ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯИЛИ ЛЕЧЕНИЯ РАНЫ ИЛИ РУБЦА, ВКЛЮЧАЮЩАЯ БЕНЗБРОМАРОН Российский патент 2024 года по МПК A61K31/343 A61P17/02 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения раны или рубца и, более конкретно, к фармацевтической композиции для предотвращения или лечения раны или рубца, включающей бензбромарон.

Уровень техники

Келоид представляет собой приподнятое, эритематозное, зудящее локализованное поражение с агрессивным ростом и фиброзом, связанное с чрезмерным накоплением внеклеточного матрикса, особенно с повышенной выработкой коллагена в коже. Многочисленные способы лечения келоидов были использованы, но ни один из них не был разработан с постоянной эффективностью.

С другой стороны, рубцы на коже представляют собой приподнятые рубцы, вызванные чрезмерным накоплением коллагена, и они более мягкие, чем келоиды. Как и келоиды, они часто образуются на месте угревой сыпи, пирсинга, порезов и ожогов. Хирургическое удаление и лазерное лечение доступны для уменьшения размера рубца, а лекарственные средства включают инъекции стероидов и химиотерапии, но это не стандартные методы лечения.

Белок теплового шока 47 (HSP47) представляет собой коллаген-специфический молекулярный шаперон, находящийся в эндоплазматическом ретикулуме (ER), и было обнаружено, что он тесно связан с фиброзом. HSP47 участвует в образовании и транспорте коллагена из предшественников коллагена. Сообщалось, что экспрессия HSP47 увеличивается при фиброзе различных тканей, таких как цирроз печени, фиброз легких и гломерулосклероз. Сообщалось, что олигонуклеотиды против HSP47 экспериментально показали эффективность против гломерулосклероза, цирроза и фиброза легких.

Также сообщалось, что HSP47 экспрессируется в раковых клетках, и сообщалось, что повышенная экспрессия HSP47 способствует метастазированию многих раковых клеток, что приводит к увеличению смертности. Также сообщалось, что генетическое ингибирование экспрессии HSP47 подавляет прогрессирование рака (Parveen A et. al., 2019).

Задача изобретения

Существует тесная связь между HSP47 и избыточным накоплением коллагена, а также избыточным накоплением коллагена и высокой экспрессией HSP47 в келоидах и кожных рубцах. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирование HSP47 может быть эффективной и специфической терапевтической мишенью для лечения келоидных рубцов, гипертрофических рубцов и ран. Техническая задача, решаемая в настоящем изобретении, заключается в получении терапевтически активных веществ для лечения келоидных рубцов, кожных рубцов и язв на основе ингибирующей активности HSP47.

Техническая задача, достигаемая настоящим изобретением, не ограничивается вышеупомянутой технической задачей, и другие технические задачи, не упомянутые выше, могут быть ясно поняты специалистами в данной области техники из приведенного ниже описания.

Сущность изобретения

Для достижения вышеуказанной цели в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения раны или рубца, включающую бензбромарон в качестве активного ингредиента.

В одном варианте осуществления лечение раны или рубца может осуществляться путем ингибирования HSP47 (белок теплового шока 47).

В одном варианте осуществления лечение раны или рубца может осуществляться путем ингибирования биосинтеза коллагена.

В одном варианте осуществления рана может представлять собой по меньшей мере одну, выбранную из группы, состоящей из хронических ран, острых ран, хирургических ран, ортопедических ран, травматических ран, ожоговых ран и боевых ран.

В одном варианте осуществления рубец может представлять собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из келоидных рубцов, гипертрофических рубцов, атрофических рубцов и растяжек.

В одном варианте осуществления лечение раны или рубца может быть в уменьшении площади раны или рубца.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может дополнительно включать фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается применение бензбромарона с целью предотвращения или лечения раны или рубца.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ предотвращения или лечения раны или рубца, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества бензбромарона.

