Способ прогнозирования летального исхода при SARS-CoV-2-ассоциированной пневмонии Российский патент 2024 года по МПК A61B5/145 G01N33/49 

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным заболеваниям, клинической диагностике и реаниматологии. Оно может быть использовано для персонального прогнозирования летального исхода при новой коронавирусной инфекции COVID-19, осложнившейся развитием SARS-CoV-2-ассоциированной пневмонии, на основе анализа рутинных клинико-лабораторных показателей пациента с использованием методов математического моделирования.

Прогнозирование исходов при SARS-CoV-2-ассоциированной пневмонии остается крайне актуальным, поскольку по данным ВОЗ (https://covid19.who.int/) по состоянию на 16 ноября 2023 года общее число случаев новой коронавирусной инфекции COVID-19 во всем мире составляет 771 820 937, в том числе 6 978 175 случаев смерти. Первое место по числу зараженных занимает США - 103 436 829 человек, далее идут Китай (99 318 718), Индия (45 001 384) и Франция (38 997 490). По количеству смертельных случаев также лидирует США - 1 138 309. В тройку самых неблагоприятных регионов входят Бразилия (704 659) и Индия (532 031). В Российской Федерации по данным ВОЗ зарегистрировано более 23 млн подтвержденных случаев COVID-19 и более 400 тыс. смертей. Вместе с тем факторы, определяющие неблагоприятный клинический исход, все еще не определены однозначно, главным образом вследствие малоизученности заболевания и множества лежащих в его основе патофизиологических механизмов, которые могут повлиять на состояние пациента и прогноз его выживания.

Одной из первых шкал оценки тяжести заболевания, применяемых для больных COVID-19 была модифицированная шкала NEWS-2, используемая для оценки выраженности дистресс-синдрома (Royal College of Physicians. National Early Warning Score (NEWS) 2. [Av. at: https://www.rcplondon.ac.uk/projects/outputs/national-early-warning- score-news-2]. 2017). В основе шкалы использованы клинические проявления в виде частоты дыхательных движений, сатурации кислорода, состояния осознания, температуры тела, частоты сердечных сокращений, систолического артериального давления. Китайские ученые дополнили шкалу NEWS-2 возрастом пациента (OpenSAFELY Collaborative, et al. "OpenSAFELY: factors associated with COVID-19-related hospital death in the linked electronic health records of 17 million adult NHS patients." MedRxiv (2020): 2020-05. (Av. at: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.06.20092999v1.full.pdf. DOI: 10.1101/ 2020.05.06.20092999).

Известна 9-балльная шкала определения тяжести заболевания при COVID-19, на основе которой разработана комбинированная шкала прогноза внутрибольничной смертности (Rubio-Rivas, Manuel, et al. "WHO ordinal scale and inflammation risk categories in COVID-19. Comparative study of the severity scales." Journal of general internal medicine 37.8 (2022): 1980-1987). Модель обладает достаточно высокой прогностической ценностью (AUC = 0,871). Однако разработанные зарубежными учеными методы прогноза базируются преимущественно на социально-демографических и анамнестических параметрах больного и недостаточно учитывают клинико-лабораторные показатели, напрямую отражающие индивидуальные особенности течения заболевания.

Известен способ прогнозирования риска развития летального исхода в течение 6 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19 (Патент № RU 2766302 C1 от 10.08.2021, МПК A61B 5/02, A61B 6/03, G01N 33/48), основанный как на социально-демографических и анамнестических данных, так и на клинико-лабораторных и инструментальных параметрах. Недостатком данного способа является необходимость проведения дополнительных диагностических исследований, а также пролонгированный период прогноза.

