Способ картирования лимфатического коллектора при раке правой половины ободочной кишки с помощью паратуморального введения индоцианина зеленого Российский патент 2024 года по МПК A61B17/00 A61B1/31 A61K49/00 G01N33/533 A61P43/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для интраоперационной навигации в процессе выполнения лимфодиссекции при раке правой половины ободочной кишки.

Рак ободочной кишки занимает 4 место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России, составляя 7,0% среди злокачественных новообразований у мужчин и 7,2% – у женщин. При этом, вместе со злокачественными новообразованиями прямой кишки, ректосигмоидного соединения и ануса, колоректальный рак выходит на лидирующее первое место, составляя 75791 новый зарегистрированный случай в год. Рак ободочной кишки на I-II стадии в 2022 году был выявлен у 50,5% пациентов и у более чем четверти больных (26,1%) на IV стадии.

В настоящее время принципы тотальной мезоколонэктомии с высоким лигированием магистральных сосудов вошли в клинические рекомендации по лечению пациентов с любой локализацией опухоли в ободочной кишке [Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Злокачественное новообразование ободочной кишки. [Электронный ресурс] // Рубрикатор клинических рекомендаций. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/396_3; NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Colon Cancer Version 3.2023 — September 21, 2023 https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf; Argilés G., Tabernero J., Labianca R. et al. ESMO Guidelines Committee. Localised colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Oct;31(10):1291-1305. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. doi: 10.1016/j.annonc.2020.06.022).

Однако стандартный объем удаляемых групп ЛУ не определен. Классический европейский подход предполагает выполнение D2-лимфодиссекции c высокой перевязкой питающих сосудов (Sоndenaa K., Quirke P., Hohenberger W. et al. The rationale behind complete mesocolic excision (CME) and a central vascular ligation for colon cancer in open and laparoscopic surgery: proceedings of a consensus conference. Int J Colorectal Dis. 2014 Apr;29(4):419-28. doi: 10.1007/s00384-013-1818-2. Epub 2014 Jan 31. PMID: 24477788; Tejedor P., Francis N., Jayne D. et al. Consensus statements on complete mesocolic excision for right-sided colon cancer-technical steps and training implications. Surg Endosc. 2022; 36(8):5595-5601. doi: 10.1007/s00464-021-08395-0).

В азиатских же странах всем пациентам со II-III стадией, а также на усмотрение хирурга при I стадии, рекомендуют выполнение D3-лимфодиссекции (Hashiguchi Y., Muro K., Saito Y. et al. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) guidelines 2019 for the treatment of colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2020; 25(1):1-42. doi: 10.1007/s10147-019-01485-z). При этом существуют большие различия в понимании объема D3-лимфодиссекции при раке правой половины ободочной кишки. Чаще всего под этим термином подразумевается удаление клетчатки по передней поверхности верхней брыжеечной вены (Sica G.S., Vinci D., Siragusa L. et al. Definition and reporting of lymphadenectomy and complete mesocolic excision for radical right colectomy: a systematic review. Surg Endosc. 2023; 37(2):846-861. doi: 10.1007/s00464-022-09548-5).

Вместе с тем, ряд авторов предлагают выполнять удаление ЛУ, расположенных по передней поверхности верхней брыжеечной артерии [Mazzarella G., Muttillo E.M., Picardi B. et al. Complete mesocolic excision and D3 lymphadenectomy with central vascular ligation in right-sided colon cancer: a systematic review of postoperative outcomes, tumor recurrence and overall survival. Surg Endosc. 2021; 35(9):4945-4955. doi: 10.1007/s00464-021-08529-4), и даже по задней поверхности верхней брыжеечной вены (Spasojevic M., Stimec B.V., Dyrbekk A.P. et al. Lymph node distribution in the d3 area of the right mesocolon: implications for an anatomically correct cancer resection. A postmortem study. Dis Colon Rectum. 2013; 56(12):1381-7. doi: 10.1097/01.dcr.0000436279.18577.d3).

На сегодняшний день, поиск новых эффективных способов прецизионного удаления зоны лимфооттока продолжается, о чем свидетельствует взрастающее число статей по применению ICG- навигации (зарубежный препарат) и картированию лимфатического коллектора при помощи индоцианина зеленого (российский аналог ICG).

