Область техники
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических препаратов и, в частности, относится к применению митоксантрона для лимфатического трассирования при заболевании, связанном с тиреоидэктомией.
Уровень техники
Карцинома щитовидной железы является наиболее частой злокачественной опухолью, развивающейся в эндокринной системе, голове и шее. В отчете Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC) за 2012 г. показано, что во всем мире коэффициент заболеваемости карциномой щитовидной железы составляет 4,0/100 000, а уровень смертности - 0,5/100 000, при этом коэффициент заболеваемости составляет 1,9/100 000 для мужчин и 6,1/100 000 для женщин, при соотношении коэффициента заболеваемости мужчин и женщин 1:3; а уровень смертности составляет 0,3/100 000 для мужчин и 0,6/100 000 для женщин, при соотношении смертности мужчин и женщин 1:2.
Более 90 % случаев карциномы щитовидной железы являются дифференцированной карциномой щитовидной железы (differentiated thyroid carcinoma, DTC). Методы лечения DTC в основном включают хирургическое вмешательство, постхирургическое лечение I и супрессивную терапию тиреотропным гормоном (thyroid stimulating hormone, TSH). Среди них наиболее важным является хирургическое вмешательство, которое напрямую влияет на последующее лечение и наблюдение DTC и тесно связано с прогнозом. Тиреоидэктомия при DTC в основном включает тотальную/субтотальую тиреоидэктомию и лобэктомию+истмэктомию при щитовидной железе. Тотальная тиреоидэктомия относится к удалению всех тканей щитовидной железы без видимых оставшихся тканей щитовидной железы; субтотальная тиреоидэктомия относится к удалению почти всех видимых тканей щитовидной железы (с неопухолевыми тканями щитовидной железы <1 г оставшихся, такими как неопухолевые ткани щитовидной железы при доступе к гортани возвратного гортанного нерва и паращитовидных желез).
Хотя у большинства пациентов с DTC благоприятный прогноз, более низкий уровень смертности и высокая 10-летняя выживаемость, примерно у 30 % пациентов с DTC возникнут рецидивы или метастазы, при этом 2/3 случаев рецидивов или метастазов возникают в течение 10 лет после операций, а у пациентов с послеоперационным рецидивом и отдаленными метастазами прогноз неблагоприятный. Метастазирование шейных лимфатических узлов является фактором риска учащения рецидивов и снижения выживаемости у пациентов с DTC (особенно в возрасте ≥45 лет). У 20-90 % пациентов с DTC на момент постановки диагноза имеются метастазы в шейных лимфатических узлах, преимущественно в центральной области шеи. Поэтому «Руководство по диагностике и лечению узлов щитовидной железы и дифференцированного рака щитовидной железы» ("Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Carcinoma") рекомендует проводить профилактическую диссекцию центрального лимфатического узла в случае, если паращитовидные железы и возвратный гортанный нерв фактически остаются при операции по поводу DTC.
Поскольку диссекция центрального лимфатического узла легко повреждает паращитовидные железы, послеоперационный гипопаратиреоз является распространенным явлением. Некоторые исследования показывают, что коэффициент заболеваемости перманентным гипопаратиреозом составляет 2 % - 33 % после тотальной тиреоидэктомии и субтотальный тиреоидэктомии, и причина этого в том, что операции приводят к высокому уровню ошибочного разрезания паращитовидных желез, что серьезно влияет на терапевтический эффект операций. Таким образом, выявление и сохранение как можно большего количества паращитовидных желез стало важным средством профилактики послеоперационного гипопаратиреоза. Некоторые исследования показывают, что лимфатическая сеть щитовидной железы и лимфатическая сеть паращитовидных желез не связаны одна с другой, и применение лимфатических трассеров для дренировании лимфатических сосудов щитовидной железы сможет легко помочь отличить щитовидную железу от паращитовидных желез, чтобы предотвратить ошибочное рассечение паращитовидных желез.
Существующие хорошо известные методы лимфатического трассирования включают: метод красителей, метод нуклидов и комбинированный метод трассирования красителей и нуклидов.
