Способ получения гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты Российский патент 2024 года по МПК C07C241/04 C07C243/26 C07F9/53 A61K31/66 A61P25/00 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты (ГДФУК, МНН «Фосфабензид») формулы:

Гидразид дифенилфосфинилуксусной кислоты обладает нейротропными, транквилизирующими, антиалкогольными, антидепрессивными и противоэпилептическими свойствами (Приказ МЗ РФ №212 от 20.07.95.).

Из уровня техники известно несколько способов получения Фосфабензида.

В Журнале общей химии 1967 года описан способ получения ГДФУК путем взаимодействия дифенилхлорфосфина формулы с этиловым спиртом, в токе инертного газа, в инертном растворителе диэтиловом эфире и в присутствии основания, в качестве которого используют триэтиламин, при температуре -10÷5°С, образовавшийся осадок солянокислого триэтиламина отфильтровывают, растворитель отгоняют (Разумов А.И., Позняк Р.Л., Брудная К.Б., Берим М.Г., Слепова Р.И., Туктарова Ш.З., Ржевская Г.Ф. // ЖОХ. 1967. Т. 37. Вып. 2. С. 421-424.). Перегонкой остатка выделяют эфир дифенилфосфинистой кислоты формулы (С₆Н₅)₂РОС₂Н₅, и подвергают его взаимодействию с этиловым эфиром хлоруксусной кислоты при температуре бани 40÷50°С постепенно увеличивая ее до 150°С. После прекращения выделения хлористого этила реакционную массу охлаждают до комнатной температуры. Выпавший кристаллический продукт представляет собой этиловый эфир дифенилфосфинилуксусной кислоты формулы (С₆Н₅)₂Р(O)СН₂С(O)ОС₂Н₅. Эфир нагревают с гидразин-гидратом при 120°С. Затем избыток гидразин-гидрата удаляют, а целевой продукт гидразид дифенилфосфинилуксусной кислоты выделяют высаживанием в этанол. Выход целевого продукта на последней стадии составляет 66%.

Недостатками указанного способа являются сложность технологического процесса, заключающаяся в необходимости наличия инертной среды, выделения эфира диэтилфосфинистой кислоты, который чрезвычайно легко окисляется, поэтому требует при работе с ним определенных условий и низкий выход целевого продукта.

Наиболее близким по технической сущности является способ получения гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты формулы (C₆H₅)₂P(O)CH₂C(O)NHNH₂ путем взаимодействия дифенилхлорфосфина с оксидом этилена в токе инертного газа (N₂, СО₂) в среде этилхлорацетата, при температуре от -5 до +5°С с последующим нагреванием полученной реакционной массы при 100-140°С и обработкой ее гидразин-гидратом при температуре не выше 40°С. Выпавшие белые кристаллы отфильтровывают и очищают перекристаллизацией из этанола (А.с. СССР №467593, С07С 243/26 (2006.01), C07F 9/50 (2006.01), 1991). Выход целевого продукта составляет 70%.

Недостатками указанного способа являются сложность и энергозатратность процесса (синтез ГДФУК протекает как при низких (от -5 до +5°С), так и при высоких температурах (100-140°С) и с использованием инертной среды) и недостаточно высокий выход целевого продукта. Кроме того, при синтезе используется окись этилена, которая огне- и взрывоопасна, поэтому при работе с ней необходимы повышенные требования к пожаро- и взрывозащищенности оборудования и персонала.

Технической проблемой является разработка простого способа получения гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты с высоким выходом целевого продукта при меньших энергозатратах.

В одном аспекте изобретения раскрыт способ получения гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты, в котором сначала к дифенилфосфиноксиду в одном из растворителей: хлороформе, хлористом метилене или бензоле, последовательно добавляют диизопропилэтиламин, триметилхлорсилан и эфир хлор- или бромуксусной кислоты XCH₂COOR, где R=-CH₃, -С₂Н₅, X=-Cl, -Br, и ведут реакцию до получения эфира дифенилфосфинилуксусной кислоты, реакционную массу промывают водой, затем добавляют гидразин и перемешивают до образования кристаллического осадка гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты, вакуумируют для удаления легколетучих компонентов, осадок отделяют и перекристаллизовывают.

В других аспектах изобретения раскрыто, что реакцию образования эфира дифенилфосфинилуксусной кислоты проводят в течение 90 минут, осадок гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты перекристаллизовывают из этанола.

Решение технической проблемы позволяет получать гидразид дифенилфосфинилуксусной кислоты с высоким выходом (в среднем 80%) при меньших энергозатратах, т.к. синтез осуществляется при нормальных условиях.

Синтез ГДФУК протекает по следующей схеме.