Согласно литературным данным (Popadic V. at al., Predictors of Mortality in Critically Ill COVID-19 Patients Demanding High Oxygen Flow: A Thin Line between Inflammation, Cytokine Storm, and Coagulopathy. Oxid Med Cell Longev. 2021 Apr 20;2021:6648199. doi: 10.1155/2021/6648199. PMID: 33968298; PMCID: PMC8081622) по результатам многофакторного анализа установлено, что у пациентов средней и тяжелой степени тяжести, требующих высоко поточной вентиляции легких и поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии, возраст, сывороточный альбумин, интерлейкин-6 (ИЛ-6) и d-димер независимо ассоциированы с высокой смертностью. Однако каждый из указанных предикторов анализировался автономно и показал лишь удовлетворительную прогностическую ценность, обобщенный алгоритм прогноза вероятности летального исхода в данном исследовании не предложен.

Российские исследователи предложили оценивать состояние пациентов клинически, лабораторно и по данным компьютерной томографии. Использованы степень поражения легочной ткани по данным компьютерной томографии; уровень С-реактивного белка и выраженность лихорадки для оценки степени воспалительного процесса; уровень Д-димера, маркер риска тромбообразования (Мареев В.Ю., Беграмбекова Ю.Л., Мареев Ю.В. Как оценивать результаты лечения больных с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19). Шкала Оценки Клинического Состояния (ШОКС-КОВИД). Кардиология. 2020; 60(11): 35-4). Несмотря на то, что в шкале ШОКС-КОВИД учитываются основные маркеры тяжести вирусной пневмонии (частота дыхательных движений, температура тела, сатурация, вентиляция, уровни СРБ, Д-димера, степень поражения легких на компьютерной томографии), использование данных предикторов основано на эмпирическом опыте, не обосновано статистически, используемая степень поражения легких вычислялась визуально, а не количественно с помощью программного обеспечения.

Известен способ индивидуального прогнозирования исходов новой коронавирусной инфекции COVID-19 (Патент № 2795141 С1 от 21.12.2022, A61B 5/107, G01N 33/62, G01N 33/68, G01N 33/72) на ранних стадиях инфекционного процесса, где показатель риска рассчитывается по формуле, включающей возраст пациента, его индекс массы тела, содержание в крови мочевины и лактатдегидрогеназы, а также долю насыщенного кислородом гемоглобина. Чувствительность в отношении предсказания летального исхода составляет 97%, специфичность - 81%, однако для расчета необходимо знать объем поражения легких, который определяется только по результатам компьютерное томографии. Также необходимо знать параметры крови, в целом доступные для измерения в практическом здравоохранения, но не входящие в рутинный перечень клинических анализов пациентов с пневмонией, например, лактатдегидрогеназа. Определение лактатдегидрогеназы в крови показано для диагностики острого поражения печени, почек, мышц, но не лёгких. Кроме того, расчет проводится по показателям, измеренных на ранних стадиях инфекционного процесса (при поступлении в лечебное учреждение), и не учитывает индивидуальных особенностей течения заболевания на стадии осложнения.

Технической задачей предлагаемого изобретения является усовершенствование расчета вероятности летального исхода при SARS-CoV-2-ассоциированной пневмонии за счет построения высокоточной математической модели исключительно на основе рутинных клинико-лабораторных показателей пациента в период его нахождения в анестезиолого-реанимационном отделении (АРО).

Техническим результатом изобретения является получение объективной количественной оценки вероятности летального исхода у пациентов с SARS-CoV-2- ассоциированной пневмонией, что может использоваться для последующего усовершенствования маршрутизации и ведения пациентов в целях повышения выживаемости больных. В отличие от имеющихся аналогов, расчет базируется исключительно на значениях рутинных клинико-лабораторных характеристик.

Для решения поставленной задачи был проведен анализ операционных кривых (ROC-кривых) всех рутинных клинико-лабораторных показателей больных с SARS-CoV- 2-ассоциированной пневмонией, поступивших в АРО. Согласно результатам ROC- анализа, каждый из представленных в таблице 1 признаков обладал хорошей или удовлетворительной диагностической информативностью, в связи с чем использование только одного из критериев как предиктора летального исхода является нецелесообразным.

