СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ С ПОМОЩЬЮ ВАРИАНТОВ FGF21 Российский патент 2024 года по МПК A61K38/18 C07K14/50 A61P1/16 A61P3/04 A61P3/06 A61P3/10 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[001] Настоящее изобретение относится к способам лечения, предупреждения и контроля метаболических или сердечно-сосудистых нарушений и к способам снижения сердечно-сосудистого риска с помощью вариантов белка FGF21, в том числе слитых белков Fc-вариант FGF21.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[002] Резистентность к инсулину является распространенной и играет центральную роль в патогенезе многих заболеваний. Центральное отложение жира является важным источником воспалительных цитокинов и неэтерифицированных жирных кислот, которые, как было продемонстрировано, оказывают пагубные эффекты в отношении чувствительности к инсулину. Метаболические нарушения, ассоциированные с резистентностью к инсулину и отложением жира, проявляются в различных формах, таких как диабет, ожирение, дислипидемия, ишемическая болезнь сердца и NAFLD/NASH. Считается, что фактор роста фибробластов 21 (FGF21) воздействует на печень и жировую ткань, улучшая чувствительность к инсулину, снижая уровень триглицеридов и уменьшая отложение жира. Таким образом, ожидается, что аналог FGF21 с клинически приемлемой схемой дозирования станет средством терапии первой линии для этих метаболических нарушений.

[003] FGF21 является представителем семейства факторов роста фибробластов и имеет несколько метаболических функций. FGF21 преимущественно высвобождается из гепатоцитов и в меньшей степени из клеток жировой ткани и β-клеток поджелудочной железы. Было показано, что у мышей FGF21 является критически важным регулятором метаболизма, при этом его экспрессия индуцируется в условиях как голодания, так и ожирения. FGF21 индуцирует различные благоприятные метаболические эффекты, в том числе снижение массы тела, повышение чувствительности к инсулину, повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C) и снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), триглицеридов (TG) и содержания TG в печени, как в неклинических моделях, так и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (T2DM). Кроме того, FGF21 обеспечивает эффективное снижение уровня глюкозы, не индуцируя гипогликемию, в неклинических животных моделях диабета. У пациентов с T2DM с повышенным индексом массы тела четырехнедельное лечение с помощью аналога белка FGF21 привело к значительному улучшению липидных профилей, что указывает на возможность переноса метаболических эффектов, наблюдаемых в животных моделях, на людей (Gaich et al., 2013, Cell Metab. 18(3):333-40; Dong et al., 2015, Br J Clin Pharmacol. doi: 10.1111/bcp.12676). Gaich и соавт. описывают LY2405319, являющийся вариантом FGF21, в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом испытании для подтверждения обоснованности концепции у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, где пациенты получали плацебо или 3, 10 или 20 мг LY2405319 ежедневно в течение 28 дней. Dong и соавт. описывают впервые проводящееся с участием людей исследование для оценки фармакокинетических/фармакодинамических характеристик (PK/PD), безопасности и переносимости однократных внутривенных (IV) доз PF-05231023, являющегося аналогом фактора роста фибробластов 21 (FGF21) длительного действия, и сообщают, что уровни PF-05231023 достигали пика сразу после IV введения дозы при среднем конечном периоде полувыведения 6,5-7,7 ч. и 66,5-96,6 ч. для интактных C- и N-концов соответственно.

[004] Сохраняется необходимость в улучшенных средствах терапии на основе FGF21 с клинически приемлемой схемой дозирования, применимой для лечения метаболических заболеваний и для снижения сердечно-сосудистого риска у пациентов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[005] Новые модификации FGF21 могут обеспечивать улучшение периода полувыведения и/или активности по сравнению с FGF21 дикого типа для получения терапевтического препарата на основе FGF21 для лечения или контроля (например, смягчения одного или нескольких симптомов нарушения) метаболических или сердечно-сосудистых нарушений или для снижения сердечно-сосудистого риска с клинически предпочтительными схемами дозирования.

[006] В конкретных аспектах в данном документе представлены варианты белка FGF21 (например, варианты белка FGF21, описанные в таблице 1, например, такие как слитые белки с Fc) и фармацевтические композиции, содержащие такие варианты белка FGF21, для применения в способах лечения, предупреждения и/или контроля гипертриглицеридемии и сердечного риска, резистентности к инсулину, как, например, у пациентов с генетическими мутациями рецептора инсулина и липодистрофией, диабетом, ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени (NAFLD)/неалкогольным стеатогепатитом (NASH).

[007] V103 представляет собой полученный с помощью генной инженерии вариант FGF21 человека, стабилизированный путем введения новой дисульфидной связи и слитый на своем N-конце с Fc IgG1 человека (см. PCT-публикацию WO 2013/049247, которая настоящим включена посредством ссылки во всей своей полноте). Эта комбинация стабильности и слияния мутантного FGF21 человека с Fc IgG1 приводит к приблизительно 50-100-кратному улучшению периода полувыведения у макаков-крабоедов (от 5 до 8 дней) по сравнению с FGF21 человека дикого типа (WT) (~ 2 часа).

[008] V103 характеризовался воспроизводимыми опубликованными эффектами FGF21 в животных моделях инсулинорезистентного T2DM, в том числе снижением массы тела, уровня глюкозы, инсулина, сывороточных TG и содержания TG в печени. V103 также продемонстрировал значительное снижение уровня липидов, фиброза и воспаления в печени в мышиной модели неалкогольного стеатогепатита (NASH). Таким образом, в данном документе представлены фармацевтические композиции, содержащие вариант V103 белка FGF21 (SEQ ID NO: 11), для лечения, предупреждения и/или контроля метаболических нарушений, в том числе гипертриглицеридемии и сердечного риска, резистентности к инсулину, как, например, у пациентов с генетическими мутациями рецептора инсулина и липодистрофией, диабетом, ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени (NAFLD)/неалкогольным стеатогепатитом (NASH).

[009] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг. В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в количестве в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[0010] В некоторых вариантах осуществления этого аспекта метаболическое нарушение или сердечно-сосудистое нарушение выбрано из гиперхолестеринемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), сахарного диабета 2 типа и ожирения.

[0011] В некоторых вариантах осуществления этого аспекта лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает снижение или характеризуется снижением одного или нескольких из следующего: массы тела, содержания жира в печени, повышенных уровней LDL-C, общего С, триглицеридов и Apo B у субъекта. В определенных вариантах его осуществления лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает повышение или характеризуется повышением уровней HDL-C у субъекта. В некоторых вариантах его осуществления лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает снижение или характеризуется снижением уровней триглицеридов у субъекта на по меньшей мере приблизительно 40% или по меньшей мере приблизительно 50%. В некоторых вариантах его осуществления лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает снижение или характеризуется снижением сердечно-сосудистого риска у субъекта.

[0012] В некоторых вариантах осуществления этого аспекта вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1. В определенных вариантах его осуществления вариант белка FGF21 человека содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[0013] В некоторых вариантах осуществления этого аспекта вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей по меньшей мере 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг или 400 мг. В некоторых вариантах его осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей примерно 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг или 190 мг, где вариант белка FGF21 человека необязательно предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг или 150 мг. В некоторых вариантах его осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей примерно 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, где вариант белка FGF21 человека необязательно предусмотрен в дозе, составляющей примерно 200 мг, 250 мг или 300 мг.

[0014] В некоторых вариантах осуществления этого аспекта вариант белка FGF21 человека представлен в форме для подкожного введения. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в месяц или один раз в 4 недели, один раз в 3 недели, один раз в 2 недели или один раз в неделю. В некоторых вариантах его осуществления вариант белка FGF21 человека представлен в форме для введения один раз в месяц или один раз в 4 недели, один раз в 3 недели, один раз в 2 недели или один раз в неделю. В некоторых вариантах его осуществления вариант белка FGF21 человека представлен в форме, предназначенной для подкожного введения.

[0015] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека при изготовлении лекарственного препарата для лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения, где разовая доза варианта белка FGF21 человека находится в диапазоне от 100 мг до 600 мг. В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека при изготовлении лекарственного препарата для лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения, где количество варианта белка FGF21 человека находится в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[0016] В некоторых вариантах осуществления этого аспекта метаболическое нарушение или сердечно-сосудистое нарушение выбрано из гиперхолестеринемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), сахарного диабета 2 типа и ожирения.

[0017] В некоторых вариантах осуществления этого аспекта лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает снижение или характеризуется снижением одного или нескольких из следующего: массы тела, содержания жира в печени, повышенных уровней LDL-C, общего С, триглицеридов и Apo B. В некоторых вариантах его осуществления лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает повышение или характеризуется повышением уровней HDL-C. В некоторых вариантах его осуществления уровни триглицеридов снижаются на по меньшей мере приблизительно 40% или на по меньшей мере приблизительно 50%. В некоторых вариантах его осуществления лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает снижение или характеризуется снижением сердечно-сосудистого риска.

[0018] В некоторых вариантах осуществления этого аспекта вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах его осуществления вариант белка FGF21 человека содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[0019] В некоторых вариантах осуществления этого аспекта вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей по меньшей мере 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг или 400 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг или 400 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей примерно 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг или 190 мг, где вариант белка FGF21 человека необязательно предусмотрен для введения в дозе, составляющей примерно 100 мг или 150 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей примерно 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, где вариант белка FGF21 человека необязательно предусмотрен для введения в дозе, составляющей примерно 200 мг, 250 мг или 300 мг.

[0020] В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в месяц или один раз в 4 недели, один раз в 3 недели, один раз в 2 недели или один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека представлен в форме для введения один раз в месяц или один раз в 4 недели, один раз в 3 недели, один раз в 2 недели или один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека составлен для подкожного введения. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека представлен в форме, предназначенной для подкожного введения.

[0021] В одном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения у субъекта-человека, где способ включает введение субъекту варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг. В одном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения у субъекта-человека, где способ включает введение субъекту варианта белка FGF21 человека в количестве в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[0022] В некоторых вариантах осуществления метаболическое нарушение или сердечно-сосудистое нарушение выбрано из гиперхолестеринемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), сахарного диабета 2 типа и ожирения.

[0023] В некоторых вариантах осуществления лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает снижение или характеризуется снижением одного или нескольких из следующего: массы тела, содержания жира в печени, повышенных уровней LDL-C, общего С, триглицеридов и Apo B у субъекта. В определенных вариантах осуществления лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает повышение или характеризуется повышением уровней HDL-C у субъекта. В некоторых вариантах осуществления лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает снижение или характеризуется снижением уровней триглицеридов у субъекта на по меньшей мере приблизительно 40% или по меньшей мере приблизительно 50%. В некоторых вариантах осуществления лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает снижение или характеризуется снижением сердечно-сосудистого риска у субъекта.

[0024] В некоторых вариантах осуществления вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1. В определенных вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[0025] В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту варианта белка FGF21 человека в дозе, составляющей по меньшей мере 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг или 400 мг. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту варианта белка FGF21 человека в дозе, составляющей примерно 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг или 190 мг. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту варианта белка FGF21 человека в дозе, составляющей примерно 100 мг или 150 мг. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту варианта белка FGF21 человека в дозе, составляющей примерно 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту варианта белка FGF21 человека в дозе, составляющей примерно 200 мг, 250 мг или 300 мг.

[0026] В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека вводят один раз в месяц или один раз в 4 недели, один раз в 3 недели, один раз в 2 недели или один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека вводят один раз в месяц или один раз в 4 недели, один раз в 3 недели, один раз в 2 недели или один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение варианта белка FGF21 человека в форме, подходящей для подкожного введения. В некоторых вариантах осуществления способ включает подкожное введение варианта белка FGF21 человека. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека вводят подкожно.

[0027] Каждый из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления, а также другие элементы, описанные в данном документе, могут использоваться в комбинации каким бы то ни было образом без ограничения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0028] В данном документе представлены способы и фармацевтическая композиция для применения в лечении, предупреждении или контроле (например, смягчении одного или нескольких симптомов нарушения) метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка Fc-мутантный FGF21, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)), в дозе или количестве в диапазоне от 100 мг до 600 мг. В конкретных аспектах вариант белка FGF21 человека, такой как V103 (SEQ ID NO: 11), вводят в дозе в диапазоне от 200 мг до 400 мг. В конкретных аспектах вариант белка FGF21 человека, такой как V103 (SEQ ID NO: 11), вводят в дозе, составляющей по меньшей мере 200 мг, по меньшей мере 300 мг или по меньшей мере 400 мг. В конкретных аспектах вариант белка FGF21 человека, например, слитый белок Fc-мутантный FGF21, такой как V103 (SEQ ID NO: 11), вводят в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг, например, от 250 мг до 350 мг, один раз в 4 недели (или один раз в месяц), или один раз в 3 недели, или один раз в 2 недели.

[0029] В одном аспекте неограничивающие примеры метаболических нарушений или сердечно-сосудистых нарушений, подлежащих лечению, предупреждению или контролю с помощью способов, представленных в данном документе, включают гипертриглицеридемию, диабет, например, сахарный диабет 2 типа, ожирение, сахарный диабет 1 типа, панкреатит, дислипидемию, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), резистентность к инсулину, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемию, метаболический синдром, гипертензию, сердечно-сосудистое заболевание, острый инфаркт миокарда, атеросклероз, заболевание периферических артерий, инсульт, сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, заболевание почек, осложнения диабета, нейропатию, нарушения, ассоциированные с тяжелыми инактивирующими мутациями рецептора инсулина, и/или гастропарез.

Терминология

[0030] Термин "нативный" или "дикого типа" применительно к FGF21 относится к биологически активному встречающемуся в природе FGF21, в том числе к биологически активным встречающимся в природе вариантам FGF21. Иллюстративная последовательность FGF21 человека дикого типа имеет идентификационный номер последовательности в NCBI NP_061986.1, и ее можно найти в таких выданных патентах, как, например, US 6716626B1 (SEQ ID NO: 1).

Соответствующая последовательность мРНК, кодирующая полноразмерный полипептид FGF21 (идентификационный номер последовательности в NCBI NM_019113.2), показана ниже (SEQ ID NO: 2):

Зрелая последовательность FGF21 не имеет лидерной последовательности и может также содержать другие модификации полипептида, такие как протеолитический процессинг аминоконца (с лидерной последовательностью или без нее) и/или карбоксильного конца, отщепление меньшего полипептида от более крупного предшественника, N-связанное и/или O-связанное гликозилирование и другие посттрансляционные модификации, понятные специалистам в данной области. Иллюстративный пример зрелой последовательности FGF21 имеет следующую последовательность (SEQ ID NO: 3, в которой представлены положения аминокислот 29-209 полноразмерной последовательности белка FGF21 (идентификационный номер последовательности в NCBI NP_061986.1)):

Соответствующая последовательность кДНК, кодирующая зрелый полипептид FGF21 (SEQ ID NO: 3), показана ниже (SEQ ID NO: 4):

[0031] Термины "вариант белка FGF21", "вариант FGF21 человека", "вариант полипептида или белка FGF21", "мутантный FGF21" или любые подобные термины определены как включающие FGF21 человека, в котором встречающаяся в природе (т. е. дикого типа) аминокислотная последовательность FGF21 была модифицирована, например, в котором по меньшей мере одна аминокислота белка дикого типа была заменена другой аминокислотой и/или удалена. Кроме того, варианты могут включать N- и/или C-концевые усечения по сравнению с белком FGF21 дикого типа или внутренние делеции аминокислот по сравнению с белком FGF21 человека дикого типа. Вообще говоря, вариант обладает некоторым модифицированным свойством, структурным или функциональным, белка дикого типа. Например, вариант может иметь повышенную или улучшенную физическую стабильность в концентрированных растворах (например, меньшую агрегацию, опосредованную гидрофобными взаимодействиями), повышенную или улучшенную стабильность в плазме крови при инкубировании с плазмой крови или повышенную или улучшенную биологическую активность при сохранении благоприятного профиля биологической активности.

[0032] Приемлемые аминокислотные замены и модификации, которые составляют различия между вариантами и мутантными формами полипептида и белка FGF21 в способах, представленных в данном документе, и FGF21 дикого типа, включают без ограничения одну или несколько аминокислотных замен, в том числе замены не встречающимися в природе аналогами аминокислот, и усечения. Таким образом, варианты белка FGF21 включают без ограничения мутантные формы FGF21, полученные с помощью сайт-направленного мутагенеза, усеченные полипептиды FGF21, мутантные формы FGF21, устойчивые к протеолизу, мутантные формы FGF21 со сниженной склонностью к агрегации, комбинированные мутантные формы FGF21, конъюгаты FGF21 (например, конъюгат жирная кислота-FGF21, конъюгат PEG-FGF21) и слитые белки на основе FGF21 (например, слитый белок с Fc-доменом, слитый белок с человеческим сывороточным альбумином), как описано в данном документе.

[0033] Вариант может обладать повышенной совместимостью с фармацевтическими консервантами (например, м-крезолом, фенолом, бензиловым спиртом), что делает возможным получение фармацевтического состава с добавлением консервантов, который сохраняет физико-химические свойства и биологическую активность белка во время хранения. Соответственно, варианты с повышенной фармацевтической стабильностью по сравнению с FGF21 дикого типа имеют улучшенную физическую стабильность в концентрированных растворах как в физиологических условиях, так и в условиях фармацевтического состава с добавлением консервантов при сохранении биологической активности. В качестве группы неограничивающих примеров, варианты, представленные в данном документе, могут быть более устойчивыми к протеолизу и ферментативному расщеплению; могут иметь улучшенную стабильность и могут быть менее склонными к агрегации, чем их аналоги дикого типа. Как используется в данном документе, эти термины не являются взаимоисключающими или ограничивающими, вполне возможно, что данный вариант имеет одно или несколько модифицированных свойств белка дикого типа.

[0034] В конкретных аспектах варианты белка FGF21 являются биологически активными вариантами белка FGF21 дикого типа, которые демонстрируют одну или несколько форм биологической активности FGF21 дикого типа. Биологическая активность FGF21 дикого типа, о которой сообщалось ранее, включает без ограничения следующее: (i) было показано, что FGF21 индуцирует инсулинонезависимое поглощение глюкозы; (ii) было также показано, что FGF21 ослабляет гипергликемию в ряде моделей диабета на грызунах; (iii) было обнаружено, что трансгенные мыши со сверхэкспрессией FGF21 являются устойчивыми к алиментарным аномалиям метаболизма и продемонстрировали снижение массы тела и жировой массы, а также повышение чувствительности к инсулину (Badman, M.K. et al. (2007) Cell Metab 5, 426-37); (iv) введение FGF21 приматам, отличным от человека, с диабетом вызывало снижение уровня глюкозы, триглицеридов, инсулина и глюкагона в плазме крови натощак и приводило к значительным улучшениям в профилях липопротеинов, в том числе почти 80% повышению уровня холестерина HDL (Kharitonenkov, A. et al., 2007, Endocrinology 148, 774-81); (v) FGF21 является важным эндокринным гормоном, который способствует контролю адаптации к состоянию голодания (Badman et al., 2009, Endocrinology 150, 4931; Inagaki et al., 2007, Cell Metabolism 5, 415); и (vi) FGF21 может модулировать нижележащие маркеры, которые включают без ограничения поглощение глюкозы или 2-дезоксиглюкозы, pERK и другие фосфорилированные или ацетилированные белки или уровни NAD.