В качестве исходного реагента используют дифенилфосфиноксид (1), который реагирует с триметилхлорсиланом (2) в присутствии диизопропилэтиламина (3) с образованием триметилсилилового эфира дифенилфосфиноксида, который при взаимодействии с эфиром хлор- или бромуксусной кислоты (4) образует эфир дифенилфосфинилуксусной кислоты (5). Затем в результате реакции эфира дифенилфосфинилуксусной кислоты (5) с гидразином образуется гидразид дифенилфосфинилуксусной кислоты (6).

Краткая характеристика реагентов, используемых в заявляемом способе: Дифенилфосфиноксид (1) - (C₆H₅)₂РОН, белый порошок, температура плавления - 50-52°С.

Триметилхлорсилан (2) - (CH₃)₃SiCl, бесцветная жидкость, температура плавления -57,7°С, температура кипения - 57,3°С, плотность - d 0,854 г/см³, смешивается с апротонными растворителями такими как гексан, бензол, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, хлороформ, дихлорметан, этилацетат и др.

Диизопропилэтиламин (3) - C₂H₅N(СН(CH₃)₂)₂, бесцветная жидкость, температура плавления - 46°С, температура кипения 127°С, плотность - d 0,742 г/см³.

Метиловый эфир хлоруксусной кислоты (4а) - ClCH₂COOCH₃, жидкость с резким запахом. Молярная масса: 108,52 г/моль. Плотность: 1,238 г/см³. Температура кипения 129°С.

Этиловый эфир хлоруксусной кислоты (4б) - ClCH₂COOC₂H₅, жидкость с резким запахом. Молярная масса: 122,55 г/моль. Плотность: 1,145 г/см³. Температура кипения 144,2°С.

Метиловый эфир бромуксусной кислоты (4в) - BrCH₂COOCH₃, жидкость с резким запахом. Молярная масса: 152,97 г/моль. Плотность: 1,616 г/см³. Температура кипения 52°С.

Этиловый эфир бромуксусной кислоты (4 г) - BrCH₂COOC₂H₅, жидкость с резким запахом. Молярная масса: 167.00 r/моль. Плотность: 1,506 г/см³. Температура кипения 159°С.

Гидразин NH₂NH₂ - бесцветная, сильно гигроскопичная жидкость, с неприятным запахом. Смешивается в любых соотношениях с водой, жидким аммиаком, этанолом; плохо растворяется в неполярных растворителях. Плотность - 1,01 г/см³, температура кипения 114°С, температура плавления 2°С.

Изобретение иллюстрируют следующие примеры конкретного выполнения.

Пример 1.

В колбу загружают дифенилфосфиноксид (1) 17 г (0,0841) в хлороформе, последовательно добавляют 11 г (0,0924 моль) диизопропилэтиламина (3), 10 г (0,0924 моль) триметилхлорсилана (2) и 10,95 г (0,1009 моль) этилбромацетата (4 г) и перемешивают в течение примерно 90 минут. Температуру реакции поддерживают 25±2°С. Полученную реакционную массу промывают водой для удаления соли диизопропилэтиламина и остаточных реагентов. Затем к образовавшемуся этиловому эфиру дифенилфосфинилуксусной кислоты (5) добавляют 12,54 г (0,3921 моль) гидразина и перемешивают до выпадения белого осадка гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты (6), удаляют легколетучие компоненты вакуумированием, осадок отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из этилового спирта.

Выход ГДФУК (6) составляет 19,13 г (83%).

Температура плавления: 159-160°С.

Структуру полученного ГДФУК подтверждали спектрами ЯМР, ИК спектрами и элементным анализом.

Спектры ЯМR ¹H соединений записывали на спектрометре "Bruker-AVANCE-400" с рабочей частотой 400.13 МГц и "Bruker-AVANCE-600" с рабочей частотой 600.13 МГц Химические сдвиги приведены в 5-шкале.

Спектры ЯМР ³¹Р записаны на том же приборе с рабочей чистотой 162 МГц. В качестве внутреннего стандарта использовали остаточные сигналы ДМСО-d₆.

ИК-спектры для всех соединений регистрировали на Фурье спектрометре Perkin ElmerSpectrum 65 в области волновых чисел 4500 400 см^-1.

Элементный анализ проводили на элементном анализаторе CHNS/0 2400.

Температуру плавления определяли на столике Boetius.

Структура подтверждена:

Спектр ЯМР ¹H (DMSO-d6, δ5, м. д., J/Гц): 3.44 (д, 2Н, PCH₂, ³J_HH=14.0 Гц), 4.17(с, 2Н, NH₂), 7.46-7.53 (м, 6Н, Ph), 7.74-7.77 (м, 4Н, Ph), 9.01(с, Н, NH).

Спектр ЯМР ³¹Р (DMSO-d6): δP 26.68 м.д.

ИК(KBr, ν, см-1): 1183 (Р=O), 1663(С=O), 2893-3434 (NH).

Элементный анализ: Найдено, %: С 61.31; Н 5.51; N 10.21; Р 11.29; C₁₄H₁₅N₂O₂P. Вычислено, %: С 61.29; Н 5.48; N 10.23; Р 11.27.