Однако протокол внутритканевого введения препарата очень сильно различается в разных исследованиях в части использования различных доз препарата, точек введения, интервала времени от введения до операции, используемого источника света.

Картирование лимфатических узлов с использованием индоцианина зеленого может быть полезной опцией по нескольким причинам. Во-первых, это позволяет лучше визуализировать зону расположения апикальных лимфатических узлов и оптимизировать выполнение лимфодиссекции. Во-вторых, при некоторых локализациях опухолей (печеночный или селезеночный изгиб, поперечно-ободочная кишка) в лимфооттоке могут участвовать разные группы лимфатических узлов, в том числе, расположенные за пределами стандартных зон лимфодиссекции. Картирование лимфатических узлов за пределами традиционной плоскости D2-D3 диссекции позволяет повысить радикальность хирургического вмешательства, особенно при местно-распространенных формах колоректального рака.

Однако в настоящее время оптимальная доза индоцианина зеленого для внутритканевого введения не определена. Так в исследовании GREENLIGHT, проведенном коллегами из Швейцарии всем пациентам индоцианин зеленый вводили в общей дозе 3 мг в разведении 0,5 мг/мл воды для инъекций в нескольких точках рядом с опухолью, при этом результаты показали, что при введении препарата за 24 часа до операции пропорция пациентов, у которых изменился план диссекции был почти в 2 раза выше, по сравнению с 72 часами (57,1% и 33,3%; р=0,116). (Ribero D., Mento F., Sega V. et al. ICG-Guided Lymphadenectomy during Surgery for Colon and Rectal Cancer-Interim Analysis of the GREENLIGHT Trial. Biomedicines. 2022 Feb 24;10(3):541. doi: 10.3390/biomedicines10030541).

В исследовании с наибольшим количеством пациентов (n=192), проведенном корейскими авторами, данный препарат вводили в пяти вариантах: > 12 мг, 1–12 мг, 1–0,5 мг, 0,5–0,3 мг и < 0,3 мг, при этом лучшая визуализация достигалась в дозе от 0,5 до 1 мг ICG (84,0%), (р=0,002). Несмотря на статистическую значимость полученных результатов, экстраполировать их на всю мировую популяцию не представляется возможным из-за существующих фенотипических особенностей пациентов с опухолями толстой кишки, проживающих в различных странах и континентах (Ahn H.M., Son G.M., Lee I.Y. et al. Optimal ICG dosage of preoperative colonoscopic tattooing for fluorescence-guided laparoscopic colorectal surgery. Surg Endosc. 2022 Feb;36(2):1152-1163. doi: 10.1007/s00464-021-08382-5).

Самым близким (прототипом) является способ маркировки регионарных лимфатических узлов при хирургическом лечении рака ободочной кишки (RU 2800848 C1). В подслизистый слой толстой кишки на удалении 2-3 см от видимой границы опухоли за 1-24 ч до хирургического вмешательства вводят краситель индоцианин зеленый в концентрации 2,5 мг/мл в объеме 0,4-0,6 мл, 2 раза. В ходе хирургического вмешательства осуществляют визуальную диагностику регионарных лимфатических узлов в свете инфракрасной флуоресценции при использовании длины волны возбуждающего излучения 750-810 нм и длине волны регистрируемой флуоресценции 820-860 нм.

Однако, оптимальная концентрация и объем вводимого препарата также не могут быть стандартными для всей мировой популяции.

Несмотря на известные работы по поводу оптимального объема лимфодиссекции при раке правой половины ободочной кишки - отдаленных результатов завершенных рандомизированных исследований по D2 и D3-лимфодиссекции нет. Ввиду этого актуальным представляется разработка методов более точного интраоперационного определения границ лимфодиссекции.

Предлагаемый нами способ картирования лимфатического коллектора при раке правой половины ободочной кишки с помощью паратуморального введения индоцианина зеленого направлен на индивидуализацию удаления зоны оттока лимфы от участка кишки, пораженного опухолью.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является индивидуализация и оптимизация объема лимфодиссекции при хирургическом лечении больных раком правой половины ободочной кишки.