В соответствии с настоящим изобретением было подтверждено, что бензбромарон ингибирует функцию белка теплового шока 47 (HSP47) и ингибирует накопление коллагена за счет уменьшения клеток с повышенной выработкой коллагена, таким образом, было обнаружено, что бензбромарон можно использовать для предотвращения или лечения ран или рубцов.

Таким образом, композиция, включающая бензбромарон в качестве активного ингредиента по настоящему изобретению, может быть успешно использована в области медицины и фармацевтики для предотвращения или лечения ран или рубцов.

Эффекты изобретения не ограничиваются теми, которые описаны выше, но следует понимать, что они включают все эффекты, которые могут быть получены из подробного описания настоящего изобретения или от композиции по изобретению, как указано в формуле изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фиг. 1 показан процент ингибирования (% ингибирования) функции HSP47 бензбромароном при каждой концентрации.

На фиг. 2 показано окрашивание Сириусом красным клеток, обработанных 10 нг/мл TGF-β1 для индуцирования фиброза, (а) и совместно обработанных бензбромароном (BBR, 30 мкМ) (b) в звездчатых клетках печени LX-2.

На фиг. 3 представлены результаты обработки клеток 10 нг/мл TGF-β1 для индуцирования фиброза и совместной обработки бензбромароном (BBR, 30 мкМ, 10 мкМ) в звездчатых клетках печени LX-2.

На фиг. 4 показано окрашивание Сириусом красным клеток, обработанных 10 нг/мл TGF-β1 для индуцирования фиброза, (a) и совместно обработанных бензбромароном (BBR, 30 мкМ) (b) в звездчатых клетках печени T6.

На фиг. 5 представлены результаты обработки клеток 10 нг/мл TGF-β1 для индуцирования фиброза и совместной обработки бензбромароном (BBR, 30 мкМ) в звездчатых клетках печени T6.

На фиг. 6 показано окрашивание Сириусом красным клеток, обработанных 10 нг/мл TGF-β1 для индуцирования фиброза, (a) и совместно обработанных бензбромароном (BBR, 30 мкМ) (b) в эпителиальных клетках легкого A549.

На фиг. 7 показано ингибирование фиброза [OD (570 нм)] при каждой концентрации бензбромарона (BBR) в эпителиальных клетках легкого A549.

На фиг. 8 показано окрашивание Сириусом красным клеток, обработанных 10 нг/мл TGF-β1 для индуцирования фиброза, (a) и совместно обработанных бензбромароном (BBR, 30 мкМ) (b) в клетках KEL FIB, выделенных у пациентов с келоидами.

На фиг. 9 показан ингибирующий эффект на фиброз при каждой концентрации бензбромарона (BBR) в клетках KEL FIB, выделенных у пациентов с келоидами.

На фиг. 10 показан результат определения уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) в плазме (а) и билирубина (b) в модели фиброза печени, индуцированного четыреххлористым углеродом.

На фиг. 11 показаны результаты окрашивания сириусом красным печени из каждой группы мышей в модели фиброза печени, индуцированного четыреххлористым углеродом [нормальный контроль, индуцирование фиброза печени (контроль носителем), индуцирование фиброза печени+OCA (обетихолевая кислота), индуцирование фиброза печени+BBR QD (один раз в день), индуцирование фиброза печени+BBR BID (два раза в день)].

На фиг. 12 показаны результаты анализа площади фиброза печени от каждой группы мышей в модели фиброза печени, индуцированного четыреххлористым углеродом [нормальный контроль, индуцирование фиброза печени (контроль носителем), индуцирование фиброза печени+OCA (обетихолевая кислота, 30 мг/кг), индуцирование фиброза печени+BBR QD (INV-001a 30 мг/кг QD), индуцирование фиброза печени+BBR BID (INV-001a 30 мг/кг BID)].