[0035] Термин "нативный Fc" относится к молекуле или последовательности, которая содержит последовательность фрагмента, отличного от антигенсвязывающего, полученного в результате расщепления целого антитела или полученного другими способами, в мономерной или мультимерной форме, и может содержать шарнирную область. Исходный иммуноглобулиновый источник нативного Fc предпочтительно имеет человеческое происхождение и может представлять собой любой из иммуноглобулинов, хотя предпочтительными являются IgG1 и IgG2. Нативные молекулы Fc состоят из мономерных полипептидов, которые могут быть связаны в виде димерных или мультимерных форм посредством ковалентной (т. е. дисульфидных связей) и нековалентной ассоциации. Количество межмолекулярных дисульфидных связей между мономерными субъединицами нативных молекул Fc варьируется в диапазоне от 1 до 4 в зависимости от класса (например, IgG, IgA и IgE) или подкласса (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgA1 и IgGA2). Одним примером нативного Fc является димер, образованный дисульфидными связями, полученный в результате расщепления папаином IgG (см. Ellison et al., 1982, Nucleic Acids Res. 10: 4071-9). Используемый в данном документе термин "нативный Fc" является общим для мономерной, димерной и мультимерной форм.

[0036] Термин "вариант Fc" относится к молекуле или последовательности, которая получена в результате модификации из нативного Fc, но по-прежнему содержит участок связывания с рецептором реутилизации FcRn (неонатальным Fc-рецептором). В международных публикациях №№ WO 97/34631 и WO 96/32478 описаны иллюстративные варианты Fc, а также взаимодействие с рецептором реутилизации, и они настоящим включены посредством ссылки для этой цели. Таким образом, термин "вариант Fc" может включать молекулу или последовательность, которая получена в результате гуманизации из нативного Fc, отличного от человеческого. Кроме того, нативный Fc содержит области, которые могут быть удалены, поскольку они обеспечивают структурные признаки или биологическую активность, которые не требуются для слитых молекул слитых белков по настоящему изобретению. Таким образом, термин "вариант Fc" включает молекулу или последовательность, в которой отсутствуют один или несколько нативных участков или остатков Fc или в которой были модифицированы один или несколько участков или остатков Fc, которые влияют на: (1) образование дисульфидной связи, (2) несовместимость с выбранной клеткой-хозяином, (3) гетерогенность N-конца при экспрессии в выбранной клетке-хозяине, (4) гликозилирование, (5) взаимодействие с компонентами системы комплемента, (6) связывание с Fc-рецептором, отличным от рецептора реутилизации, и/или (7) антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) или участвуют в них. Варианты Fc описаны более подробно далее в данном документе.

[0037] Термин "Fc-домен" охватывает нативные Fc и варианты Fc и их последовательности, определенные выше. Как и в случае с вариантами Fc и нативными молекулами Fc, термин "Fc-домен" включает молекулы в мономерной или мультимерной форме, независимо от того, получены ли они в результате расщепления целого антитела или другими способами. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Fc-домен может быть слит с FGF21 или мутантным FGF21 (в том числе усеченной формой FGF21 или мутантного FGF21) посредством, например, ковалентной связи между Fc-доменом и последовательностью FGF21. Такие слитые белки могут образовывать мультимеры посредством ассоциации Fc-доменов, и как эти слитые белки, так и их мультимеры являются аспектом настоящего изобретения.

[0038] Используемый в данном документе термин "модифицированный Fc-фрагмент" означает Fc-фрагмент антитела, содержащий модифицированную последовательность. Fc-фрагмент представляет собой часть антитела, содержащую СН2, СН3 и часть шарнирной области. Модифицированный Fc-фрагмент может быть получен, например, из IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4. FcLALA представляет собой модифицированный Fc-фрагмент с мутацией LALA (L234A, L235A), который инициирует ADCC с пониженной эффективностью и характеризуется слабыми связыванием и активацией компонентов системы комплемента человека. Hessell et al. 2007 Nature 449:101-104. Дополнительные модификации Fc-фрагмента описаны, например, в патенте США № 7217798, который включен посредством ссылки для этой цели.

[0039] Термин "острый инфаркт миокарда" относится к некрозу миокарда, появляющемуся в результате прерывания кровоснабжения части сердца, например, вследствие острой обструкции коронарной артерии. Появляющаяся в результате ишемия и недостаток кислорода, если их не подвергать лечению в течение достаточного долгого периода времени, могут привести к повреждению или гибели (инфаркту) сердечной мышечной ткани (миокарда).

[0040] Термин "атеросклероз" означает сосудистое заболевание, характеризующееся неравномерно распределенными отложениями липидов в интиме артерий крупного и среднего размера, вызывающими сужение просветов артерий и в конечном итоге приводящими к фиброзу и кальцификации. Поражения обычно являются очаговыми и прогрессируют медленно и спорадически. Ограничение кровотока является причиной большинства клинических проявлений, которые варьируются в зависимости от распространения и тяжести поражений.

[0041] Термин "сердечно-сосудистые заболевания" означает заболевания, связанные с сердцем или кровеносными сосудами.

[0042] Термин "сердечно-сосудистый риск" относится к комбинации факторов, ассоциированных с более высокой вероятностью появления сердечно-сосудистого события (например, инсульта или сердечного приступа). Такие факторы могут включать без ограничения массу тела, BMI, уровень холестерина, кровяное давление, уровни триглицеридов, рацион, физические упражнения, возраст, пол, семейный анамнез, ожирение, диабет и/или другие факторы метаболизма. Были описаны рекомендации по оценке и контролю сердечно-сосудистого риска. Например, Американская коллегия кардиологов (ACC) и Американская кардиологическая ассоциация (AHA) сотрудничали с Национальным институтом сердца, легких и крови (NHLBI) и заинтересованными и профессиональными организациями в разработке рекомендаций по клинической практике для оценки сердечно-сосудистого риска, изменения образа жизни для снижения сердечно-сосудистого риска, контроля уровня холестерина в крови у взрослых и контроля избыточной массы тела и ожирения у взрослых (Stone et al., 2014, Journal of American College of Cardiology, 63 (25 Part B) 2889-2934; DOI: 10.1016/j.jacc.2013.11.002, который настоящим включен посредством ссылки для этой цели). Всемирная организация здравоохранения также предоставляет рекомендации по оценке сердечно-сосудистого риска, например, у индивидуумов с постоянно повышенным кровяным давлением ≥ 160/100 мм рт. ст., уровнем холестерина в крови ≥ 8 ммоль/л, установленной ишемической болезнью сердца или диабетом с заболеванием почек.

[0043] Термин "ишемическая болезнь сердца", также называемый заболеванием коронарных артерий, означает сужение малых кровеносных сосудов, которые снабжают сердце кровью и кислородом.

[0044] Термины "диабет" и "диабетический" относятся к прогрессирующему заболеванию, связанному с метаболизмом углеводов, включающему недостаточную выработку или использование инсулина, часто характеризующемуся гипергликемией и гликозурией. Термины "преддиабет" и "преддиабетический" относятся к состоянию, при котором субъект не имеет характеристик, симптомов и т. п., обычно наблюдаемых при диабете, но имеет характеристики, симптомы и т. п., которые, если их не подвергать лечению, могут прогрессировать до диабета. Наличие этих состояний может быть определено, например, с помощью теста уровня глюкозы в плазме крови натощак (FPG), перорального теста толерантности к глюкозе (OGTT) или теста уровня гемоглобина A1c (HbA1c). В случае как с тестом FPG, так и с OGTT обычно необходимо, чтобы субъект голодал в течение не менее 8 часов до начала теста. В тесте FPG измеряется уровень глюкозы в крови субъекта после окончания голодания; как правило, субъект голодает в течение ночи, и уровень глюкозы в крови измеряется утром до приема пищи субъектом. У здорового субъекта концентрация FPG, как правило, составляет от приблизительно 90 до приблизительно 100 мг/дл, у субъекта с "преддиабетом" концентрация FPG, как правило, составляет от приблизительно 100 до приблизительно 125 мг/дл, и у субъекта с "диабетом" уровень FPG, как правило, превышает приблизительно 126 мг/дл. В OGTT измеряется уровень глюкозы в крови субъекта после голодания и повторно через два часа после выпивания напитка, богатого глюкозой. Через два часа после употребления напитка, богатого глюкозой, у здорового субъекта концентрация глюкозы в крови, как правило, составляет ниже чем приблизительно 140 мг/дл, у субъекта с преддиабетом концентрация глюкозы в крови, как правило, составляет от приблизительно 140 до приблизительно 199 мг/дл, и у субъекта с диабетом, как правило, концентрация глюкозы в крови составляет приблизительно 200 мг/дл или выше. При том, что вышеупомянутые гликемические значения относятся к субъектам-людям, нормогликемия, умеренная гипергликемия и выраженная гипергликемия оцениваются по-другому у субъектов-мышей. У здорового субъекта-мыши после четырехчасового голодания концентрация FPG, как правило, составляет от приблизительно 100 до приблизительно 150 мг/дл, у субъекта-мыши с "преддиабетом" концентрация FPG, как правило, составляет от приблизительно 175 до приблизительно 250 мг/дл, и у субъекта-мыши с "диабетом" концентрация FPG, как правило, превышает приблизительно 250 мг/дл. В случае с тестом HbA1c уровни HbA1c < 5,7%, как правило, считаются находящимися в нормальном диапазоне, уровни HbA1c в диапазоне 5,7-6,4%, как правило, считаются уровнями, свидетельствующими о преддиабете, а уровни HbA1c, составляющие 6,5% или выше, как правило, считаются уровнями, свидетельствующими о диабете (см., например, American Diabetes Association (ADA), Practice Guideline, Diabetes Care, 2018 supplement 1, который настоящим включен посредством ссылки для этой цели).

[0045] Термин "дислипидемия" означает нарушение метаболизма липопротеинов, в том числе чрезмерную выработку или дефицит липопротеинов. Формы дислипидемии могут проявляться в виде повышения концентраций общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL) и триглицеридов, а также снижения концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL) в крови.

[0046] Термин "нарушение толерантности к глюкозе", или "нарушенная гликемия натощак" (IFG), или "нарушенная толерантность к глюкозе" (IGT) означает преддиабетическое состояние дисгликемии, которое ассоциировано с повышенным риском сердечно-сосудистой патологии. Преддиабетическое состояние препятствует эффективному перемещению глюкозы в клетки и ее использованию в качестве эффективного источника топлива у субъекта, приводя к повышенным уровням глюкозы в крови и некоторой степени резистентности к инсулину.

[0047] Термин "сердечная недостаточность", также называемая застойной сердечной недостаточностью, означает состояние, при котором сердце больше не может перекачивать достаточное количество крови к остальной части тела.

[0048] Термин "гипергликемия", также называемый высоким уровнем сахара в крови, относится к состоянию, характеризующемуся повышенным по сравнению с нормальным количеством глюкозы (тип сахара) в крови. Гипергликемия может быть диагностирована с помощью способов, известных в данной области техники, в том числе путем измерения уровней глюкозы в крови натощак.

[0049] Термин "гипертензия" или высокое кровяное давление относится к состоянию, которое представляет собой временное или длительное повышение системного артериального кровяного давления до уровня, который, вероятно, индуцирует сердечно-сосудистое повреждение или другие неблагоприятные последствия. Гипертензия была произвольно определена как систолическое артериальное давление (SBP) выше 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление (DBP) выше 90 мм. рт. ст., но также может быть определена на основании опубликованных клинических руководств. Например, было описано следующее руководство в отношении кровяного давления: нормальное SBP < 120 мм рт. ст. или DBP < 80 мм рт. ст.; повышенное SBP в диапазоне 120-129 мм рт. ст. или DBP < 80 мм рт. ст.; гипертензия (HTN) 1-й стадии при SBP в диапазоне 130-139 мм рт. ст. или DBP 80-89 мм рт. ст. и HTN при SBP ≥ 140 или DBP ≥ 90.

[0050] Термин "гипертриглицеридемия" относится к высоким (гипер-) уровням триглицеридов в крови (-емия). Повышенные уровни триглицеридов ассоциированы с атеросклерозом даже при отсутствии гиперхолестеринемии (высоких уровней холестерина) и предрасполагают к сердечно-сосудистым заболеваниям (например, способствуют повышению сердечно-сосудистого риска). Как правило, уровни триглицеридов в сыворотке крови в диапазоне от 150 до 199 мг/дл [от 1,70 до 2,25 ммоль/л] считаются погранично высокими уровнями триглицеридов в сыворотке крови; уровни триглицеридов в сыворотке крови в диапазоне от 200 до 499 мг/дл [от 2,26 до 5,64 ммоль/л] считаются высокими уровнями триглицеридов в сыворотке крови; и уровни триглицеридов в сыворотке крови в диапазоне 500 мг/дл [5,65 ммоль/л] или выше считаются очень высокими уровнями триглицеридов. В определенных аспектах эти общие рекомендации могут быть скорректированы с учетом обновленных клинических рекомендаций для врачей.

[0051] Термин "гипогликемия", также называемый низким уровнем сахара в крови, имеет место, если уровень глюкозы в крови падает до слишком низкого уровня, чтобы обеспечивать достаточное количество энергии для форм активности организма.

[0052] Термин "гиперинсулинемия" определяется как повышенный по сравнению с нормальным уровень инсулина в крови.

[0053] Термин "резистентность к инсулину" определяется как состояние, при котором нормальное количество инсулина приводит к субнормальному биологическому ответу.

[0054] Термин "заболевание почек", или нефропатия, означает любое заболевание почки. Диабетическая нефропатия относится к поражению почек, вызванному диабетом; в тяжелых случаях это может привести к почечной недостаточности, которая является основной причиной заболеваемости и смертности у людей с сахарным диабетом 1 или 2 типа.

[0055] Термин "метаболический синдром" относится к совокупности состояний - повышенному кровяному давлению, высокому уровню сахара в крови, избытку туловищного жира вокруг талии и аномальному уровню холестерина или триглицеридов - которые появляются совместно, повышая риск сердечных заболеваний, инсульта и диабета. Например, избыток туловищного жира вокруг талии у большинства мужчин ассоциирован с длиной окружности талии, составляющей 40 дюймов или больше; высокий уровень сахара в крови ассоциирован с уровнем сахара/глюкозы в крови, составляющим по меньшей мере 110 миллиграммов на децилитр (мг/дл) после голодания; высокий уровень триглицеридов ассоциирован с уровнями, составляющими по меньшей мере 150 мг/дл в кровотоке; низкий уровень HDL ассоциирован с уровнями, составляющими менее 40 мг/дл; и повышенное кровяное давление ассоциировано с уровнями, составляющими 130/85 мм рт. ст. или больше.

[0056] Термин "инфаркт миокарда" (MI), также называемый сердечным приступом, определяется как необратимая гибель (некроз) сердечной мышцы из-за длительного недостатка снабжения кислородом (ишемии).

[0057] Термин "NAFLD" или "неалкогольная жировая болезнь печени" определяется как состояние, при котором в печени откладывается избыток жира. Это накопление жира не вызвано злоупотреблением алкоголем. Если накопление жира в печени вызвано злоупотреблением алкоголем, то это состояние называется алкогольной болезнью печени. Как правило, существует два типа NAFLD: простое ожирение печени и неалкогольный стеатогепатит (NASH).

[0058] Термин "NASH" или "неалкогольный стеатогепатит" определяется как форма неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), при которой у пациента помимо жира в печени имеется гепатит - воспаление печени - и повреждение клеток печени. Воспаление и повреждение клеток печени могут вызывать фиброз или рубцевание печени. В некоторых случаях NASH может приводить к циррозу или раку печени.

[0059] Термин "простое ожирение печени", также называемое неалкогольным ожирением печени (NAFL), означает форму NAFLD, при которой у пациента имеется жир в печени, но при этом воспаление или повреждение клеток печени являются незначительными или отсутствуют. Простое ожирение печени, как правило, не прогрессирует до такой степени, при которой оно вызывает повреждение печени или осложнения.

[0060] Термин "панкреатит" означает воспаление поджелудочной железы.

[0061] "Ожирение" определяется как аномальное или избыточное накопление жира, представляющее риск для здоровья. Приближенным показателем ожирения в популяции является индекс массы тела (BMI=масса тела (кг)/[рост (м)]²) - масса тела человека (в килограммах), деленная на квадрат его или ее роста (в метрах). Человек, у которого BMI составляет 30 или больше, как правило, считается страдающим ожирением. В целом, человек с BMI, равным или превышающим 25, считается имеющим избыточную массу тела, например, у европеоидов, но эту рекомендацию можно скорректировать с учетом этнических различий. Например, при корректировке с учетом этнической принадлежности BMI ≥ 27,5 может считаться свидетельствующим об ожирении у индивидуумов-азиатов (WHO Expert Consultation, 2004, Lancet, 363(9403):157-63). Индивидуумы-азиаты могут являться, например, субъектами, имеющими азиатское происхождение или предков-азиатов.

[0062] Термин "заболевание периферических артерий" или "PAD" относится к состоянию, характеризующемуся сужением периферических артерий в ногах, животе, руках и голове (чаще всего в артериях ног). PAD является сходным с заболеванием коронарных артерий (CAD) в том, что как PAD, так и CAD вызваны атеросклерозом, который вызывает сужение и блокирование артерий в различных критически важных областях тела. Сужение артерий, как правило, происходит из-за бляшек, которые со временем могут затвердевать и вызывать сужение артерий, ограничивая приток крови, богатой кислородом, к органам и другим частям тела.

[0063] Термин "инсульт" означает любое острое клиническое событие, связанное с нарушением мозгового кровообращения, которое длится более 24 часов, тогда как при более короткой продолжительности оно считается транзиторной ишемической атакой (TIA). Инсульт включает в себя необратимое повреждение головного мозга, при этом тип и тяжесть симптомов зависят от расположения и степени поражения ткани головного мозга, кровоток в которой был нарушен.

[0064] Термин "сахарный диабет 1 типа" или "T1DM" означает состояние, характеризующееся высокими уровнями глюкозы в крови, вызванными недостатком инсулина. Это может происходить, когда иммунная система организма атакует бета-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин, и разрушает их. Вследствие этого поджелудочная железа вырабатывает мало инсулина или не вырабатывает его вовсе.

[0065] Термин "диабет 2 типа", или "сахарный диабет 2 типа", или "T2D", или "T2DM" относится к метаболическому заболеванию, которое вызывает накопление сахара в кровотоке и характеризуется высокими уровнями глюкозы в крови, вызванными недостатком инсулина либо неспособностью организма эффективно использовать инсулин. Уровни сахара в крови измеряются в миллиграммах на децилитр (мг/дл) или ммоль/л.

[0066] Термин "контроль", или "контролировать", или "осуществление контроля" понимается как контроль и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением, которые не приводят к излечению, но обеспечивают смягчение одного или более симптомов заболевания, состояния или нарушения и/или сокращение времени пребывания в больнице.

[0067] Термин "предупреждение", или "предупреждать", или "осуществление предупреждения" относится к профилактическому введению здоровому субъекту или субъекту с риском развития заболевания, состояния или нарушения (например, субъекту, который считается имеющим преддиабет) для предупреждения развития одного или нескольких состояний, упомянутых в данном документе. Кроме того, термин "предупреждение" может также включать профилактическое введение пациентам, находящимся на предварительной стадии состояний, подлежащих лечению.

[0068] Термин "лечение", или "лечить", или "осуществление лечения" понимается как контроль и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением, например, для уменьшения или ослабления прогрессирования, степени тяжести и/или продолжительности заболевания, нарушения или состояния. В конкретных аспектах лечение, применяемое в данном документе, может включать без ограничения одно или несколько из следующего применительно к заболеваниям, нарушениям или состояниям, которые можно подвергать лечению путем введения белка FGF21 или вариантов белка FGF21, представленных в данном документе: (i) снижение уровней триглицеридов (уровней триглицеридов в крови/сыворотке крови), например, снижение до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями; (ii) снижение массы тела, например, снижение до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60% или больше; (iii) увеличение инсулинонезависимого поглощения глюкозы; (iv) снижение уровней глюкозы в крови/сыворотке крови (например, снижение до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95% или больше); (v) улучшение профилей липопротеинов; (vi) повышение уровней холестерина HDL (HDL-C) (например, повышение на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или больше); (vii) снижение уровней холестерина LDL (LDL-C) и/или общего холестерина (общего C), например, снижение до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше; (viii) снижение содержания жира в печени, например, снижение до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше; и (ix) снижение частоты осложнений.

