может включать придающее непрозрачное вещество, которое делает оболочку внешне непрозрачной. Примеры придающих непрозрачность веществ включают диоксид титана, оксид цинка и карбонат кальция. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может включать от 0,1 до 5% по массе, от 0,3 до 3% по массе или от 0,5 до 1,0% по массе придающего непрозрачность вещества. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может включать меньше, чем 5% по массе, меньше, чем 4,5% по массе, меньше, чем 4,0% по массе, меньше, чем 3,5% по массе, меньше, чем 3,0% по массе, меньше, чем 2,5% по массе, меньше, чем 2,0% по массе, меньше, чем 1,5% по массе, меньше, чем 1,0% по массе, меньше, чем 0,9% по массе, меньше, чем 0,8% по массе, меньше, чем 0,7% по массе, меньше, чем 0,6% по массе, меньше, чем 0,5% по массе, меньше, чем 0,4% по массе, меньше, чем 0,3% по массе или меньше, чем 0,2% по массе придающего непрозрачность вещества. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может включать больше, чем 0,1% по массе, больше, чем 0,2% по массе, больше, чем 0,3% по массе, больше, чем 0,4% по массе, больше, чем 0,5% по массе, больше, чем 0,6% по массе, больше, чем 0,7% по массе, больше, чем 0,8% по массе, больше, чем 0,9% по массе, больше, чем 1,0% по массе, больше, чем 1,5% по массе, больше, чем 2,0% по массе, больше, чем 2,5% по массе, больше, чем 3,0% по массе, больше, чем 3,5% по массе, больше, чем 4,0% по массе или больше, чем 4,5% по массе придающего непрозрачность вещества.

[0113] Примеры пластификаторов в оболочке мягкой желатиновой капсулы могут включать сорбит, глицерин и/или другие подходящие пластификаторы для фармацевтического применения. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать от 10 до 40% по массе или от 20 до 30% по массе пластификатора. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может включать меньше, чем 40% по массе, меньше, чем 35% по массе, меньше, чем 30% по массе, меньше, чем 25% по массе, меньше, чем 20% по массе или меньше, чем 15% по массе пластификатора. В некоторых вариантах осуществления оболочка мягкой желатиновой капсулы может включать больше, чем 10% по массе, больше, чем 15% по массе, больше, чем 20% по массе, больше, чем 25% по массе, больше, чем 30% по массе или больше, чем 35% по массе пластификатора.

[0114] В некоторых вариантах осуществления, как описано выше, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать кислотный раствор. Например, кислотный раствор может быть одним или несколькими из следующего: лимонная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота и/или соляная кислота (HCl). В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать от 1% по массе до 20% по массе, от 2% по массе до 15% по массе или от 3% по массе до 8% по массе кислотного раствора. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать меньше, чем 20% по массе, меньше, чем 18% по массе, меньше, чем 15% по массе, меньше, чем 12% по массе, меньше, чем 10% по массе, меньше, чем 8% по массе, меньше, чем 5% по массе, меньше, чем 4% по массе, меньше, чем 3% по массе или меньше, чем 2% по массе кислотного раствора. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать больше, чем 1% по массе, больше, чем 2% по массе, больше, чем 3% по массе, больше, чем 4% по массе, больше, чем 5% по массе, больше, чем 8% по массе, больше, чем 10% по массе, больше, чем 12% по массе, больше, чем 15% по массе или больше, чем 18% по массе кислотного раствора.

[0115] В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать воду. Например, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать 30 до 60% по массе, 35 до 55% по массе, or 40 до 50% по массе воды. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать больше, чем 30% по массе, больше, чем 35% по массе, больше, чем 40% по массе, больше, чем 45% по массе, больше, чем 50% по массе или больше, чем 55% по массе воды. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать меньше, чем 60% по массе, меньше, чем 55% по массе, меньше, чем 50% по массе, меньше, чем 45% по массе, меньше, чем 40% по массе или меньше, чем 35% по массе воды.

[0116] Оболочки мягких желатиновых капсул могут также включать дополнительные материалы, такие как красители, ароматизаторы, сахара, ароматические и другие органолептические вещества и т.д. Квалифицированный специалист может легко определить подходящие типы красителей, подходящие для вариантов осуществления настоящего изобретения.

Способы получения композиций наполнителя и мягких желатиновых капсулах

[0117] Далее приводится описание способов получения композиции наполнителя и мягких желатиновых капсул с улучшенной стабильностью API. В общем случае, описанные в настоящем документе наполнители и мягкие желатиновые капсулы могут быть получены способами, которые должны быть легко определимы специалистом в данной области техники.

[0118] Например, композиция наполнителя может быть получена путем смешивания необходимых компонентов, подробно описанных выше, в подходящем сосуде для смешивания. Подходящим смесительным сосудом может быть смесительный сосуд OLSA объемом 200 л, смесительный сосуд OLSA объемом 2000 л или любая другая подходящая замкнутая система с перемешиванием с высоким усилием сдвига, контролем температуры и возможностью обеспечения защитного азотного слоя. Может потребоваться растворение в растворе некоторых API, таких как APAP. После того, как все компоненты смешаны надлежащим образом, раствор может быть деаэрирован и охлажден.

[0119] Для инкапсуляции композиции наполнителя в оболочку мягкой желатиновой капсулы может быть использована машина для инкапсуляции. Например, для инкапсуляции композиции наполнителя может быть использована 6-дюймовая или 7,24-дюймовая инкапсулирующая машина или любое другое подходящее инкапсулирующее устройство. После инкапсуляции, мягкие желатиновые капсулы могут быть высушены для достижения заранее определенной твердости.