На фиг. 13 показан анализ содержания 4-гидроксипролина в коллагене в поврежденной четыреххлористым углеродом ткани печени [нормальный контроль, индуцирование фиброза печени (контроль носителем), индуцирование фиброза печени+OCA (обетихолевая кислота 30 мг/кг), индуцирование фиброза печени+BBR QD (INV-001a 30 мг/кг QD), индуцирование фиброза печени+BBR BID (INV-001a 30 мг/кг BID)].

На фиг. 14 представлены фотографии рубцов, вызванных ожогами, у мини-свиней (n=3) (а) и площадь каждого участка рубцевания, измеренная в см² (b).

На фиг. 15 представлена фотография предметного стекла ткани из рубцовой области мини-свиньи, вызванной ожогом, по фиг. 14(a) и окрашенной гематоксилином и эозином (H&E) (a), и график толщины рубцовой ткани, измеренной в миллиметрах (мм) (b), подтверждающий гипертрофию дермального слоя.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для предотвращения или лечения раны или рубца, включающую бензбромарон в качестве активного ингредиента.

Бензбромарон (BBR, INV-001a) представляет собой химическое соединение со структурой формулы 1, приведенной ниже, и его название IUPAC представляет (3,5-дибром-4-гидроксифенил)-(2-этил-1-бензофуран-3-ил)метанон (молекулярная масса 423,91).

<формула 1>

Оценка бензбромарона на ингибирование активности белка теплового шока 47 (HSP47) показала IC₅₀ 132,7 мкМ, что подтверждает, что бензбромарон проявляет ингибирующую активность в отношении HSP47. Что касается активности ингибирования фиброза в тканевых клетках, бензбромарон ингибировал фиброз в звездчатых клетках печени и эпителиальных клетках легкого и, в частности, ингибировал фиброз в фибробластах кожи, уменьшая площадь ран и рубцов на коже, подтверждая свою активность при лечении ран или рубцов. В модели индуцирования фиброза печени у животных бензбромарон значительно снижал уровень АЛТ и билирубин в плазме, ингибировал фиброз в ткани печени согласно гистохимии, и уменьшал содержание 4-гидроксипролина в ткани печени, тем самым уменьшая индуцированное фиброзом отложение коллагена, подтверждая, что бензбромарон оказывает ингибирующий эффект на биосинтез коллагена.

Настоящее изобретение также предоставляет применение бензбромарона с целью предотвращения или лечения раны или рубца.

Настоящее изобретение также предоставляет способ предотвращения или лечения раны или рубца, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества бензбромарона.

Сообщалось, что HSP47 экспрессируется в раковых клетках, и было показано, что повышенная экспрессия HSP47 способствует метастазированию раковых клеток за счет накопления коллагена, который необходим для роста раковых клеток. При карциноме эпителиальных клеток легкого линии A549 ингибирование HSP47 лечением бензбромароном приводило к ингибированию накопления коллагена (фиг. 6 и 7).

В настоящем изобретении указанная рана может представлять собой по меньшей мере одну, выбранную из группы, состоящей из хронических ран, острых ран, хирургических ран, ортопедических ран, травматических ран, ожоговых ран и боевых ран.

В настоящем изобретении указанный рубец может представлять собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из келоидных рубцов, гипертрофических рубцов, атрофических рубцов, и растяжек, которые образуются на коже после ранения.

В одном варианте осуществления лечение указанной раны или рубца может означать уменьшение площади раны или рубца.