Технический результат достигается тем, что также, как и в известном способе (прототипе) пациенту перед операцией паратуморально вводят индоцианин зеленый и интраоперационно проводят индивидуальную оценку зоны лимфатического оттока от опухоли.

Особенностью данного способа является то, что на первом этапе выполняют расчет общей дозы индоцианина зеленого на основе индивидуального показателя: 1 мг препарата на 100 см² площади висцерального жира пациента, определяемого по данным компьютерной томографии брюшной полости, рассчитанную дозу препарата разводят до концентрации 1мг индоцианина зеленого в одном миллилитре; на втором этапе проводят колоноскопию, видеоколоноскоп проводят до опухоли правой половины ободочной кишки, определяют опухоль и создают субмукозную подушку из 2 мл дистиллированной воды на 1 см проксимальнее опухоли, затем в ту же точку вводят половину от раствора индоцианина зеленого, далее создают субмукозную подушку из 2 мл дистиллированной воды на 1 см дистальнее опухоли и вводят вторую половину раствора индоцианина зеленого; на третьем этапе, через 24 часа после колоноскопии, выполняют хирургическое вмешательство с использованием видеоэндоскопических технологий с расширенной D3-лимфодиссекцией в NIR-режиме, совмещенном с изображением в белом свете, визуализируют индивидуальную зону лимфооттока от опухоли и прецизионно удаляют визуализированный лимфатический коллектор.

Способ поясняется подробным описанием, клиническим примером и иллюстрацией, на которой изображено:

Фиг. 1 – Этап D3-лимфодиссекции при раке правой половины ободочной кишки: 1 - средняя ободочная артерия, делящаяся на правую и левую бранши; 2 - верхняя брыжеечная вена; 3 - светящиеся лимфатические узлы 223 группы (в режиме сочетания ближнего инфракрасного излучения и белого света); использована лапароскопическая система STORZ IMAGE1 Rubina (видеоэндоскоп 4K-3D-NIR/ICG).

Способ осуществляют следующим образом.

Стадирование и тактику лечения определяют на основании данных СКТ брюшной полости и органов грудной клетки с болюсным внутривенным контрастированием и определением площади висцерального жира, колоноскопии с биопсией и гистологической верификации опухоли.

I этап – расчет общей дозы индоцианина зеленого для двух точек введения на основе индивидуального показателя: 1 мг препарата на 100 см² – площади висцерального жира пациента, определяемого по данным компьютерной томографии брюшной полости. Для введения - рассчитанную дозу препарата разводят до концентрации 1мг индоцианина зеленого в одном миллилитре.

II этап – за сутки до операции проводят колоноскопию:

- на 1 см проксимальнее опухоли создают субмукозную подушку (производят подслизистую инъекцию) из 2 мл дистиллированной воды и вводят половину раствора индоцианина зеленого;

- на 1 см дистальнее опухоли создают субмукозную подушку (производят подслизистую инъекцию) из 2 мл дистиллированной воды и вводят вторую часть раствора индоцианина зеленого.

III этап – хирургическое лечение:

- в NIR-режиме визуализируют индивидуальную зону лимфооттока от опухоли (картирование лимфатического коллектора пациента);

- производят прецизионное удаление визуализированного лимфатического коллектора.

Клинический пример применения данного способа.

Больной А., 66 лет, находился под наблюдением в Медицинском радиологическом научном центре им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России с 06.07.2023 по 13.07.2023 (7 к/д) с диагнозом: C18.2 Злокачественное новообразование восходящей ободочной кишки cT4bN2aM0 Стадия IIIC, cT4bN2aM0, стадия IIIC, II клиническая группа.

Из анамнеза. Больным себя считает с января 2023 года, когда появились жалобы на вздутие живота, снижение массы тела на 20 кг. При обследовании в мае 2023 года выявлен рак восходящего отдела ободочной кишки. Пациент обратился в Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба.

Антропометрические данные: рост – 169 см; вес – 80 кг; площадь поверхности тела – 1,94м²; индекс массы тела – 28,0 кг/м².