[0069] Термин "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" относится к количеству лекарственного средства или терапевтического средства, которое вызывает требуемый биологический и/или медицинский ответ ткани, системы или животного (в том числе человека), желаемый для исследователя или врача. Применительно к белку FGF21 и вариантам белка FGF21, представленным в данном документе, требуемым биологическим и/или медицинским ответом может являться одно или несколько из следующего: (i) снижение уровней триглицеридов (уровней триглицеридов в крови/сыворотке крови), например, на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95% или больше; (ii) снижение массы тела, например, на по меньшей мере приблизительно 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60% или больше; (iii) увеличение инсулинонезависимого поглощения глюкозы; (iv) снижение уровней глюкозы в крови/сыворотке крови (например, на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95% или больше); (v) улучшение профилей липопротеинов; (vi) повышение уровней холестерина HDL (HDL-C) (например, повышение на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или больше); (vii) снижение уровней холестерина LDL (LDL-C) и/или общего холестерина (общего С), например, на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше; и (viii) снижение содержания жира в печени, например, на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше. В определенных вариантах осуществления уровни триглицеридов могут снижаться на по меньшей мере приблизительно 40% или на по меньшей мере приблизительно 50%. В определенных вариантах осуществления уровни триглицеридов могут снижаться на по меньшей мере приблизительно 40%. В определенных вариантах осуществления уровни триглицеридов могут снижаться на по меньшей мере приблизительно 50%. В некоторых вариантах осуществления содержание жира в печени может снижаться на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше. В некоторых вариантах осуществления содержание жира в печени может снижаться на по меньшей мере приблизительно 5%. В некоторых вариантах осуществления содержание жира в печени может снижаться на по меньшей мере приблизительно 10%. В некоторых вариантах осуществления содержание жира в печени может снижаться на по меньшей мере приблизительно 20%. В некоторых вариантах осуществления содержание жира в печени может снижаться на по меньшей мере приблизительно 30%. В некоторых вариантах осуществления содержание жира в печени может снижаться на по меньшей мере приблизительно 40%. В некоторых вариантах осуществления содержание жира в печени может снижаться на по меньшей мере приблизительно 50%. В некоторых вариантах осуществления содержание жира в печени может снижаться до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями.

[0070] Используемые в данном документе формы единственного числа включают ссылки на формы множественного числа, если содержание явно не указывает на иное. Так, например, ссылка на "антитело" включает смесь двух или более таких антител.

[0071] Используемый в данном документе термин "приблизительно" или "примерно" относится к +/- 20%, более предпочтительно +/- 10% или еще более предпочтительно +/- 5% от значения.

[0072] Термины "полипептид" и "белок" используются взаимозаменяемо и относятся к полимерной форме аминокислот любой длины, которая может содержать кодируемые и некодируемые аминокислоты, встречающиеся в природе и не встречающиеся в природе аминокислоты, химически или биохимически модифицированные или дериватизированные аминокислоты и полипептиды, имеющие модифицированные пептидные остовы. Термин включает слитые белки, в том числе без ограничения слитые белки с гетерологичной аминокислотной последовательностью, продукты слияния с гетерологичными и гомологичными лидерными последовательностями с N-концевыми метиониновыми остатками или без них; белки с иммунными метками и т. п.

[0073] Используемый в данном документе термин "фрагмент" относится к физически непрерывной части первичной структуры биомолекулы. В случае с белками часть определяется непрерывной частью аминокислотной последовательности этого белка и относится к по меньшей мере 3-5 аминокислотам, к по меньшей мере 8-10 аминокислотам, к по меньшей мере 11-15 аминокислотам, к по меньшей мере 17-24 аминокислотам, к по меньшей мере 25-30 аминокислотам и к по меньшей мере 30-45 аминокислотам. В случае с олигонуклеотидами часть определяется непрерывной частью последовательности нуклеиновой кислоты этого олигонуклеотида и относится к по меньшей мере 9-15 нуклеотидам, к по меньшей мере 18-30 нуклеотидам, к по меньшей мере 33-45 нуклеотидам, к по меньшей мере 48-72 нуклеотидам, к по меньшей мере 75-90 нуклеотидам и к по меньшей мере 90-130 нуклеотидам. В некоторых вариантах осуществления части биомолекул обладают биологической активностью. Применительно к полипептиду FGF21 фрагменты полипептида FGF21 не содержат всю последовательность полипептида FGF21, приведенную под SEQ ID NO: 3.

[0074] Термины "индивидуум", "субъект", "хозяин" и "пациент" используются взаимозаменяемо и относятся к любому субъекту, для которого требуется диагностика, лечение или терапия, в частности, к людям. Другие субъекты могут включать крупный рогатый скот, собак, кошек, морских свинок, кроликов, крыс, мышей, лошадей и т. п. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления субъектом является человек.

[0075] Используемый в данном документе термин "образец" относится к биологическому материалу от пациента. Образец, анализируемый в настоящем изобретении, не ограничен каким-либо конкретным типом. Образцы включают в качестве неограничивающих примеров отдельные клетки, множество клеток, ткани, опухоли, биологические жидкости, биологические молекулы или надосадочные жидкости или экстракты из любого из вышеперечисленного. Примеры включают ткань, удаленную для биопсии, ткань, удаленную во время резекции, образцы крови, мочи, лимфатической ткани, лимфатической жидкости, спинномозговой жидкости, слизистой оболочки и кала. Используемый образец будет варьироваться в зависимости от формата анализа, способа выявления и природы опухолей, тканей, клеток или экстрактов, подлежащих анализу. Способы получения образцов хорошо известны из уровня техники и могут быть легко адаптированы для получения образца, который является совместимым с используемым способом.

[0076] Термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к носителю для введения терапевтического средства, такого как антитела или полипептид, гены и другие терапевтические средства. Термин относится к любому фармацевтическому носителю, который сам по себе не индуцирует выработку антител, вредных для индивидуума, получающего композицию, и который можно вводить без чрезмерной токсичности. Подходящими носителями могут быть крупные медленно метаболизируемые макромолекулы, такие как белки, полисахариды, полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты, полимерные аминокислоты, сополимеры аминокислот, липидные агрегаты и/или неактивные вирусные частицы. Такие носители хорошо известны средним специалистам в данной области. Фармацевтически приемлемые носители в терапевтических композициях могут включать жидкости, такие как вода, солевой раствор, глицерин и/или этанол. Вспомогательные вещества, такие как смачивающие или эмульгирующие средства, рН-буферные вещества и т. п., также могут присутствовать в таких средах.

Терапевтические способы

[0077] В данном документе представлены способы и фармацевтическая композиция для применения в лечении, предупреждении или контроле (например, смягчении одного или нескольких симптомов) метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка Fc-мутантный FGF21, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В конкретных аспектах вариант белка FGF21 человека (например, слитый белок Fc-мутантный FGF21, такой как V103 (SEQ ID NO: 11)) вводят в дозе в диапазоне от 200 мг до 400 мг. В конкретных аспектах вариант белка FGF21 человека (например, слитый белок Fc-мутантный FGF21, такой как V103 (SEQ ID NO: 11)) вводят в дозе, составляющей примерно 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг или 400 мг, например, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В конкретных аспектах вариант белка FGF21 человека (например, слитый белок Fc-мутантный FGF21, такой как V103 (SEQ ID NO: 11)) вводят один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В определенных аспектах вариант белка FGF21 человека, такой как V103 (SEQ ID NO: 11), вводят один раз в 3 недели, один раз в 2 недели или один раз в неделю.

[0078] В конкретном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, смягчения одного или нескольких симптомов) метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения (например, ожирения или гипертриглицеридемии), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка Fc-мутантный FGF21, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг один раз в неделю или один раз в две недели. В конкретном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, смягчения одного или нескольких симптомов) метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения (например, ожирения или гипертриглицеридемии), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка Fc-мутантный FGF21, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг один раз в три недели или один раз в четыре недели (или один раз в месяц).

[0079] В конкретном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, смягчения одного или нескольких симптомов) метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения (например, ожирения или гипертриглицеридемии), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка Fc-мутантный FGF21, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 200 мг до 400 мг один раз в неделю или один раз в две недели. В конкретном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, смягчения одного или нескольких симптомов) метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения (например, ожирения или гипертриглицеридемии), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка Fc-мутантный FGF21, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 200 мг до 400 мг один раз в три недели или один раз в четыре недели (или один раз в месяц).

[0080] В конкретном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, смягчения одного или нескольких симптомов) метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения (например, ожирения или гипертриглицеридемии), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка Fc-мутантный FGF21, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 100 мг до 300 мг один раз в неделю или один раз в две недели. В конкретном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, смягчения одного или нескольких симптомов) метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения (например, ожирения или гипертриглицеридемии), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка Fc-мутантный FGF21, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 100 мг до 300 мг один раз в три недели или один раз в четыре недели (или один раз в месяц).

[0081] В конкретном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, смягчения одного или нескольких симптомов) метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения (например, ожирения или гипертриглицеридемии), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка Fc-мутантный FGF21, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей по меньшей мере приблизительно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг или 350 мг, один раз в неделю или один раз в две недели. В конкретном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, смягчения одного или нескольких симптомов) метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения (например, ожирения или гипертриглицеридемии), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка Fc-мутантный FGF21, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей по меньшей мере приблизительно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг или 350 мг, один раз в три недели или один раз в четыре недели (или один раз в месяц).

[0082] В одном аспекте неограничивающие примеры метаболических нарушений или сердечно-сосудистых нарушений, которые подлежат лечению, предупреждению или контролю с помощью способов, представленных в данном документе, включают ожирение, гипертриглицеридемию, дислипидемию, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), диабет, например, сахарный диабет 2 типа (T2DM) и сахарный диабет 1 типа (T1DM), нарушения, ассоциированные с тяжелыми инактивирующими мутациями рецептора инсулина, панкреатит, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемию, метаболический синдром, гипертензию, сердечно-сосудистые заболевания, острый инфаркт миокарда, атеросклероз, заболевание периферических артерий, инсульт, сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, заболевание почек, осложнения диабета, нейропатию и гастропарез.

[0083] В одном аспекте неограничивающие примеры метаболических нарушений или сердечно-сосудистых нарушений, которые подлежат лечению, предупреждению или контролю с помощью способов, представленных в данном документе, включают ожирение, гипертриглицеридемию и сердечный риск, резистентность к инсулину, как, например, у пациентов с генетическими мутациями рецептора инсулина и липодистрофией, диабетом (например, T1DM или T2DM) и неалкогольной жировой болезнью печени (NAFLD)/неалкогольным стеатогепатитом (NASH).

[0084] В одном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения (например, ожирения) или сердечно-сосудистого нарушения, включающий введение, например, s.c., субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг или, более конкретно, в дозе в диапазоне от 100 мг до 300 мг или от 200 мг до 400 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В одном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения (например, ожирения) или сердечно-сосудистого нарушения, включающий введение, например, s.c., субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В конкретном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения (например, ожирения) или сердечно-сосудистого нарушения, включающий введение, например, s.c., субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно каждые 4 недели (или каждый месяц). В конкретном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения (например, ожирения) или сердечно-сосудистого нарушения, включающий введение, например, s.c., субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно каждые 3 недели. В конкретном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения (например, ожирения) или сердечно-сосудистого нарушения, включающий введение, например, s.c., субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно каждые 2 недели. В конкретном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения (например, ожирения) или сердечно-сосудистого нарушения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от примерно 200 мг до 250 мг подкожно каждые 3 недели. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гиперхолестеринемией (например, первичной гиперхолестеринемией) или дислипидемией (например, смешанной дислипидемией). В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гипертриглицеридемией, в частности, с тяжелой гипертриглицеридемией. В определенных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с сахарным диабетом 2 типа или субъекта-человека с ожирением. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека в возрасте от 18 до 55 лет, у которого (i) BMI находится в диапазоне 30-45 кг/м² включительно (при корректировке с учетом этнической принадлежности для субъектов-азиатов BMI превышает или равняется 27,5 кг/м²) и (ii) уровни триглицеридов находятся в диапазоне от 150 до 500 мг/дл (1,69-5,65 ммоль/л) до введения варианта белка FGF21 человека.

[0085] В конкретных аспектах в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) гиперхолестеринемии, дислипидемии (например, смешанной дислипидемии) или гипертриглицеридемии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг или, более конкретно, в дозе в диапазоне от 100 мг до 300 мг или от 200 мг до 400 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В конкретном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) гиперхолестеринемии, дислипидемии (например, смешанной дислипидемии) или гипертриглицеридемии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) гиперхолестеринемии, дислипидемии (например, смешанной дислипидемии) или гипертриглицеридемии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) гиперхолестеринемии, дислипидемии (например, смешанной дислипидемии) или гипертриглицеридемии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 3 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) гиперхолестеринемии, дислипидемии (например, смешанной дислипидемии) или гипертриглицеридемии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 2 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) гиперхолестеринемии, дислипидемии (например, смешанной дислипидемии) или гипертриглицеридемии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в неделю. В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) гиперхолестеринемии, дислипидемии (например, смешанной дислипидемии) или гипертриглицеридемии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от примерно 200 мг до 250 мг подкожно один раз в 3 недели или один раз в 2 недели. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гиперхолестеринемией (например, первичной гиперхолестеринемией) или дислипидемией (например, смешанной дислипидемией). В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гипертриглицеридемией, в частности, с тяжелой гипертриглицеридемией. В определенных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с сахарным диабетом 2 типа или субъекта-человека с ожирением. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека в возрасте от 18 до 55 лет, у которого (i) BMI находится в диапазоне 30-45 кг/м² включительно (при корректировке с учетом этнической принадлежности для субъектов-азиатов BMI превышает или равняется 27,5 кг/м²) и (ii) уровни триглицеридов находятся в диапазоне от 150 до 500 мг/дл (1,69-5,65 ммоль/л) до введения варианта белка FGF21 человека.

[0086] В конкретных аспектах в данном документе представлен способ снижения массы тела (например, снижения массы тела на по меньшей мере 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15% или 20% или больше), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг или, более конкретно, в дозе в диапазоне от 200 мг до 400 мг или от 100 мг до 300 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения массы тела (например, снижения массы тела на по меньшей мере 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15% или 20% или больше), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения массы тела (например, снижения массы тела на по меньшей мере 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15% или 20% или больше), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения массы тела (например, снижения массы тела на по меньшей мере 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15% или 20% или больше), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 3 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения массы тела (например, снижения массы тела на по меньшей мере 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15% или 20% или больше), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 2 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения массы тела (например, снижения массы тела на по меньшей мере 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15% или 20% или больше), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в неделю. В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения массы тела (например, снижения массы тела на по меньшей мере 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15% или 20% или больше), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от примерно 200 мг до 250 мг подкожно один раз в 3 недели или один раз в 2 недели. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гиперхолестеринемией (например, первичной гиперхолестеринемией) или дислипидемией (например, смешанной дислипидемией). В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гипертриглицеридемией, в частности, с тяжелой гипертриглицеридемией. В определенных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с сахарным диабетом 2 типа или субъекта-человека с ожирением. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека в возрасте от 18 до 55 лет, у которого (i) BMI находится в диапазоне 30-45 кг/м² включительно (при корректировке с учетом этнической принадлежности для субъектов-азиатов BMI превышает или равняется 27,5 кг/м²) и (ii) уровни триглицеридов находятся в диапазоне от 150 до 500 мг/дл (1,69-5,65 ммоль/л) при скрининге до введения варианта белка FGF21 человека.

[0087] В конкретных аспектах в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) ожирения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг или, более конкретно, в дозе в диапазоне от 200 мг до 400 мг или от 100 мг до 300 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В конкретном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) ожирения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) ожирения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 4 недели (один раз в месяц). В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) ожирения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 3 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) ожирения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 2 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) ожирения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 1 неделю. В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) ожирения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от примерно 200 мг до 250 мг подкожно один раз в 3 недели или один раз в 2 недели. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гиперхолестеринемией (например, первичной гиперхолестеринемией) или дислипидемией (например, смешанной дислипидемией). В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гипертриглицеридемией, в частности, с тяжелой гипертриглицеридемией. В определенных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с сахарным диабетом 2 типа или субъекта-человека с ожирением. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека в возрасте от 18 до 55 лет, у которого (i) BMI находится в диапазоне 30-45 кг/м² включительно (при корректировке с учетом этнической принадлежности для субъектов-азиатов BMI превышает или равняется 27,5 кг/м²) и (ii) уровни триглицеридов находятся в диапазоне от 150 до 500 мг/дл (1,69-5,65 ммоль/л) при скрининге до введения варианта белка FGF21 человека.

[0088] В конкретных аспектах в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) NASH, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг или, более конкретно, в дозе в диапазоне от 200 мг до 400 мг или от 100 мг до 300 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В конкретном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) NASH, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) NASH, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) NASH, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 3 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) NASH, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 2 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) NASH, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в неделю. В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) NASH, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от примерно 200 мг до 250 мг подкожно один раз в 3 недели или один раз в 2 недели. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гиперхолестеринемией (например, первичной гиперхолестеринемией) или дислипидемией (например, смешанной дислипидемией). В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гипертриглицеридемией, в частности, с тяжелой гипертриглицеридемией. В определенных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с сахарным диабетом 2 типа или субъекта-человека с ожирением. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека в возрасте от 18 до 55 лет, у которого (i) BMI находится в диапазоне 30-45 кг/м² включительно (при корректировке с учетом этнической принадлежности для субъектов-азиатов BMI превышает или равняется 27,5 кг/м²) и (ii) уровни триглицеридов находятся в диапазоне от 150 до 500 мг/дл (1,69-5,65 ммоль/л) до введения варианта белка FGF21 человека.

[0089] В конкретных аспектах в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) NAFLD, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг или, более конкретно, в дозе в диапазоне от 200 мг до 400 мг или от 100 мг до 300 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В конкретном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) NAFLD, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) NAFLD, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) NAFLD, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 3 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) NAFLD, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 2 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) NAFLD, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в неделю. В определенном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля (например, облегчения одного или нескольких симптомов) NAFLD, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от примерно 200 мг до 250 мг подкожно один раз в 3 недели или один раз в 2 недели. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гиперхолестеринемией (например, первичной гиперхолестеринемией) или дислипидемией (например, смешанной дислипидемией). В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гипертриглицеридемией, в частности, с тяжелой гипертриглицеридемией. В определенных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с сахарным диабетом 2 типа или субъекта-человека с ожирением. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека в возрасте от 18 до 55 лет, у которого (i) BMI находится в диапазоне 30-45 кг/м² включительно (при корректировке с учетом этнической принадлежности для субъектов-азиатов BMI превышает или равняется 27,5 кг/м²) и (ii) уровни триглицеридов находятся в диапазоне от 150 до 500 мг/дл (1,69-5,65 ммоль/л) до введения варианта белка FGF21 человека.

[0090] В конкретных аспектах в данном документе представлен способ снижения содержания жира или липидов в печени, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом (например, субъекту с NASH или NAFLD), варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг или, более конкретно, в дозе в диапазоне от 200 мг до 400 мг или от 100 мг до 300 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В конкретном аспекте в данном документе представлен способ снижения содержания жира или липидов в печени, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом (например, субъекту с NASH или NAFLD), варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения содержания жира или липидов в печени, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом (например, субъекту с NASH или NAFLD), варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения содержания жира или липидов в печени, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом (например, субъекту с NASH или NAFLD), варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 3 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения содержания жира или липидов в печени, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом (например, субъекту с NASH или NAFLD), варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 2 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения содержания жира или липидов в печени, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом (например, субъекту с NASH или NAFLD), варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в неделю. В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения содержания жира или липидов в печени, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом (например, субъекту с NASH или NAFLD), варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от примерно 200 мг до 250 мг подкожно один раз в 3 недели или один раз в 2 недели. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с NASH или NAFLD. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гиперхолестеринемией (например, первичной гиперхолестеринемией) или дислипидемией (например, смешанной дислипидемией). В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гипертриглицеридемией, в частности, с тяжелой гипертриглицеридемией. В определенных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с сахарным диабетом 2 типа или субъекта-человека с ожирением. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека в возрасте от 18 до 55 лет, у которого (i) BMI находится в диапазоне 30-45 кг/м² включительно (при корректировке с учетом этнической принадлежности для субъектов-азиатов BMI превышает или равняется 27,5 кг/м²) и (ii) уровни триглицеридов находятся в диапазоне от 150 до 500 мг/дл (1,69-5,65 ммоль/л) при скрининге до введения варианта белка FGF21 человека.