В одном варианте осуществления указанная фармацевтическая композиция может дополнительно включать фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

В частности, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать фармацевтически приемлемые носители, каждый из которых может быть составлен в соответствии с общепринятыми способами в виде лекарственных форм для перорального применения, таких как порошок, гранулы, таблетки, капсулы, суспензии, эмульсии, сиропы, аэрозоли; формы для местного применения; суппозитории; и стерильные растворы для инъекций. Фармацевтически приемлемые носители включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, аравийскую камедь, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, воду, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния, минеральное масло и тому подобное. Они также включают разбавители или эксципиенты, такие как наполнители, объемообразующие агенты, связующие вещества, смачивающие вещества, разрыхлители и поверхностно-активные вещества. Пероральные твердые лекарственные формы включают таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы и тому подобное, которые могут включать по меньшей мере один эксципиент, такой как крахмал, карбонат кальция, сахароза или лактоза, желатин и тому подобное, и могут включать скользящие вещества, такие как стеарат магния и тальк. Пероральные жидкие лекарственные формы включают суспензии, включения, эмульсии, сиропы и тому подобное и могут включать разбавители, такие как вода и жидкий парафин, смачивающие агенты, подсластители, ароматизаторы, консерванты и тому подобное. Парентеральные препараты включают стерильные водные растворы, неводные растворители, суспензии, эмульсии, лиофилизированные препараты и суппозитории. Неводные растворители и суспензии включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и сложные эфиры для инъекций, такие как этилолаты. Субстраты для суппозиториев могут включать витепсол, макрогол, твин 61, камедь какао, лауриновую камедь и глицерожелатин.

Доза бензбромарона в фармацевтических композициях по настоящему изобретению зависит от состояния и массы пациента, степени заболевания, лекарственной формы, пути и продолжительности введения, но может быть подходящим образом подобрана одним из специалистов в данной области. Например, бензбромарон можно вводить в дозе от 0,0001 до 1000 мг/кг в день, предпочтительно от 0,01 до 1000 мг/кг в день, и указанную дозу можно вводить однократно или в несколько приемов в день. Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать бензбромарон 0,001-90% масс. в расчете на общую массу композиции.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, таким как крысы, мыши, домашний скот и человеку, различными путями, например, перорально, внутрибрюшинно, ректально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутриматочно, в твердую мозговую оболочку или интрацеребровентрикулярной инъекцией.

Далее настоящее изобретение подробно описано с примерами, чтобы помочь специалистам в данной области понять настоящее изобретение. Однако следующие примеры представлены в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Эксперимент

(1) Испытываемое соединение

Следующие эксперименты проводили с бензбромароном, название IUPAC (3,5-дибром-4-гидроксифенил)-(2-этил-1-бензофуран-3-ил)метанон (молекулярная масса 423,91, закуплен в TCI [JP]), который имеет структуру следующей формулы 1.

<формула 1>

(2) Оценка активности HSP47

Фибриллы формировали добавлением 180 мкл фосфатно-буферного солевого раствора (PBS, pH 7,4) к 20 мкл коллагена, растворенного в кислом растворе (раствор коллагена, UK), который измеряли при длине волны 340 нм. HSP47 (GenScript US) добавляли в концентрации 9,45 мкг/мл для оценки активности HSP47 как степени, в которой он ингибирует образование фибрилл. Испытываемое соединение добавляли в концентрациях от 100 мкМ до 1 мкМ, и ингибирующую активность HSP47 рассчитывали в процентах.

(3) Анализ на сириус красный

Звездчатые клетки печени LX-2 (Elabscience CH), эпителиальные клетки легкого A549 (ATCC US), звездчатые клетки печени T6 (Elabscience, CH) или клетки кожи KEL FIB (ATCC, US) культивировали в 24-луночных планшетах для культур тканей в течение 18 часов, с последующей обработкой TGF-бета 10 нг/мл, а затем инкубированием с испытываемыми соединениями в течение 24 часов. Клетки промывали PBS, фиксировали раствором Боуина и дважды промывали дистиллированной водой. Фиксированные клетки окрашивали сириусом красным в течение 2 часов для наблюдения клеточных морфологических изменений, а затем промывали 0,01 н. раствором HCl. Связанный с коллагеном сириус красный экстрагировали 0,1 н. раствором NaOH, который затем определяли количественно при длине волны 570 нм. Ингибирующая эффективность каждого соединения в отношении выработки коллагена была показана в процентах.