Основные трассеры лимфатических узлов на основе красителей, о которых сообщается как у нас в стране, так и за ее пределами, включают метиленовый синий, наноуглерод, изосульфановый синий и патентованный синий и т. д. В настоящее время метиленовый синий и наноуглерод чаще используются в качестве трассеров лимфатических узлов в клиниках Китая, в то время как изосульфановый синий и патентованный синий меньше используются в Китае из-за их высокой стоимости и сложности с приобретением в стране.
Метиленовый синий, также известный как метилтиониния хлорид, представляет собой водорастворимый пигментный краситель с многочисленными клиническими применениями, который применялся в качестве индикатора лимфатических узлов в течение многих лет, и при его применении при карциноме щитовидной железы был накоплен определенный клинический опыт. Исследование, проведенное Jozaghi et al. на 300 случаях карциномы щитовидной железы, при которых метиленовый синий используется в качестве трассера сторожевого лимфатического узла, показывает, что частота обнаружения лимфатических узлов составляет 68,8 %, а специфичность составляет 100 %, что доказывает, что применение метиленового синего при интраоперационном трассировании и определении местоположения сторожевых лимфатических узлов в опухоли может улучшить интраоперационную частоту обнаружения лимфатических узлов (Jozaghi Y, Richardson K, Anand S, et al. Frozen section analysis and sentinel lymph node biopsy in well differentiated thyroid cancer (Анализ замороженных срезов и биопсия сторожевых лимфатических узлов при высокодифференцированном раке щитовидной железы) [J]. Journal of Otolaryngology - Head & Neck Surgery, 2013, 42(1):1-5).
Среди вышеописанных трассеров лимфатических узлов на основе красителей изосульфановый синий или патентованный синий обладают слабой связывающей способностью с белком, и после инъекции изосульфановый синий или патентованный синий диспергируются в небольшом количестве тканей и быстро их окрашивают. Однако, продолжительность окрашивания изосульфановым синим или патентованным синим короче, поэтому необходимо повторное введение изосульфанового синего или патентованного синего. Кроме того, изосульфановый синий и патентованный синий стоят дорого и не производятся в Китае. Продолжительность окрашивания метиленовым синим велика, но метиленовый синий обладает сильной связывающей способностью с белком, поэтому он также окрашивает в синий цвет окружающие ткани. Наноуглерод обладает высоким лимфатическим тропизмом и позволяет точно определить местоположение лимфатических узлов, однако он не метаболизируется организмом, способ его получения сложен, а скорость окрашивания низкая. Нуклидный метод позволяет точно определить местонахождение лимфатических узлов, и его легко осуществить во время операции, но требуется специальный прибор для обнаружения, поэтому стоимость высока. Кроме того, поскольку используется радионуклид, существует риск радиоактивного загрязнения.
Поэтому важно разработать безопасный и эффективный лимфатический трассер для лимфатического трассирования при операции по поводу карциномы щитовидной железы, который эффективно определяет местоположение лимфатических узлов, прогнозирует возникновение метастазов опухоли, увеличивает скорость диссекции лимфатических узлов и в то же время защищает паращитовидные железы с тем, чтобы улучшить качество жизни пациентов с карциномой щитовидной железы и продлить их жизнь.
Сущность изобретения
На основании тропности митоксантрона к лимфатической системе, т.е. митоксантрон окрашивает лимфатические узлы вблизи карциномы щитовидной железы в темно-синий цвет (цвет митоксантрона), в настоящем изобретении митоксантрон разработан в качестве лимфатического трассера для окрашивания лимфатических узлов вблизи карциномы щитовидной железы при операции по поводу заболевания, связанного с тиреоидэктомией, такого как карцинома щитовидной железы, что помогает клиническому определению местоположения и диссекции лимфатических узлов и защите паращитовидных желез.
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению митоксантрона и/или его фармацевтически приемлемой соли в получении лимфатического трассера для предотвращения ошибочного окрашивания паращитовидных желез, предотвращения ошибочного разрезания паращитовидных желез или снижения частоты ошибочного разрезания паращитовидных желез.
В настоящем изобретении, если не указано иное, используемые здесь научные и технические термины имеют значения, обычно понятные специалистам в данной области. Кроме того, используемые здесь термины и экспериментальные методики, относящиеся к химии белков и нуклеиновых кислот, молекулярной биологии, культуре клеток и тканей, микробиологии и иммунологии, являются терминами и общепринятыми методиками, широко используемыми в соответствующих областях. Между тем, чтобы лучше понять настоящее изобретение, ниже приведены определения и описания соответствующих терминов.