ПРИМЕРЫ

[0120] Дополнительные данные, включая данные конкретных исследований, для некоторых вариантов осуществления, в целом описанных выше, представлены ниже.

[0121] Пример 1: Композиции наполнителя получали и исследовали на соответствие физическим и химическим характеристикам стабильности. В частности, получали композиции наполнителя, содержащие ацетаминофен, гвайфенезин, декстрометорфан и фенилэфрин, а также неактивные ингредиенты, включая ПЭГ, пропиленгликоль, повидон и воду. Исследовали физическую и химическую стабильность композиции наполнителя, как описано ниже.

[0122] Пример 1A - Физическая стабильность: Для оценки физической стабильности композиции наполнителя, композиции наполнителя, согласно описанным вариантам осуществления, инкапсулировали в типичную оболочку мягкой желатиновой капсулы (то есть оболочку мягкой желатиновой капсулы, не полученную специально для поддержания кислотного значения pH в композиции наполнителя согласно вариантам осуществления, описанным выше) и наблюдали в условиях окружающей среды. Компоненты конкретной испытанной композиции наполнителя представлены в таблице 1. В начальных исследованиях, APAP легко выпадал в осадок из раствора.

[0123] Тип и количество повидона изменяли, чтобы проверить его влияние на осаждение APAP. Композиция наполнителя А (согласно таблице 1 ниже) включала повышенное количество повидона К-30. Количества ПЭГ400, пропиленгликоля и воды корректировали с учетом повышенного содержания повидона, но оставались относительно аналогичными количествам в исходной композиции наполнителя. Композиция наполнителя B включала повидон К-12 вместо повидона К-30. Конкретные количества компонентов как композиции наполнителя A, так и композиции наполнителя B представлены в таблице 1 ниже.

Таблица 1. Два примера композиции наполнителя.

Компонент Композиция A (% по массе) Композиция B ((% по массе)) ПЭГ 400 42,8 42,8 Пропиленгликоль 1,5 1,5 Повидон К-12 6,7 0 Повидон К-30 0 6,7 Ацетаминофен 27,1 27,1 Фенилэфрин 0,4 0,4 Декстрометорфан 0,8 0,8 Гвайфенезин 16,7 16,7 Дистиллированная вода 4,0 4,0

[0124] Обе композиции наполнителя из таблицы 1 (т.е. композиция наполнителя A и композиция наполнителя B) получали и инкапсулировали в типичную оболочку мягкой желатиновой капсулы и наблюдали в течение времени. Для композиции наполнителя A, содержащей повидон К-12, наблюдали осаждение APAP из раствора уже через одну неделю после композиции и инкапсулирования. Однако для композиции наполнителя B, содержащей повидон К-30, APAP не выпадал в осадок из раствора примерно в течение до двух недель после составления композиции и инкапсулирования. Аналогичным образом исследовали другие композиции наполнителя для оценки влияния на физическую стабильность APAP. Самые низкие уровни осаждения APAP наблюдали для композиции наполнителя, включая повышенные количества повидона К-30 и пропиленгликоля, и пониженные количества пластификаторов в оболочке мягкой желатиновой капсулы.

[0125] Пример 1B - Химическая стабильность: Помимо физической стабильности композиции наполнителя, описанной выше, композиции наполнителя, инкапсулированные в типичную оболочку мягкой желатиновой капсулы, также оценивали на химическую стабильность в режиме ускоренной деградации. Химическая стабильность композиции наполнителя, наблюдаемая в режиме ускоренной деградации, показала неприемлемо высокое количество распадаемого PE для всех композиций, инкапсулированных в типичные оболочки мягких желатиновых капсул. Например, некоторые результаты показали распад PE вплоть до 7-10% в течение двух месяцев.

[0126] Кроме того, по мере увеличения распада PE увеличивалось также появление неизвестных продуктов распада в наполнителе. Для определения идентичности этих неизвестных продуктов распада, материал композиции наполнителя инкапсулировали, подвергали стрессовому воздействию при 70°C и анализировали в течение времени. Полученные хроматограммы, представленные на фигуре 1, сравнивали для определения идентичности пика, который увеличивался по мере уменьшения количества PE (то есть вследствие нестабильности PE).

[0127] На фигуре 1 показаны четыре перекрывающиеся хроматограммы композиции наполнителя, подвергнутой стрессовому воздействию при 70°C в соответствии с другим описанным выше вариантом осуществления. В частности, хроматограммы получали на 0, 5, 13 и 22 день для наблюдения эффектов композиции наполнителя с течением времени. Как показано на фигуре, перекрывающиеся хроматограммы демонстрируют прогрессивно увеличивающийся пик с течением времени (приблизительно на 21,6 мин).

[0128] Оценка каждого из компонентов наполнителя, с учетом возрастающего пика на фигуре 1, показала, что пик соответствует времени удерживания повидона К-30. Кроме того, по мере увеличения размера пика, проявляется ультрафиолетовый (УФ) максимум при около 276 нм, что указывает на вероятность того, что распад неизвестного продукта, представленный увеличивающимся пиком на фиг.1, непосредственно связан с распадом PE (более подробно описано ниже).

