Производные 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)изатина, обладающие антиагрегационной активностью Российский патент 2024 года по МПК C07D491/147 A61K31/4353 A61P7/02 

Группа изобретений относится к органической химии и фармацевтике, медицине, в частности, к фармацевтической химии и фармакологии, а именно к новым соединениям, обладающим антиагрегационной активностью, и может быть использовано для создания новых антиагрегационных препаратов.

Известно, что в качестве антиагрегационных средств последнего поколения разрешены к клиническому применению препараты L-цистеинамид, N⁶-(аминоиминометил)-N²-(3-меркапто-1-оксопропил)-L-лизилглицил-L-α-аспартил-L-триптофил-L-пролил-, циклический(1-6)-дисульфид («Интегрилин», Glaxo Operations UK Limited, Великобритания), N-(бутилсульфонил)-4-[4-(пиперидил)бутокси]-L-фенилаланин гидрохлорид моногидрат (Тирофибан, «Аграстат», Correvio, Великобритания), F(ab')2 фрагменты мышиных моноклональных антител FRaMon против рецептора фибриногена тромбоцитов - ГП IIb-IIIa («Монафрам^®», ЗАО «Фрамон», Россия) [см. Holmes L.E. A randomized trial assessing the impact of three different glycoprotein IIb/IIIa antagonists on glycoprotein IIb/IIIa platelet receptor inhibition and clinical endpoints in patients with acute coronary syndromes / L.E. Holmes, R. Gupta, S. Rajendran, J. Luu, J.K. French, C.P. Juergens // Cardiovasc. Ther. - 2016, N21. doi: 10.1111/1755-5922.12203].

Однако несмотря на то, что данные соединения по результатам клинических исследований оказываются наиболее эффективными в условиях интервенционной кардиологии, применение их ограничено по причине высокой стоимости, развития аутоиммунных реакций [Patrono, C. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis / C. Patrono, F. Andreotti, H. Arnesen // European Heart Journal. - 2011. - Vol. 32. - P. 2922-2932].

Наиболее близким аналогом изобретения и препаратом сравнения является ацетилсалициловая кислота (2-ацетилоксибензойная кислота), которая длительно и успешно применяется в практической медицине и имеет доказанную эффективность в качестве средства профилактики и лечения тромбоза и тромбоэмболических осложнений [2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2018 Mar; 49(3):e138. doi: 10.1161/STR.0000000000000163].

Недостатком прототипа является высокая частота аспиринорезистентности, нежелательные клинические явления в виде ульцерогенного и гемморагических эффектов [Patrono, C. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis / C. Patrono, F. Andreotti, H. Arnesen // European Heart Journal. - 2011. - Vol. 32. - P. 2922-2932].

Техническая проблема, на решение которой направлена заявляемая группа изобретений, состоит в расширении арсенала биологически активных веществ, проявляющих антиагрегационную активность.

Техническим результатом являются новые соединения, расширяющие арсенал средств указанного назначения.

Указанная техническая проблема решается, и технический результат достигается впервые синтезированными соединениями - заявляемыми бромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)индол-2-он-3-(4aR,4a1R,-5aS,8aS,8a1S,15aS)-6-(2-гидразино-2-оксоэтил)-10,11-диметокси-14-оксо-4a,4a1,5,5a,6,7,8,8a1,15,15a-декагидро-2H,14H-4,6-метаноиндоло[3,2,1-ij]-оксепино[2,3,4-de]пирроло[2,3-h]-6-хинолиния общей формулы (Ia-c):

Также техническая проблема решается, и технический результат достигается применением заявляемых бромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)индол-2-он-3-(4aR,4a1R,-5aS,8aS,8a1S,15aS)-6-(2-гидразино-2-оксоэтил)-10,11-диметокси-14-оксо-4a,4a1,5,5a,6,7,8,8a1,15,15a-декагидро-2H,14H-4,6-метаноиндоло[3,2,1-ij]-оксепино[2,3,4-de]пирроло[2,3-h]-6-хинолиния общей формулы (Ia-c) в качестве антиагрегационных средств.