Также следует понимать, что используемые здесь термины предназначены для описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
В контексте данного документа термины «пациент», «индивидуум» и «субъект» являются взаимозаменяемыми и относятся к любому отдельному животному, которое желает пройти лечение, более предпочтительно млекопитающему (включая, например, животных, отличных от человека, таких как кошки, собаки, лошади, кролики, животные зоопарка, коровы, свиньи, овцы и нечеловеческие приматы). В конкретных вариантах осуществления изобретения пациентом в данном документе является человек. У пациента имеется опухоль щитовидной железы, есть подозрения на нее или существует риск ее возникновения. В контексте данного документа термин «заболевание» относится к любому состоянию, при котором может быть полезно лечение, которое включает среди прочих, хронические и острые заболевания или расстройства, включая те патологические состояния, которые провоцируют млекопитающего к рассматриваемому заболеванию.
В контексте данного документа «фармацевтический препарат» относится к препарату в форме, обеспечивающей эффективность биологической активности содержащегося в нем активного ингредиента, который не содержит других компонентов, обладающих неприемлемой токсичностью для субъекта, которому препарат вводится.
В контексте данного документа «регулятор pH» относится к соединению или смеси нескольких соединений для обеспечения того, чтобы значение pH реконструкционного набора находилось в пределах допустимого диапазона для введения (значение pH примерно от 4,0 до 10,5) для людей или млекопитающих. Подходящие регуляторы рН включают фармацевтически приемлемые буферы, такие как трис(гидроксиметил)метилглицин (трицин), фосфаты или трис(гидроксиметил)аминометан (ТРИС); фармацевтически приемлемые кислоты, такие как фармацевтически приемлемые органические кислоты (например, муравьиная кислота и уксусная кислота) или их смеси, или неорганические кислоты (например, соляная кислота и фосфорная кислота) или их смеси; и фармацевтически приемлемые основания, такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия или их смеси. Если используемый конъюгат находится в форме кислой соли, регулятор pH необязательно предоставляется в отдельном флаконе или контейнере, благодаря чему пользователь набора может регулировать pH как часть многоступенчатой процедуры.
В контексте данного документа «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» относится к ингредиенту, а не к активному ингредиенту в фармацевтическом препарате, который нетоксичен для субъектов. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают, помимо прочего, буферы, носители, стабилизаторы или консерванты.
В контексте данного документа термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которая не является вредной с биологической точки зрения или в отношении других аспектов. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислот и оснований. Фраза «фармацевтически приемлемый» означает, что вещество или композиция должны быть химически и/или токсикологически совместимыми с другими ингредиентами для приготовления препарата и/или с млекопитающим, которому вводят препарат.
В контексте данного документа термин «фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» относится к таким фармацевтически приемлемым солям, которые образованы неорганическими или органическими кислотами, неорганические кислоты включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, углекислоту и фосфорную кислоту, а органические кислоты включают алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоорганические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, памовая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота (метансульфонат), этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота.
Термин «фармацевтически приемлемая соль присоединения основания» относится к таким фармацевтически приемлемым солям, которые образованы органическими или неорганическими основаниями. Примеры приемлемого неорганического основания включают соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и алюминия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных аминов, вторичных аминов, третичных аминов, замещенных аминов (включая встречающиеся в природе замещенные амины) и циклических аминов, а также соли основных ионообменных смол, такие как соли изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, 2-диэтиламиноэтанола, триметиламина, дициклогексиламина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, новокаина, гидрабамина, холина, бетаина, этилендиамина, глюкозамина, метилглюкамина, теобромина, пурина, пиперазина, пиперидина, N-этилпиперидина и полиаминные смолы.