[0129] Пример 2 - Определение причин нестабильности PE: Для подтверждения того, что возрастающий пик на фигуре 1 относится к распаду PE, получали два отдельных образца наполнителя. Оба образца содержали все неактивные ингредиенты, включенные в композицию из таблицы 1 (т.е. ПЭГ, пропиленгликоль, повидон К-30 и воду). В первый образец дополнительно был включен PE (образец “только PE”). Второй образец, помимо ПЭГ, пропиленгликоля, повидона К-30 и воды, включал дополнительно APAP, гвайфенезин и декстрометорфан, но не включал PE. Каждый образец исследовали при 70°C и анализировали посредством хроматографии в различные моменты времени в течение 15 дней (показано на фиг.2).

[0130] На фиг.2 показаны перекрывающиеся хроматограммы для обоих описанных выше образцов. Образец, содержащий только PE, представлен в левой части фигуры, а образец с APAP, гвайфенезином и декстрометорфаном без PE представлен в правой части фигуры. Хроматограммы получали на 0, 6 и 15 день. На фиг.2 показано, что пик примерно на 21,6 минуте увеличился только для первого образца, содержащего PE. В отличие от этого, пик имеет примерно аналогичную высоту для образца, включающего APAP, гвайфенезин и декстрометорфан, но не включающего PE. Соответственно, хроматограммы на фигуре 2 подтверждают, что неизвестный продукт распада, представленный пиком на 21,6 минуте, возник в результате взаимодействий между PE и повидоном К-30.

[0131] Как упоминалось выше, по мере того, как размер пика увеличивается с течением времени, также развивается УФ-максимум при ~ 276 нм, как показано на фиг.3. В левой части фигуры показан УФ-спектр для пика повидона К-30 в композиции наполнителя, включающей только PE (без других API). В правой части фигуры показан УФ-спектр пика для повидона К-30 в композиции наполнителя, включающей APAP, гвайфенезин и декстрометорфан (но без РЕ). Как показано на фигуре 3, УФ-спектр пика повидона К-30 для композиции наполнителя, содержащей PE, изменился с демонстрацией УФ-максимума около 276 нм. Однако УФ-спектр пика повидона К-30 остался неизменным для композиции без PE. Соответственно, эти данные дополнительно подтверждают, что наблюдаемый распад PE является результатом взаимодействий между повидоном K-30 и PE.

[0132] Аналогичные исследования (представленные на фигурах 1-3) выполняли в отношении композиции наполнителя, содержащей повидон К-12 вместо повидона К-30. Однако в этих исследованиях не наблюдали взаимодействия между повидоном K-12 и PE, что позволяет предположить, что повидон K-12 не вносит заметного вклада в распад PE.

[0133] Пример 3 - Использование антиоксидантов для контроля образования продуктов распада: Для оценки эффекта как ионной силы, так и присутствия иода в отношении формирования пика PE-повидона, получали образцы композиции наполнителя с добавлением иодида калия (KI). Результаты, представленные на фигуре 4, показывают, что добавление KI имел незначительный эффект в отношении образования PE-повидонового пика.

[0134] В частности, на фигуре 4 показаны результаты двух разных образцов композиции наполнителя. Каждый из двух образцов содержал PE, декстрометорфан и 13% повидон К-30. Кроме того, один образец содержал 5% KI и один образец содержал 5% воды. Оба образца исследовали в течение 15 дней при 70°C и показали относительно значительное формирование пика PE-повидона. Таким образом, эти результаты показывают, что добавление KI к композиции наполнителя обеспечивало незначительный эффект в отношении образования PE-повидонового пика по сравнению с композицией наполнителя, содержащей только воду и не содержащую KI.

[0135] Не смотря на то, что добавление KI к композиции наполнителя имело незначительный эффект в отношении образования пика PE-повидона, оно действительно имело эффект в отношении образования других известных PE-родственных веществ (показано на фигуре 5). На фиг.5 показаны два образца композиции наполнителя, исследованные в течение 15 дней при 70°C. Оба образца включали PE, декстрометорфан и 13% повидон К-30. Один из образцов включал только воду, а другой включал KI. Как показано, образец композиции наполнителя с KI показал меньшее образование продуктов распада PE, чем образец композиции наполнителя, содержащий только воду.

[0136] Соответственно, присутствие кислоты не только улучшает стабильность API в композиции наполнителя мягкой желатиновой капсулы, но также необходимо присутствие антиоксиданта, такого как KI, для уменьшения присутствия определенных продуктов распада, которые могут в противном случае способствовать нестабильности API.

[0137] Пример 4 - Ингибирование взаимодействия между API (например, фенилэфрином) и неактивными ингредиентами: Для оценки эффекта pH, концентрации воздуха, пероксида, воды и повидона на образование продукта распада PE (или “PE-ПВП(поливинилпирролидон)”, “PE-повидон”) осуществляли различные исследования. Некоторые результаты этих исследований представлены на фиг.6.

[0138] На фиг.6 представлены данные, показывающие влияние pH (вверху слева), воздуха (вверху справа), пероксида (внизу слева) и воды (внизу справа) на изменение пика повидона K-30 при 70°C. Как показано на фигуре 6, наибольшее влияние на формирование пика PE-повидона оказывает значение pH. В частности, образцы композиции наполнителя, включающие HCl (кислотный pH), вызывали почти 400% снижение изменение PE-повидонового пика по сравнению с композициями наполнителя, включающими гидроксид натрия (основной pH). Ни один из других переменных факторов (воздух, пероксид и/или вода) не вызвал такого сильного эффекта в отношении пика повидона К-30.