(4) Тест на модели фиброза печени, вызванного четыреххлористым углеродом, у мышей

CCl₄ вводили внутрибрюшинно по 50 мкл (кукурузное масло 1:1) на мышь три раза в неделю в течение 4 недель, и испытываемое соединение суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе и вводили перорально в дозе 5 мл/кг ежедневно. В качестве положительного контроля вводили обетихолевую кислоту (Medkoo, US) в дозе 30 мг/кг. Массу тела измеряли один раз в неделю в течение периода исследования. Через 28 дней после введения CCl₄ крыс ингаляционно анестезировали эфиром, и после подтверждения анестезии проводили лапаротомию и брали кровь с помощью шприца из задней полой вены, а затем перерезали брюшную аорту и заднюю полую вену для обескровливания/смерти. Кровь разделяли на сыворотку и проводили биохимические исследования крови. Печень извлекали и взвешивали, правую долю фиксировали в 10% нейтральном забуференном растворе формалина, левую долю делили пополам и быстро замораживали в жидком азоте. Быстрозамороженные образцы хранили в низкотемпературной морозильной камере при температуре ниже -70°C и использовали для анализа 4-гидроксипролина.

Фиксированные ткани подвергали обычным процедурам обработки тканей, таким как разрезание, обезвоживание, заливка в парафин и изготовление срезов для подготовки образцов для гистопатологического исследования. Проводили окрашивание гематоксилином и эозином (H&E) и пикросириусом красным, гистопатологические изменения наблюдали с помощью оптического микроскопа (Olympus BX53, Japan) и анализировали площадь фиброза.

(5) Оценка эффективности в ингибировании рубцевания кожи, вызванного ожогами

Юкатанских мини-свиней, которых не кормили в течение по меньшей мере 8 часов, подвергали действию наркоза с использованием гидрохлорида ксилазина, мидазолама и пропофола. После удаления волос на туловище и спине исследуемый участок дезинфицировали раствором повидон-йода. Ожоги вызывали приведением в контакт участка для анализа с 400-граммовым грузом из нержавеющей стали в течение 40 секунд. Ожоги наносились на расстоянии 2 см от позвоночника и на расстоянии 4 см друг от друга между местами ожогов. Площадь ожога не должна превышать 3,5% от общей площади тела животного. Через 15 дней после ожога корку удаляли и испытываемое соединение наносили на раны один раз в день. Через 45 дней после индукции ожога проводили вскрытие, и раны фиксировали в растворе формалина и проводили окрашивание гематоксилин-эозином для измерения толщины дермального слоя.

Испытываемое соединение суспендировали в пропиленгликоле (Yakuri pure chemicals, Japan) и превращали в гомогенную суспензию с помощью ультразвуковой очистки, которую затем разбавляли ланолином (Merck, USA) и вазелином (Merck, USA) на водяной бане при температуре 60°С для получения мази. Каждый компонент полученной мази составлял 1% (масс./масс.) испытываемого соединения, 20% (масс./масс.) пропиленгликоля, 15% (масс./масс.) ланолина и 64% (масс./масс.) вазелина.

2. Результаты

(1) Ингибирование функции HSP47

OD, измеренную при помещении коллагена в буфер PBS (pH 7,4) для формирования фибрилл при 37°С принимали за 100%, и OD, измеренную при помещении HSP47 и коллагена вместе для формирования фибрилл принимали за 0%. Измеряли процент ингибирования HSP47 испытываемым соединением при каждой концентрации. Значения IC₅₀ рассчитывали с использованием программного обеспечения Prism (Graphpad, USA). При измерении степени ингибирования HSP47 бензбромароном получали IC₅₀ 132,7 мкМ (фиг. 1).