В контексте данного документа «лечение» относится к клиническим вмешательствам, которые пытаются изменить естественное течение заболевания у индивидуума, проходящего лечение, и могут использоваться для профилактики или в ходе клинической патологии. Желательные терапевтические эффекты включают в себя, помимо прочего, предотвращение возникновения или рецидива заболеваний, ослабление симптомов, уменьшение любых прямых или косвенных патологических последствий заболеваний, предотвращение метастазирования, замедление скорости прогрессирования заболеваний, облегчение или ослабление болезненного состояния и облегчение или улучшение прогноза.
В контексте данного документа термин «введение» относится к способу введения определенной дозы соединения (например, инъекция гидрохлорида митоксантрона) или фармацевтической композиции (например, фармацевтической композиции, содержащей ингибитор или антагонист) субъекту (например, пациенту). Соединение или фармацевтическую композицию можно вводить любым подходящим способом, включая парентеральное введение, внутрилегочное введение и интраназальное введение. Если соединение или фармацевтическая композиция необходимы для местного лечения, их можно вводить внутрь очага поражения. Парентеральное вливание включает, например, внутримышечное введение, внутривенное введение, внутриартериальное введение, внутрибрюшинное введение или подкожное введение. Лекарства можно вводить любыми подходящими путями, например путем инъекции, такой как внутривенная инъекция или подкожная инъекция, что частично определяется тем, является ли введение временным или длительным. В настоящем документе рассматриваются различные схемы введения, которые включают, помимо прочего, однократное введение, многократное введение в разные моменты времени, болюсное инъекционное введение и импульсную инфузию.
В контексте данного документа популяция полного анализа (full analysis set, FAS), группа субъектов в соответствии с принципом начавших проходить лечение (intention to treat, ITT) относится к совокупности данных, включающих в себя субъектов, которые участвуют в испытании, получают лечение и имеют базовые оценки терапевтического эффекта.
В контексте данного документа выборка пациентов, выполнивших требования протокола (per protocol set, PPS), относится ко всем подгруппам людей, получавших лечение, которые завершили исследование и исключили серьезные нарушения протокола (в отношении объектов исследования, которые нарушают критерии включения или критерии исключения), что представляет собой группу пациентов, которые соответствуют критериям включения, не соответствуют критериям исключения и завершили программу лечения.
Настоящее изобретение относится к применению митоксантрона и/или его фармацевтически приемлемой соли в получении лимфатического трассера для предотвращения ошибочного окрашивания паращитовидных желез, предотвращения ошибочного разрезания паращитовидных желез или снижения частоты ошибочного разрезания паращитовидных желез при заболевании, связанном с тиреоидэктомией.
Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения ошибочного окрашивания паращитовидных желез, предотвращения ошибочного разрезания паращитовидных желез или снижения частоты ошибочного разрезания паращитовидных желез при заболевании, связанном с тиреоидэктомией, который включает введение митоксантрона и/или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.
В конкретном варианте осуществления изобретения заболевание, связанное с тиреоидэктомией, выбрано из опухоли щитовидной железы и гипертиреоза.
В конкретном варианте осуществления изобретения опухоль щитовидной железы включает доброкачественную опухоль щитовидной железы и злокачественную опухоль щитовидной железы.
В конкретном варианте осуществления изобретения доброкачественная опухоль щитовидной железы выбрана из аденомы или кисты щитовидной железы.
В конкретном варианте осуществления изобретения злокачественная опухоль щитовидной железы выбрана из карциномы щитовидной железы и злокачественной лимфомы щитовидной железы.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения ошибочное разрезание паращитовидных желез представляет собой ошибочное разрезание паращитовидных желез при тиреоидэктомии.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения тиреоидэктомия выбрана из тотальной тиреоидэктомии, субтотальной тиреоидэктомии, лобэктомии + истмэктомии щитовидной железы, частичной лобэктомии щитовидной железы, энуклеации аденомы щитовидной железы, односторонней тотальной лобэктомии щитовидной железы и радикальной тиреоидэктомии.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения лимфатический трассер используется для лимфатического трассирования при карциноме щитовидной железы.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения лимфатический трассер содержит митоксантрон и/или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В конкретном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает, помимо прочего, буфер, носитель, стабилизатор и консервант.
В конкретном варианте осуществления изобретения лимфатический трассер представляет собой инъекцию.
В конкретном варианте осуществления изобретения инъекция существует в виде раствора, лиофилизированного порошка, эмульсии, липосомы, наночастиц, нанокристаллов, микрокристаллов, микросфер или геля.