[0139] Пример 5 - Исследование влияния pH: После того, как было определено, что значение pH оказывает влияние на стабильность PE, исследовали различные значения pH. Композиции наполнителя получали при различных значениях pH с использованием ацетатного буфера. Образцы исследовали в течение 15 дней при температуре 70°C, результаты представлены на фиг.7.

[0140] На фиг.7 представлены данные трех разных композиций наполнителя. Один из образцов исследовали при значении pH 3,6, второй образец исследовали при значении pH 4,6 и третий образец исследовали при значении pH 5,6. На основании результатов, представленных на фигуре, PE-повидоновый пик прямо пропорционален значению pH композиции наполнителя. В частности, когда pH композиции наполнителя снижается, взаимодействие между повидоном и PE также уменьшается.

[0141] Пример 6 - Добавление кислоты к композиции наполнителя: Результаты исследований, представленные на фигуре 7, показывают, что снижение кислотности композиции наполнителя может снизить распад РЕ. Для снижения кислотности композиции наполнителя, к композиции наполнителя добавляли различные количества 0,1 н HCl и композицию исследовали.

[0142] Различные образцы композиции наполнителя, полученные с различными количествами HCl, подвергали стрессовому воздействию при 70°C и исследовали в течение 15 дней. В частности, получали и исследовали пять различных образцов в течение 15 дней. Все образцы включали PE, декстрометорфан и 13% повидон К-30. Однако пять образцов содержали различные количества HCl: 5% 1,0 н HCl, 3,75% 1,0 н HCl, 2,5% 1,0 н HCl, 0,5% 1,0 н HCl и 5% воды (без HCl). Результаты этих исследований представлены на фиг 8 и описаны ниже.

[0143] Как показано на фигуре 8, композиция наполнителя, включающая только воду (при приблизительно нейтральном pH), показывала наивысший эффект в отношении пика повидона К-30. В то же время, композиция наполнителя, включающая 0,5% 0,1 н HCl, показала немного меньший эффект в отношении пика повидона К-30, а образцы композиции наполнителя, содержащие 2,5%, 3,75% и 5,0% 0,1 н HCl, показали значительно меньшее воздействие на пик повидона К-30.

[0144] Пример 7-9 -Стабильность PE в композиции наполнителя, содержащей кислоту и антиоксиданты: Для контроля и оценки образования всех продуктов распада PE, добавки композиции наполнителя оценивали с использованием композиции наполнителя, включающей только API PE и декстрометорфан. Для контроля эффекта в отношении всех API, присутствующих в сочетании, исследовали различные количества HCl и KI с композицией наполнителя A из таблицы 1 в дополнение к различным антиоксидантам. Также использовали композицию A, поскольку она показала наименьшее количество осаждаемого APAP (описано выше).

[0145] Эти исследования подтверждают, что стабильность PE является максимальной в присутствии HCl. Однако высокая кислотность композиции, в результате добавления HCl, увеличивает образование как 4-аминофенола, так и PE-RS-1 (других PE-родственных продуктов распада). Таким образом, добавление KI в качестве антиоксиданта необходимо, чтобы способствовать контролю уровня этих других описанных выше продуктов распада. Добавление других антиоксидантов показало незначительный эффект в отношении стабильности композиции. Результаты этого исследования представлены на фигурах 9-11 и описаны ниже.

[0146] На фиг.9 показан эффект HCl, KI и дополнительных антиоксидантов в отношении стабильности PE в композиции наполнителя в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. В частности, одиннадцать различных образцов исследовали в течение 20 дней при температуре 70°C. Образцы композиции наполнителя включали композицию наполнителя, содержащую одно из следующего: 2,1% воды; 2,1% HCl (0,25 н); 2,1% KI (25%); 2,1% HCl: KI (0,25 н: 25%); 2,1% HCl (0,125 н); 2,1% KI (12,5%); 2,1% HCl: KI (0,125 н: 12,5%); 2,0% воды и 0,16% пропилгаллата (PG); 2,1% воды и 0,02% бутилированного гидрокситолуола (ВНТ); 2,0% воды и 0,08% бутилированного гидроксианизола (ВНА); или 2,0% воды и 0,02% BHT и 0,08% BHA.

[0147] Только образцы, содержащие HCl, показали соответствующую стабильность PE, сохраняя, по крайней мере, 99 процентов исходного количества PE в процессе исследования. В тоже время, образцы без HCl показали недостаточную стабильность PE в результате потери, по крайней мере, восьми процентов исходного количества PE в течение 20-дневного периода исследования. Эти результаты подтверждают, что композиция наполнителя с более низким значением pH может способствовать минимизации распада PE в мягкой желатиновой капсуле.

[0148] На фиг.10 показано влияние HCl, KI и дополнительных антиоксидантов на образование PE RS-1 в композиции наполнителя в соответствии с другими вариантами осуществления. PE RS-1 представляет собой продукт распада PE. Таким образом, увеличение уровней PE RS-1 указывает на увеличение уровней распада PE. 11 образцов, протестированных в этом исследовании, были такими же, как и образцы, протестированные и представленные на фиг.9. 11 образцов исследовали в течение 20 дней при 70°C. В частности, образцы композиции наполнителя включали композицию наполнителя, содержащую одно из следующего: 2,1% воды; 2,1% HCl (0,25 н); 2,1% KI (25%); 2,1% HCl: KI (0,25 н: 25%); 2,1% HCl (0,125 н); 2,1% KI (12,5%); 2,1% HCl: KI (0,125 н: 12,5%); 2,0% воды и 0,16% пропилгаллата (PG); 2,1% воды и 0,02% бутилированного гидрокситолуола (ВНТ); 2,0% воды и 0,08% бутилированного гидроксианизола (ВНА); или 2,0% воды и 0,02% BHT и 0,08% BHA.