Заявляемые соединения синтезируют следующим образом.

Соединение (Ia) синтезируют в этаноле при температуре кипения растворителя в присутствии трифторуксусной кислоты при перемешивании взаимодействием в эквимольном соотношении 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-5-метилизатина, получаемого по методике [A catalyst-free and easy nucleophilic addition of certain isatins to sterically hindered 2,6-di-tert-butyl-4-methylenecyclohexa-2,5-dienone / A.V. Bogdanov, S.V. Bukharov, Yu.N. Oludina, L.I. Musin, G.N. Nugumanova, V.V. Syakaev, V.F. Mironov // ARKIVOC. 2013. - V. III. - Р. 424-435], и бромида (4aR,4a1R,5aS,8aS,8a1S,15aS)-6-(2-гидразинил-2-оксоэтил)-10,11-диметокси-14-оксо-4a,4a1,5,5a,6,7,8,8a1,15,15a-декагидро-2H,14H-4,6-метаноиндоло-[3,2,1-ij]оксепино[2,3,4-de]пирроло[2,3-h]-6-хинолиния (II), полученного впервые взаимодействием в эквимольном соотношении бруцина и этилового эфира бромуксусной кислоты в среде этанола, выделением в виде осадка, его фильтрованием, промыванием диэтиловым эфиром, сушкой с дальнейшим взаимодействием полученного белого порошка при перемешивании с водным раствором гидразин гидрата до получения целевого продукта - соединения (Ia) в виде выпавшего осадка с последующим его выделением после охлаждения реакционной массы путем фильтрования, промывания диэтиловым эфиром с последующей сушкой на воздухе при комнатной (20-25°C) температуре.

Соедиение (II) представляет из себя порошок белого цвета, без запаха. Слабо растворим в воде, хорошо растворим в диметилформамиде, диметилсульфоксиде.

Соединения (Ib), (Ic) получают аналогично соединению (Ia).

Соединение (Ib) синтезируют в этаноле при температуре кипения растворителя в присутствии трифторуксусной кислоты при перемешивании взаимодействием в эквимольном соотношении 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-5-метоксиизатина [Isatin derivatives containing sterically hindered phenolic fragment and water-soluble acyl hydrazones on their basis: synthesis and antimicrobial activity / A.V. Bogdanov, I.F. Zaripova, A.D. Voloshina, A.S. Strobykina, N.V. Kulik, S.V. Bukharov, V.F. Mironov // Russ. J. Gen. Chem. 2018. - Vol. 88. - No. 1. - P. 57-67] и бромида (4aR,4a1R,5aS,8aS,8a1S,15aS)-6-(2-гидразинил-2-оксоэтил)-10,11-диметокси-14-оксо-4a,4a1,5,5a,6,7,8,8a1,15,15a-декагидро-2H,14H-4,6-метаноиндоло-[3,2,1-ij]оксепино[2,3,4-de]пирроло[2,3-h]-6-хинолиния (II) полученного впервые взаимодействием в эквимольном соотношении бруцина и этилового эфира бромуксусной кислоты в среде этанола, выделением в виде осадка, его фильтрованием, промыванием диэтиловым эфиром, сушкой с дальнейшим взаимодействием полученного белого порошка при перемешивании с водным раствором гидразин гидрата до получения целевого продукта - соединения (Ib) в виде выпавшего осадка с последующим его выделением после охлаждения реакционной массы путем фильтрования, промывания диэтиловым эфиром с последующей сушкой на воздухе при комнатной (20-25°C) температуре.

