СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2024 года по МПК A61K39/02 G01N33/50 A61P37/02 

Изобретение относится к области медицины, а именно терапии, и может быть использовано в клинической практике для иммунокоррекции при различных заболеваниях [A61K 31/715, A61K 31/739, A61K 38/00, A61K 39/00, A61P 37/02].

Из уровня техники известна ИММУНОГЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ ПРЕЗЕНТАЦИИ МНОЖЕСТВЕННЫХ АНТИГЕНОВ, ОТНОСЯЩИЕСЯ К НЕЙ СПОСОБЫ И ПРИМЕНЕНИЯ [RU2619176, опубл. 12.05.2017], которая содержит по меньшей мере один антигенный полисахарид, по меньшей мере один пептидный или полипептидный антиген и по меньшей мере одну комплементарную пару аффинных молекул, при этом первая аффинная молекула связана с по меньшей мере одним антигенным полисахаридом, а комплементарная аффинная молекула связана с по меньшей мере одним пептидным или полипептидным антигеном, причем первая аффинная молекула связывается с комплементарной аффинной молекулой для соединения пептидного или полипептидного антигена и антигенного полисахарида. Изобретение позволяет вызывать как гуморальные, так и клеточные иммунные ответы в отношении одного или множественных антигенов одновременно. Согласно конкретным вариантам осуществления полисахарид представляет собой пневмококковый капсульный полисахарид, пневмококковый полисахарид клеточной стенки или Vi полисахарид Salmonella typhi.

Также известна ВАКЦИНА БРЮШНОТИФОЗНАЯ ВИ-ПОЛИСАХАРИДНАЯ ЖИДКАЯ [Д.К. Новиков, П.Д.Новиков, Н.Д.Титова. Иммунокоррекция, иммунопрофилактика, иммунореабилитация. Витебск, ВГМУ, 2006, С. 143.], представляющая собой раствор очищенного капсульного полисахарида Salmonella typhi. В 0,5 мл содержится 0,025 мг очищенного капсульного Vi-полисахарида и консервант фенол. Вакцинация приводит к быстрому (через 1-2 недели) развитию невосприимчивости к инфекции, сохраняющейся в течение 3 лет. Показаниями к применению является профилактика брюшного тифа у взрослых и детей старше 3 лет. Способ применения вакцины включает режим дозирования 0,5 мл п/к однократно, при этом ревакцинация предписана через 3 года той же дозой. Также заявлен Тифим Ви: Очищенный капсулярный Vi-полисахарид Salmonella typhi (0,025 мг/мл) и консервант фенол. Вакцинация обеспечивает формирование иммунитета к Salmonella typhi у 75%, сохраняющегося не менее 3 лет. Способ применения вакцины включает режим дозирования 0,5 мл п/к или в/м однократно, ревакцинация предписана через 3 года той же дозой.

Также известна БАКТЕРИАЛЬНАЯ ПОЛИСАХАРИДНО-БЕЛКОВАЯ КОНЪЮГИРОВАННАЯ ВАКЦИНА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОВЕРХНОСТНОГО АНТИГЕНА ВИРУСА ГЕПАТИТА В В КАЧЕСТВЕ БЕЛКА-НОСИТЕЛЯ И СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ПОЛИСАХАРИДНО-БЕЛКОВОЙ КОНЪЮГИРОВАННОЙ ВАКЦИНЫ [CN104383532, опубл. 04.03.2015], отличающаяся тем, что белок, содержащийся в вакцине, представляет собой поверхностный антиген гепатита В, а бактериальный полисахарид, содержащийся в вакцине, выбран из полисахаридов гриппа типа b Haemophilus, полисахариды нейссерийного менингококка серогрупп А, С, Y, W135 полисахариды Salmonella typhi типа VI, стрептококки группы В Ia, Ib, II, III, V, пневмококковая сыворотка типов 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F, Salmonella paratyphi. Способ предполагает применение поверхностного антигена гепатита В в качестве конъюгированной вакцины с бактериальным полисахаридным белком, которая характеризуется тем, что: описанная вакцина представляет собой жидкую форму, твердую гранулу, полутвердую форму или жидкую форму; комбинированные препараты с твердыми гранулами.