[0149] Результаты на фигуре 10 показывают, что уровни PE RS-1 увеличиваются в композиции наполнителя, содержащей только HCl. Однако в композиции наполнителя, содержащей KI (с HCl или без нее), уровни PE RS-1 остаются относительно низкими. Таким образом, это исследование подтверждает, что присутствие KI в композиции наполнителя может помочь контролировать образование PE RS-1, нежелательного продукта распада PE.

[0150] На фигуре 11 представлено влияние HCl, KI и дополнительных антиоксидантов на образование 4-аминофенола в композиции наполнителя в соответствии с другими вариантами осуществления. Дополнительным примером продукта распада PE является 4-аминофенол. 11 образцов были аналогичны образцам, исследованным на фиг.9 и 10. В частности, образцы композиции наполнителя включали композицию наполнителя, содержащую одно из следующего: 2,1% воды; 2,1% HCl (0,25 н); 2,1% KI (25%); 2,1% HCl: KI (0,25 н:25%); 2,1% HCl (0,125 н); 2,1% KI (12,5%); 2,1% HCl: KI (0,125 н:12,5%); 2,0% воды и 0,16% пропилгаллата; 2,1% воды и 0,02% бутилированного гидрокситолуола (ВНТ); 2,0% воды и 0,08% бутилированного гидроксианизола (ВНА); или 2,0% воды и 0,02% BHT и 0,08% BHA.

[0151] На основании результатов, представленных на фигуре 11, образование 4-аминофенола увеличивается при использовании композиции, содержащей HCl, но не KI. Однако уровень 4-аминофенола остается более низким в композиции, имеющей более высокое значение pH и содержащей KI. Таким образом, аналогично PE RS-1 на фигуре 10, присутствие KI может способствовать контролю образования 4-аминофенола, также как и PE RS-1.

[0152] Пример 10 - Инкапсуляция наполнителей: Композиции наполнителя в соответствии с различными вариантами осуществления инкапсулировали с использованием желатина типа A (свиная кожа) и типа B (кость животного). Композиции наполнителя, инкапсулированные в эти оболочки мягких желатиновых капсул, соответствуют описанным выше вариантам осуществления. В частности, в некоторых вариантах осуществления были исследованы композиции наполнителя, которые демонстрировали подходящую стабильность API в присутствии HCl и KI. Различные образцы мягкой желатиновой капсулы исследовали как при комнатной температуре, так и в режиме ускоренной деградации (50°C и 70°C). Кроме того, образцы мягкой желатиновой капсулы, подвергшиеся стрессовому воздействию при 50°C, исследовали двумя различными способами: стрессовое воздействие в интактном состоянии и стрессовое воздействие при вскрытой капсуле, допускающее воздействие воздуха. В некоторых вариантах осуществления также использовалась композиция, которая подвергалась стрессовому воздействию при 70°C перед инкапсулированием.

[0153] На фигуре 12 продемонстрировано, что мягкие желатиновые капсулы, подвергнутые стрессовому воздействию при 70°C, испытывали быстрый распад PE, независимо от типа композиции наполнителя. На фигуре 12 представлены данные о стабильности PE в композиции наполнителя, исследованной в течение 20 дней при 70°C (левая сторона), и данные о стабильности PE в готовых мягких желатиновых капсулах, исследованных в течение 20 дней при 70°C (правая сторона). Как показано на графике слева, были исследованы три разных образца композиции наполнителя: один, содержащий 2,6 мМ HCl/0,26% KI; один, содержащий 2,6 мМ HCl (0% KI); и один, содержащий 2,6 мМ HCl/0,38% KI. Стабильность PE для каждого из трех образцов была почти идентичной. Эти данные подтверждают вышеуказанное исследование, которое определило, что стабильность PE зависит от значения pH (и обратно пропорциональна pH). Кроме того, стабильность PE композиции наполнителя (неинкапсулированной) не зависит от присутствия KI.

[0154] В правой части фигуры 12, исследовали четыре различных образца мягкой желатиновой капсулы: один из них включает композицию наполнителя, содержащую 2,6 мМ HCl/0,26% KI; один включает композицию наполнителя, содержащую 2,6 мМ HCl (без KI); один включает композицию наполнителя, содержащую 2,6 мМ HCl/0,38% KI; и один включает композицию наполнителя, не содержащую HCl или KI. Все четыре образца испытывали значительный распад PE. Примечательно, что два образца, включающие KI, показали немного худшую стабильность PE, чем два образца, не включающие KI.

[0155] Таким образом, результаты, представленные на фигуре 12, демонстрируют, что композиции наполнителя, включающие HCl и KI, испытывают значительный распад PE после инкапсуляции, даже несмотря на то, что такие композиции продемонстрировали превосходную стабильность до инкапсуляции, что рассмотрено выше. Соответственно, результаты, представленные на фигуре 12, показывают, что инкапсуляция композиции наполнителя некоторым образом изменяет композицию наполнителя, вызывая нестабильность/распад PE.

[0156] Примеры 11-13 - Исследование причин распада PE после инкапсуляции: Основываясь на характере процесса инкапсуляции и используемых химических компонентах, существует три основных фактора, которые потенциально могут вызвать распад PE в результате инкапсуляции: приток воды из оболочки в композицию наполнителя, воздействие воздуха на композицию наполнителя и миграция компонентов в оболочку мягкой желатиновой капсулы из композиции наполнителя. Исследовали каждую из этих возможных причин и данные этих исследований приведены ниже.