Соединение (Ic) синтезируют в этаноле при температуре кипения растворителя в присутствии трифторуксусной кислоты при перемешивании взаимодействием в эквимольном соотношении 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)изатина [Synthesis of sterically hindered phenolic compounds from indole and its derivatives / G.N. Nugumanova, S.V. Bukharov, R.G. Tagasheva, M.V. Kurapova, N.A. Mukmeneva, P.A. Gurevich, A.R. Burilov // Russ. J. Org. Chem. 2007. - Vol. 43. - No. 12. - P. 1797-1803] и бромида (4aR,4a1R,5aS,8aS,8a1S,15aS)-6-(2-гидразинил-2-оксоэтил)-10,11-диметокси-14-оксо-4a,4a1,5,5a,6,7,8,8a1,15,15a-декагидро-2H,14H-4,6-метаноиндоло-[3,2,1-ij]оксепино[2,3,4-de]пирроло[2,3-h]-6-хинолиния (II) полученного впервые взаимодействием в эквимольном соотношении бруцина и этилового эфира бромуксусной кислоты в среде этанола, выделением в виде осадка, его фильтрованием, промыванием диэтиловым эфиром, сушкой с дальнейшим взаимодействием полученного белого порошка при перемешивании с водным раствором гидразин гидрата до получения целевого продукта - соединения (Ic) в виде выпавшего осадка с последующим его выделением после охлаждения реакционной массы путем фильтрования, промывания диэтиловым эфиром с последующей сушкой на воздухе при комнатной (20-25°C) температуре.

Пример 1.

Синтез соединения (II).

К взвеси 3,95 г (10 ммоль) бруцина в 7 мл этанола добавляют 0,44 мл (10 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают при 25°С в течение 3 часов. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат на воздухе при комнатной (20-25°C) температуре. К полученному белому порошку при перемешивании при 25°С добавляют 2 мл 80% водного раствора гидразин гидрата. Полученную смесь перемешивают при 25°С в течение 6 часов. После этого выпавший осадок соединения (II) выделяют путем фильтрования, промывания диэтиловым эфиром с последующей сушкой на воздухе при комнатной (20-25°C) температуре. Получают 4,16 г (76%) соединения (II) в чистом виде. Белый аморфный порошок без запаха, Тпл. 257-259°С.

Элементный анализ.

Найдено, %: C, 54.80; H, 5.67; N, 10.19 - C₂₅H₃₁BrN₄O₅

Вычислено, %: C, 54.85; H, 5.71; N, 10.23.

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1,66-1,68 (1Н, м, CH); 2,13-2,16 (1Н, м, CH); 2,61-2,69 (2Н, м, CH₂); 3,74 (3Н, с, OCH₃); 3,80 (3Н, с, OCH₃); 4,07-4,09 (1Н, м, OCH); 4,13-4,22 (4Н, м, 2CH₂); 4,30-4,44 (4Н, м, CH₂, OCH₂); 4,70 (1Н, уш. с, NCH); 6,40 (1Н, м, =CH); 7,28 (1Н, с, Ar-H); 7,64 (1Н, с, Ar-H); 10,04 (1Н, уш. с, NH).

Спектр ЯМР ¹³С (DMSO-d₆), δ, м.д.: 24,87 (СН); 29,39 (СН₂); 39,05 (СН₂); 41,41 (СН); 46,65 (CH); 52,36; 56,21 (СН₃); 56,87 (СН₃); 59,06 (СН); 60,11 (СН₂); 62,84 (СН₂); 63,71 (CH₂); 63,79 (CH₂); 74,08 (СН); 76,39 (СН); 100,84 (СН); 108,04 (CH); 120,55; 133,00; 135,94; 136,55 (СН); 146,48; 150,14; 162,14; 168,93.

Заявляемое соединение представляет собой белый аморфный порошок без запаха, растворимый в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, при нагревании в воде.

Пример 2. Синтез соединения (Ia).

К смеси 0,21 г (0.55 ммоль) 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-5-метилизатина и 0,30 г (0.55 ммоль) бромида N-бруцинияацетогидразида в 7 мл этанола добавляют 3 капли трифторуксусной кислоты. Полученную смесь нагревают при кипении растворителя в течение 3 часов. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат. Получают 0,48 г (96%) соединения (Ia) в чистом виде. Оранжевый аморфный порошок без запаха, Тпл. 252-254°С.

Элементный анализ.