Недостатками вышеперечисленных аналогов является ограниченность применения (решаются задачи профилактики и лечения ограниченного количества заболеваний, в частности брюшного тифа или гепатита В, в то время как другие заболевания, в том числе хронические, не рассматриваются), а также отсутствие детального описания способов и режимов применения предложенных вакцин, что не позволяет специалисту с высокой точностью назначать коррекцию клеточного иммунитета до заданных значений.

Наиболее близким по технической сущности является способ, описанный в источнике СТИМУЛЯЦИЯ РЕАКЦИЙ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА И ЕЕ ВЛИЯНИЕ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ ПРИ БЕСПЛОДИИ, АССОЦИИРОВАННОМ С ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ [Ковин Е.П., Левицкая Д.С., Костарной А.В., Ганчева П.Г. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019. Т. 18, № 4. С. 44-51], при этом способ включает проведение общего анализа крови с лейкоцитарной формулой, НСТ-тест, гистологическое исследование эндометрия, иммунный статус (12 показателей), определение уровня цитокинов - интерлейкинов (IL-1b, IL6), TNFa в менструальной крови, далее курс лечения Пирогеналом: 20-40-60-80-60-60-60 мкг в/м через 2 сут, физиотерапевтическое лечение. При хроническом эндометрите выявлено повышение концентрации провоспалительных цитокинов в менструальной крови от 3 раз до 200 раз, снижение иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (CD4/CD8) у 2/3 пациенток и восстановление его до нормы при лечении Пирогеналом. После лечения Пирогеналом совместно с физиотерапевтическим лечением наступила беременность у 55% пациенток с хроническим эндометритом и бесплодием свыше 3 лет.

Основной технической проблемой прототипа является ограниченность области применения предложенного способа, в котором решается задача лечения только от хронического эндометрита и бесплодия, при этом хронические заболевания других систем организма не рассматриваются, что в общем случае не позволяет достичь высокой эффективности и точности назначения лечения при иных хронических заболеваниях.

Задачей изобретения является устранение недостатков прототипа.

Техническим результатом изобретения является повышение точности назначения лечения для коррекции клеточного иммунитета при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях.

Указанный технический результат достигается за счет того, что способ лечения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, включающий забор венозной крови пациента, определение исходного значения иммунорегуляторного индекса, определение лечащим врачом целевого значения иммунорегуляторного индекса, назначение препарата Пирогенал, определение после первичного курса лечения препаратом Пирогенал контрольного значения иммунорегуляторного индекса, отличающийся тем, что после определения контрольного значения иммунорегуляторного индекса определяют значение отзывчивости иммунитета на курсовое лечение как разность между контрольным и исходным значениями иммунорегуляторного индекса, далее определяют коэффициент достижения целевого значения иммунорегуляторного индекса как разность между целевым значением иммунорегуляторного индекса и суммой исходного значения иммунорегуляторного индекса и значением отзывчивости иммунитета на курсовое лечение, деленную на значение отзывчивости иммунитета на курсовое лечение, и производят расчет параметров дальнейшего курса лечения, в качестве которых выступают длительность дальнейшего курса лечения и дозировка препарата, с учетом коэффициента достижения целевого значения иммунорегуляторного индекса:

- если максимальная суточная доза при приеме препарата превышает 100 мкг, то длительность дальнейшего курса и дозировка препарата рассчитываются по формулам ДДК = ДПК * К, ДзДК = ДзПК;

- если максимальная суточная доза при приеме препарата не превышает 100 мкг, то длительность дальнейшего курса и дозировка препарата рассчитываются по формулам ДДК = ДПК, ДзДК = ДзПК * К,

где ДДК – длительность дальнейшего курса,

ДПК – длительность первичного курса,

ДзДК – дозировка дальнейшего курса,

ДзПК – дозировка первичного курса,

К – коэффициент достижения целевого значения иммунорегуляторного индекса.

Осуществление изобретения.

Иммунитет — это система организма, защищающая человека от инфекций и различных заболеваний (онкологические, аутоиммунные и др.). Главными клетками иммунной защиты являются лимфоциты, которые обеспечивают как гуморальный, так и клеточный иммунитет.