(2) Ингибирование фиброза звездчатых клеток печени LX-2

Звездчатые клетки печени LX-2 обрабатывали 10 нг/мл TGF-β1 (Gibco, US) для индуцирования фиброза и группа, получавшая бензбромарон (BBR), одновременно получала TGF-β1 и бензбромарон (BBR). Степень ингибирования фиброза определяли путем фиксации клеток и окрашивания их Сириус красным, коллаген-специфическим красителем, для наблюдения морфологических изменений (фиг. 2), и количественно определяли путем экстракции красителя Сириус красный 0,1 н. раствором NaOH (фиг. 3). Как показано в результатах окрашивания Сириус красным (фиг. 2), фиброз уменьшался в звездчатых клетках печени LX-2, обработанных 30 мкМ бензбромарона (BBR), и степень фиброза значительно уменьшалась по сравнению с группой, получавшей TGF-β1 (фиг. 3).

(3) Ингибирование фиброза звездчатых клеток печени T6

Звездчатые клетки печени T6 обрабатывали 10 нг/мл TGF-β1 для индуцирования фиброза, и одновременно обрабатывали испытываемым соединением. Степень ингибирования фиброза определяли путем фиксации клеток и окрашивания их Сириус красным, коллаген-специфическим красителем, для наблюдения морфологических изменений (фиг. 4), и количественно определяли путем экстракции красителя Сириус красный 0,1 н. раствором NaOH (фиг. 5). Как показано в результатах окрашивания Сириус красным (фиг. 4), фиброз уменьшался в звездчатых клетках печени Т6, обработанных 30 мкМ бензбромарона (BBR), и степень фиброза значительно уменьшалась по сравнению с группой, получавшей TGF-β1 (фиг. 5).

(4) Ингибирование фиброза эпителиальных клеток легкого A549

Эпителиальные клетки легкого A549 обрабатывали 10 нг/мл TGF-β1 для индуцирования фиброза, и одновременно обрабатывали испытываемым соединением. Степень ингибирования фиброза определяли путем фиксации клеток и окрашивания Сириус красным, коллаген-специфическим красителем, для наблюдения морфологических изменений (фиг. 6), и количественно определяли путем экстракции красителя Сириус красный 0,1 н. раствором NaOH (фиг. 7). Как показано в результатах окрашивания Сириус красным (фиг. 6), фиброз уменьшался в эпителиальных клетках легкого A549, обработанных 30 мкМ бензбромарона (BBR). Степень ингибирования фиброза в эпителиальных клетках легкого A549 измеряли при каждой концентрации бензбромарона (BBR), и получали IC₅₀ 4,25 мкМ (фиг. 7).

(5) Ингибирование дермального фибробласта фиброза KEL FIB

Клетки KEL FIB (ATCC, USA), выделенные от пациентов с келоидами, обрабатывали 10 нг/мл TGF-β1 для индуцирования фиброза, и одновременно обрабатывали испытываемым соединением. Степень ингибирования фиброза определяли путем фиксации клеток и окрашивания их Сириус красный, коллаген-специфическим красителем, для наблюдения морфологических изменений (фиг. 8), и количественно определяли путем экстракции красителя Сириус красный 0,1 н. раствором NaOH (фиг. 9). Как показано в результатах окрашивания Сириус красным (фиг. 8), фиброз уменьшался в клетках KEL FIB, обработанных 30 мкМ бензбромарона (BBR). Степень ингибирования фиброза в клетках KEL FIB измеряли при каждой концентрации обработки бензбромароном (BBR), и эффект ингибирования фиброза начинал проявляться при 3 мкМ, значительно ингибируя от 10 мкМ (фиг. 9).

(6) Анализ АЛТ и билирубина в плазме

Для определения степени повреждения тканей печени, вызванного четыреххлористым углеродом, и функции печени анализировали уровни аланин-аминотрансферазы (АЛТ) и билирубина в плазме крови, собранной при вскрытии, с помощью биохимического анализатора крови (7180 Hitachi, Japan). Статистически значимое снижение АЛТ и билирубина наблюдали в группе, получавшей BBR два раза в день (фиг. 10).