Найдено, %: C 64,6 H 6,3 N 7,6 - C₄₉H₅₈BrN₅O₇

Вычислено, %: C 64.8 H 6.4 N 7.7

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1,33 (18Н, с, 9СН₃ (t-Bu)); 2,33 (3Н, с, CH₃); 4,37-4,40 (2Н, м, C(O)CH₂); 4,86 (2Н, с, NCH₂); 5,43 (1Н, с, OH); 7,13-7,15 (3Н, м, 3Ar-H); 7,29 (1Н, д, J 7,7 Гц, Ar-H); 7,48 (1Н, м, Ar-H); 12,76 (1Н, с, NH) (протоны оксиндола); 1,48-1,49 (1Н, м, CH); 1,70-1,72 (1Н, м, CH); 2,18-2,20 (2Н, м, CH₂); 2,37-2,42 (2Н, м, CH₂); 2,66-2,69 (2Н, м, CH₂); 2,91-2,95 (2Н, м, CH₂); 3,75 (3Н, с, OCH₃); 3,81 (3Н, с, OCH₃); 4,14-4,16 (2Н, м, CH₂); 4,24-4,26 (3Н, м, CH₂, OCH), 4,48-4,50 (1Н, м, CH), 4,84-4,86 (1Н, м, CH), 6,43 (1Н, м, =CH), 6,96 (1Н, с, Ar-H), 7,66 (1Н, с, Ar-H) (протоны бруциния).

Спектр ЯМР ¹³С (DMSO-d₆), δ, м.д.: 20,44; 28,96; 30,24; 34,39; 38,63; 40,71; 43,01; 46,15; 52,10; 55,68; 55,97; 58,82; 59,63; 60,63; 62,61; 63,23; 63,50; 74,69; 75,63; 100,30; 107,77; 108,46; 110,58; 118,56; 120,14; 121,71; 124,06; 126,56; 132,53; 134,94; 135,59; 136,15; 139,48; 141,19; 145,97; 149,73; 153,33; 160,51; 166,70; 168,53.

Заявляемое соединение представляет собой оранжевый аморфный порошок без запаха, растворимый в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, при нагревании в воде.

Пример 3. Синтез соединения (Ib).

К смеси 0,22 г (0.55 ммоль) 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-5-метоксиизатина и 0,30 г (0.55 ммоль) бромида N-бруцинияацетогидразида в 7 мл этанола добавляют 3 капли трифторуксусной кислоты. Полученную смесь нагревают при кипении растворителя в течение 3 часов. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат. Получают 0,33 г (64%) соединения (Ib) в чистом виде. Оранжевый аморфный порошок без запаха, Тпл. 275-277°С.

Элементный анализ.

Найдено, %: C 63,5 H 6,1 N 7,5 - C₄₉H₅₈BrN₅O₈

Вычислено, %: C 63,6 H 6,3 N 7,6

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1,33 (18Н, с, 9СН₃ (t-Bu)); 3,75 (3Н, с, OCH₃); 4,22-4,25 (2Н, м, C(O)CH₂); 4,85 (2Н, с, NCH₂); 5,39 (1Н, с, OH); 7,07 (1Н, дд, J 8,9 Гц, J 2,0 Гц, Ar-H); 7,14-7,16 (3Н, м, 3Ar-H); 7,45-7,47 (1Н, м, Ar-H); 12,76 (1Н, с, NH) (протоны оксиндола); 1,49-1,51 (1Н, м, CH); 1,70-1,73 (1Н, м, CH); 2,17-2,20 (1Н, м, CH); 2,64-2,67 (2Н, м, CH₂); 2,92-2,95 (4Н, м, 2CH₂); 3,80 (6Н, с, 2OCH₃); 4,13-4,16 (2Н, м, CH₂); 4,22-4,25 (3Н, м, NCH₂, OCH); 4,45-4,48 (2Н, м, OCH₂); 4,83-4,85 (1Н, м, NCH); 6,43 (1Н, м, =CH); 6,97 (1Н, с, Ar-H); 7,66 (1Н, с, Ar-H) (протоны бруциния).