[0091] В конкретных аспектах в данном документе представлен способ снижения повышенных уровней холестерина LDL (LDL-C), общего холестерина (общего С), триглицеридов и/или Apo B, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В конкретных аспектах в данном документе представлен способ снижения повышенных уровней LDL-C, общего С, триглицеридов и/или Apo B, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг или, более конкретно, в дозе в диапазоне от 200 мг до 400 мг или от 100 мг до 300 мг. В конкретных аспектах в данном документе представлен способ снижения повышенных уровней LDL-C, общего С, триглицеридов и/или Apo B, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения повышенных уровней LDL-C, общего С, триглицеридов и/или Apo B, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения повышенных уровней LDL-C, общего С, триглицеридов и/или Apo B, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 3 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения повышенных уровней LDL-C, общего С, триглицеридов и/или Apo B, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 2 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения повышенных уровней LDL-C, общего С, триглицеридов и/или Apo B, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в неделю. В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения повышенных уровней LDL-C, общего С, триглицеридов и/или Apo B, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от примерно 200 мг до 250 мг подкожно один раз в 3 недели или один раз в 2 недели. В конкретном аспекте способы, представленные в данном документе, обеспечивают снижение повышенных уровней LDL-C, общего С, триглицеридов и/или Apo B на по меньшей мере приблизительно 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% или 90% или больше. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гиперхолестеринемией (например, первичной гиперхолестеринемией) или дислипидемией (например, смешанной дислипидемией). В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гипертриглицеридемией, в частности, с тяжелой гипертриглицеридемией. В определенных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с сахарным диабетом 2 типа или субъекта-человека с ожирением. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека в возрасте от 18 до 55 лет, у которого (i) BMI находится в диапазоне 30-45 кг/м² включительно (при корректировке с учетом этнической принадлежности для субъектов-азиатов BMI превышает или равняется 27,5 кг/м²) и (ii) уровни триглицеридов находятся в диапазоне от 150 до 500 мг/дл (1,69-5,65 ммоль/л) при скрининге до введения варианта белка FGF21 человека.

[0092] В конкретных аспектах в данном документе представлен способ повышения уровня HDL-C (например, повышения уровня HDL-C на по меньшей мере 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50%), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества слитого белка, содержащего вариант белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В конкретных аспектах в данном документе представлен способ повышения уровня HDL-C (например, повышения уровня HDL-C на по меньшей мере 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50%), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от приблизительно 200 мг до 400 мг. В конкретном аспекте в данном документе представлен способ повышения уровня HDL-C (например, повышения уровня HDL-C на по меньшей мере 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50%), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В определенном аспекте в данном документе представлен способ повышения уровня HDL-C (например, повышения уровня HDL-C на по меньшей мере 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50%), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 4 недели (или один раз в месяц), или один раз в 3 недели, или один раз в 2 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ повышения уровня HDL-C (например, повышения уровня HDL-C на по меньшей мере 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50%), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от примерно 200 мг до 250 мг подкожно один раз в 3 недели или один раз в 2 недели. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гиперхолестеринемией (например, первичной гиперхолестеринемией) или дислипидемией (например, смешанной дислипидемией). В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гипертриглицеридемией, в частности, с тяжелой гипертриглицеридемией. В определенных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с сахарным диабетом 2 типа или субъекта-человека с ожирением. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека в возрасте от 18 до 55 лет, у которого (i) BMI находится в диапазоне 30-45 кг/м² включительно (при корректировке с учетом этнической принадлежности для субъектов-азиатов BMI превышает или равняется 27,5 кг/м²) и (ii) уровни триглицеридов находятся в диапазоне от 150 до 500 мг/дл (1,69-5,65 ммоль/л) при скрининге до введения варианта белка FGF21 человека.

[0093] В конкретных аспектах в данном документе представлен способ снижения уровней триглицеридов, например, уровней триглицеридов натощак (например, снижения уровней триглицеридов в крови/сыворотке крови на по меньшей мере 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% или больше), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В конкретных аспектах в данном документе представлен способ снижения уровней триглицеридов (например, снижения уровней триглицеридов в крови/сыворотке крови на по меньшей мере 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% или больше), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от приблизительно 200 мг до 400 мг. В конкретном аспекте в данном документе представлен способ снижения уровней триглицеридов, например, уровней триглицеридов натощак (например, снижения уровней триглицеридов в крови/сыворотке крови на по меньшей мере 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% или больше), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения уровней триглицеридов, например, уровней триглицеридов натощак (например, снижения уровней триглицеридов в крови/сыворотке крови на по меньшей мере 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% или больше), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 4 недели (или один раз в месяц), или один раз в 3 недели, или один раз в 2 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения уровней триглицеридов, например, уровней триглицеридов натощак (например, снижения уровней триглицеридов в крови/сыворотке крови на по меньшей мере 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% или больше), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от примерно 200 мг до 250 мг подкожно один раз в 3 недели, или один раз в 2 недели, или один раз в неделю. В конкретном аспекте способы, представленные в данном документе, способны обеспечивать снижение уровней триглицеридов, например, уровней триглицеридов натощак, на по меньшей мере приблизительно 40% или на по меньшей мере приблизительно 50% в течение периода по меньшей мере 1-4 недель. В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения уровней триглицеридов, например, уровней триглицеридов натощак, на по меньшей мере приблизительно 40% - 60% (например, на по меньшей мере приблизительно 50%) в течение периода по меньшей мере 1-4 недель, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 4 недели (или один раз в месяц), или один раз в 3 недели, или один раз в 2 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения уровней триглицеридов, например, уровней триглицеридов натощак, на по меньшей мере приблизительно 40% - 60% (например, на по меньшей мере приблизительно 50%) в течение периода по меньшей мере 1-4 недель, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 200 до 300 мг (например, по меньшей мере 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг или 280 мг) подкожно один раз в 4 недели (или один раз в месяц), или один раз в 3 недели, или один раз в 2 недели. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гиперхолестеринемией (например, первичной гиперхолестеринемией) или дислипидемией (например, смешанной дислипидемией). В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гипертриглицеридемией, в частности, с тяжелой гипертриглицеридемией. В определенных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с сахарным диабетом 2 типа или субъекта-человека с ожирением. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека в возрасте от 18 до 55 лет, у которого (i) BMI находится в диапазоне 30-45 кг/м² включительно (при корректировке с учетом этнической принадлежности для субъектов-азиатов BMI превышает или равняется 27,5 кг/м²) и (ii) уровни триглицеридов находятся в диапазоне от 150 до 500 мг/дл (1,69-5,65 ммоль/л) при скрининге до введения варианта белка FGF21 человека.

[0094] В конкретном аспекте способы, представленные в данном документе, способны обеспечивать снижение уровней триглицеридов, например, уровней триглицеридов натощак, на по меньшей мере приблизительно 40% или на по меньшей мере приблизительно 50%, например, в течение периода по меньшей мере 1-4 недель, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от примерно 250 мг до 300 мг (например, 300 мг) подкожно один раз в 4 недели (или один раз в месяц) или один раз в 3 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения уровней триглицеридов, например, уровней триглицеридов натощак, на по меньшей мере приблизительно 40% - 60% (например, на по меньшей мере приблизительно 50%), например, в течение периода по меньшей мере 1-4 недель, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от примерно 250 мг до 300 мг (например, 300 мг) подкожно один раз в 4 недели (или один раз в месяц), или один раз в 3 недели, или один раз в 2 недели.

[0095] В конкретных аспектах в данном документе представлен способ снижения сердечно-сосудистого риска (например, на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% или больше), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В конкретных аспектах в данном документе представлен способ снижения сердечно-сосудистого риска (например, на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% или больше), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от приблизительно 200 мг до 400 мг или от 100 мг до 300 мг, например, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели. В конкретном аспекте в данном документе представлен способ снижения сердечно-сосудистого риска (например, на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% или больше), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, например, один раз в день, один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 дней, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения сердечно-сосудистого риска (например, на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% или больше), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 4 недели (или один раз в месяц). В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения сердечно-сосудистого риска (например, на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% или больше), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 3 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения сердечно-сосудистого риска (например, на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50%), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе в диапазоне от примерно 200 мг до 250 мг подкожно каждые 3 недели. В определенном аспекте в данном документе представлен способ снижения сердечно-сосудистого риска (например, на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% или больше), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека (например, слитого белка с Fc, такого как V103 (SEQ ID NO: 11)) в дозе, составляющей примерно 300 мг, подкожно один раз в 2 недели или один раз в неделю. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гиперхолестеринемией (например, первичной гиперхолестеринемией) или дислипидемией (например, смешанной дислипидемией). В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с гипертриглицеридемией, в частности, с тяжелой гипертриглицеридемией. В определенных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с сахарным диабетом 2 типа или субъекта-человека с ожирением. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека в возрасте от 18 до 55 лет, у которого (i) BMI находится в диапазоне 30-45 кг/м² включительно (при корректировке с учетом этнической принадлежности для субъектов-азиатов BMI превышает или равняется 27,5 кг/м²) и (ii) уровни триглицеридов находятся в диапазоне от 150 до 500 мг/дл (1,69-5,65 ммоль/л) до введения варианта белка FGF21 человека.

[0096] В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека в возрасте от 18 до 55 лет, у которого (i) BMI находится в диапазоне 30-45 кг/м² включительно (при корректировке с учетом этнической принадлежности для субъектов-азиатов BMI превышает или равняется 27,5 кг/м²) и (ii) уровни триглицеридов находятся в диапазоне от 150 до 500 мг/дл (1,69-5,65 ммоль/л) при скрининге до введения варианта белка FGF21 человека.

[0097] В различных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека в возрасте по меньшей мере 18 лет. В других аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека в возрасте по меньшей мере 55 лет. В других аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека в возрасте по меньшей мере 60 лет. В других аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека в возрасте по меньшей мере 65 лет.

[0098] В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека, у которого BMI находится в диапазоне от 30 до 45 кг/м². В определенных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека, у которого BMI превышает или равняется 25 кг/м². В определенных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека, у которого BMI превышает или равняется 30 кг/м². В определенных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека, у которого BMI превышает или равняется 35 кг/м². В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека с BMI (при корректировке с учетом этнической принадлежности) ≥ 27,5 для индивидуумов-азиатов.

[0099] В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека, у которого уровни триглицеридов находятся в диапазоне 150-500 мг/дл (1,69-5,65 ммоль/л) до введения варианта белка FGF21 человека. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека, у которого уровни триглицеридов составляют по меньшей мере 150 мг/дл (по меньшей мере 1,69 ммоль/л) до введения варианта белка FGF21 человека. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека, у которого уровни триглицеридов составляют по меньшей мере 200 мг/дл при скрининге до введения варианта белка FGF21 человека. В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, предназначены для лечения субъекта-человека, у которого уровни триглицеридов составляют по меньшей мере 500 мг/дл (по меньшей мере 5,65 ммоль/л) до введения варианта белка FGF21 человека.

[00100] В определенных аспектах субъект-человек не подвергается лечению в соответствии со способами, представленными в данном документе, при наличии одного или нескольких из следующего:

заболевания печени и желчевыводящих путей в анамнезе, желчнокаменной болезни или билиарного сладжа по данным анамнеза или при ультразвуковом скрининге, печеночной энцефалопатии, варикозного расширения вен пищевода или портокавального шунта;

заболевания печени или поражения печени, на которое указывают аномальные результаты функциональных проб печени (уровни ALT, AST, GGT, щелочной фосфатазы или сывороточного билирубина), превышающие верхнюю границу нормы, при скрининге или на исходном уровне;

хронической инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (HIV), гепатита B (HBV) или гепатита C (HCV);

положительного результата теста на поверхностный антиген HBV (HBsAg) или, в случае использования стандартной местной практики, положительного результата теста на сердцевинный антиген HBV;

положительной (поддающейся выявлению) РНК HCV;

поражения поджелудочной железы или панкреатита или другого заболевания поджелудочной железы в анамнезе;

уровня амилазы или липазы, превышающего ULN, при скрининге или на исходном уровне;

гиперчувствительности к лекарственным средствам аналогичного биологического класса, аналогу белка FGF21 или слитым белкам с Fc в анамнезе;

костных нарушений, в том числе без ограничения остеопороза, остеопении, остеомаляции, тяжелого дефицита витамина D, в анамнезе; а также

уровня 25-гидроксивитамина D в плазме крови ниже нижнего предела нормального диапазона при скрининге.

[00101] В одном аспекте в данном документе представлены виды комбинированной терапии для лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения, включающие введение терапевтически эффективного количества варианта белка FGF21, описанного в данном документе (например, слитого белка с Fc, такого как V103), и одного или нескольких дополнительных терапевтически активных средств (например, терапевтических средств для лечения метаболических нарушений или сердечно-сосудистых нарушений). Неограничивающие примеры других терапевтически активных средств для применения в комбинации с вариантами белка FGF21, представленные в данном документе, включают средства терапии против ожирения (например, фентермин/топирамат, орлистат, лорказерин, лираглутид, бупропион/налтрексон), средства терапии против высокого кровяного давления (например, диуретики, бета-блокаторы, альфа-блокаторы, ингибиторы ACE, блокаторы рецепторов ангиотензина II (ARB), прямые ингибиторы ренина, блокаторы кальциевых каналов, центральные агонисты, периферические адреноблокаторы, сосудорасширяющие средства и их комбинации), средства терапии против диабета (например, инсулин, ингибиторы альфа-глюкозидазы, бигуаниды, агонист дофамина, ингибиторы DPP-4, глюкагоноподобные пептиды, меглитиниды, ингибиторы натрийзависимых переносчиков глюкозы (SGLT), сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, миметики амилина), средства терапии против NAFLD/NASH и сердечно-сосудистых заболеваний (например, статины, фибраты, аспирин, антикоагулянты).

[00102] В одном аспекте в данном документе представлены виды комбинированной терапии для лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения, включающие введение терапевтически эффективного количества варианта белка FGF21, описанного в данном документе (например, слитого белка с Fc, такого как V103), и одного или нескольких терапевтически активных средств, выбранных из следующего: амилорида (Midamor), буметанида (Bumex), хлорталидона (Hygroton), хлортиазида (Diuril), фуросемида (Lasix), гидрохлортиазида или HCTZ (Esidrix, Hydrodiuril, Microzide), индапамида (Lozol), метолазона (Mykrox, Zaroxolyn), спиронолактона (Aldactone), триамтерена (Dyrenium), ацебутолола (Sectral), атенолола (Tenormin), бетаксолола (Kerlone), бисопролола (Zebeta), картеолола (Cartrol), метопролола (Lopressor, Toprol XL), надолола (Corgard), небиволола (Bystolic), пенбутолола (Levatol), пиндолола (Visken), пропранолола (Inderal), соталола (Betapace), тимолола (Blocadren), доксазозина (Cardura), празозина (Minipress), теразозина (Hytrin), беназеприла (Lotensin), каптоприла (Capoten), эналаприла (Vasotec), фозиноприла (Monopril), лизиноприла (Prinivil, Zestril), моэксиприла (Univasc), периндоприла (Aceon), квинаприла (Accupril), рамиприла (Altace), трандолаприла (Mavik), Norvasc (амлодипина), Plendil (фелодипина), DynaCirc (исрадипина), Cardene (никардипина), Procardia XL, Adalat (нифедипина), Cardizem, Dilacor, Tiazac, Diltia XL (дилтиазема), Sular (нисолдипина), Isoptin, Calan, Verelan, Covera-HS (верапамила), Capoten (каптоприла), Vasotec (эналаприла), Prinivil, Zestril (лизиноприла), Lotensin (беназеприла), Monopril (фозиноприла), Altace (рамиприла), Accupril (квинаприла), Aceon (периндоприла), Mavik (трандолаприла), Univasc (моэксиприла), Atacand (кандесартана), Avapro (ирбесартана), Benicar (олмесартана), Cozaar (лозартана), Diovan (валсартана), Micardis (телмисартана), Teveten (эпросартана), хлорталидона (Hygroton), хлортиазида (Diuril), гидрохлортиазида или HCTZ (Esidrix, Hydrodiuril, Microzide), индапамида (Lozol), метолазона (Mykrox, Zaroxolyn), амилорида (Midamor), буметанида (Bumex), фуросемида (Lasix), спиронолактона (Aldactone), триамтерена (Dyrenium), ацебутолола (Sectral), атенолола (Tenormin), бетаксолола (Kerlone), бисопролола (Zebeta, Ziac), картеолола (Cartrol), карведилола (Coreg), лабеталола (Normodyne, Trandate), метопролола (Lopressor, Toprol-XL), надолола (Corgard), небиволола (Bystolic), пенбутолола (Levatol), пиндолола (Visken), пропранолола (Inderal), соталола (Betapace), тимолола (Blocadren), производных фиброевой кислоты, ниацина и омега-3-жирных кислота, фенофибрата, гемфиброзила, аторвастатина, флувастатина, ловастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина, симвастатина, прамлинтида, акарбозы (Precose), миглитола (Glyset), метформина, бромкриптина, алоглиптина, линаглиптина, саксаглиптина, ситаглиптина, албиглутида (Tanzeum), дулаглутида (Trulicity), эксенатида (Byetta), эксенатида с пролонгированным высвобождением (Bydureon), лираглутида (Victoza), натеглинида (Starlix), репаглинида (Prandin), комбинации репаглинида и метформина (Prandimet), дапаглифлозина (Farxiga), комбинации дапаглифлозина и метформина (Xigduo XR), канаглифлозина (Invokana), комбинации канаглифлозина и метформина (Invokamet), эмпаглифлозина (Jardiance), комбинации эмпаглифлозина и линаглиптина (Glyxambi), комбинации эмпаглифлозина и метформина (Synjardy), сотаглифлозина, тофоглифлозина, ремоглифлозина, лузеоглифлозина, ипраглифлозина, атиглифлозина, бексаглифлозина, генаглифлозина, ликоглифлозина, глимепирида (Amaryl), комбинации глимепирида и пиоглитазона (Duetact), комбинации глимепирида и розиглитазона (Avandaryl), гликлазида, комбинации глипизида и метформина (Metaglip), глибурида (Diabeta, Glynase, Micronase), комбинации глибурида и метформина (Glucovance), хлорпропамида (Diabinese), толазамида (Tolinase), толбутамида (Orinase, Tol-Tab), росиглитазона (Avandia), комбинации росиглитазона и глимепирида (Avandaryl), комбинации росиглитазона и метформина (Amaryl M), пиоглитазона (Actos), комбинации пиоглитазона и алоглиптина (Oseni), комбинации пиоглитазона и глимепирида (Duetact) и комбинации пиоглитазона и метформина (Actoplus Met, Actoplus Met XR).

[00103] В некоторых вариантах осуществления ингибитор натрийзависимых переносчиков глюкозы (SGLT) выбран из дапаглифлозина, эмпаглифлозина, канаглифлозина, эртуглифлозина, сотаглифлозина, тофоглифлозина, ремоглифлозина, лузеоглифлозина, ипраглифлозина, атиглифлозина, бексаглифлозина, генаглифлозина, ликоглифлозина и фармацевтически приемлемой соли любого из них. В некоторых вариантах осуществления ингибитор натрийзависимых переносчиков глюкозы (SGLT) представляет собой дапаглифлозин. В некоторых вариантах осуществления ингибитор натрийзависимых переносчиков глюкозы (SGLT) представляет собой эмпаглифлозин. В некоторых вариантах осуществления ингибитор натрийзависимых переносчиков глюкозы (SGLT) представляет собой канаглифлозин. В некоторых вариантах осуществления ингибитор натрийзависимых переносчиков глюкозы (SGLT) представляет собой эртуглифлозин. В некоторых вариантах осуществления ингибитор натрийзависимых переносчиков глюкозы (SGLT) представляет собой ликоглифлозин.