Лимфоциты делятся на 3 вида (популяции) в зависимости от выполняемых функций: В-клетки, Т-клетки и NK-клетки. Основной популяцией являются Т-клетки, представляющие собой до 80% от общего числа лимфоцитов. В свою очередь, Т-лимфоциты делятся на 2 основные субпопуляции: Т-киллеры (цитотоксические клетки) и Т-хелперы (клетки-помощники).

Каждая из субпопуляций в норме имеет на своей поверхности различные молекулы-антигены. Помимо общих антигенов, каждая субпопуляция имеет на поверхности, то есть экспрессирует, специфический только для нее антиген. Для Т-киллеров это CD8+, а для Т-хелперов CD4+. Эти молекулы делают эти клетки узнаваемыми среди других, что позволяет использовать это при комплексном анализе иммунного статуса.

Одним из основных лабораторных показателей удовлетворительного состояния иммунной системы является иммунорегуляторный индекс (далее – ИРИ). ИРИ представляет собой соотношение CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, определяется с целью количественной оценки клеток в крови, является одним из показателей адаптивности клеточного иммунитета и позволяет дать объективную оценку иммунному ответу.

Настоящее техническое решение относится к способу повышения ИРИ путем применения очищенных бактериальных полисахаридов, а именно введения в организм человека препарата, содержащего в качестве действующего вещества липополисахарид Salmonella typhi.

Повышение ИРИ осуществляется с целью уменьшения тяжести течения заболевания, повышения чувствительности к антибактериальной терапии и уменьшения количества рецидивов вплоть до достижения длительной и устойчивой ремиссии хронических инфекционно-воспалительных заболеваний.

Практическая задача предлагаемого способа состоит в предоставлении лечащему врачу прозрачного инструмента коррекции клеточного иммунитета при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях, и инструкций по его использованию.

Такими заболеваниями являются хронические инфекционно-воспалительные заболевания (хронические простатит, синусит, цистит, бронхит и другие), рецидивирующие грибковые и гнойничковые заболевания, частые ОРВИ, туберкулез, а также состояния, вызванные терапией лекарственными препаратами-иммунодепрессантами.

Для реализации предлагаемого способа у пациента производят забор венозной крови, определяют субпопуляционный состав лимфоцитов, определяют соотношение CD4+/CD8+ и таким образом вычисляют исходное значение ИРИ.

Далее лечащий врач определяет целевое значение ИРИ, то есть значение, при котором предполагается достигнуть наилучших при текущем состоянии пациента показателей клеточного иммунитета (клинические наблюдения показали, что в общем случае оптимальным для лечения упомянутых хронических болезней является значение ИРИ не менее 1,9).

Назначают препарат Пирогенал курсом с начальной дозой 2,5 мкг, затем повышая дозу с каждой последующей инъекцией на 2,5…5,0 мкг, курс 10…30 инъекций.

После первичного курса лечения делают контрольную иммунограмму и определяют контрольное значение ИРИ.

Определяют отзывчивость иммунитета на курсовое лечение как величину достоверного сдвига клеточного состава, выражающуюся в изменении исходного значения ИРИ не менее чем на 10% после курса лечения:

ОИКЛ = КИРИ – ИИРИ, (1)

при этом КИРИ/ИИРИ – 1 ≥ 0,1,

где ОИКЛ – отзывчивость иммунитета на курсовое лечение,

КИРИ – контрольное значение ИРИ,

ИИРИ – исходное значение ИРИ.

Далее определяют коэффициент достижения целевого значения ИРИ как соотношение:

К = (ЦИРИ – (ИИРИ + ОИКЛ))/ОИКЛ, (2),

где К – коэффициент достижения целевого значения ИРИ,

ЦИРИ – целевое значение ИРИ.