Спектр ЯМР ¹³С (DMSO-d₆), δ, м.д.: 28,97 (СН); 30,23 (СН₃); 34,40; 38,62 (СН₂); 40,78 (СН₂); 42,99 (CH₂); 46,09 (СН); 51,82; 52,08; 55,68 (СН₃); 55,97 (СН); 56,71 (СН); 58,75 (СН₂); 59,58; 60,54 (СН₂); 61,96 (CH₂); 62,19 (СН₂); 62,49 (СН₂); 63,20 (СН₂); 63,51 (СН₂); 74,71 (СН); 75,79 (СН); 100,31 (СН); 107,56 (CH); 108,37 (CH); 111,66 (CH); 117,32 (CH); 119,50; 120,11; 124,03 (CH); 126,54; 132,70; 135,61; 136,14 (CH); 137,01; 139,47; 145,95; 149,74; 153,33; 155,94; 160,44; 166,74; 168,50.

Заявляемое соединение представляет собой оранжевый аморфный порошок без запаха, растворимый в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, при нагревании в воде.

Пример 4. Синтез соединения (Ic).

К смеси 0,20 г (0.55 ммоль) 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)изатина и 0,30 г (0.55 ммоль) бромида N-бруцинияацетогидразида в 7 мл этанола добавляют 3 капли трифторуксусной кислоты. Полученную смесь нагревают при кипении растворителя в течение 3 часов. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат. Получают 0,33 г (64%) соединения (Ic) в чистом виде. Оранжевый аморфный порошок без запаха, Тпл. 230-232°С.

Элементный анализ.

Найдено, %: C, 64.3; H, 6.1; N, 7.7 - C₄₈H₅₆BrN₅O₇

Вычислено, %: C, 64.4; H, 6.3; N, 7.8

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1,38 (18Н, с, 9СН₃ (t-Bu)); 4,32-4,33 (2Н, м, C(O)CH₂); 4,79 (2Н, с, NCH₂); 6,80 (1Н, д, J 7,8 Гц, Ar-H); 7,09 (2Н, с, Ar-H); 6,99 (1Н, с, OH); 7,26-7,30 (1Н, м, Ar-H); 7,49-7,53 (1Н, м, Ar-H); 8,30 (1Н, м, Ar-H); 12,92 (1Н, с, NH) (протоны оксиндола); 1,77-1,81 (1Н, м, CH); 2,14-2,17 (1Н, м, CH); 2,63-2,68 (2Н, м, CH₂); 3,07-3,14 (2Н, м, CH₂); 3,38-3,40 (2Н, м, CH₂); 3,88 (6Н, с, 2OCH₃); 4,00-4,07 (2Н, м, CH₂); 4,22-4,26 (1Н, м, OCH); 4,62-4,66 (2Н, м, OCH₂); 4,71 (1Н, уш. с, NCH); 5,44 (1Н, м, =CH); 7,14 (1Н, с, Ar-H); 7,75 (1Н, с, Ar-H) (протоны бруциния).

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 26,12 (СН₂); 30,16 (СН₃); 34,26; 39,92 (СН₂); 41,81 (СН₂); 43,88 (CH₂); 44,33 (CH₂); 46,80 (СН); 52,92; 56,22 (СН₃); 57,53 (СН); 59,44 (СН); 60,97 (СН₂); 64,12 (СН₂); 64,95 (CH₂); 75,26 (СН); 100,74 (СН); 106,95 (CH); 109,73 (CH); 110,87 (CH); 118,61; 124,01 (CH); 124,55 (CH); 125,27; 132,10 (CH); 132,84; 135,43; 136,51; 137,19 (CH); 138,06; 143,46; 147,05; 150,37; 153,62; 160,85; 166,43; 168,45.

Заявляемое соединение представляет собой оранжевый аморфный порошок без запаха, растворимый в хлороформе, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, при нагревании в воде.