[00104] В некоторых вариантах осуществления ингибитор натрийзависимых переносчиков глюкозы (SGLT) представляет собой дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления ингибитор натрийзависимых переносчиков глюкозы (SGLT) представляет собой эмпаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления ингибитор натрийзависимых переносчиков глюкозы (SGLT) представляет собой канаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления ингибитор натрийзависимых переносчиков глюкозы (SGLT) представляет собой эртуглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления ингибитор натрийзависимых переносчиков глюкозы (SGLT) представляет собой ликоглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль.

[00105] В конкретных аспектах способы, представленные в данном документе, включающие введение варианта белка FGF21 (например, слитого белка с Fc, такого как V103), предназначены для применения в качестве дополнения к рациону (например, здоровому рациону, рациону с ограничением калорийности), физическим упражнениям и/или другим изменениям образа жизни.

[00106]

Варианты FGF21

[00107] Модификации FGF21 могут обеспечивать улучшение периода полувыведения и/или активности по сравнению с FGF21 дикого типа для получения терапевтического препарата на основе FGF21 для лечения или контроля (например, смягчения одного или нескольких симптомов нарушения) метаболических или сердечно-сосудистых нарушений или для снижения сердечно-сосудистого риска с клинически предпочтительными схемами дозирования.

[00108] В конкретных аспектах в данном документе представлены варианты белка FGF21, например, варианты белка FGF21, описанные в таблице 1, для применения в способах лечения или контроля (например, смягчения одного или нескольких симптомов нарушения) метаболических или сердечно-сосудистых нарушений или для снижения сердечно-сосудистого риска.

[00109] Приемлемые аминокислотные замены и модификации, которые составляют различия между вариантами и мутантными формами полипептида и белка FGF21 в способах, представленных в данном документе, и FGF21 дикого типа, включают без ограничения одну или несколько аминокислотных замен, в том числе замены не встречающимися в природе аналогами аминокислот, и усечения. Таким образом, варианты белка FGF21 включают без ограничения мутантные формы FGF21, полученные с помощью сайт-направленного мутагенеза, усеченные полипептиды FGF21, мутантные формы FGF21, устойчивые к протеолизу, мутантные формы FGF21 со сниженной склонностью к агрегации, комбинированные мутантные формы FGF21, конъюгаты FGF21 (например, конъюгат жирная кислота-FGF21, конъюгат PEG-FGF21) и слитые белки на основе FGF21 (например, слитый белок с Fc-доменом, слитый белок с человеческим сывороточным альбумином).

[00110] В одном аспекте вариант белка FGF21 содержит замены, произведенные по сравнению с FGF21 дикого типа в соответствии со схемой нумерации SEQ ID NO: 1, по одному или нескольким или всем из следующих остатков: Q55, R105, G148, K150, P158, S195, P199 и G202.

[00111] В одном аспекте вариант белка FGF21 содержит одну или несколько или все из следующих замен, произведенных по сравнению с FGF21 дикого типа в соответствии со схемой нумерации SEQ ID NO: 1: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A.

[00112] Иллюстративные последовательности слитых белков, представленные в данном документе, перечислены в таблице 1. Описания указанных продуктов слияния включают вариант FGF21 и, в соответствующих случаях, линкер. Изменения или замены, используемые в варианте FGF21, пронумерованы и описаны по сравнению с FGF21 дикого типа.

[00113] В качестве примера, "вариант 101 (V101)" (SEQ ID NO: 10) представляет собой продукт слияния Fc-FGF21 с линкером из двух аминокислот и следующими произведенными заменами по сравнению с FGF21 дикого типа в соответствии со схемой нумерации SEQ ID NO: 1: Q55C, A109T, G148C, K150R, P158S, P174L, S195A, P199G, G202A.

[00114] В качестве другого примера, "вариант 103 (V103)" (SEQ ID NO: 11) представляет собой продукт слияния Fc-FGF21 с линкером из двух аминокислот (GS) и следующими произведенными заменами по сравнению с FGF21 дикого типа в соответствии со схемой нумерации SEQ ID NO: 1: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, G202A.

Таблица 1. Иллюстративные варианты FGF21

SEQ ID NO: Последовательность Описание* 7 DKTHTCPPCP APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGKGSD SSPLLQFGGQ VRQRYLYTDD AQQTEAHLEI REDGTVGGAA DQSPESLLQL KALKPGVIQI LGVKTSRFLC QRPDGALYGS LHFDPEACSF RELLLEDGYN VYQSEAHGLP LHLPGNKSPH RDPAPRGPAR FLPLPGLPPA LPEPPGILAP QPPDVGSSDP LSMVGPSQGR SPSYAS Полноразмерный продукт N-концевого слияния с Fc с линкером из 2 AA (GS) и FGF21 WT 8 DKTHTCPPCP APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGKGGG GSGGGGSGGG GSDSSPLLQF GGQVRQRYLY TDDAQQTEAH LEIREDGTVG GAADQSPESL LQLKALKPGV IQILGVKTSR FLCQRPDGAL YGSLHFDPEA CSFRELLLED GYNVYQSEAH GLPLHLPGNK SPHRDPAPRG PARFLPLPGL PPALPEPPGI LAPQPPDVGS SDPLSMVGPS QGRSPSYAS Полноразмерный продукт N-концевого слияния с Fc с линкером из 15 AA (GGGGS x 3) между Fc и FGF21 WT 9 DSSPLLQFGG QVRQRYLYTD DAQETEAHLE IREDGTVGGA AHQSPESLLE LKALKPGVIQ ILGVKTSRFL CQKPDGALYG SLHFDPEACS FRELLLEDGY NVYQSEAHGL PLHLPGNRSP HCDPAPQGPA RFLPLPGLPP ALPEPPGILA PQPPDVGSSD PLAMVGPSQG RSPSYAS Вариант № 76 (V76) = белок, имеющий в общей сложности 9 мутаций по сравнению с FGF21 дикого типа (описанным в WO01/018172) 10 DKTHTCPPCP APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGKGSD SSPLLQFGGQ VRQRYLYTDD ACQTEAHLEI REDGTVGGAA DQSPESLLQL KALKPGVIQI LGVKTSRFLC QRPDGTLYGS LHFDPEACSF RELLLEDGYN VYQSEAHGLP LHLPCNRSPH RDPASRGPAR FLPLPGLPPA LPEPPGILAP QPPDVGSSDP LAMVGGSQAR SPSYAS Вариант № 101 (V101) = продукт N-концевого слияния с Fc с линкером из 2 AA (GS) между Fc и FGF21 = (Q55C, A109T, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, G202A) 11 DKTHTCPPCP APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGKGSD SSPLLQFGGQ VRQRYLYTDD ACQTEAHLEI REDGTVGGAA DQSPESLLQL KALKPGVIQI LGVKTSRFLC QKPDGALYGS LHFDPEACSF RELLLEDGYN VYQSEAHGLP LHLPCNRSPH RDPASRGPAR FLPLPGLPPA LPEPPGILAP QPPDVGSSDP LAMVGGSQAR SPSYAS Вариант № 103 (V103) = продукт N-концевого слияния с Fc с линкером из 2 AA (GS) = (Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, G202A) 12 DKTHTCPPCP APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGKGGG GSGGGGSGGG GSDSSPLLQF GGQVRQRYLY TDDACQTEAH LEIREDGTVG GAADQSPESL LQLKALKPGV IQILGVKTSR FLCQKPDGAL YGSLHFDPEA CSFRELLLED GYNVYQSEAH GLPLHLPCNR SPHRDPASRG PARFLPLPGL PPALPEPPGI LAPQPPDVGS SDPLAMVGGS QARSPSYAS Вариант № 188=V103 с линкером из 15 AA (GGGGS x 3) между Fc и FGF21
= (Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, G202A) 13 DKTHTCPPCP APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGKGGG GSGGGGSGGG GSDSSPLLQF GGQVRQRYLY TDDACQTEAH LEIREDGTVG GAADQSPESL LQLKALKPGV IQILGVKTSR FLCQRPDGTL YGSLHFDPEA CSFRELLLED GYNVYQSEAH GLPLHLPCNR SPHRDPASRG PARFLPLPGL PPALPEPPGI LAPQPPDVGS SDPLAMVGGS QARSPSYAS Вариант № 204=V101 с линкером из 15 AA (GGGGS x 3) между Fc и FGF21 = (Q55C, A109T, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, G202A)

*- Следует отметить, что последовательность FGF21 дикого типа в этой таблице относится к последовательности с идентификационным номером в NCBI NP_061986.1 (SEQ ID NO: 1), если не указано иное.

[00115] Все мутации в компоненте FGF21 и соответствующая нумерация аминокислот для указанных мутаций опять-таки относятся к (SEQ ID NO: 1), а не к полноразмерным последовательностям в этой таблице, которые также могут содержать Fc и линкерные области.

[00116] В конкретных аспектах в данном документе представлены способы лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения (например, ожирения, NAFLD, NASH или диабета), при этом указанные способы включают введение варианта белка FGF21 человека, который представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека (например, модифицированную Fc-область человека), слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1.

[00117] В конкретных аспектах в данном документе представлены способы лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения (например, ожирения, NAFLD, NASH или диабета), при этом указанные способы включают введение варианта белка FGF21 человека, который представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека (например, модифицированную Fc-область человека), слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, такого как V103, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00118] Были описаны функциональные анализы для определения или измерения биологической активности FGF21, или его варианта, или его фрагмента, см., например, PCT-публикацию № WO 2013/049247, которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В конкретных аспектах функциональные анализы представляют собой анализы in vitro. В других аспектах функциональные анализы представляют собой анализы in vivo. В определенных аспектах функциональные анализы представляют собой анализы ex vivo.

[00119] В конкретных аспектах можно оценивать нижележащие биомаркеры FGF21 для определения биологической активности FGF21, или его варианта, или его фрагмента. Термин "нижележащий биомаркер FGF21", используемый в данном документе, означает ген или продукт гена или поддающиеся измерению отличительные особенности гена или продукта гена. В некоторых аспектах ген или активность, которые представляют собой нижележащий маркер FGF21, демонстрируют измененный уровень экспрессии или имеют место в сосудистой ткани. В некоторых аспектах активность нижележащего маркера изменяется в присутствии модулятора FGF21. В некоторых аспектах нижележащие маркеры демонстрируют измененные уровни экспрессии, если FGF21 подвергается возмущающему влиянию модулятора FGF21. Нижележащие маркеры FGF21 включают в себя без ограничения поглощение глюкозы или 2-дезоксиглюкозы, pERK и другие фосфорилированные или ацетилированные белки или уровни NAD.

Фармацевтические композиции и составы

[00120] В конкретных аспектах в данном документе представлены фармацевтические композиции, содержащие варианты белка FGF21, например, варианты белка FGF21, описанные в таблице 1, например, V103 (SEQ ID NO: 11), для применения в способах лечения, предупреждения и/или контроля метаболических или сердечно-сосудистых нарушений, например, гипертриглицеридемии и сердечного риска, резистентности к инсулину, как, например, у пациентов с генетическими мутациями рецептора инсулина и липодистрофией, диабетом, ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени (NAFLD)/неалкогольным стеатогепатитом (NASH).

[00121] Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут содержать терапевтически эффективное количество варианта белка FGF21 и фармацевтически или физиологически приемлемый носитель. Носитель, как правило, выбирают так, чтобы он подходил для предполагаемого способа введения, и он может включать средства для модификации, поддержания или сохранения, например, pH, осмолярности, вязкости, прозрачности, цвета, изотоничности, запаха, стерильности, стабильности, скорости растворения или высвобождения, адсорбции и/или проникновения композиции. Как правило, эти носители включают воду или спиртовые/водные растворы, эмульсии или суспензии, в том числе солевой раствор и/или буферные среды.

[00122] Подходящие средства для включения в фармацевтические композиции включают без ограничения аминокислоты (такие как глицин, глутамин, аспарагин, аргинин, гистидин или лизин), противомикробные препараты, антиоксиданты (такие как аскорбиновая кислота, сульфит натрия или гидросульфит натрия), буферные вещества (такие как борат, бикарбонат, трис-HCl, цитраты, фосфаты или другие органические кислоты), объемообразующие средства (такие как маннит или глицин), хелатообразующие средства (такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA)), комплексообразующие средства (такие как кофеин, поливинилпирролидон, бета-циклодекстрин или гидроксипропил-бета-циклодекстрин), заполнители, моносахариды, дисахариды и другие углеводы (такие как глюкоза, манноза или декстрины), белки (такие как свободный сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины), красители, ароматизаторы и разбавители, эмульгаторы, гидрофильные полимеры (такие как поливинилпирролидон), низкомолекулярные полипептиды, солеобразующие противоионы (такие как ион натрия), консерванты (такие как хлорид бензалкония, бензойная кислота, салициловая кислота, тимеросал, фенетиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлоргексидин, сорбиновая кислота или пероксид водорода), растворители (например, глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль), сахароспирты (такие как маннит или сорбит), суспендирующие средства, поверхностно-активные вещества или смачивающие средства (такие как плюроники; PEG; сложные эфиры сорбитана; полисорбаты, такие как полисорбат 20 или полисорбат 80; Triton; трометамин; лецитин; холестерин или тилоксапол), средства, повышающие стабильность (такие как сахароза или сорбит), средства, повышающие тоничность (такие как галогениды щелочных металлов, как, например, хлорид натрия или калия или сорбит и маннит), средства для доставки, разбавители, наполнители и/или фармацевтические адъюванты.

[00123] Среды-носители для парентерального введения включают раствор хлорида натрия, раствор Рингера с декстрозой, декстрозу и хлорид натрия и раствор Рингера с лактатом. Могут быть включены подходящие физиологически приемлемые загустители, такие как карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, желатин и альгинаты. Среды-носители для внутривенного введения включают средства для восполнения жидкости и питательных веществ, средства для восполнения электролитов, такие как средства на основе раствора Рингера с декстрозой. В некоторых случаях предпочтительным будет включение в фармацевтическую композицию средств для регуляции тоничности композиции, например, сахаров, многоатомных спиртов, таких как маннит, сорбит, или хлорида натрия. Например, во многих случаях желательно, чтобы композиция была по существу изотонической. Также могут присутствовать консерванты и другие добавки, такие как противомикробные препараты, антиоксиданты, хелатообразующие средства и инертные газы. Точный состав будет зависеть от пути введения. Дополнительные соответствующие принципы, способы и компоненты для фармацевтических составов хорошо известны. (См., например, Allen, Loyd V. Ed, (2012) Remington's Pharmaceutical Sciences, 22th Edition, который включен посредством ссылки для этой цели.)

[00124] Если предполагается парентеральное введение, то фармацевтические композиции, как правило, представлены в форме стерильной апирогенной композиции, приемлемой для парентерального введения. Особенно подходящей средой-носителем для парентеральной инъекции является стерильный изотонический раствор с добавлением надлежащих консервантов. Фармацевтическая композиция может быть представлена в форме лиофилизата, такого как лиофилизированная лепешка.

[00125] В определенных аспектах фармацевтическая композиция, представленная в данном документе (например, композиция, содержащая вариант V103 белка FGF21), предназначена для подкожного введения. Подходящие компоненты составов и способы подкожного введения терапевтических препаратов на основе полипептидов (например, антител, слитых белков и т. п.) известны из уровня техники. См., например, публикацию заявки на патент США № 2011/0044977, а также патент США № 8465739 и патент США № 8476239, каждый из которых включен посредством ссылки для этой цели. Как правило, фармацевтические композиции для подкожного введения содержат подходящие стабилизаторы (например, аминокислоты, такие как метионин, и/или сахариды, такие как сахароза), буферные средства и/или средства для придания тоничности.

[00126] В конкретных аспектах в данном документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), в виде лиофилизата. В конкретных аспектах фармацевтическую композицию, представленную в данном документе, содержащую вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), в виде лиофилизированного состава подвергают восстановлению с получением раствора перед введением (например, подкожным введением) субъекту.

[00127] В конкретных аспектах фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, содержащая вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), представлена в форме раствора (например, после восстановления лиофилизата), содержащего 100 мг/мл варианта белка FGF21, такого как V103. В некоторых аспектах фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, содержащая вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), представлена в форме раствора (например, после восстановления лиофилизата), содержащего по меньшей мере приблизительно 50 мг/мл, 60 мг/мл, 70 мг/мл, 80 мг/мл, 90 мг/мл, 100 мг/мл, 110 мг/мл, 120 мг/мл, 130 мг/мл, 140 мг/мл или 150 мг/мл варианта белка FGF21, такого как V103. В некоторых аспектах фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, содержащая вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), представлена в форме раствора (например, после восстановления лиофилизата), содержащего от приблизительно 50 мг/мл до 150 мг/мл или от 100 мг/мл до 150 мг/мл варианта белка FGF21, такого как V103. В одном аспекте фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, содержащая вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), представлена в форме раствора (например, после восстановления лиофилизата), содержащего от приблизительно 75 мг/мл до 150 мг/мл V103, например, 100 мг/мл V103 (SEQ ID NO: 11).

[00128] В некоторых аспектах фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, содержащая вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), представлена в форме раствора (например, после восстановления лиофилизата), содержащего трометамоловый буфер, например, в концентрации 10 мМ, 20 мМ, 30 мМ, 40 мМ или 50 мМ трометамолового буфера. В некоторых аспектах фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, содержащая вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), представлена в форме раствора (например, после восстановления лиофилизата), содержащего трометамоловый буфер, например, в концентрации от 10 мМ до 50 мМ трометамолового буфера, например, 30 мМ трометамолового буфера.

[00129] В некоторых аспектах фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, содержащая вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), представлена в форме раствора (например, после восстановления лиофилизата), содержащего сахарозу, например, по меньшей мере приблизительно 200 мМ, 210 мМ, 220 мМ, 230 мМ, 240 мМ, 250 мМ, 260 мМ, 270 мМ, 280 мМ, 290 мМ или 300 мМ сахарозы. В некоторых аспектах фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, содержащая вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), представлена в форме раствора (например, после восстановления лиофилизата), содержащего сахарозу, например, от по меньшей мере приблизительно 250 мМ до 300 мМ сахарозы, например, 270 мМ.

[00130] В некоторых аспектах фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, содержащая вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), представлена в форме раствора (например, после восстановления лиофилизата), содержащего полисорбат, такой как полисорбат 20. В конкретных аспектах фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, содержащая вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), представлена в форме раствора (например, после восстановления лиофилизата), содержащего по меньшей мере приблизительно 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09% или 0,10% полисорбата 20. В конкретных аспектах фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, содержащая вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), представлена в форме раствора (например, после восстановления лиофилизата), содержащего от 0,02% до 0,10% полисорбата 20, например, 0,06% полисорбата 20.

[00131] В некоторых аспектах фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, содержащая вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), представлена в форме раствора (например, после восстановления лиофилизата) при pH в диапазоне от 6,5 до 9, например, рН 8,0. В некоторых аспектах фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, содержащая вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), представлена в форме раствора (например, после восстановления лиофилизата) при pH, составляющем по меньшей мере приблизительно 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0 или 9,5.

[00132] В некоторых аспектах фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, содержащая вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), представлена в форме раствора (например, после восстановления лиофилизата), содержащего трометамоловый буфер, сахарозу и полисорбат 20.