Таблица 1. Прогностическая ценность некоторых предикторов для прогнозирования летальных исходов (по данным ROC анализа, представлены только статистически значимые предикторы)

Клинический параметр Площадь под кривой ROC (AUC) и
ДИ 95% Уровень значимости P (площадь = 0,5) Чувствительность, % Специфичность, % Диагностическая точность, % Точка отсечения СРБ (mg/l) в
период нахождения в
АРО 0,783 (от
0,477 до
0,956) 0,0289 60,0 100,0 88,6 >14 Ферритин (mg/l) в день
госпитализации 0,826 (от
0,711 до
0,910) <0,0001 76,0 85,7 82,9 ≤0,473 Ферритин (mg/l) в период
нахождения АРО 0,768 (от
0,627 до
0,875) 0,0027 85,7 62,5 69,1 ≤0,539 WBC (*10^A9/L)
в период
нахождения АРО 0,736 (от
0,610 до
0,839) 0,0004 69,4 78,6 76,0 >12,2 GRA (*10^A9/L) в период нахождения в
АРО 0,743 (от
0,617 до
0,845) 0,0002 65,3 85,7 79,9 >10,2 Палочкоядерные % в период
нахождения в
АРО 0,690 (от
0,525 до
0,827) 0,0247 53,6 83,3 74,9 >10 Нейтрофильный коэффициент в
период нахождения в
АРО 0,814 (от
0,668 до
0,915) <0,0001 66,7 94,1 86,3 >0,159 S02 в период
нахождения в
АРО 0,848 (от
0,739 до
0,924) <0,0001 75,5 92,9 88,0 ≤91

Поэтому для повышения точности прогнозирования была создана единая математическая модель, одновременно оценивающая несколько показателей. Математическое моделирование алгоритма прогнозирования летального исхода осуществляли методом бинарной логистической регрессии с пошаговым исключением, где в качестве предикторов избрали параметры, диагностическая точность которых по данным ROC-анализа составила более 80%.

Далее было составлено уравнение для оценки вероятности летального исхода на основе метода бинарной логистической регрессии («0» - выживание, «1» - летальный исход).

На основании полученной математической формулы расчет вероятности летального исхода осуществляется следующим образом.

1. Оценивают значение показателей уровня ферритина крови (mg/l) в день

госпитализации, соотношение палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов («нейтрофильный коэффициент») при нахождении в АРО и сатурации крови (%) при нахождении в АРО.

2. Подставляют полученные значения в формулу

p=1/(1+e^-z) х 100%, где

где р - вероятность смерти;

e — математическая константа, равная 2,72 (экспонента);

показатель z=41,477 - 0,951 х X1+24,081 х Х2-0,493 х Х3

41,477 — значение коэффициента регрессии свободного члена;

X1, Х2 и Х3 - независимые переменные:

Х1 - содержание в крови ферритина (mg/l) при госпитализации пациента;

X2 - значение показателя «нейтрофильный коэффициент» в период нахождения в АРО. Нейтрофильный коэффициент не является общепринятым параметром, впервые введен соавторами изобретения и определяется как соотношение содержания палочкоядерных к сегментоядерным нейтрофилам крови;

X3 - величина сатурации (%) в период нахождения в АРО.

3. При р более 50% прогнозируют высокую вероятность наступления летального исхода.

Качество модели оценивали методом ROC анализа. На фиг. 1 представлены результаты анализа операционной кривой (ROC анализа) прогностической ценности предлагаемой формулы с указанием чувствительности и специфичности прогноза, а также площади под кривой (AUC) с доверительным интервалом и значением ошибки (p) статистической значимости различий кривой и биссектрисы. Площадь под ROC-кривой составила 0,955±0,028 с 95 % доверительным интервалом (ДИ) от 0,843 до 0,995. Полученная модель была статистически значимой (z=16,125, p<0,001). Чувствительность и специфичность модели в отношении предсказания неблагоприятного исхода составили 84,0 и 94,1 %, соответственно, что указывает на хорошее качество модели.

Изобретение иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Клинический случай №1.