При получении и выделении заявляемых соединений используют коммерчески доступные реагенты:

- растворитель этанол (CAS 64-17-5, Acros Organics),

- трифторуксусная кислота (CAS 76-05-1, Acros Organics),

- растворитель диэтиловый эфир (хч, фирмы ДИАМ),

- бруцин (CAS 357-57-3, Sigma-Aldrich),

- этиловый эфир бромуксусной кислоты (CAS 105-36-2, Sigma-Aldrich),

- гидразин гидрат (CAS 302-01-2, Sigma-Aldrich).

При реализации изобретений использованы следующие приборы и оборудование.

Оборудование для фильтрования. Воронка Шотта ПОР 40 (ГОСТ 25336-82, фирмы SIMAX).

Магнитная мешалка. ULAB US-1500D Магнитная мешалка с подогревом (Китай).

ЯМР-спектрометр. ЯМР-Фурье спектрометр AVANCE 600 BRUKER BioSpin (Германия), высокоэффективный цифровой ЯМР спектрометр AVANCE IITM 400МГц BRUKER BioSpin (Германия).

Элементный анализатор. Элементный CHNS-O высокотемпературный анализатор EuroEA 3028-HT-OM Eurovector S.p.A. (Италия).

Прибор Stuart SMP10 (Великобритания) для определения температуры плавления.

Пример 5. Антиагрегационная активность соединений (Ia-c).

Эксперименты в условиях in vitro выполнены на крови здоровых доноров-мужчин в возрасте 18-24 лет. Общее количество доноров составило 22 человека. Забор крови для исследования соединений в отношении системы гемостаза проводился из кубитальной вены с использованием систем вакуумного забора крови BD Vacutainer^® (Becton Dickinson and Company, США). В качестве стабилизатора венозной крови использовался 3,8% раствор цитрата натрия в соотношении 9:1. Все тесты проводились на обогащенной и обедненной тромбоцитами плазме. Образцы богатой тромбоцитами плазмы получали центрифугированием цитратной крови при 1000 об/мин в течение 10 минут, бестромбоцитарной плазмы - при 3000 об/мин в течение 20 минут. В работе использовалась центрифуга ОПН-3.02 (ОАО ТНК "ДАСТАН", Киргизия). Исследование влияния на агрегацию тромбоцитов проводили по методу Born [Born G.G.V. Nature (London). - 1962. - V.194.] на агрегометре “АТ-02” (НПФ "Медтех", Россия). Определение антиагрегационной активности соединений Ia-c и ацетилсалициловой кислоты проводили в конечной концентрации 10^-3 моль/л. В качестве индукторов агрегации использовали аденозиндифосфат (АДФ) в концентрации 20 мкг/мл и коллаген в концентрации 5 мг/мл производства “Технология-Стандарт” (Россия). Проводили оценку максимальной амплитуды агрегации, скорости агрегации, времени достижения максимальной амплитуды и дезагрегацию в присутствии изучаемых соединений при агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ. При коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов оценивали латентный период, во время которого происходит активация фосфолипазы С (что приводит к образованию вторичных посредников, вследствие чего развивается секреция тромбоцитарных гранул и синтез тромбоксана А₂). Результаты исследования обработаны с применением статистического пакета Statistica 10,0 (StatSoft Inc, США). Проверку на нормальность распределения фактических данных выполняли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Дисперсионный анализ проводили с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Критический уровень значимости р для статистических критериев принимали равным 0,05.

Установлено, что в присутствии (Ia) на 29,9% (р<0.05), (Ib) на 51,9% (р<0.05) и (Ic) на 53,9% (р<0.05) эффективнее снижется агрегация тромбоцитов по сравнению с ацетилсалициловой кислотой, скорость агрегации тромбоцитов снижается на 76,2% (р<0.05), на 65,7% (р<0.05) и на 249,1% (р<0.05) относительно ацетилсалициловой кислоты соответственно для соединений (Ia-Ic). Время достижения максимальной агрегации увеличивается по сравнению с ацетилсалициловой кислотой на 68,6% (р<0.05) для соединения (Ia), на 88,6% (р<0.05) для соединения (Ib) и на 281,9% (р<0.05) для соединения (Ic). Ацетилсалициловая кислота и соединение (Ia) не влияют на реакцию высвобождения тромбоцитов и уступают соединению (Ib), при действии которого lag-период удлиняется на 25,0% (р<0.05) относительно контроля и 91,6% (р<0.05) в сравнении с соединением (Ia). При этом соединение (Ic) эффективнее и ацетилсалициловой кислоты, и соединений (Ia) и (Ib), пролонгирует реакцию высвобождения тромбоцитов на 14,6% (р<0.05) относительно контроля (таблица).