[00133] В конкретных аспектах фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, содержащая вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), представлена в форме раствора (например, после восстановления лиофилизата), содержащего от приблизительно 80 мг/мл до 100 мг/мл варианта белка FGF21, такого как V103 (SEQ ID NO: 11), приблизительно 30 мМ трометамолового буфера, 270 мМ сахарозы и 0,06% полисорбата 20 при рН 7,5-8,5, например, рН 8,0.

[00134] В конкретных аспектах фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, содержащая вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), представлена в форме раствора (например, после восстановления лиофилизата), содержащего приблизительно 100 мг/мл варианта белка FGF21, такого как V103 (SEQ ID NO: 11), приблизительно 30 мМ трометамолового буфера, 270 мМ сахарозы и 0,06% полисорбата 20 при рН 8,0.

[00135] В определенных аспектах в данном документе представлен способ получения фармацевтической композиции, содержащей вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), при этом указанный способ включает составление варианта белка FGF21 в виде лиофилизата, подходящего для восстановления с получением раствора.

[00136] В определенных аспектах в данном документе представлен способ получения фармацевтической композиции, содержащей вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), при этом указанный способ включает восстановление лиофилизата с получением раствора, описанного в данном документе, например, раствора, содержащего до приблизительно 100 мг/мл (например, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл) варианта белка FGF21, такого как V103 (SEQ ID NO: 11), приблизительно 30 мМ трометамолового буфера, 270 мМ сахарозы и 0,06% полисорбата 20 при рН 8,0.

[00137] В определенных аспектах в данном документе представлен способ получения фармацевтической композиции, содержащей вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), при этом указанный способ включает получение раствора, содержащего приблизительно 100 мг/мл варианта белка FGF21, такого как V103 (SEQ ID NO: 11), приблизительно 30 мМ трометамолового буфера, 270 мМ сахарозы и 0,06% полисорбата 20 при рН 8,0.

[00138] В конкретном аспекте способ получения фармацевтической композиции, описанный в данном документе, включает стадию разбавления раствора, содержащего вариант белка FGF21 (например, вариант белка FGF21, приведенный в таблице 1, такой как V103), до концентрации в диапазоне от 10 мг/мл до 90 мг/мл. В конкретном аспекте раствор разбавляют солевым раствором, например, 0,9% солевым раствором.

ПРИМЕРЫ

[00139] Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует истолковывать как ограничивающие его. Используемые сокращения являются стандартными в данной области техники.

Пример 1

[00140] Был описан вариант слитого белка Fc-FGF21, например, V103, содержащий SEQ ID NO: 11, см., например, PCT-публикацию № WO2013/049247. Например, сообщалось, что V103 индуцирует поглощение 2-дезоксиглюкозы адипоцитами мыши 3T3L1, индуцирует передачу сигналов, опосредованную ERK, в клеточных анализах фосфорилирования ERK и снижает общий уровень глюкозы в плазме крови, уровень инсулина в плазме крови и массу тела у мышей ob/ob (мышей, у которых отсутствует функциональный лептин, в качестве мышиной модели сахарного диабета 2 типа). Сообщалось также, что V103 имеет более длительный период полувыведения и является более термодинамически стабильным, например, согласно оценке по температуре плавления.

[00141] PK-характеристики V103 у макаков-крабоедов определяли в исследовании токсичности с использованием IV и SC инъекций 2 доз с 4-недельным периодом восстановления и в 13-недельном исследовании токсичности с использованием IV и SC инъекций с 13-недельным периодом восстановления соответственно.

[00142] Фармакокинетические характеристики V103 были сходными в обоих исследованиях без видимых различий в зависимости от половой принадлежности. Умеренное накопление V103 наблюдалось при 13-недельном исследовании токсичности в соответствии с GLP (индекс накопления 1,15-2,36 по четырем дозовым группам согласно измерению Cmax и AUC 0-7 дней после первой и последней дозы).

[00143] Воздействие V103 (Cmax и AUC) увеличивалось примерно пропорционально дозе в диапазоне доз 0,3-100 мг/кг. Фармакокинетические характеристики после внутривенного введения были биэкспоненциальными с линейной конечной фазой элиминации. V103 медленно всасывался после подкожного введения (100 мг/кг), и максимальное воздействие наблюдалось через 1-4 дня после SC введения. Конечная фаза элиминации не была ограничена всасыванием, и предполагаемая биодоступность при подкожном введении составляла 60-90%. В приведенной ниже таблице 2 обобщены средние токсикокинетические параметры, рассчитанные для предпоследней (день 85) и последней дозы (день 92) в 13-недельном токсикологическом исследовании, соответствующем GLP.

Таблица 2. Средние TK-параметры, полученные для предпоследней (день 85) и последней дозы (день 92) в 13-недельном исследовании токсичности у макаков-крабоедов, соответствующем GLP

День исследования TK-параметр Группа 2
0,3 мг/кг iv
Среднее значение ± SD Группа 3
3,0 мг/кг iv
Среднее значение ± SD Группа 4
30 мг/кг iv
Среднее значение ± SD Группа 5
30 мг/кг sc
Среднее значение ± SD 85 Tmax (ч) 0,25 0,00 5,50 9,58 1,54 3,16 22,7 12,6 85 Cmax (мкг/мл) 20,7 4,20 231 87,0 2290 1110 1440 257 85 Cmax/доза 69,0 14,0 76,9 28,9 76,4 37,0 48,1 8,55 85 AUC0-7 дней 1990 408 19200 6680 189000 96100 186000 31200 85 AUC0-7 дней/доза 6630 1360 6390 2230 6300 3190 6190 1040 92 Tmax (ч) 2,19 3,88 48,0 27,7 92 Cmax (мкг/мл) 2020 256 1190 158 92 Cmax/доза 67,3 8,52 39,5 5,25 92 AUC0-7 дней 189000 6920 154000 33300 92 AUC0-7 дней/доза 6310 231 5140 1110

День 85, n=6 животных в основной группе, 0,3, 3,0, 30 мг/кг iv и 30 мг/кг sc V103. День 92, n=4 животных в группе восстановления, 30 мг/кг iv и 30 мг/кг sc V103.

Cmax/доза ((мкг/мл)/(мг/кг)); AUC0-7 дней (мкг×ч/мл); AUC0-7 дней/доза ((мкг×ч/мл)/(мг/кг))

Валидированный в соответствии с GLP PK-анализ на основе MSD, используемый для определения концентраций V103 в сыворотке крови макаков-крабоедов, обеспечивает количественное определение биоактивных, но частично также и усеченных/неактивных форм V103.

[00144] Оценки с помощью HPLC-MS/MS подтвердили, что in vivo у макаков-крабоедов центральная часть субдомена FGF21 V103 является более стабильной (T_1/2 ~ 9-12 дней), чем у С-концевого субдомена, который требуется для связывания с рецептором и активности FGF21 (T_1/2 ~ 5-8 дней), что согласуется с фармакокинетическими характеристиками у крыс. В приведенной ниже таблице 3 обобщены фармакокинетические свойства биоактивных и усеченных/неактивных форм V103, определенных в 13-недельном токсикологическом исследовании, соответствующем GLP.

Таблица 3 Целостность V103 in vivo после еженедельного введения IV и SC в 13-недельном исследовании токсичности у макаков-крабоедов, соответствующем GLP

TK-параметр V103 ^a V103 (C-концевой пептид FGF21) ^b V103 (центральный пептид FGF21) ^b Группа 5 AUC^* 423000 224000 483000 30 мг/кг SC T1/2 (дни) 10,0 8,2 12,3

TK-параметры рассчитывали из средних TK-профилей после последней дозы (день 92)

*AUC0-90 дней (мкг×ч/мл)

a согласно измерению с помощью анализа на основе MSD

b согласно измерению с помощью анализа на основе LC-MS/MS

[00145] У ряда животных наблюдались антитела к V103 (ADA). В большинстве случаев связанный с лечением ответ с образованием ADA был ассоциирован с ускоренным клиренсом V103, однако общее влияние на общее и длительное воздействие V103 в этих исследованиях было минимальным. Избирательность ответа с образованием ADA оценивали в ходе 13-недельного исследования токсичности в соответствии с GLP, и ни один из ADA-положительных образцов не характеризовался перекрестной реактивностью с эндогенным FGF21 дикого типа.

Пример 2

[00146] Целью клинического исследования является оценка безопасности и переносимости многократных доз V103, вводимых подкожно в течение 3 месяцев субъектам с ожирением. Кроме того, в данном исследовании также определяют ранние сигналы эффективности при различных метаболических заболеваниях, ассоциированных с повышенными уровнями триглицеридов и/или ожирением, и то, демонстрирует ли V103 профиль клинической безопасности и эффективности в качестве терапевтического средства, подходящего для разработки при метаболических заболеваниях, представляющих собой гипертриглицеридемию, ожирение и/или неалкогольную жировую болезнь печени.

Цели и конечные точки

[00147] Первичной(первичными) целью(целями) является оценка безопасности и переносимости у субъектов с ожирением после повторного введения доз V103 посредством подкожной (SC) инъекции в течение 12 недель. Конечные точки, связанные с этой целью, включают:

нежелательные явления (AE)

показатели жизненно важных функций

результаты функциональных проб печени - уровни аспартаттрансаминазы (AST), аланинтрансаминазы (ALT), общего билирубина (общ. билируб.) и щелочной фосфатазы (ALP)

уровень кортизола в моче в 24-часовом тесте

уровни электролитов

[00148] Вторичные цели включают:

Оценку эффектов V103 в отношении уровней триглицеридов и липидных профилей спустя 12 недель лечения.

Оценку потенциальных эффектов V103 в отношении костных биомаркеров резорбции, костеобразования и баланса резорбции и отложения спустя 12 недель лечения.

Оценку эффектов V103 в отношении массы тела согласно измерению массы тела, индекса массы тела (BMI) и длины окружности талии через 12 недель.

[00149] Конечные точки, связанные с этими целями, включают:

уровни общего холестерина, LDL-C, HDL-C и триглицеридов (натощак) через 12 недель

уровни биомаркеров резорбции костной ткани (CTX-1 в сыворотке крови, NTX-1 в моче) через 12 недель

и уровни биомаркеров костеобразования (BSAP, P1NP и остеокальцин в сыворотке крови) через 12 недель

массу тела, индекс массы тела (BMI), длина окружности талии и процентная доля жира в печени согласно измерению с помощью MRI через 12 недель

[00150] Другие цели исследования включают:

Оценку фармакокинетических характеристик (PK) V103 у субъектов с ожирением после повторного введения доз в течение 12 недель.

Оценку иммуногенности V103 после повторного SC введения доз V103.

Оценку потенциальных гликемических метаболических эффектов V103.

[00151] Неограничивающие примеры конечных точек, связанных с этими другими целями исследования, включают:

определяемые PK-параметры, в том числе AUClast, Cmax и Tmax;

уровни глюкозы, инсулина, глюкагона и С-пептида натощак, а также полученные оценки чувствительности к инсулину и секреции инсулина (HOMA) в течение периода до 12 недель;

уровни HbA1c и гликированного альбумина;

уровень адипонектина и

уровни антител к лекарственному средству (ADA) до и после введения доз в течение 26 недель.

План исследования

[00152] Исследование спланировано как неподтверждающее многоцентровое рандомизированное слепое для исследователя и субъекта плацебо-контролируемое исследование безопасности у субъектов с ожирением, которым вводили V103 или плацебо подкожно с повторным введением доз в течение 3 месяцев.

[00153] Примерно 60 субъектов рандомизируют (1:1, активное вещество:плацебо) для получения 300 мг V103 каждые 4 недели в количестве трех доз путем подкожной (SC) инъекции или соответствующего плацебо.

[00154] Испытание состоит из трех основных периодов: (1) скрининга, который продолжается от 1 до 4 недель, (2) периода рандомизированного лечения в слепом для субъекта и исследователя режиме, намеченная продолжительность которого составляет 12 недель, и (3) оценки при окончании исследования через приблизительно 120 дней (примерно 6 периодов полувыведения) после последней дозы исследуемого лекарственного средства.

[00155] Расширение когорты. После промежуточного анализа (например, после того, как примерно 15 субъектов в каждой группе достигли конца лечения (дня 84)) можно оценить когорту с более низкой дозой, если есть доказательства эффективности и необходимость в оценке дополнительных доз, чтобы дать информацию для будущих исследований до расширения популяции.

Популяция.

[00156] Исследуемая популяция состоит из примерно 60 взрослых субъектов мужского и женского пола с ожирением в возрасте от 18 до 55 лет (включительно).

[00157] Ключевые критерии включения:

субъекты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 55 лет включительно;

индекс массы тела (BMI) в диапазоне от 30 до 45 кг/м² включительно при корректировке с учетом этнической принадлежности для индивидуумов-азиатов ≥ 27,5 (WHO Expert Consultation, 2004, Lancet, 363 (9403):157-63); BMI=масса тела (кг)/[рост (м)]² включительно и

уровень триглицеридов при скрининге 150-500 мг/дл (1,69-5,65 ммоль/л) включительно.

[00158] Ключевые критерии невключения:

заболевание печени и желчевыводящих путей в анамнезе, желчнокаменная болезнь или билиарный сладж по данным анамнеза или при ультразвуковом скрининге, печеночная энцефалопатия, варикозное расширение вен пищевода или портокавальный шунт;

заболевание печени или поражение печени, на которое указывают аномальные результаты функциональных проб печени (уровни ALT, AST, GGT, щелочной фосфатазы или сывороточного билирубина), превышающие верхнюю границу нормы, при скрининге или на исходном уровне;

хроническая инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (HIV), гепатита B (HBV) или гепатита C (HCV). При положительном результате теста на поверхностный антиген HBV (HBsAg) или, в случае использования стандартной местной практики, положительном результате теста на сердцевинный антиген HBV субъект не включается в исследование. У субъектов с положительным результатом теста на антитела к HCV должны быть измерены уровни РНК HCV. Субъекты с положительной (поддающейся выявлению) РНК HCV не должны быть включены в исследование;

уровни триглицеридов натощак, превышающие или равняющиеся 500 мг/дл [5,65 ммоль/л], или сочетанное применение лекарственных средств для лечения гипертриглицеридемии (фибратов, омега-3-жирных кислот, никотиновой кислоты);

поражение поджелудочной железы или панкреатит или другое заболевание поджелудочной железы в анамнезе; уровень амилазы или липазы, превышающий ULN, при скрининге или на исходном уровне;

гиперчувствительность к лекарственным средствам аналогичного биологического класса, аналогу белка FGF21 или слитым белкам с Fc в анамнезе;

костные нарушения, в том числе без ограничения остеопороз, остеопения, остеомаляция, тяжелый дефицит витамина D, в анамнезе;

уровень 25-гидроксивитамина D в плазме крови ниже нижнего предела нормального диапазона при скрининге;

противопоказания к MRI;

изменение массы тела (изменение более чем на 5% согласно собственному сообщению ИЛИ более чем на 5 кг согласно собственному сообщению на протяжении предыдущих 3 месяцев);

применение лекарственных средств для похудения: орлистата (Xenical, Alli), лорказерина (Belviq), комбинации фентермина и топирамата (Qsymia), комбинации налтрексона и бупропиона (Contrave) или лираглутида (Victoza или Saxenda) или других агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1) (эксенатида (Byetta/Bydureon), ликсисенатида (Luxumia), албиглутида (Tanzeum) или дулаглутида (Trulicity) или других); и

включение в программы диеты, похудения или физических упражнений с конкретным намерением похудеть в течение 3 месяцев до рандомизации, ИЛИ любое клинически диагностированное нарушение пищевого поведения также является критерием невключения.

[00159] Оценки фармакокинетических параметров: Cmax, Tmax, Clast, Tlast, AUClast, AUCtau, AUCinf, T1/2, Vz/F и CL/F по данным зависимости концентрации в сыворотке крови от времени, если єто возможно.

[00160] Оценки эффективности/PD:

Уровни триглицеридов натощак

Масса тела

Ключевые оценки безопасности

Мониторинг нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений

Костные биомаркеры

Функция печени

Ультразвуковое исследование

Функция поджелудочной железы

Функция гипофизарно-надпочечниковой системы

Мониторинг других показателей безопасности эндокринной функции гипофиза

Показатели физикального обследования и жизненно важных функций

Мониторинг стандартных лабораторных маркеров в крови и моче

Электрокардиограмма

Шкала оценки выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета (C-SSRS)

Биомаркеры механизма и биомаркеры воспаления

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[00161] В одном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00162] В другом аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии или гипертриглицеридемии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00163] В другом аспекте в данном документе представлен способ снижения массы тела, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00164] В другом аспекте в данном документе представлен способ снижения повышенных уровней LDL-C, общего С, триглицеридов и/или Apo B, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00165] В другом аспекте в данном документе представлен способ повышения уровня HDL-C, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00166] В другом аспекте в данном документе представлен способ снижения уровней триглицеридов, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00167] В другом аспекте в данном документе представлен способ снижения сердечно-сосудистого риска, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00168] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00169] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии или гипертриглицеридемии, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00170] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе снижения массы тела, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00171] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе снижения повышенных уровней LDL-C, общего С, триглицеридов и/или Apo B, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00172] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе повышения уровня HDL-C, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00173] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе снижения уровней триглицеридов, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00174] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе снижения сердечно-сосудистого риска, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00175] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека при получении лекарственного препарата для применения в способе лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00176] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека при получении лекарственного препарата для применения в способе лечения, предупреждения или контроля гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии или гипертриглицеридемии, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00177] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека при получении лекарственного препарата для применения в способе снижения массы тела, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00178] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека при получении лекарственного препарата для применения в способе снижения повышенных уровней LDL-C, общего С, триглицеридов и/или Apo B, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00179] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека при получении лекарственного препарата для применения в способе повышения уровня HDL-C, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00180] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека при получении лекарственного препарата для применения в способе снижения уровней триглицеридов, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00181] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека при получении лекарственного препарата для применения в способе снижения сердечно-сосудистого риска, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00182] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека при получении лекарственного препарата для применения в способе снижения сердечно-сосудистого риска, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00183] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека в количестве в диапазоне от 100 мг до 600 мг при получении лекарственного препарата для применения в способе лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения.

[00184] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека в количестве в диапазоне от 100 мг до 600 мг при получении лекарственного препарата для применения в способе лечения, предупреждения или контроля гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии или гипертриглицеридемии.

[00185] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека в количестве в диапазоне от 100 мг до 600 мг при получении лекарственного препарата для применения в способе снижения массы тела.

[00186] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека в количестве в диапазоне от 100 мг до 600 мг при получении лекарственного препарата для применения в способе снижения повышенных уровней LDL-C, общего С, триглицеридов и/или Apo B.

[00187] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека в количестве в диапазоне от 100 мг до 600 мг при получении лекарственного препарата для применения в способе повышения уровня HDL-C.

[00188] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека в количестве в диапазоне от 100 мг до 600 мг при получении лекарственного препарата для применения в способе снижения уровней триглицеридов.

[00189] В одном варианте осуществления способ обеспечивает снижение уровней триглицеридов на по меньшей мере приблизительно 40% или по меньшей мере приблизительно 50%.

[00190] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека в количестве в диапазоне от 100 мг до 600 мг при получении лекарственного препарата для применения в способе снижения сердечно-сосудистого риска.

[00191] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека в количестве в диапазоне от 100 мг до 600 мг при изготовлении лекарственного препарата для применения в лечении, предупреждении или контроле метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения.

[00192] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека в количестве в диапазоне от 100 мг до 600 мг при изготовлении лекарственного препарата для применения в лечении, предупреждении или контроле гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии или гипертриглицеридемии.

[00193] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека в количестве в диапазоне от 100 мг до 600 мг при изготовлении лекарственного препарата для применения в снижении массы тела.

[00194] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека в количестве в диапазоне от 100 мг до 600 мг при изготовлении лекарственного препарата для применения в снижении повышенных уровней LDL-C, общего С, триглицеридов и/или Apo B.

[00195] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека в количестве в диапазоне от 100 мг до 600 мг при изготовлении лекарственного препарата для применения в повышении уровня HDL-C.