[0157] Первую возможную причину, приток воды из оболочки мягкой желатиновой капсулы в композицию наполнителя, исследовали, увеличивая содержание влаги в композиции наполнителя и подвергали стрессовому воздействию при 70°C. На фигуре 13 показано влияние влаги композиции наполнителя на распад PE. В частности, исследовали два разных образца композиции наполнителя: один содержал 2% воды, а другой содержал 10% воды. Оба образца исследовали в течение 15 дней при 70°C. Как показано, результаты на фигуре 13 показывают, что стабильность РЕ не зависит от содержания влаги в композиции наполнителя, поскольку существует небольшое различие в стабильности РЕ между двумя образцами.

[0158] Вторую возможную причину, воздействие воздуха на композицию наполнителя, исследовали путем воздействия на интактные и вскрытые мягкие желатиновые капсулы при 50°C. В частности, на фигуре 14 показано влияние воздействия воздуха на распад PE для мягких желатиновых капсул с HCl и KI, и без этих компонентов. Исследовали четыре различные мягкие желатиновые капсулы: композиция наполнителя без HCl/KI из закрытых мягких желатиновых капсул; композиция наполнителя без HCl/KI из вскрытых мягких желатиновых капсул; композиция наполнителя с HCl и KI из закрытых мягких желатиновых капсул; и композиция наполнителя с HCl и KI из вскрытых мягких желатиновых капсул. Результаты этого исследования представлены на фигуре 14 и демонстрируют отсутствие очевидной корреляции между стабильностью PE и воздействием воздуха. Кроме того, это исследование показывает, что скорость распада мягких желатиновых капсул, содержащих HCl и KI, по существу аналогична скорости распада мягких желатиновых капсул, не содержащих HCl или KI.

[0159] Третью возможную причину, миграцию компонентов композиции наполнителя в оболочку мягкой желатиновой капсулы, исследовали путем изучения миграции HCl из композиции наполнителя в оболочку мягкой желатиновой капсулы. Известно, что гидрофильные компоненты, такие как кислоты, могут быстро мигрировать в оболочки мягких желатиновых капсул. Кроме того, на основании рассмотренных выше исследований, также известно, что распад PE не зависит от KI. Следует отметить, что миграция других API и неактивных ингредиентов не рассматривалась, поскольку скорость распада PE в композиции наполнителя, не содержащего HCl и KI, является такой же до инкапсуляции по сравнению со скоростью распада PE в композиции наполнителя, не содержащей HCl и KI, после инкапсуляции (в готовых мягких желатиновых капсулах).

[0160] Соответственно, исследование миграции HCl из компонентов композиции наполнителя в оболочку мягкой желатиновой капсулы и ее эффекта в отношении распада PE осуществляли путем сравнения pH композиции наполнителя до инкапсуляции и pH композиции наполнителя после инкапсуляции (после извлечения из оболочки мягкой желатиновой капсулы). Исследование показало, что значение pH композиции наполнителя увеличилось примерно на 2 полные единицы. (Для получения более подробной информации смотри примеры.) Кроме того, наибольшим продуктом распада, наблюдаемым в композиции наполнителя (с HCl и KI) после инкапсуляции, был конъюгат PE-муравьиная кислота. Однако результаты показывают, что если значение pH композиции наполнителя поддерживается ниже значения pKa продукта распада (муравьиной кислоты), стабильность PE улучшается. Соответственно, поскольку значение pKa муравьиной кислоты составляет приблизительно 3,75, результаты показывают, что, для улучшения стабильности PE, значение pH композиции наполнителя следует регулировать до уровня ниже 3,75.

[0161] Примеры 14 и 15: Регулирование значения pH композиции наполнителя ниже значения pKa продуктов распада: В свете приведенных выше результатов были проведены различные исследования для контроля значения pH композиции наполнителя и изучения влияния различных уровней pH на стабильность PE. Для стабилизации pH композиции наполнителя, к композиции наполнителя, не содержащей HCl или KI, добавляли различные буферы при различных значениях pH от 2,4 до 4,4 и при концентрациях 25 и 50 мМ и проводили исследование. Все образцы на фигурах 15 и 16 исследовали в течение 15 дней при 70°C.

[0162] На фиг.15 представлено сравнение забуференных композиций наполнителя при различных значениях pH при 25 мМ. В частности, исследовали семь различных образцов композиции наполнителя, включая: 5% воды; 25 мМ HCl; 25 мМ фосфат (pH 2,4); 25 мМ цитрат (pH 3,0); 25 мМ фосфат (pH 3,2); 25 мМ ацетат (pH 3,6); и 25 мМ ацетат (pH 4,4). Как показано на фигуре, результаты значительно различались. Однако ни один из буферов не работал так же как HCl в отношении стабильности PE.

[0163] На фиг.16 показано сравнение забуференной композиции наполнителя при различных значениях pH при концентрации 50 мМ. В данном случае исследовали восемь различных образцов композиции наполнителя, включающих: 5% воды; 50 мМ HCl; 50 мМ фосфат (pH 2,4); 50 мМ цитрат (pH 3,0); 50 мМ фосфат (pH 3,2); 50 мМ ацетат (pH 3,6); и 50 мМ ацетат (pH 4,4); и 50 мМ цитрат (pH 4,4). Как и в случае с результатами, показанными на фиг.15 выше, результаты, в данном случае, являются различными. Однако, хотя HCl имела лучший эффект в отношении стабильности PE, как и в исследовании, показанном на фиг.15, цитрат в концентрации 50 мМ также показал соответствующие результаты.