Таким образом, заявляемые химические соединения (Ia, Ib, Ic), расширяющие арсенал антиагрегационных средств, обладают большей антиагрегационной активностью, чем ацетилсалициловая кислота, а соединение (Ic) эффективнее ацетилсалициловой кислоты подавляет реакцию высвобождения тромбоцитов, что может свидетельствовать о более широком антитромботическом потенциале.

Производные 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-

изатина, обладающие антиагрегационной активностью

Таблица

Показатели антиагрегационной активности соединений Ia-с и ацетилсалициловой кислоты, n=10

№ Шифр Латентный период, % к контролю Максимальная амплитуда, % к контролю Скорость агрегации, % к контролю Время достижения МА, % к контролю 1 Ia -3,1 (2,7-5,1) -17,8 (16,9-19,7)**, # -18,7 (16,5-19,2)**, # +17,2 (16,4-19,3)**, # 2 Ib -25,0 (21,5-28,5)**, ## -20,7 (17,8-22,4)**, # -16,9 (14,8-18,3)*, # +19,3 (17,6-20,5)**, ## 3 Ic +14,6 (10,3-19,1)**, # -25,4 (21,3- 27,6)*, # -36,7 (32,1-40,2)**, ## +40,1 (36,2-42,3)** 4 Ацетилсалициловая кислота -2,1 (1,1-2,6) -13,7 (10,8-16,4)* -10,5 (7,6-12,3)* +10,5 (8,7-13,4)* Примечание: Латентный период представлен для агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном, остальные параметры для АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. *р≤0.05, **р≤0.001 - в сравнении с контролем; #р≤0.05, ##р≤0.001 - в сравнении с ацетилсалициловой кислотой

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и фармакологии, а именно к производному бромида 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)индол-2-он-3-(4aR,4a1R,5aS,8aS,8a1S,15aS)-6-(2-гидразино-2-оксоэтил)-10,11-диметокси-14-оксо-4a,4a1,5,5a,6,7,8,8a1,15,15a-декагидро-2H,14H-4,6-метаноиндоло[3,2,1-ij]оксепино[2,3,4-de]пирроло[2,3-h]-6-хинолиния общей формулы Ia-c, а также к применению указанного соединения в качестве средства, обладающего антиагрегационной активностью. Технический результат изобретения заключается в расширении арсенала биологически активных веществ, проявляющих антиагрегационную активность. 2 н.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 5 пр.

1. Производное бромида 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)индол-2-он-3-(4aR,4a1R,5aS,8aS,8a1S,15aS)-6-(2-гидразино-2-оксоэтил)-10,11-диметокси-14-оксо-4a,4a1,5,5a,6,7,8,8a1,15,15a-декагидро-2H,14H-4,6-метаноиндоло[3,2,1-ij]оксепино[2,3,4-de]пирроло[2,3-h]-6-хинолиния общей формулы

.

2. Применение производного бромида 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)индол-2-он-3-(4aR,4a1R,5aS,8aS,8a1S,15aS)-6-(2-гидра-зино-2-оксоэтил)-10,11-диметокси-14-оксо-4a,4a1,5,5a,6,7,8,8a1,15,15a-декагидро-2H,14H-4,6-метаноиндоло[3,2,1-ij]оксепино[2,3,4-de]пирроло-[2,3-h]-6-хинолиния общей формулы

в качестве средств, обладающих антиагрегационной активностью.