Витальные параметры: частота дыхания – 14 движений/мин; артериальное давление 130 и 80 мм.рт.ст.; частота сердечных сокращений – 68 уд/мин; пульс – 68 уд/мин.

Гистологическое исследование от 21.06.2023: в готовом препарате фрагменты слизистой толстой кишки с очагами инвазивного роста умеренно дифференцированной аденокарциномы.

СКТ брюшной полости с болюсным введением контрастного вещества (Ультравист 370-100 мл) от 03.07.2023: на серии СКТ органов брюшной полости отмечается неравномерное циркулярное утолщение стенок восходящего отдела ободочной кишки до 22мм, на протяжении около 90-95мм. Наружные контуры кишки в зоне поражения неровные, нечеткие за счет инфильтрации окружающей клетчатки, достигающей нижнего края печени, стенки желчного пузыря, латероканальной и передней ренальной фасций справа и вероятно, распространяющейся на паранефральную клетчатку. Определяются лимфатические узлы размерами: параколические – до 12×10мм, по ходу подвздошно-ободочных сосудов – до 11×10мм.

Печень не увеличена, с ровными четкими контурами, однородная по структуре и плотности. Очаговых и диффузных участков патологической плотности в паренхиме печени не выявлено. Внутри- и внепеченочные желчные протоки не расширены. Содержимое желчного пузыря однородное, стенки его не утолщены, рентгеноконтрастных конкрементов в его полости не выявлено. Селезенка не увеличена, однородная по структуре и плотности. Поджелудочная железа не увеличена, дольчатого строения, без очаговых образований в ее структуре. Почки, надпочечники обычных форм, размеров и расположения. В средней трети правой почки определяется киста размерами 30×20мм. Свободной жидкости в брюшной полости нет.

Заключение: КТ-картина опухоли восходящего отдела ободочной кишки с признаками распространения процесса на окружающую клетчатку. Нельзя исключить распространение процесса на забрюшинную клетчатку и вовлечение печени, желчного пузыря в опухолевый процесс. Регионарная лимфаденопатия. Киста правой почки. Площадь висцерального жира 205 см².

СКТ органов грудной клетки, брюшной полости от 03.07.2023: КТ-данных за метастатическое поражение органов грудной клетки и брюшной полости на момент исследования не получено.

Первым этапом выполнена колоноскопия (06.07.2023): Видеоколоноскоп проведен до восходящей ободочной кишки, где определяется язвенно-инфильтративная опухоль, неправильной формы, ярко розового цвета, плотной консистенции, стенозирующая просвет кишки. Отступя от дистального и проксимального края опухоли на 1 см в двух точках произведена подслизистая инъекция по 2 мл воды, затем по 1 мл раствора индоцианина зеленого для маркировки в каждую точку. Общая вводимая доза индоцианина зеленого составила 2 мг.

Просвет осмотренных отделов толстой кишки не деформирован, в просвете небольшое количество толстокишечного содержимого, что значительно затрудняет детальный осмотр слизистой, содержимое частично аспирировано. Складки выражены, полулунной и треугольной формы, хорошо расправляются при инсуффляции, тонус кишки сохранен. Слизистая оболочка толстой кишки розовая, блестящая, сосудистый рисунок прослеживается во всех отделах. Физиологические изгибы, сфинктеры, гаустрация сохранены. В дистальной трети сигмовидной кишки определяется эпителиальная неоплазия 0-IS, JNET - IIa, неправильной, вытянутой формы, розового цвета, размерами 8×17 мм.

На втором этапе через 24 часа 07.07.2023 после колоноскопии выполнено хирургическое вмешательство в объеме правосторонней гемиколэктомии с использованием видеоэндоскопических технологий с расширенной D3-лимфодиссекцией.

Ход операции.

