Способ получения 1(11)H-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола Российский патент 2024 года по МПК C07D487/04 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 1(11)H-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола формулы I

,

являющегося исходным продуктом в синтезе биологически активных соединений, обладающих антиагрегантной активностью [1], альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью [2], анксиолитической активностью [3], обезболивающей и анксиолитической активностью [4], блокирующей активностью ионотропных глутаматных рецепторов [5], и др.

Известен способ получения 1(11)H-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино [1,2-a]бензимидазола при термической перегруппировке 1-циано-2-фенилтетрагидропиридазина [6].

Недостатком способа является использование токсичных и труднодоступных веществ, а именно цианпроизводного пиридазина и его промежуточных соединений, применение дорогих катализаторов (PtO₂), низкий выход промежуточных веществ и целевого продукта.

Наиболее близким по выполнению является способ получения 1(11)H-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола из бензимидазол-2-сульфокислоты [7]. Способ включает 5 стадий: на первой стадии при действии на бензимидазол-2-сульфокислоту 4-аминобутанола образуется 2-(4-гидроксибутиламино)бензимидазол, который далее при обработке тионилхлоридом переходит в 2-(4-хлорбутиламино)бензимидазол (стадия 2). При его ацилировании уксусным ангидридом образуется 2-(N-ацетил-4-хлорбутиламино)бензимидазол (стадия 3), дальнейшая циклизация которого приводит к 1-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазолу (стадия 4), а дальнейшее омыление ацетильной группы (стадия 5) приводит к целевому продукту I.

Недостатком способа является многостадийность процесса, использование на стадии 1 дорого 4-аминобутанола, на стадии 2 - высокотоксичного тионилхлорида и образование на стадии 4 примеси побочного пирролидинобензимидазола.

Техническим результатом является упрощение технологии процесса, за счёт сокращения количества стадий синтеза, использование доступных исходных соединений, исключение образования побочных продуктов.

Сущность способа состоит в том, что фталимид (изоиндолин-1,3-дион) II обрабатывают дибромбутаном, затем 2-(4-бромбутил) изоиндолин-1,3-дион III вводят в реакцию с 2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазолом. Полученный при этом 2-(4-(2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бутил)изоиндолин-1,3-дион IV далее при кипячении с гидразингидратом переводят в искомый диазепинобензимидазол I.

Способ обладает существенными отличиями, поскольку не известно взаимодействие 2-(4-бромбутил)изоиндолин-1,3-диона III с 2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазолом, и не известно взаимодействие 2-(4-(2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бутил)излиндолин-1,3-диона IV с гидразином.

Ниже приведён пример осуществления изобретения.

Стадия 1. Получение 2-(4-бромбутил)изоиндолин-1,3-дион (III). Смесь 14.7 г (0.1 моль) фталимида II, 20.7 г (0.15 моль) K₂CO₃ и 57.6 мл (0.5 моль) дибромбутана в 100 мл ДМФА интенсивно перемешивают при 75-80°С в течение 2.5-3 ч, после чего охлаждают, добавляют 250 мл воды, отделяют органический слой, сушат Na₂SO₄, отгоняют дибромбутан под вакуумом, а сухой остаток экстрагируют при нагревании 30 мл циклогексана. После охлаждения выпадает осадок соединения III, который отфильтровывают, промывают циклогексаном (2×10 мл). Выход 23.8 г (84%). Т. пл. 76-78°С (EtOH). Соединение III это продажный препарат (фирма Aldrich); методика его получения в ацетоне в присутствии хлорида бензилтриэтиламмония в качестве катализатора описана в статье [8].

Стадия 2. Получение 2-(4-(2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил) бутил)изоиндолин-1,3-диона (IV). К раствору 3.28 г (0.02 моль) 2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазола и 5.64 г (0.02 моль) 2-(4-бромбутил)изоиндолин-1,3-диона III в 25 мл сухого ДМФА прибавляют 0.8 г 60% NaH в вазелиновом масле и перемешивают при 75-80°С в течение 2 часов, а затем охлаждают и добавляют 100 мл воды. Соединение IV экстрагируют хлороформом, высушивают, хлороформ отгоняют и образовавшийся осадок промывают водой. Выход 6.6 г (90%). Бесцветные кристаллы, т. пл. 136-138°С (EtOH).

¹H ЯМР (600 MHz), δ, м.д.: 1.73-1.76 (м, 2Н, Н-β), 1.84-1.87 (м, 2Н, Н-γ) 2.76 (с, 3Н, СН₃), 3.70 (т, 2Н, Н-α), 4.10 (т, 2Н, Н-δ), 7.15-7.17 (м, 2Н, Н-5', Н-6'), 7.22-7.24 (м, 1Н, Н-4'), 7.62-7.65 (м, 1Н, Н-7'), 7.69 (дд, J 5.5, 3.0, 2Н, Н-4, Н-7), 7.81 (дд, J 5.4, 3.1, 2Н, Н-5, Н-6).