[0164] Соответственно, введение различных кислотных растворов в композицию наполнителя может улучшить стабильность API в мягкой желатиновой капсуле. Однако ключевым моментом является поддержание значения pH композиции наполнителя ниже значения pKa продуктов распада неактивных ингредиентов, которые могут взаимодействовать с одним или несколькими API. В частности, было обнаружено, что добавление HCl и KI к композиции наполнителя мягкой желатиновой капсулы может улучшить стабильность API, например PE, в мягкой желатиновой капсуле. Поддержание значения pH наполнителя ниже значения pKa ПЭГ и/или продуктов распада повидона может ингибировать взаимодействия между ПЭГ и/или продуктами распада повидона и API, таким образом, улучшить стабильность API.

[0165] Пример 16 - Миграция кислоты из типичной оболочки мягкой желатиновой капсулы в наполнитель: Как описано выше и изображено на фиг.15 и 16, вероятно, что инкапсулированные образцы испытывали миграцию HCl из наполнителя в оболочку мягкой желатиновой капсулы при определенных условиях. Соответственно, значение pH композиции наполнителя сравнивали до и после инкапсуляции, чтобы количественно оценить степень этой миграции HCl. Данные этого исследования представлены ниже в таблице 2. Приведены значения pH двух различных композиций наполнителя - одного без HCl или KI, а другого с HCl.

Композиция pH до инкапсуляции pH после инкапсуляции Композиция наполнителя без HCl или KI 4,6 Данные отсутсвуют Композиция наполнителя с HCl 3,6 5,6

[0166] Пример 17 - Миграция кислоты из оболочки мягкой желатиновой капсулы, содержащей кислотный раствор, в наполнитель: Эффекты равновесия pH в отношении регулирования pH композиции наполнителя оценивали с помощью четырех отдельных композиций наполнителя, каждая из которых содержала 0, 3,75, 7,5 или 15 мМ HCl. Каждый из четырех образцов разливали в сосуд объемом 20 мл (примерно 2 г в каждый сосуд) и оставляли затвердевать и высохнуть. Приблизительно 5 г композиции наполнителя (содержащей как HCl, так и KI) добавляли поверх гелевой смеси в сосуде, и все сосуды помещали на водяную баню при 45°C. Сосуды анализировали в заранее определенное время, результаты которого представлены на фигуре 17. Как показано на фигуре, распад PE в каждом образце напрямую коррелируется с количеством кислоты в желатине. В частности, чем больше HCl присутствует в желатине желатиновой смеси, тем выше стабильность PE композиции наполнителя поверх гелевой смеси. Кроме того, значение pH композиции наполнителя в сосудах обратно пропорционально уровню HCl в геле.

[0167] Вышеприведенное описание, с целью пояснения, было описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления. Однако приведенные выше иллюстративные обсуждения не предназначены для того, чтобы быть исчерпывающими или ограничивать объем изобретения точными раскрытыми формами. С учетом вышеизложенного, возможны различные модификации и вариации. Для лучшего объяснения основ методов и их практического применения были выбраны и описаны варианты осуществления. Таким образом, другие специалисты в данной области техники могут наилучшим образом использовать методы и различные варианты осуществления с различными модификациями, которые подходят для конкретного предполагаемого применения.

[0168] Хотя раскрытие и примеры были полностью описаны со ссылкой на прилагаемые фигуры, следует отметить, что различные изменения и модификации станут очевидными для специалистов в данной области техники. Следует понимать, что такие изменения и модификации включены в объем описания и примеры, определенные формулой изобретения.

Предусмотрены мягкие желатиновые капсулы с улучшенной стабильностью активных фармацевтических ингредиентов и способы их получения. В некоторых вариантах осуществления мягкая желатиновая капсула включает композицию наполнителя и оболочку мягкой желатиновой капсулы. В некоторых вариантах осуществления композиция наполнителя мягкой желатиновой капсулы включает один или несколько активных фармацевтических ингредиентов (API); от 2 до 15% по массе повидона; от 30 до 60% по массе полиэтиленгликоля; и от 0,5 до 5% по массе пропиленгликоля, при этом композиция наполнителя имеет значение pH 3,75 или меньше. В некоторых вариантах осуществления оболочка мягкой желатиновой капсулы изготавливается из композиции оболочки мягкой желатиновой капсулы, содержащей кислотный компонент. 4 н. и 32 з.п. ф-лы, 17 ил., 2 табл., 1 пр.

1. Фармацевтическая мягкая желатиновая капсула, содержащая:

композицию наполнителя, содержащую:

один или несколько активных фармацевтических ингредиентов (API), включающих ибупрофен, фенилэфрин, декстрометорфан, ацетаминофен или гвайфенезин;

от 2 до 15% по массе повидона;

от 30 до 60% по массе полиэтиленгликоля;

от 0,25 до 5% по массе антиолсиданта; и

от 0,5 до 5% по массе пропиленгликоля, при этом композиция наполнителя имеет pH 3,75 или меньше, и

оболочку мягкой желатиновой капсулы, где оболочка мягкой желатиновой капсулы изготовлена из композиции оболочки мягкой желатиновой капсулы, содержащей хлористоводородную (соляную) кислоту.

2. Мягкая желатиновая капсула по п.1, в которой API содержит фенилэфрин.