С помощью иглы Вереша в точке Рауля-Палмера наложен карбоксиперитонеум. Слева от пупка рассечена кожа. Введен троакар 10 мм. Наложен пневмоперитонеум. Ревизия. Печень не увеличена, без очаговых образований. Опухоль определяется в восходящем отделе ободочной кишки размером до 10×8 см, прорастает серозную оболочку кишки. Регионарные лимфатические узлы по ходу подвздошно-ободочных артерии и вены до 1 см. Установлены троакары 12 мм в левой подвздошной области, 5 мм правой подвздошной области, 5 мм в левом подреберье. В режиме NIR, совмещенном с изображением в белом свете, выполнено картирование регионального лимфатического коллектора, при этом контрастированы лимфатические узлы 1-3 порядка. Произведена каудокраниальная мобилизация правой половины ободочной кишки. Выполнена D3-лимфодиссекция по ходу верхней брыжеечной вены с клипированием подвздошно-ободочной и правой ободочной вен, а также подвздошно-ободочной артерии в основании (проходит позади верхней брыжеечной вены) и правой бранши средней ободочной артерии у места отхождения от средней ободочной артерии с удалением апикальных лимфатических узлов 203, 213 и 223 групп (Фиг.1). Продолжена мобилизация правой половины ободочной кишки. Выполнена средне-срединная мини лапаротомия. В рану выведена мобилизованная правая половина толстой кишка с опухолью. Тонкая кишка пересечена на 15 см проксимальнее илеоцекального перехода. Поперечно-ободочная кишки на 10 см дистальнее опухоли. Препарат удален единым блоком. Сформирован ручной двухрядный илеотрансверзоанастомоз по типу «бок в бок». Кишка погружена в брюшную полость. Контроль на гемостаз сухо. Ушивание лапаротомной раны. Карбоксиперитонеум. Контроль на гемостаз – сухо. Дренирование правого бокового канала. Счет материалов и инструментов верен. Ушивание ран. Асептическая наклейка.

Локальный статус на момент выписки из стационара: Общее состояние удовлетворительное. В сознании, правильно ориентирован. Жалоб не предъявляет. Кожные покровы бледные, сухие, чистые. Периферических отёков нет. Дыхание самостоятельное, свободное. Гемодинамика стабильная, АД 130/70 мм.рт.ст. ЧСС 70 уд/мин. Дефицита пульса нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Живот не вздут, при пальпации мягкий, безболезненный при пальпации. Мочеиспускание свободное безболезненное, диурез достаточный. Газы, стул отходят. Рана без признаков воспаления. Выписывается из стационара в удовлетворительном состоянии под наблюдение онколога по месту жительства.

Гистологическое исследование (операционный материал): Микроскопическое описание. В стенке толстой кишки, в области макроскопически описанной опухоли (6 см) - инвазивный рост изъязвленной умеренно дифференцированной муцинозной аденокарциномы с прорастанием на всю толщу мышечного слоя с инвазией в жировую клетчатку брыжейки. Серозная оболочка интактна. Ангиоваскулярная инвазия, периневрального роста не обнаружено. Опухолевое почкование - Bd2. Проксимальный, дистальный и циркулярный (0,2 см) края резекции без признаков опухолевого роста.

Лимфатические узлы у основания опухоли: в восьми из двенадцати лимфатических узлах метастазы опухоли аналогичного строения без признаков экстранодального распространения. Лимфатические узлы 201 группы: три лимфатических узла, опухоли не обнаружено. Лимфатические узлы 202 группы: четыре лимфатических узла, опухоли не обнаружено. Лимфатические узлы 203 группы: тринадцать лимфатических узлов, опухоли не обнаружено. Лимфатические узлы 211 группы: жировая клетчатка без признаков опухолевого роста. Лимфатические узлы 212 группы: один лимфатический узел с метастазом опухоли аналогичного строения с фокусами экстранодального распространения. Лимфатические узлы 213 группы: два лимфатических узла, опухоли не обнаружено. Лимфатические узлы 221 группы: в одном из четырех лимфатических узлов метастаз опухоли аналогичного строения без признаков экстранодального распространения. Лимфатические узлы 222 группы: один лимфатический узел, опухоли не обнаружено. Лимфатические узлы 223 группы: шесть лимфатических узлов, опухоли не обнаружено. Жировая клетчатка большого сальника без признаков опухолевого роста.

Заключение: Морфологическая картина изъязвленной умеренно дифференцированной муцинозной аденокарциномы pT3N2b.