Упомянутый коэффициент К соответствует отношению длительности (либо дозировки) дальнейшего курса приема с целью достижения ЦИРИ препарата Пирогенал к длительности (дозировке) первичного курса его приема (в случае недостижения ЦИРИ по окончании первичного курса приема), с учетом ограничения максимальной суточной дозы 100 мкг (в соответствии с инструкцией к препарату):

- если максимальная суточная доза при приеме препарата в соответствии с вышеприведенной схемой приема потенциально превысит 100 мкг, то длительность дальнейшего курса и дозировка препарата рассчитываются по формуле:

ДДК = ДПК * К,

ДзДК = ДзПК, (3),

где ДДК – длительность дальнейшего курса,

ДПК – длительность первичного курса,

ДзДК – дозировка дальнейшего курса,

ДзПК – дозировка первичного курса;

- если максимальная суточная доза при приеме препарата в соответствии с вышеприведенной схемой приема потенциально не превысит 100 мкг, то длительность дальнейшего курса и дозировка препарата рассчитываются по формуле:

ДДК = ДПК,

ДзДК = ДзПК * К. (4)

В частности, вычисления по формулам (1)…(4) для достижения технического результата заявленного способа могут быть реализованы на специальных программно-аппаратных комплексах, калькуляторе, счетах и других возможных вычислительных средствах.

Заявленный технический результат – повышение точности назначения лечения для коррекции клеточного иммунитета при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях– достигается за счет совместного учета при назначении дальнейшего курса лечения исходного, контрольного и целевого значений иммунорегуляторного индекса, значения отзывчивости иммунитета на курсовое лечение, а также использования при расчете параметров дальнейшего курса лечения коэффициента достижения целевого значения иммунорегуляторного индекса.

Примеры достижения технического результата.

Пример 1.

У пациента В., диагноз «хронический тонзиллит», за полугодовой период наблюдения фиксировались обострения 1 раз в 6 недель, производили забор венозной крови в количестве 7 мл в вакуумную пробирку с ЭДТА, которую помещали в контейнер для проб проточного цитометра типа Navios, определяли субпопуляционный состав лимфоцитов, в том числе CD4+ и CD8+, вычисляли их соотношение и таким образом получали исходное значение ИРИ, которое составило 1,45.

Лечащий врач определил целевое значение ИРИ равным 1,7.

Назначили препарат Пирогенал внутримышечно один раз в сутки через день курсом с начальной дозой 2,5 мкг, затем повышая дозу с каждой последующей инъекцией на 5,0 мкг, курс составил 12 инъекций, при этом максимальная разовая доза препарата не превышала 100 мкг.

После первичного курса лечения сделали контрольную иммунограмму и определили контрольное значение ИРИ, которое составило 1,7, то есть было достигнуто целевое значение ИРИ.

По формуле (1) вычислили значение отзывчивости иммунитета на курсовое лечение, которое составило 0,25, при этом повышение исходного значения ИРИ составило 17,2%, что свидетельствовало о достоверности расчетов и высокой точности назначения лечения как технического результата настоящего изобретения.

По итогам достижения целевого значения ИРИ при последующем полугодовом наблюдении обострений хронического тонзиллита выявлено не было.

Пример 2.

У пациента Д., диагноз «хронический бронхит», за полугодовой период наблюдения фиксировались обострения 1 раз в 10 недель, производили забор венозной крови в количестве 6 мл в вакуумную пробирку с ЭДТА, которую помещали в контейнер для проб проточного цитометра типа Navios, определяли субпопуляционный состав лимфоцитов, в том числе CD4+ и CD8+, вычисляли их соотношение и таким образом получали исходное значение ИРИ, которое составило 1,6.

Лечащий врач определил целевое значение ИРИ равным 2,1.

Назначили препарат Пирогенал внутримышечно один раз в сутки через день курсом с начальной дозой 2,5 мкг, затем повышая дозу с каждой последующей инъекцией на 3,5 мкг, курс составил 16 инъекций.

После первичного курса лечения сделали контрольную иммунограмму и определили контрольное значение ИРИ, которое составило 1,8.

По формуле (1) вычислили значение отзывчивости иммунитета на курсовое лечение, которое составило 0,2, при этом повышение исходного значения ИРИ составило 12,5%, что свидетельствовало об эффективности текущего лечения данного пациента.

При этом целевое значение ИРИ, заданное на уровне 2,1, не достигалось, поэтому по соотношению (2) вычислили значение коэффициента К, которое составило 1,5, и далее для достижения целевого значения ИРИ в соответствии с соотношением (4) увеличили в 1,5 раза дозировку препарата Пирогенал и продолжили лечение с сохранением длительности курса, при этом максимальная разовая доза препарата не превышала 100 мкг.