3. Мягкая желатиновая капсула по п.1 или 2, в которой композиция наполнителя содержит 30% по массе или больше суммарного API.

4. Мягкая желатиновая капсула по любому из пп.1-3, содержащая 60% по массе или меньше суммарного API.

5. Мягкая желатиновая капсула по любому из пп.1-4, в которой повидон включает одно или несколько из следующих веществ: повидон К-12 и повидон К-30.

6. Мягкая желатиновая капсула по любому из пп.1-5, в которой повидон включает повидон К-30.

7. Мягкая желатиновая капсула по любому из пп.1-6, в которой полиэтиленгликоль включает ПЭГ 400.

8. Мягкая желатиновая капсула по любому из пп.1-7, в которой композиция наполнителя содержит от 0,5 мас.% до 1,0 мас.% 0,5 н соляной кислоты.

9. Мягкая желатиновая капсула по любому из пп.1-8, где антиоксидант содержит от 1 мас.% до 2 мас.% 25% иодида калия.

10. Композиция наполнителя для мягкой желатиновой капсулы, включающая:

один или несколько активных фармацевтических ингредиентов (API), включающих по меньшей мере один из ибупрофена, фенилэфрина, декстрометорфана, ацетаминофена и гвайфенезина,

от 2 мас.% до 15 мас.% повидона,

от 30 мас.% до 60 мас.% полиэтиленгликоля

от 0,25 до 5 мас.% антиоксиданта, и

от 0,5 мас.% до 5 мас.% пропиленгликоля,

причем композиция наполнителя имеет значение pH, составляющее 3,75 или меньше.

11. Композиция по п.10, в которой одно или несколько API включает фенилэфрин.

12. Композиция по п.10 или 11, содержащая 30 мас.% или больше суммарного API.

13. Композиция по любому из пп.10-12, содержащая 60 мас.% или меньше суммарного API.

14. Композиция по любому из пп.10-13, в которой повидон включает, по меньшей мере, одно из следующих веществ: повидон К-12 и повидон К-30.

15. Композиция по любому из пп.10-14, в которой повидон включает повидон К-30.

16. Композиция по любому из пп.10-15, в которой полиэтиленгликоль включает ПЭГ 400.

17. Композиция по любому из пп.10-16, в которой значение pH, составляющее 3,75 или меньше, достигается подмешиванием соляной кислоты к композиции наполнителя.

18. Композиция по любому из пп.10-17, содержащая от 1 мас.% до 2 мас.% 25% иодида калия.

19. Способ получения композиции наполнителя для мягкой желатиновой капсулы, включающий:

объединение от 30 мас.% до 60 мас.% полиэтиленгликоля, от 0,25 до 5 мас.% антиоксиданта, от 0,5 до 5 мас.% пропиленгликоля, от 2 до 15 мас.% повидона, одного или нескольких активных фармацевтических ингредиентов (API), включающих ибупрофен, фенилэфрин, декстрометорфан, ацетаминофен или гвайфенезин и кислотного компонента для достижения pH 3,75 или меньше композиции наполнителя.

20. Способ по п.19, в котором API содержит фенилэфрин.

21. Способ по п.19 или 20, содержащий 30 мас.% или больше API.

22. Способ по любому из пп. 19-21, включающий 60 мас.% или меньше API.

23. Способ по любому из пп.19-22, в котором повидон включает одно или несколько из следующих веществ: повидон К-12 и повидон К-30.

24. Способ по любому из пп.19-23, в котором повидон включает повидон К-30.

25. Способ по любому из пп.19-24, в котором полиэтиленгликоль включает ПЭГ 400.

26. Способ по любому из пп.19-25, в котором кислотный компонент включает от 0,5 мас.% до 1,0 мас.% 0,5 н соляной кислоты.

27. Способ по любому из пп.19-26, включающий от 1 мас.% до 2 мас.% 25% иодида калия.

28. Способ получения мягкой желатиновой капсула, включающий:

объединение от 30 до 60 мас.% полиэтиленгликоля, от 0,25 до 5 мас.% антиоксиданта от 0,5 до 5 мас.% пропиленгликоля, от 2 до 15 мас.% повидона, одного или нескольких активных фармацевтических ингредиентов (API), включающих ибупрофен, фенилэфрин, декстрометорфан, ацетаминофен или гвайфенезин и кислотного компонента с образованием наполнителя, имеющего pH 3,75 или меньше; и

инкапсулирование наполнителя в оболочку мягкой желатиновой капсулы с образованием мягкой желатиновой капсулы, где оболочка мягкой желатиновой капсулы изготовлена из композиции оболочки мягкой желатиновой капсулы, содержащей соляную кислоту.

29. Способ по п.28, в котором API содержит фенилэфрин.

30. Способ по п. 28 или 29, включающий 30 мас.% или больше API.

31. Способ по любому из пп.28-30, включающий 60 мас.% или меньше API.

32. Способ по любому из пп.28-31, в котором повидон включает одно или несколько из следующих веществ: повидон К-12 и повидон К-30.

33. Способ по любому из пп.28-32, в котором повидон включает повидон К-30.

34. Способ по любому из пп.28-33, в котором полиэтиленгликоль включает ПЭГ 400.

35. Способ по любому из пп.28-34, в котором добавление кислоты включает от 0,5 мас.% до 1,0 мас.% 0,5 н соляной кислоты.

36. Способ по любому из пп.28-35, в котором антиоксидант включает от 1 мас.% до 2 мас.% 25% иодида калия.