Пациент A., 1969 г/р. (летальный исход) Диагноз: Коронавирусная инфекция, вызванная COVID-19, подтверждённая, тяжёлое течение. Осложнение. Двустороняя полисегментарная пневмония тяжёлой степени тяжести КТ3 от 17.01.2022 г. Дыхательная недостаточность 3. Ст.НИВЛ от 20.01.2021-24.01.2021, ИВЛ 24.01.2021-1.02.2021 г

Интоксикационный синдром. Токсический гепатит. Лейкемоидная реакция нейтрофильного типа неуточнённая.

Значения клинических параметров: содержание в крови ферритина (mg/l) при госпитализации = 0,380, нейтрофильный коэффициент в период нахождения в АРО = 0,220, величина сатурации в период нахождения в АРО SpO2 = 91%.

При математическом моделировании вероятности летального исхода получена следующая функция:

р=1/(1+е^{– (41,4766 – 0,951×0,380+24,081×0,220-0,493×91)}) × 100% = 82,5%

Полученное значение переменной y>50%; прогнозируем летальный исход. Прогноз совпадает. Зарегистрирован летальный исход пациента 01.02.2021.

Клинический случай №2.

Пациент Б., 1968 г/р. (выписан) Диагноз: Коронавирусная инфекция, вызванная

COVID-19, подтверждённая, тяжёлое течение. Осложнение. Двустороняя полисегментарная пневмония тяжёлой степени тяжести КТ3 от 18.01.2022 г. Дыхательная недостаточность 3. Ст.НИВЛ от 21.01.2021-03.02.2021, Интоксикационный синдром. ГБ 2 ст риск ССО3. Сахарный диабет 2 типа впервые выявленный. Лейкемоидная реакция нейтрофильного типа неуточнённая.

Значения клинических параметров: содержание в крови ферритина (mg/l) при госпитализации = 0,620, нейтрофильный коэффициент в период нахождения в АРО = 0,093, величина сатурации в период нахождения в АРО SpO2 = 95%.

При математическом моделировании вероятности летального исхода получена следующая функция:

р=1/(1+е^{– (41,4766 – 0,951×0,620+24,081×0,093-0,493×95)}) × 100% = 1,8%

Полученное значение переменной y<50%; прогнозируем низкую вероятность летального исхода. Прогноз совпадает. Пациент выписан 8.02.2021.

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным заболеваниям, клинической диагностике и реаниматологии, и может быть использовано для прогнозирования летального исхода при SARS-CoV-2-ассоциированной пневмонии. Определяют уровень ферритина крови в день госпитализации, нейтрофильного коэффициента, отражающего соотношение палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, и сатурацию крови кислородом в период нахождения больного в анестезиолого-реанимационном отделении. С учетом полученных данных рассчитывают вероятность летального исхода (р) по заданной формуле. И при р более 50% прогнозируют высокую вероятность наступления летального исхода. Способ позволяет повысить выживаемость пациентов с SARS-CoV-2-ассоциированной пневмонией за счет усовершенствования маршрутизации и ведения пациентов с высокой вероятностью наступления летального исхода. 1 ил., 1 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования летального исхода при SARS-CoV-2-ассоциированной пневмонии при нахождении пациента в анестезиолого-реанимационном отделении, включающий определение уровня ферритина крови в день госпитализации, нейтрофильного коэффициента, отражающего соотношение палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов в период нахождения больного в анестезиолого-реанимационном отделении и сатурацию крови кислородом в процентах в период нахождения в анестезиолого-реанимационном отделении с последующим расчетом вероятности летального исхода по формуле:

Р = 1/(1 + е^–Z) × 100%,

где р – вероятность смерти;

e – математическая константа, равная 2,72 (экспонента);

показатель z = 41,477 – 0,951 × X1 + 24,081 × Х2 - 0,493 × Х3,

41,477 – значение коэффициента регрессии свободного члена;

X1, Х2 и Х3 – независимые переменные:

Х1 – содержание в крови ферритина в миллиграммах на литр при госпитализации пациента;

X2 – значение показателя «нейтрофильный коэффициент» в период нахождения в анестезиолого-реанимационном отделении;

X3 – величина сатурации в процентах в период нахождения в анестезиолого-реанимационном отделении;

и при р более 50% прогнозируют высокую вероятность наступления летального исхода.