[00196] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека в количестве в диапазоне от 100 мг до 600 мг при изготовлении лекарственного препарата для применения в снижении уровней триглицеридов.

[00197] В одном варианте осуществления способ обеспечивает снижение уровней триглицеридов на по меньшей мере приблизительно 40% или по меньшей мере приблизительно 50%.

[00198] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека в количестве в диапазоне от 100 мг до 600 мг при изготовлении лекарственного препарата для применения в снижении сердечно-сосудистого риска.

[00199] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека при изготовлении лекарственного препарата для лечения метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения, где разовая доза варианта белка FGF21 человека находится в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00200] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека при изготовлении лекарственного препарата для лечения гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии или гипертриглицеридемии, где разовая доза варианта белка FGF21 человека находится в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00201] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека при изготовлении лекарственного препарата для применения в снижении массы тела, где разовая доза варианта белка FGF21 человека находится в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00202] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека при изготовлении лекарственного препарата для применения в снижении уровней LDL-C, общего С, триглицеридов и/или Apo B, где разовая доза варианта белка FGF21 человека находится в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00203] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека при изготовлении лекарственного препарата для применения в способе повышения уровня HDL-C, где разовая доза варианта белка FGF21 человека находится в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00204] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека при изготовлении лекарственного препарата для применения в снижении уровней триглицеридов, где разовая доза варианта белка FGF21 человека находится в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00205] В одном аспекте в данном документе представлено применение варианта белка FGF21 человека при изготовлении лекарственного препарата для применения в способе снижения сердечно-сосудистого риска, где разовая доза варианта белка FGF21 человека находится в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00206] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг. В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в количестве в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00207] В некоторых вариантах осуществления этих аспектов метаболическое нарушение или сердечно-сосудистое нарушение выбрано из гиперхолестеринемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), сахарного диабета 2 типа и ожирения.

[00208] В некоторых вариантах осуществления этих аспектов лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает снижение или характеризуется снижением одного или нескольких из следующего: массы тела, содержания жира в печени, повышенных уровней LDL-C, общего С, триглицеридов и Apo B у субъекта. В определенных вариантах осуществления лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает повышение или характеризуется повышением уровней HDL-C у субъекта.

[00209] В некоторых вариантах осуществления этих аспектов лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает снижение или характеризуется снижением уровней триглицеридов у субъекта на по меньшей мере приблизительно 40% или по меньшей мере приблизительно 50%. В некоторых вариантах осуществления лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает снижение или характеризуется снижением уровней триглицеридов у субъекта на по меньшей мере приблизительно 40%. В некоторых вариантах осуществления лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает снижение или характеризуется снижением уровней триглицеридов у субъекта на по меньшей мере приблизительно 50%.

[00210] В некоторых вариантах осуществления этих аспектов лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает снижение или характеризуется снижением сердечно-сосудистого риска у субъекта.

[00211] В некоторых вариантах осуществления этих аспектов метаболическое нарушение или сердечно-сосудистое нарушение представляет собой дислипидемию, необязательно смешанную дислипидемию, гипертриглицеридемию, необязательно тяжелую гипертриглицеридемию, или гиперхолестеринемию, необязательно первичную гиперхолестеринемию. В некоторых вариантах осуществления метаболическое нарушение или сердечно-сосудистое нарушение представляет собой неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD) или неалкогольный стеатогепатит (NASH). В определенных вариантах осуществления возраст субъекта составляет от 18 до 55 лет. В некоторых вариантах осуществления у субъекта индекс массы тела (BMI) находится в диапазоне от 30 до 45 кг/м² включительно при корректировке с учетом этнической принадлежности ≥ 27,5 для субъекта, имеющего азиатское происхождение или предков-азиатов. В некоторых вариантах осуществления у субъекта индекс массы тела (BMI) находится в диапазоне от 30 до 45 кг/м² включительно, где необязательно BMI ≥ 27,5 для субъекта, имеющего азиатское происхождение или предков-азиатов. В некоторых вариантах осуществления у субъекта уровни триглицеридов находятся в диапазоне 150-500 мг/дл (1,69-5,65 ммоль/л) при измерении до введения варианта белка FGF21 человека.

[00212] В некоторых вариантах осуществления этих аспектов вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1. В определенных вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00213] В некоторых вариантах осуществления этих аспектов вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей по меньшей мере 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг или 400 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей примерно 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг или 190 мг, где вариант белка FGF21 человека необязательно предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг или 150 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей примерно 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, где вариант белка FGF21 человека необязательно предусмотрен в дозе, составляющей примерно 200, 250 мг или 300 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей по меньшей мере 100 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей примерно 100 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей по меньшей мере 150 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей примерно 150 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей по меньшей мере 200 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей примерно 200 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей по меньшей мере 250 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей примерно 250 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе 250 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей по меньшей мере 300 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе, составляющей примерно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе 300 мг.

[00214] В некоторых вариантах осуществления этих аспектов вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в количестве, составляющем по меньшей мере 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг или 400 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в количестве, составляющем примерно 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг или 190 мг, где вариант белка FGF21 человека необязательно предусмотрен в количестве, составляющем примерно 100 мг или 150 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в количестве, составляющем примерно 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, где вариант белка FGF21 человека необязательно предусмотрен в количестве, составляющем примерно 200 мг, 250 мг или 300 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в количестве, составляющем по меньшей мере 100 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в количестве, составляющем примерно 100 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в количестве, составляющем по меньшей мере 150 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в количестве, составляющем примерно 150 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в количестве, составляющем по меньшей мере 200 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в количестве, составляющем примерно 200 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в количестве, составляющем по меньшей мере 250 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в количестве, составляющем примерно 250 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в количестве 250 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в количестве, составляющем по меньшей мере 300 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в количестве, составляющем примерно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в количестве 300 мг.

[00215] В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека представлен в форме для подкожного введения. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в месяц или один раз в 4 недели, один раз в 3 недели, один раз в 2 недели или один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека представлен в форме для введения один раз в месяц или один раз в 4 недели, один раз в 3 недели, один раз в 2 недели или один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления вариант белка FGF21 человека представлен в форме, предназначенной для подкожного введения.

[00216] В одном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения у субъекта-человека, где способ включает введение субъекту варианта белка FGF21 человека в дозе в диапазоне от 100 мг до 600 мг. В одном аспекте в данном документе представлен способ лечения, предупреждения или контроля метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения у субъекта-человека, где способ включает введение субъекту варианта белка FGF21 человека в количестве в диапазоне от 100 мг до 600 мг.

[00217] В некоторых вариантах осуществления метаболическое нарушение или сердечно-сосудистое нарушение выбрано из гиперхолестеринемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), сахарного диабета 2 типа и ожирения.

[00218] В некоторых вариантах осуществления лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает снижение или характеризуется снижением одного или нескольких из следующего: массы тела, содержания жира в печени, повышенных уровней LDL-C, общего С, триглицеридов и Apo B у субъекта. В определенных вариантах осуществления лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает повышение или характеризуется повышением уровней HDL-C у субъекта.

[00219] В некоторых вариантах осуществления лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает снижение или характеризуется снижением уровней триглицеридов у субъекта на по меньшей мере приблизительно 40% или по меньшей мере приблизительно 50%. В некоторых вариантах осуществления лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает снижение или характеризуется снижением уровней триглицеридов у субъекта на по меньшей мере приблизительно 40%. В некоторых вариантах осуществления лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает снижение или характеризуется снижением уровней триглицеридов у субъекта на по меньшей мере приблизительно 50%.

[00220] В некоторых вариантах осуществления лечение, предупреждение или контроль метаболического нарушения или сердечно-сосудистого нарушения включает снижение или характеризуется снижением сердечно-сосудистого риска у субъекта.

[00221] В некоторых вариантах осуществления метаболическое нарушение или сердечно-сосудистое нарушение представляет собой дислипидемию, гипертриглицеридемию или гиперхолестеринемию. В некоторых вариантах осуществления метаболическое нарушение или сердечно-сосудистое нарушение представляет собой дислипидемию. В некоторых вариантах осуществления метаболическое нарушение или сердечно-сосудистое нарушение представляет собой гипертриглицеридемию. В некоторых вариантах осуществления метаболическое нарушение или сердечно-сосудистое нарушение представляет собой гиперхолестеринемию. В некоторых вариантах осуществления метаболическое нарушение или сердечно-сосудистое нарушение представляет собой смешанную дислипидемию. В некоторых вариантах осуществления метаболическое нарушение или сердечно-сосудистое нарушение представляет собой тяжелую гипертриглицеридемию. В некоторых вариантах осуществления метаболическое нарушение или сердечно-сосудистое нарушение представляет собой первичную гиперхолестеринемию. В некоторых вариантах осуществления метаболическое нарушение или сердечно-сосудистое нарушение представляет собой неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD) или неалкогольный стеатогепатит (NASH). В некоторых вариантах осуществления метаболическое нарушение или сердечно-сосудистое нарушение представляет собой неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD). В некоторых вариантах осуществления метаболическое нарушение или сердечно-сосудистое нарушение представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH). В определенных вариантах осуществления возраст субъекта составляет от 18 до 55 лет. В некоторых вариантах осуществления у субъекта индекс массы тела (BMI) находится в диапазоне от 30 до 45 кг/м² включительно при корректировке с учетом этнической принадлежности ≥ 27,5 для субъекта, имеющего азиатское происхождение или предков-азиатов. В некоторых вариантах осуществления субъект характеризуется индексом массы тела (BMI).

[00222] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля гиперхолестеринемии у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, где вариант белка FGF21 человека необязательно предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в неделю. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в две недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в три недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в четыре недели или один раз в месяц.

[00223] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля дислипидемии у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, где вариант белка FGF21 человека необязательно предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в неделю. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в две недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в три недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в четыре недели или один раз в месяц.

[00224] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля гипертриглицеридемии у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, где вариант белка FGF21 человека необязательно предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в неделю. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в две недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в три недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в четыре недели или один раз в месяц.

[00225] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, где вариант белка FGF21 человека необязательно предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в неделю. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в две недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в три недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в четыре недели или один раз в месяц.

[00226] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольного стеатогепатита (NASH) у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, где вариант белка FGF21 человека необязательно предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в неделю. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в две недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в три недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в четыре недели или один раз в месяц.

[00227] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля сахарного диабета 2 типа у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, где вариант белка FGF21 человека необязательно предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в неделю. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в две недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в три недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в четыре недели или один раз в месяц.

[00228] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля ожирения у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг или 350 мг, где вариант белка FGF21 человека необязательно предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в неделю. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в две недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в три недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен в дозе, составляющей примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг, для введения один раз в четыре недели или один раз в месяц.

[00229] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля гиперхолестеринемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), сахарного диабета 2 типа или ожирения у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 100 мг, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в неделю. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в две недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в три недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в четыре недели или один раз в месяц.

[00230] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля гиперхолестеринемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), сахарного диабета 2 типа или ожирения у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 150 мг, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в неделю. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в две недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в три недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в четыре недели или один раз в месяц.

[00231] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля гиперхолестеринемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), сахарного диабета 2 типа или ожирения у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 200 мг, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в неделю. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в две недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в три недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в четыре недели или один раз в месяц.

[00232] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля гиперхолестеринемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), сахарного диабета 2 типа или ожирения у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 250 мг, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в неделю. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в две недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в три недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в четыре недели или один раз в месяц.

[00233] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольного стеатогепатита (NASH) у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 300 мг, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в неделю. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в две недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в три недели. В одном варианте его осуществления вариант FGF21 человека предусмотрен для введения один раз в четыре недели или один раз в месяц.

[00234] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля гиперхолестеринемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), сахарного диабета 2 типа или ожирения у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 100 мг или 150 мг один раз в неделю, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00235] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля гиперхолестеринемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), сахарного диабета 2 типа или ожирения у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 150 мг или 200 мг один раз в две недели, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00236] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля гиперхолестеринемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), сахарного диабета 2 типа или ожирения у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 200 мг или 250 мг один раз в три недели, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00237] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля гиперхолестеринемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), сахарного диабета 2 типа или ожирения у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 250 мг или 300 мг один раз в четыре недели или один раз в месяц, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00238] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля гиперхолестеринемии у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтически активными средствами, где одно или несколько дополнительных терапевтически активных средств представляют собой ингибитор SGLT, выбранный из группы, состоящей из дапаглифлозина, эмпаглифлозина, канаглифлозина, эртуглифлозина, сотаглифлозина, тофоглифлозина, ремоглифлозина, лузеоглифлозина, ипраглифлозина, атиглифлозина, бексаглифлозина, генаглифлозина, ликоглифлозина и фармацевтически приемлемой соли любого из них, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11. В одном варианте его осуществления ингибитор SGLT представляет собой ликоглифлозин.

[00239] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля дислипидемии у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтически активными средствами, где одно или несколько дополнительных терапевтически активных средств представляют собой ингибитор SGLT, выбранный из группы, состоящей из дапаглифлозина, эмпаглифлозина, канаглифлозина, эртуглифлозина, сотаглифлозина, тофоглифлозина, ремоглифлозина, лузеоглифлозина, ипраглифлозина, атиглифлозина, бексаглифлозина, генаглифлозина, ликоглифлозина и фармацевтически приемлемой соли любого из них, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11. В одном варианте его осуществления ингибитор SGLT представляет собой ликоглифлозин.

[00240] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля гипертриглицеридемии у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтически активными средствами, где одно или несколько дополнительных терапевтически активных средств представляют собой ингибитор SGLT, выбранный из группы, состоящей из дапаглифлозина, эмпаглифлозина, канаглифлозина, эртуглифлозина, сотаглифлозина, тофоглифлозина, ремоглифлозина, лузеоглифлозина, ипраглифлозина, атиглифлозина, бексаглифлозина, генаглифлозина, ликоглифлозина и фармацевтически приемлемой соли любого из них, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11. В одном варианте его осуществления ингибитор SGLT представляет собой ликоглифлозин.

[00241] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтически активными средствами, где одно или несколько дополнительных терапевтически активных средств представляют собой ингибитор SGLT, выбранный из группы, состоящей из дапаглифлозина, эмпаглифлозина, канаглифлозина, эртуглифлозина, сотаглифлозина, тофоглифлозина, ремоглифлозина, лузеоглифлозина, ипраглифлозина, атиглифлозина, бексаглифлозина, генаглифлозина, ликоглифлозина и фармацевтически приемлемой соли любого из них, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11. В одном варианте его осуществления ингибитор SGLT представляет собой ликоглифлозин.

[00242] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольного стеатогепатита (NASH) у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтически активными средствами, где одно или несколько дополнительных терапевтически активных средств представляют собой ингибитор SGLT, выбранный из группы, состоящей из дапаглифлозина, эмпаглифлозина, канаглифлозина, эртуглифлозина, сотаглифлозина, тофоглифлозина, ремоглифлозина, лузеоглифлозина, ипраглифлозина, атиглифлозина, бексаглифлозина, генаглифлозина, ликоглифлозина и фармацевтически приемлемой соли любого из них, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11. В одном варианте его осуществления ингибитор SGLT представляет собой ликоглифлозин.

[00243] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля сахарного диабета 2 типа у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтически активными средствами, где одно или несколько дополнительных терапевтически активных средств представляют собой ингибитор SGLT, выбранный из группы, состоящей из дапаглифлозина, эмпаглифлозина, канаглифлозина, эртуглифлозина, сотаглифлозина, тофоглифлозина, ремоглифлозина, лузеоглифлозина, ипраглифлозина, атиглифлозина, бексаглифлозина, генаглифлозина, ликоглифлозина и фармацевтически приемлемой соли любого из них, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11. В одном варианте его осуществления ингибитор SGLT представляет собой ликоглифлозин.

[00244] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля ожирения у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтически активными средствами, где одно или несколько дополнительных терапевтически активных средств представляют собой ингибитор SGLT, выбранный из группы, состоящей из дапаглифлозина, эмпаглифлозина, канаглифлозина, эртуглифлозина, сотаглифлозина, тофоглифлозина, ремоглифлозина, лузеоглифлозина, ипраглифлозина, атиглифлозина, бексаглифлозина, генаглифлозина, ликоглифлозина и фармацевтически приемлемой соли любого из них, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11. В одном варианте его осуществления ингибитор SGLT представляет собой ликоглифлозин.

[00245] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 100 мг один раз в неделю, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00246] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 100 мг один раз в две недели, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00247] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 100 мг один раз в три недели, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00248] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 100 мг один раз в четыре недели, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00249] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 150 мг один раз в неделю, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00250] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 150 мг один раз в две недели, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00251] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 150 мг один раз в три недели, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00252] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 150 мг один раз в четыре недели, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00253] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 200 мг один раз в неделю, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00254] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 200 мг один раз в две недели, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00255] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 200 мг один раз в три недели, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00256] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 200 мг один раз в четыре недели, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00257] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 250 мг один раз в неделю, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00258] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 250 мг один раз в две недели, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00259] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 250 мг один раз в три недели, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00260] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 250 мг один раз в четыре недели, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00261] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 300 мг один раз в неделю, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00262] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 300 мг один раз в две недели, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00263] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 300 мг один раз в три недели, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00264] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 300 мг один раз в четыре недели, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00265] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в комбинации с ликоглифлозином или его фармацевтически приемлемой солью, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00266] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля неалкогольного стеатогепатита (NASH) у субъекта-человека, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в комбинации с ликоглифлозином или его фармацевтически приемлемой солью, и где содержание жира в печени субъекта снижается до значения в пределах контролируемого диапазона или нормального диапазона, определенного врачом или клиническими рекомендациями, или на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% или больше, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00267] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля триглицеридемии, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 100 мг один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели или один раз в месяц, и где уровни триглицеридов у субъекта снижаются на по меньшей мере приблизительно 40% или по меньшей мере приблизительно 50%, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00268] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля триглицеридемии, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 150 мг один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели или один раз в месяц, и где уровни триглицеридов у субъекта снижаются на по меньшей мере приблизительно 40% или по меньшей мере приблизительно 50%, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00269] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля триглицеридемии, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 200 мг один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели или один раз в месяц, и где уровни триглицеридов у субъекта снижаются на по меньшей мере приблизительно 40% или по меньшей мере приблизительно 50%, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00270] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля триглицеридемии, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 250 мг один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели или один раз в месяц, и где уровни триглицеридов у субъекта снижаются на по меньшей мере приблизительно 40% или по меньшей мере приблизительно 50%, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00271] В одном аспекте в данном документе представлен вариант белка FGF21 человека для применения в способе лечения, предупреждения или контроля триглицеридемии, где вариант белка FGF21 человека предусмотрен для введения в дозе или количестве в диапазоне 300 мг один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели или один раз в месяц, и где уровни триглицеридов у субъекта снижаются на по меньшей мере приблизительно 40% или по меньшей мере приблизительно 50%, и где вариант FGF21 человека представляет собой слитый белок, содержащий Fc-область человека, слитую со зрелым белком FGF21 человека или его фрагментом, содержащим одну или несколько мутаций, выбранных из Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G и G202A в соответствии с нумерацией для SEQ ID NO: 1, где вариант белка FGF21 человека необязательно содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

[00272] Каждый из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления, а также другие элементы, описанные в данном документе, могут использоваться в комбинации каким бы то ни было образом без ограничения.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> NOVARTIS AG