В конкретном варианте осуществления изобретения инъекция в виде раствора представляет собой инъекцию хлорида натрия или инъекцию глюкозы.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения инъекцию вводят подкожно или внутримышечно, предпочтительно подкожно; предпочтительно инъекцию вводят местно; предпочтительно места инъекции находятся на щитовидной железе и/или в тканях и органах вокруг щитовидной железы; и предпочтительно вводят 0,2-1,2 мл инъекции при концентрации 5 мг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения инъекцию вводят в несколько мест, удаленных друг от друга примерно на 1 см.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения в каждое место вводят около 0,1 мл инъекции.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения суммарная доза инъекции, вводимой в обе стороны, не превышает 0,6 мл.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения операцию проводят примерно через 5 мин после введения.
В конкретном варианте осуществления изобретения инъекцию вводят в несколько участков щитовидной железы, места для инъекций удалены друг от друга примерно на 1 см в зависимости от размера щитовидной железы, в каждое место вводят 0,1 мл инъекции, суммарная доза инъекции, вводимой в обе стороны, не превышает 0,6 мл и операция проводится примерно через 5 мин после введения.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемая соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль, образованную митоксантроном и неорганической кислотой или органической кислотой.
В конкретном варианте осуществления изобретения неорганическая кислота выбрана из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, угольной кислоты и фосфорной кислоты.
В конкретном варианте осуществления изобретения органическая кислота выбрана из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоорганических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, памовая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота (метансульфонат), этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота.
В конкретном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемая соль выбрана из митоксантрона гидрохлорида, митоксантрона оксалата, митоксантрона сульфата, митоксантрона фосфата, митоксантрона ацетата и митоксантрона цитрата, и более предпочтительно фармацевтически приемлемая соль представляет собой митоксантрона гидрохлорид.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения лимфатический трассер содержит регулятор рН.
В конкретном варианте осуществления изобретения регулятор pH представляет собой один или несколько регуляторов, выбранных из группы, состоящей из соляной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, щавелевой кислоты, уксусной кислоты и лимонной кислоты.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения лимфатический трассер содержит антиоксидант.
В конкретном варианте осуществления изобретения антиоксидант представляет собой один или несколько антиоксидантов, выбранных из группы, состоящей из сульфита натрия, бисульфита натрия, пиросульфита натрия, тиосульфата натрия и динатрия эдетата; и предпочтительно пиросульфита натрия или динатрия эдетата.
В конкретном варианте осуществления изобретения лимфатический трассер содержит митоксантрон или его соль, хлорид натрия, уксусную кислоту, ацетат натрия и пиросульфит натрия, и более предпочтительно лимфатический трассер также содержит сульфат натрия.
В конкретном варианте осуществления изобретения лимфатический трассер содержит митоксантрон или его соль, хлорид натрия, уксусную кислоту, ацетат натрия и динатрия эдетат.
В конкретном варианте осуществления изобретения значение pH инъекции находится в диапазоне 2,8-4,3.
В конкретном варианте осуществления изобретения содержание митоксантрона или митоксантрона в виде его соли составляет 1-15 мг/мл, предпочтительно 2-10 мг/мл и более предпочтительно 2 мг/мл, 5 мг/мл или 10 мг/мл в пересчете на объемную массу.
В конкретном варианте осуществления изобретения содержание хлорида натрия составляет 3-18 мг/мл, предпочтительно 4-16 мг/мл и более предпочтительно 4 мг/мл, 8 мг/мл или 16 мг/мл в пересчете на объемную массу.
В конкретном варианте осуществления изобретения содержание уксусной кислоты составляет 0,15-1 мг/мл, предпочтительно 0,23-0,92 мг/мл и более предпочтительно 0,23 мг/мл, 0,46 мг/мл или 0,92 мг/мл, в пересчете на объемную массу.
В конкретном варианте осуществления изобретения содержание ацетата натрия составляет 0,03-0,15 мг/мл, предпочтительно 0,05-0,1 мг/мл и более предпочтительно 0,05 мг/мл или 0,1 мг/мл в пересчете на объемную массу.