(7) Анализ образцов ткани фиброза печени

Анализ площади фиброза проводили для определения степени фиброза в ткани печени (фиг. 11, фиг. 12) и группа, получавшая BBR дважды в день, показала сопоставимый результат ингибирования фиброза, как и группа, получавшая обетихолевую кислоту (OCA).

(8) Анализ 4-гидроксипролина в ткани печени

По мере прогрессирования фиброза печени коллаген откладывается в ткани печени. Содержание 4-гидроксипролина в коллагене в поврежденной четыреххлористым углеродом ткани печени анализировали для определения степени фиброза. Содержание 4-гидроксипролина было статистически значимо снижено в группе, получавшей BBR два раза в день (фиг. 13).

(9) Оценка эффективности уменьшения ран или рубцов

Области рубцевания у мини-свиней, вызванные ожогом, были сфотографированы на день 45 индукции ожога и показаны на фиг.14(a). Как показано на фиг. 14(a), размер рубца и размер раны в группе лечения BBR (BBR 1%) значительно уменьшились по сравнению с контрольной группой (носитель), а длина рубца также уменьшилась по сравнению с группой положительного контроля, группой лечения стероидным препаратом триамцинолон (триамцинолон, 0,1%, Dongguang Pharmaceutical). Кроме того, размер рубца был рассчитан как площадь в см² и показан на фиг.14(b). Уменьшение размера рубца и раны в группе лечения BBR (BBR 1%) было четко показано численно.

Кроме того, результаты сканирования изображения предметного стекла с рубцовой тканью показаны на фиг. 15(а), и степень гипертрофии дермального слоя была ниже в группе лечения BBR (BBR 1%), чем в других группах. Кроме того, численное измерение гипертрофии слоя дермы показано на фиг. 15(b) и гипертрофия слоя дермы была самой низкой в группе лечения BBR (BBR 1%).

Вышеприведенное описание изобретения приведено только для целей иллюстрации, и специалистам в области техники, к которой относится изобретение, будет очевидно, что в раскрытое в настоящем документе изобретение могут быть внесены различные замены и модификации без отступления от сущности изобретения или существенных признаков изобретения. Поэтому следует понимать, что описанные выше варианты осуществления предназначены только для иллюстрации изобретения и никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Например, каждый из компонентов, описанных в одной форме, также может быть реализован распределенным образом, и аналогичным образом компоненты, описанные как распределенные, также могут быть реализованы в комбинированной форме.

Объем изобретения указан в следующих пунктах формулы изобретения. Смысл и объем формулы изобретения, а также все модификации или вариации, полученные из их эквивалентов, считаются входящими в объем изобретения.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к применениям бензбромарона для изготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения келоидных рубцов или гипертрофических рубцов и для изготовления лекарственного средства для уменьшения размера рубца на коже. Применение бензбромарона для изготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения келоидных рубцов или гипертрофических рубцов. Применение бензбромарона для изготовления лекарственного средства для уменьшения размера рубца на коже. Указанная группа изобретений позволяет получить лекарственные средства, которые могут быть успешно использованы для предотвращения или лечения рубцов, в том числе для уменьшения их размера. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 15 ил., 1 пр.

1. Применение бензбромарона для изготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения келоидных рубцов или гипертрофических рубцов.

2. Применение бензбромарона по п. 1, где предупреждение или лечение келоидных рубцов или гипертрофических рубцов осуществляют посредством ингибирования HSP47 (белок теплового шока 47).

3. Применение бензбромарона по п. 1, где предупреждение или лечение келоидных рубцов или гипертрофических рубцов осуществляют посредством ингибирования биосинтеза коллагена.

4. Применение бензбромарона по п. 1, дополнительно включающее фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

5. Применение бензбромарона для изготовления лекарственного средства для уменьшения размера рубца на коже.

6. Применение бензбромарона по п. 5, дополнительно включающее фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.