По окончании повторного курса лечения сделали контрольную иммунограмму и определили контрольное значение ИРИ, которое составило 2,1. Таким образом, было достигнуто целевое значение ИРИ, что подтвердило достоверность расчетов и высокую точность назначения лечения как технического результата настоящего изобретения.

По итогам достижения целевого значения ИРИ при последующем полугодовом наблюдении обострений хронического бронхита выявлено не было.

В 2021-2022 гг. авторами изобретения на базе медицинского учреждения наблюдалась контрольная группа пациентов из 280 человек с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями (хронические простатит, синусит, цистит, бронхит), а также рецидивирующими грибковыми и гнойничковыми заболеваниями. Обострения заболеваний фиксировались не реже 1 раза в 3 месяца.

Все члены контрольной группы обладали различным базовым иммунитетом, что характеризовалось широким разбросом исходных значений ИРИ (от 1,2 до 2,0). В зависимости от формы и степени тяжести диагностированного заболевания указанным пациентам лечащими врачами назначалась соответствующая терапия с определением целевого значения ИРИ.

В соответствии с описанием настоящего изобретения каждому пациенту вводили препарат Пирогенал с дозировкой и длительностью курса, назначенными лечащим врачом, со снятием на промежуточном этапе контрольных иммунограмм и соответствующей корректировкой курса приема препарата.

В 97,5% случаев по окончании повторного курса лечения контрольные иммунограммы показали достижение в соответствии с предложенным способом целевого значения ИРИ у членов контрольной группы пациентов.

По итогам достижения целевых значений ИРИ при последующем полугодовом наблюдении после окончания курса лечения у 94% членов контрольной группы обострений хронических заболеваний выявлено не было.

Изобретение относится к области медицины, а именно терапии, и может быть использовано для лечения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний. Осуществляют забор крови пациента и определение исходного значения иммунорегуляторного индекса (ИРИ). Проводят первичный курс лечения препаратом Пирогенал, после которого определяют контрольное значение ИРИ и значение отзывчивости иммунитета на курсовое лечение. Далее определяют коэффициент достижения целевого значения иммунорегуляторного индекса и производят расчет параметров дальнейшего курса лечения, в качестве которых выступают длительность дальнейшего курса лечения и дозировка препарата, с учетом коэффициента достижения целевого значения иммунорегуляторного индекса. Способ позволяет повысить эффективность лечения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний путем повышения точности назначения лечения для коррекции клеточного иммунитета за счет оценки совокупности наиболее значимых показателей. 2 пр.

Способ лечения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, включающий забор венозной крови пациента, определение исходного значения иммунорегуляторного индекса, определение лечащим врачом целевого значения иммунорегуляторного индекса, назначение препарата Пирогенал, определение после первичного курса лечения препаратом Пирогенал контрольного значения иммунорегуляторного индекса, отличающийся тем, что после определения контрольного значения иммунорегуляторного индекса определяют значение отзывчивости иммунитета на курсовое лечение как разность между контрольным и исходным значениями иммунорегуляторного индекса, далее определяют коэффициент достижения целевого значения иммунорегуляторного индекса как разность между целевым значением иммунорегуляторного индекса и суммой исходного значения иммунорегуляторного индекса и значением отзывчивости иммунитета на курсовое лечение, деленную на значение отзывчивости иммунитета на курсовое лечение, и производят расчет параметров дальнейшего курса лечения, в качестве которых выступают длительность дальнейшего курса лечения и дозировка препарата, с учетом коэффициента достижения целевого значения иммунорегуляторного индекса:

- если максимальная суточная доза при приеме препарата превышает 100 мкг, то длительность дальнейшего курса и дозировку препарата рассчитывают по формулам ДДК = ДПК ⋅ К, ДзДК = ДзПК;

- если максимальная суточная доза при приеме препарата не превышает 100 мкг, то длительность дальнейшего курса и дозировку препарата рассчитывают по формулам ДДК = ДПК, ДзДК = ДзПК ⋅ К,

где ДДК – длительность дальнейшего курса,

ДПК – длительность первичного курса,

ДзДК – дозировка дальнейшего курса,

ДзПК – дозировка первичного курса,

К – коэффициент достижения целевого значения иммунорегуляторного индекса.