<120> СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ С ПОМОЩЬЮ ВАРИАНТОВ

FGF21

<130> PAT058032-WO-PCT

<140> PCT/IB2018/060538

<141> 2018-12-21

<150> 62/609,489

<151> 2017-12-22

<160> 14

<170> PatentIn версия 3.5

<210> 1

<211> 209

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 1

Met Asp Ser Asp Glu Thr Gly Phe Glu His Ser Gly Leu Trp Val Ser

1 5 10 15

Val Leu Ala Gly Leu Leu Leu Gly Ala Cys Gln Ala His Pro Ile Pro

20 25 30

Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val Arg Gln Arg Tyr

35 40 45

Leu Tyr Thr Asp Asp Ala Gln Gln Thr Glu Ala His Leu Glu Ile Arg

50 55 60

Glu Asp Gly Thr Val Gly Gly Ala Ala Asp Gln Ser Pro Glu Ser Leu

65 70 75 80

Leu Gln Leu Lys Ala Leu Lys Pro Gly Val Ile Gln Ile Leu Gly Val

85 90 95

Lys Thr Ser Arg Phe Leu Cys Gln Arg Pro Asp Gly Ala Leu Tyr Gly

100 105 110

Ser Leu His Phe Asp Pro Glu Ala Cys Ser Phe Arg Glu Leu Leu Leu

115 120 125

Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Gln Ser Glu Ala His Gly Leu Pro Leu

130 135 140

His Leu Pro Gly Asn Lys Ser Pro His Arg Asp Pro Ala Pro Arg Gly

145 150 155 160

Pro Ala Arg Phe Leu Pro Leu Pro Gly Leu Pro Pro Ala Leu Pro Glu

165 170 175

Pro Pro Gly Ile Leu Ala Pro Gln Pro Pro Asp Val Gly Ser Ser Asp

180 185 190

Pro Leu Ser Met Val Gly Pro Ser Gln Gly Arg Ser Pro Ser Tyr Ala

195 200 205

Ser

<210> 2

<211> 940

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 2

ctgtcagctg aggatccagc cgaaagagga gccaggcact caggccacct gagtctactc

60

acctggacaa ctggaatctg gcaccaattc taaaccactc agcttctccg agctcacacc

120

ccggagatca cctgaggacc cgagccattg atggactcgg acgagaccgg gttcgagcac

180

tcaggactgt gggtttctgt gctggctggt cttctgctgg gagcctgcca ggcacacccc

240

atccctgact ccagtcctct cctgcaattc gggggccaag tccggcagcg gtacctctac

300

acagatgatg cccagcagac agaagcccac ctggagatca gggaggatgg gacggtgggg

360

ggcgctgctg accagagccc cgaaagtctc ctgcagctga aagccttgaa gccgggagtt

420

attcaaatct tgggagtcaa gacatccagg ttcctgtgcc agcggccaga tggggccctg

480

tatggatcgc tccactttga ccctgaggcc tgcagcttcc gggagctgct tcttgaggac

540

ggatacaatg tttaccagtc cgaagcccac ggcctcccgc tgcacctgcc agggaacaag

600

tccccacacc gggaccctgc accccgagga ccagctcgct tcctgccact accaggcctg

660

ccccccgcac tcccggagcc acccggaatc ctggcccccc agccccccga tgtgggctcc

720

tcggaccctc tgagcatggt gggaccttcc cagggccgaa gccccagcta cgcttcctga

780

agccagaggc tgtttactat gacatctcct ctttatttat taggttattt atcttattta

840

tttttttatt tttcttactt gagataataa agagttccag aggagaaaaa aaaaaaaaaa

900

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

940

<210> 3

<211> 181

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 3

His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val

1 5 10 15

Arg Gln Arg Tyr Leu Tyr Thr Asp Asp Ala Gln Gln Thr Glu Ala His

20 25 30

Leu Glu Ile Arg Glu Asp Gly Thr Val Gly Gly Ala Ala Asp Gln Ser

35 40 45

Pro Glu Ser Leu Leu Gln Leu Lys Ala Leu Lys Pro Gly Val Ile Gln

50 55 60

Ile Leu Gly Val Lys Thr Ser Arg Phe Leu Cys Gln Arg Pro Asp Gly

65 70 75 80

Ala Leu Tyr Gly Ser Leu His Phe Asp Pro Glu Ala Cys Ser Phe Arg

85 90 95

Glu Leu Leu Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Gln Ser Glu Ala His

100 105 110

Gly Leu Pro Leu His Leu Pro Gly Asn Lys Ser Pro His Arg Asp Pro

115 120 125

Ala Pro Arg Gly Pro Ala Arg Phe Leu Pro Leu Pro Gly Leu Pro Pro

130 135 140

Ala Leu Pro Glu Pro Pro Gly Ile Leu Ala Pro Gln Pro Pro Asp Val

145 150 155 160

Gly Ser Ser Asp Pro Leu Ser Met Val Gly Pro Ser Gln Gly Arg Ser

165 170 175

Pro Ser Tyr Ala Ser

180

<210> 4

<211> 546

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 4

caccccatcc ctgactccag tcctctcctg caattcgggg gccaagtccg gcagcggtac

60

ctctacacag atgatgccca gcagacagaa gcccacctgg agatcaggga ggatgggacg

120

gtggggggcg ctgctgacca gagccccgaa agtctcctgc agctgaaagc cttgaagccg

180

ggagttattc aaatcttggg agtcaagaca tccaggttcc tgtgccagcg gccagatggg

240

gccctgtatg gatcgctcca ctttgaccct gaggcctgca gcttccggga gctgcttctt

300

gaggacggat acaatgttta ccagtccgaa gcccacggcc tcccgctgca cctgccaggg

360

aacaagtccc cacaccggga ccctgcaccc cgaggaccag ctcgcttcct gccactacca

420

ggcctgcccc ccgcactccc ggagccaccc ggaatcctgg ccccccagcc ccccgatgtg

480

ggctcctcgg accctctgag catggtggga ccttcccagg gccgaagccc cagctacgct

540

tcctga

546

<210> 5

<400> 5

000

<210> 6

<400> 6

000

<210> 7

<211> 406

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 7

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys Gly Ser Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln

225 230 235 240

Val Arg Gln Arg Tyr Leu Tyr Thr Asp Asp Ala Gln Gln Thr Glu Ala

245 250 255

His Leu Glu Ile Arg Glu Asp Gly Thr Val Gly Gly Ala Ala Asp Gln

260 265 270

Ser Pro Glu Ser Leu Leu Gln Leu Lys Ala Leu Lys Pro Gly Val Ile

275 280 285

Gln Ile Leu Gly Val Lys Thr Ser Arg Phe Leu Cys Gln Arg Pro Asp

290 295 300

Gly Ala Leu Tyr Gly Ser Leu His Phe Asp Pro Glu Ala Cys Ser Phe

305 310 315 320

Arg Glu Leu Leu Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Gln Ser Glu Ala

325 330 335

His Gly Leu Pro Leu His Leu Pro Gly Asn Lys Ser Pro His Arg Asp

340 345 350

Pro Ala Pro Arg Gly Pro Ala Arg Phe Leu Pro Leu Pro Gly Leu Pro

355 360 365

Pro Ala Leu Pro Glu Pro Pro Gly Ile Leu Ala Pro Gln Pro Pro Asp

370 375 380

Val Gly Ser Ser Asp Pro Leu Ser Met Val Gly Pro Ser Gln Gly Arg

385 390 395 400

Ser Pro Ser Tyr Ala Ser

405

<210> 8

<211> 419

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 8

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

225 230 235 240

Gly Ser Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val Arg Gln

245 250 255

Arg Tyr Leu Tyr Thr Asp Asp Ala Gln Gln Thr Glu Ala His Leu Glu

260 265 270

Ile Arg Glu Asp Gly Thr Val Gly Gly Ala Ala Asp Gln Ser Pro Glu

275 280 285

Ser Leu Leu Gln Leu Lys Ala Leu Lys Pro Gly Val Ile Gln Ile Leu

290 295 300

Gly Val Lys Thr Ser Arg Phe Leu Cys Gln Arg Pro Asp Gly Ala Leu

305 310 315 320

Tyr Gly Ser Leu His Phe Asp Pro Glu Ala Cys Ser Phe Arg Glu Leu

325 330 335

Leu Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Gln Ser Glu Ala His Gly Leu

340 345 350

Pro Leu His Leu Pro Gly Asn Lys Ser Pro His Arg Asp Pro Ala Pro

355 360 365

Arg Gly Pro Ala Arg Phe Leu Pro Leu Pro Gly Leu Pro Pro Ala Leu

370 375 380

Pro Glu Pro Pro Gly Ile Leu Ala Pro Gln Pro Pro Asp Val Gly Ser

385 390 395 400

Ser Asp Pro Leu Ser Met Val Gly Pro Ser Gln Gly Arg Ser Pro Ser

405 410 415

Tyr Ala Ser

<210> 9

<211> 177

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 9

Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val Arg Gln Arg Tyr

1 5 10 15

Leu Tyr Thr Asp Asp Ala Gln Glu Thr Glu Ala His Leu Glu Ile Arg

20 25 30

Glu Asp Gly Thr Val Gly Gly Ala Ala His Gln Ser Pro Glu Ser Leu

35 40 45

Leu Glu Leu Lys Ala Leu Lys Pro Gly Val Ile Gln Ile Leu Gly Val

50 55 60

Lys Thr Ser Arg Phe Leu Cys Gln Lys Pro Asp Gly Ala Leu Tyr Gly

65 70 75 80

Ser Leu His Phe Asp Pro Glu Ala Cys Ser Phe Arg Glu Leu Leu Leu

85 90 95

Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Gln Ser Glu Ala His Gly Leu Pro Leu

100 105 110

His Leu Pro Gly Asn Arg Ser Pro His Cys Asp Pro Ala Pro Gln Gly

115 120 125

Pro Ala Arg Phe Leu Pro Leu Pro Gly Leu Pro Pro Ala Leu Pro Glu

130 135 140

Pro Pro Gly Ile Leu Ala Pro Gln Pro Pro Asp Val Gly Ser Ser Asp

145 150 155 160

Pro Leu Ala Met Val Gly Pro Ser Gln Gly Arg Ser Pro Ser Tyr Ala

165 170 175

Ser

<210> 10

<211> 406

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 10

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys Gly Ser Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln

225 230 235 240

Val Arg Gln Arg Tyr Leu Tyr Thr Asp Asp Ala Cys Gln Thr Glu Ala

245 250 255

His Leu Glu Ile Arg Glu Asp Gly Thr Val Gly Gly Ala Ala Asp Gln

260 265 270

Ser Pro Glu Ser Leu Leu Gln Leu Lys Ala Leu Lys Pro Gly Val Ile

275 280 285

Gln Ile Leu Gly Val Lys Thr Ser Arg Phe Leu Cys Gln Arg Pro Asp

290 295 300

Gly Thr Leu Tyr Gly Ser Leu His Phe Asp Pro Glu Ala Cys Ser Phe

305 310 315 320

Arg Glu Leu Leu Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Gln Ser Glu Ala

325 330 335

His Gly Leu Pro Leu His Leu Pro Cys Asn Arg Ser Pro His Arg Asp

340 345 350

Pro Ala Ser Arg Gly Pro Ala Arg Phe Leu Pro Leu Pro Gly Leu Pro

355 360 365

Pro Ala Leu Pro Glu Pro Pro Gly Ile Leu Ala Pro Gln Pro Pro Asp

370 375 380

Val Gly Ser Ser Asp Pro Leu Ala Met Val Gly Gly Ser Gln Ala Arg

385 390 395 400

Ser Pro Ser Tyr Ala Ser

405

<210> 11

<211> 406

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 11

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys Gly Ser Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln

225 230 235 240

Val Arg Gln Arg Tyr Leu Tyr Thr Asp Asp Ala Cys Gln Thr Glu Ala

245 250 255

His Leu Glu Ile Arg Glu Asp Gly Thr Val Gly Gly Ala Ala Asp Gln

260 265 270

Ser Pro Glu Ser Leu Leu Gln Leu Lys Ala Leu Lys Pro Gly Val Ile

275 280 285

Gln Ile Leu Gly Val Lys Thr Ser Arg Phe Leu Cys Gln Lys Pro Asp

290 295 300

Gly Ala Leu Tyr Gly Ser Leu His Phe Asp Pro Glu Ala Cys Ser Phe

305 310 315 320

Arg Glu Leu Leu Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Gln Ser Glu Ala

325 330 335

His Gly Leu Pro Leu His Leu Pro Cys Asn Arg Ser Pro His Arg Asp

340 345 350

Pro Ala Ser Arg Gly Pro Ala Arg Phe Leu Pro Leu Pro Gly Leu Pro

355 360 365

Pro Ala Leu Pro Glu Pro Pro Gly Ile Leu Ala Pro Gln Pro Pro Asp

370 375 380

Val Gly Ser Ser Asp Pro Leu Ala Met Val Gly Gly Ser Gln Ala Arg

385 390 395 400

Ser Pro Ser Tyr Ala Ser

405

<210> 12

<211> 419

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 12

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

225 230 235 240

Gly Ser Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val Arg Gln

245 250 255

Arg Tyr Leu Tyr Thr Asp Asp Ala Cys Gln Thr Glu Ala His Leu Glu

260 265 270

Ile Arg Glu Asp Gly Thr Val Gly Gly Ala Ala Asp Gln Ser Pro Glu

275 280 285

Ser Leu Leu Gln Leu Lys Ala Leu Lys Pro Gly Val Ile Gln Ile Leu

290 295 300

Gly Val Lys Thr Ser Arg Phe Leu Cys Gln Lys Pro Asp Gly Ala Leu

305 310 315 320

Tyr Gly Ser Leu His Phe Asp Pro Glu Ala Cys Ser Phe Arg Glu Leu

325 330 335

Leu Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Gln Ser Glu Ala His Gly Leu

340 345 350

Pro Leu His Leu Pro Cys Asn Arg Ser Pro His Arg Asp Pro Ala Ser

355 360 365

Arg Gly Pro Ala Arg Phe Leu Pro Leu Pro Gly Leu Pro Pro Ala Leu

370 375 380

Pro Glu Pro Pro Gly Ile Leu Ala Pro Gln Pro Pro Asp Val Gly Ser

385 390 395 400

Ser Asp Pro Leu Ala Met Val Gly Gly Ser Gln Ala Arg Ser Pro Ser

405 410 415

Tyr Ala Ser

<210> 13

<211> 419

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 13

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

225 230 235 240

Gly Ser Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val Arg Gln

245 250 255

Arg Tyr Leu Tyr Thr Asp Asp Ala Cys Gln Thr Glu Ala His Leu Glu

260 265 270

Ile Arg Glu Asp Gly Thr Val Gly Gly Ala Ala Asp Gln Ser Pro Glu

275 280 285

Ser Leu Leu Gln Leu Lys Ala Leu Lys Pro Gly Val Ile Gln Ile Leu

290 295 300

Gly Val Lys Thr Ser Arg Phe Leu Cys Gln Arg Pro Asp Gly Thr Leu

305 310 315 320

Tyr Gly Ser Leu His Phe Asp Pro Glu Ala Cys Ser Phe Arg Glu Leu

325 330 335

Leu Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Gln Ser Glu Ala His Gly Leu

340 345 350

Pro Leu His Leu Pro Cys Asn Arg Ser Pro His Arg Asp Pro Ala Ser

355 360 365

Arg Gly Pro Ala Arg Phe Leu Pro Leu Pro Gly Leu Pro Pro Ala Leu

370 375 380

Pro Glu Pro Pro Gly Ile Leu Ala Pro Gln Pro Pro Asp Val Gly Ser

385 390 395 400

Ser Asp Pro Leu Ala Met Val Gly Gly Ser Gln Ala Arg Ser Pro Ser

405 410 415

Tyr Ala Ser

<210> 14

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 14

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10 15

<---

Изобретения относятся к способам лечения, предупреждения и контроля метаболических нарушений и снижению сердечно-сосудистого риска. Способы предусматривают введение субъекту, нуждающемуся в этом, слитого белка Fc и варианта белка фактора роста фибробластов 21 (FGF21), содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, в дозе 300 мг каждые 4 недели, подкожно. Изобретения позволяют снизить содержание жира в печени, повышенный уровень холестерина ЛПНП, общий холестерин и триглицериды у субъекта и снизить сердечно-сосудистый риск. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 табл., 2 пр.

1. Способ лечения метаболического нарушения у субъекта, представляющего собой человека, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, слитого белка Fc и варианта белка фактора роста фибробластов 21 (FGF21), содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, в дозе 300 мг каждые 4 недели, подкожно, причем метаболическое нарушение включает по меньшей мере одно из следующих: гиперхолестеринемия, дислипидемия, гипертриглицеридемия, неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH) или диабет 2 типа.

2. Способ снижения сердечно-сосудистого риска у субъекта, представляющего собой человека, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, слитого белка Fc и варианта белка фактора роста фибробластов 21 (FGF21), содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, в дозе 300 мг каждые 4 недели, подкожно.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором лечение метаболического нарушения или снижение сердечно-сосудистого риска включает или характеризуется снижением одного или более из следующего: содержание жира в печени, повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов у субъекта.

4. Способ по п. 1 или 2, в котором лечение метаболического нарушения или снижение сердечно-сосудистого риска включает или характеризуется повышением уровней HDL-C у субъекта.

5. Способ по п. 1 или 2, в котором лечение метаболического нарушения или снижение сердечно-сосудистого риска включает или характеризуется снижением уровней триглицеридов у субъекта по меньшей мере приблизительно на 40% или по меньшей мере приблизительно на 50%.

6. Способ по п. 1, в котором лечение метаболического нарушения включает или характеризуется снижением сердечно-сосудистого риска у субъекта.

7. Способ по любому из пп. 1 или 3-6, в котором метаболическое нарушение представляет собой дислипидемию, гипертриглицеридемию или гиперхолестеринемию.

8. Способ по п. 7, в котором, если метаболическое нарушение представляет собой дислипидемию, дополнительно дислипидемия представляет собой смешанную дислипидемию.

9. Способ по п. 7, в котором, если метаболическое нарушение представляет собой гипертриглицеридемию, дополнительно гипертриглицеридемия представляет собой тяжелую гипертриглицеридемию.

10. Способ по п. 7, в котором, если метаболическое нарушение представляет собой гиперхолестеринемию, дополнительно гиперхолестеринемия представляет собой первичную гиперхолестеринемию.

11. Способ по любому из пп. 1 или 3-6, в котором метаболическое нарушение представляет собой неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD) или неалкогольный стеатогепатит (NASH).

12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором субъект имеет возраст от 18 до 55 лет.

13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором субъект имеет индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне от 30 до 45 кг/м² включительно, при корректировке с учетом этнической принадлежности ≥ 27,5 для субъекта, имеющего азиатское происхождение или предков-азиатов.

14. Способ по любому из пп. 1-13, в котором субъект имеет уровни триглицеридов в диапазоне 150-500 мг/дл (1,69-5,65 ммоль/л) при измерении до введения слитого белка Fc и варианта белка FGF21 человека.

15. Способ по любому из пп. 1-14, в котором слитый белок Fc и вариант белка FGF21 человека вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтически активными агентами.

16. Способ по п. 15, в котором один или более дополнительных терапевтически активных агентов включают по меньшей мере одно из соединений, используемых в лечении ожирения, диуретиков, бета-блокаторов, альфа-блокаторов, ингибиторов ACE, блокаторов рецепторов ангиотензина II (ARB), прямых ингибиторов ренина, блокаторов кальциевых каналов, центральных агонистов, периферических адреноблокаторов, вазодиалаторов, инсулина, ингибиторов альфа-глюкозидазы, бигуанидов, агониста дофамина, ингибиторов DPP-4, глюкагоноподобных пептидов, меглитинидов, ингибиторов натрийзависимых переносчиков глюкозы (SGLT), сульфонилмочевин, тиазолидиндионов, миметиков амилина, статинов, фибратов, аспирина или антикоагулянтов.

17. Способ по п. 16, в котором ингибитор натрийзависимых переносчиков глюкозы (SGLT) включает по меньшей мере одно соединение из числа дапаглифлозина, эмпаглифлозина, канаглифлозина, эртуглифлозина, сотаглифлозина, тофоглифлозина, ремоглифлозина, лузеоглифлозина, ипраглифлозина, атиглифлозина, бексаглифлозина, генаглифлозина, ликоглифлозина и фармацевтически приемлемой соли любого из них.