Пример 2 аналогичен примеру 1, в качестве растворителя используют хлористый метилен, а в качестве реагента 4 - этилхлорацетат (46)

Выход ГДФУК (6) составляет 13,96 г (75%).

Температура плавления: 159-160°С.

Структура подтверждена:

Спектр ЯМР ¹H (DMSO-d6, δ5, м. д., J/Гц): 3.39 (д, 2Н, PCH₂, J_HH=13.9 Гц), 4.19 (с, 2Н, NH₂), 7.45-7.57 (м, 6Н, Ph), 7.73-7.76 (м, 4Н, Ph), 9.01(с, Н, NH).

Спектр ЯМР ³¹Р (DMSO-d6): δР 26.65 м.д.

ИК(KBr, ν, см-1): 1179 (Р=O) 1663 (С=O), 2896-3437 (NH).

Элементный анализ: Найдено, %: С 61.33; Н 5.52; N 10.20; Р 11.28; C₁₄H₁₅N₂O₂P. Вычислено, %: С 61.29; Н 5.48; N 10.23; Р 11.27.

Пример 3 аналогичен примеру 1, в качестве растворителя используют бензол, а в качестве реагента 4 - метилхлорацетат (4а)

Выход ГДФУК (6) составляет 16,32 г (73%).

Температура плавления: 160-161°С

Структура подтверждена:

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d6, δ, м. д., J/Гц): 3.41 (д, 2Н, РСН₂, J_hh=14.1 Гц), 4.21 (с, 2Н, NH₂), 7.42-7.55 (м, 6Н, Ph), 7.72-7.75 (м, 4Н, Ph), 9.05 (с, Н, NH).

Спектр ЯМР ³¹Р (DMSO-d6):δР 26.67 м.д.

ИК(KBr, ν, см-1): 1179 (Р=O), 1663 (С=O), 2896-3437 (NH).

Элементный анализ: Найдено, %: С 61.33; Н 5.52; N 10.20; Р 11.28; C₁₄H₁₅N₂O₂P. Вычислено, %: С 61.29; Н 5.48; N 10.23; Р 11.27.

Пример 4 аналогичен примеру 1, в качестве растворителя используют хлороформ, а в качестве реагента 4 метилбромацетат (4в)

Выход ГДФУК (6) составляет 20,86 г (80%).

Температура плавления: 161-162°С

Структура подтверждена:

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d6, δ, м. д., J/Гц): 3.40 (д, 2Н, PCH₂, J_HH=14.0 Гц), 4.18 (с, 2Н, NH₂), 7.43-7.56 (м, 6Н, Ph), 7.73-7.76 (м, 4Н, Ph), 9.1 (с, Н, NH).

Спектр ЯМР ³¹Р (DMSO-d6): δР 26.67 м.д.

ИК (KBr, ν, см-1): 1179 (Р=O), 1664 (С=O), 2896-3437 (NH).

Элементный анализ. Найдено, %: С 61.33; Н 5.52; N 10.20; Р 11.28; C₁₄H₁₅N₂O₂P. Вычислено, %: С 61.29; Н 5.48; N 10.23; Р 11.27.

Таким образом, заявленный способ является простым и позволяет получить ГДФУК с более высоким по сравнению со способом-прототипом выходом (в среднем 80%) при меньших энергозатратах.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты (ГДФУК), характеризующемуся тем, что сначала к дифенилфосфиноксиду в растворителе, выбранном из хлороформа, хлористого метилена или бензола, последовательно добавляют диизопропилэтиламин, триметилхлорсилан и эфир хлор- или бромуксусной кислоты ХСН₂COOR, где R = –СН₃, –С₂Н₅, Х = –Сl, –Br, и ведут реакцию до получения эфира дифенилфосфинилуксусной кислоты, реакционную массу промывают водой, затем добавляют гидразин и перемешивают до образования кристаллического осадка ГДФУК, вакуумируют для удаления легколетучих компонентов, осадок отделяют и перекристаллизовывают. Техническим результатом изобретения является обеспечение простым способом получения ГДФУК с высоким выходом целевого продукта при меньших энергозатратах. 2 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Способ получения гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты, характеризующийся тем, что сначала к дифенилфосфиноксиду в растворителе, одном из хлороформа, хлористого метилена или бензола, последовательно добавляют диизопропилэтиламин, триметилхлорсилан и эфир хлор- или бромуксусной кислоты ХСН₂COOR, где R = –СН₃, –С₂Н₅, Х = –Сl, –Br, и ведут реакцию до получения эфира дифенилфосфинилуксусной кислоты, реакционную массу промывают водой, затем добавляют гидразин и перемешивают до образования кристаллического осадка гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты, вакуумируют для удаления легколетучих компонентов, осадок отделяют и перекристаллизовывают.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию образования эфира дифенилфосфинилуксусной кислоты проводят в течение 90 мин.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что осадок гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты перекристаллизовывают из этанола.