Были проведены лабораторные исследования: клинический анализ крови (Табл. 1), биохимическое исследование (Табл.2), клинический анализ мочи (Табл.3).

Таблица 1

Клинический анализ крови

Таблица 2

Биохимическое исследование

Таблица 3

Клинический анализ мочи

Выписной диагноз: C18.2 Злокачественное новообразование восходящей ободочной кишки cT4bN2aM0, стадия IIIC 07.07.2023. Правосторонняя гемиколэктомия с использованием видеоэндоскопических технологий с расширенной D3-лимфодиссекции, pT3N2bM0, стадия IIIC, II клиническая группа.

Рекомендовано наблюдение у онколога по месту жительства. Планируется оценка отдаленных результатов лечения.

Предложенный способ картирования лимфатического коллектора при раке правой половины ободочной кишки с помощью паратуморального введения индоцианина зеленого обеспечивает хорошую визуализацию зоны лимфооттока от опухоли и позволяет осуществлять ее прецизионное удаление и может быть применен на любой популяции.

Изобретение относится к медицине, а именно к колоректальной хирургии, и может быть использовано для интраоперационной навигации в процессе выполнения лимфодиссекции при раке правой половины ободочной кишки. На первом этапе выполняют расчет общей дозы индоцианина зеленого на основе индивидуального показателя: 1 мг препарата на 100 см² площади висцерального жира пациента, определяемого по данным компьютерной томографии брюшной полости. Рассчитанную дозу препарата разводят до концентрации 1 мг индоцианина зеленого в одном миллилитре. На втором этапе проводят колоноскопию, видеоколоноскоп проводят до опухоли правой половины ободочной кишки, определяют опухоль и создают субмукозную подушку из 2 мл дистиллированной воды на 1 см проксимальнее опухоли. Затем в ту же точку вводят половину от раствора индоцианина зеленого, далее создают субмукозную подушку из 2 мл дистиллированной воды на 1 см дистальнее опухоли и вводят вторую половину раствора индоцианина зеленого. На третьем этапе, через 24 часа после колоноскопии, выполняют хирургическое вмешательство с использованием видеоэндоскопических технологий с расширенной D3-лимфодиссекцией в NIR-режиме, совмещенном с изображением в белом свете. Визуализируют индивидуальную зону лимфооттока от опухоли и прецизионно удаляют визуализированный лимфатический коллектор. Способ обеспечивает хорошую визуализацию зоны лимфооттока от опухоли и позволяет осуществлять ее прецизионное удаление, направлен на индивидуализацию удаления зоны оттока лимфы от участка кишки, пораженного опухолью. 3 табл., 1 ил., 1 пр.

Способ картирования лимфатического коллектора при раке правой половины ободочной кишки с помощью паратуморального введения индоцианина зеленого, включающий введение индоцианина зеленого перед операцией паратуморально с последующей интраоперационной оценкой зоны лимфатического оттока от опухоли, отличающийся тем, что на первом этапе выполняют расчет общей дозы индоцианина зеленого на основе индивидуального показателя: 1 мг препарата на 100 см² площади висцерального жира пациента, определяемого по данным компьютерной томографии брюшной полости, рассчитанную дозу препарата разводят до концентрации 1 мг индоцианина зеленого в одном миллилитре; на втором этапе проводят колоноскопию, видеоколоноскоп проводят до опухоли правой половины ободочной кишки, определяют опухоль и создают субмукозную подушку из 2 мл дистиллированной воды на 1 см проксимальнее опухоли, затем в ту же точку вводят половину от раствора индоцианина зеленого, далее создают субмукозную подушку из 2 мл дистиллированной воды на 1 см дистальнее опухоли и вводят вторую половину раствора индоцианина зеленого; на третьем этапе, через 24 часа после колоноскопии, выполняют хирургическое вмешательство с использованием видеоэндоскопических технологий с расширенной D3-лимфодиссекцией в NIR-режиме, совмещенном с изображением в белом свете, визуализируют индивидуальную зону лимфооттока от опухоли и прецизионно удаляют визуализированный лимфатический коллектор.