¹³С ЯМР (150 MHz), δ, м.д.: 14.67, 25.92, 26.53, 37.29, 37.40, 43.47,118.21, 121.69, 121.75, 123.20, 123.37, 132.07, 133.87, 133.97, 136.29, 143.62, 152.72, 168.32.

Стадия 3. Получение 1(11)H-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a] бензимидазола (I). К раствору 3.65 г (0.01 моль) 2-(4-(2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бутил)излиндолин-1,3-диона IV в 15 мл метилцеллозольва добавляют 0.67 мл (0.012 моль) гидразина гидрата и перемешивают при комнатной температуре 24 часа, а затем кипятят 3 часа, отфильтровывают примеси, фильтрат упаривают на водяной бане, добавляют водный раствор K₂CO₃, охлаждают, отфильтровывают образовавшийся осадок и промывают водой. Выход 1.59 г (85%), т. пл. 196-198°С (EtOAc).

Все физико-химические константы и спектральные характеристики совпадают с описанными в литературе, например [7].

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить 1(11)H-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазол с использованием меньшего количества стадий, без использования дорогостоящих исходных соединений, без образования побочных продуктов.

Литература

1. Диваева Л.Н., Кузьменко Т.А., Спасов А.А., Морковник А.С., Анисимова В.А., Кучерявенко А.Ф., Сиротенко В.С. Гидрогалогениды 11-феноксиэтил- и 11-бензилзамещенных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3 диазепино[1,2-a]бензимидазола, обладающие антиагрегантной активностью. Пат. РФ 2582618. Бюлл. № 12, 2016.

2. Диваева Л.Н., Кузьменко Т.А., Спасов А.А., Алёшин Д.А. Морковник А..С., Анисимова В.А., Чепляева Н.И. Гидрохлориды 11-[(4-трет-бутил фенокси)этил]- и 11-бензилзамещённых 2,3,4,5-тетрагидро[1,3] диазепино[1,2-а]бензимидазола, обладающие альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью. Пат. РФ 2602504. Бюлл. № 32, 2016.

3. Диваева Л.Н., Спасов А.А., Петров В.И., Кузьменко Т.А., Морковник А.С., Яковлев Д.С., Мальцев Д.В., Таран А.С., Анисимова В А. 11-(4-трет-Бутилбензил)- и фенацилзамещённые 2,3,4,5-тетрагидро [1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, обладающие анксиолитической активностью. Пат. РФ № 2629022. Бюлл. № 24, 2017.

4. Диваева Л.Н., Спасов А.А., Мальцев Д.В., Кузьменко Т.А., Морковник А.С., Яковлев Д.С., Таран А.С., Петров В.И., Богославцева М.В. Гидрогалогениды 1-(3,4-диметоксифенил)-2-(7,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол-11-ил)этанона, обладающий обезболивающей и анксиолитической активностью. Пат. РФ № 2636785. Бюлл. № 34, 2017.

5. Барыгин О.И., Дронь М.Ю., Диваева Л.Н., Морковник А.С., Сочнев В.С., Спасов А.А., Мальцев Д.В. Блокатор ионотропных глутаматных рецепторов. 2023 Пат. РФ № 2800550. Бюлл. № 21, 2023.

6. Rousselle, T.Ryckmans, H.G. Viehe, Tetrahedron, 1992, 48, 5249. https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)89022-0

7. В.А. Анисимова, В.В. Кузьменко, Т.А. Кузьменко, А.С. Морковник. Известия Академии наук. Серия химическая, 2007, № 11, 2237-2243.

8. Hou, D.R., Cheng, H. Y., Wang, E.C. J. Org. Chem., 2004, 9, 6094.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 1(11)H-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола формулы (I), являющегося исходным продуктом в синтезе биологически активных соединений. Способ получения целевого диазепинобензимидазол характеризуется тем, что изоиндолин-1,3-дион обрабатывают дибромбутаном, затем полученный 2-(4-бромбутил) изоиндолин-1,3-дион вводят во взаимодействие с 2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазолом, полученный при этом 2-(4-(2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бутил)изоиндолин-1,3-дион при кипячении с гидразингидратом переводят в искомый диазепинобензимидазол формулы (I). Техническим результатом изобретения является упрощение технологии процесса за счёт сокращения количества стадий синтеза, использование доступных исходных соединений и исключение образования побочных продуктов. 1 пр.

Способ получения 1(11)H-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола формулы

I,

характеризующийся тем, что изоиндолин-1,3-дион обрабатывают дибромбутаном, затем полученный 2-(4-бромбутил) изоиндолин-1,3-дион вводят во взаимодействие с 2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазолом, полученный при этом 2-(4-(2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бутил)изоиндолин-1,3-дион при кипячении с гидразингидратом переводят в искомый диазепинобензимидазол I.