В конкретном варианте осуществления изобретения содержание антиоксиданта составляет 0,05-0,5 мг/мл, предпочтительно 0,08-0,4 мг/мл и более предпочтительно 0,1 мг/мл, 0,2 мг/мл или 0,3 мг/мл в пересчете на объемную массу.
В конкретном варианте осуществления изобретения содержание сульфата натрия составляет 0,05-0,6 мг/мл, предпочтительно 0,15-0,45 мг/мл и более предпочтительно 0,15 мг/мл, 0,3 мг/мл или 0,45 мг/мл в пересчете на объемную массу.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения инъекцию готовят следующим способом:
(1) взвешивание предписанных количеств уксусной кислоты, ацетата натрия, хлорида натрия и динатрия эдетата, или взвешивание предписанных количеств уксусной кислоты, ацетата натрия, хлорида натрия и пиросульфита натрия, или взвешивание предписанных количеств уксусной кислоты, ацетата натрия, хлорида натрия, пиросульфита натрия и сульфата натрия, смешивание их с растворителем и растворение с получением смешанного раствора вспомогательных веществ, предпочтительно растворителем является вода для инъекций, предпочтительно вспомогательные вещества растворяют при перемешивании; и
(2) смешивание смешанного раствора вспомогательных веществ, полученного в стадии (1), с предписанными количествами митоксантрона и/или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно, чтобы митоксантрон и/или его фармацевтически приемлемая соль растворялись при перемешивании, предпочтительно, чтобы митоксантрон и/или его фармацевтически приемлемая соль растворялись при перемешивании в течение 10-30 минут.
В конкретном варианте осуществления изобретения способ также включает следующую стадию: (3) фильтрование, предпочтительно фильтрование с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и/или 0,22 мкм.
В конкретном варианте осуществления изобретения способ дополнительно включает следующую стадию: (4) разлив во флаконы и заполнение газообразным азотом, предпочтительно стерилизацию проводят при 121 °C в течение 15 минут после заполнения газообразным азотом.
В конкретном варианте осуществления изобретения значение pH инъекции находится в диапазоне 2,8-4,3.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения инъекцию готовят следующим способом:
(1) взвешивание предписанных количеств уксусной кислоты, ацетата натрия, хлорида натрия и динатрия эдетата, или взвешивание предписанных количеств уксусной кислоты, ацетата натрия, хлорида натрия и пиросульфита натрия, или взвешивание предписанных количеств уксусной кислоты, ацетата натрия, хлорида натрия, пиросульфита натрия и сульфата натрия, прибавление вспомогательных веществ в предписанное количество воды для инъекций и растворение вспомогательных веществ при перемешивании;
(2) после растворения вспомогательных веществ прибавление предписанного количества митоксантрона или его соли и растворение митоксантрона или его соли при перемешивании в течение 10-30 минут;
(3) тонкая фильтрация с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и 0,22 мкм; и
(4) разлив во флаконы по 2 мл каждый и заполнение газообразным азотом, герметизация крышкой и стерилизация при 121 °C в течение 15 минут при значении рН в диапазоне 2,8-4,3.
В конкретном варианте осуществления изобретения инъекцию готовят в соответствии со спецификацией 2 мл:10 мг.
С помощью местного введения инъекции митоксантрона гидрохлорида согласно настоящему изобретению при операции по поводу заболевания, связанного с тиреоидэктомией, такого как карцинома щитовидной железы, можно хорошо окрасить и точно трассировать лимфатический узел, предотвратить ошибочное окрашивание паращитовидных желез, можно снизить частоту ошибочного разрезания паращитовидных желез и хорошо защитить паращитовидные железы. Более того, после местного введения не обнаруживается ни местного, ни общего токсического побочного эффекта. Инъекция митоксантрона гидрохлорида согласно настоящему изобретению обладает хорошей переносимостью, эффективностью и безопасностью и предлагает новую идею лечения для полной ликвидации заболеваний щитовидной железы у пациентов с заболеваниями, связанными с тиреоидэктомией (например, карцинома щитовидной железы).
Подробное описание вариантов осуществления изобретения
В целях ясности и краткости описания признаки в данном документе описываются как составная часть одного и того же или отдельных вариантов осуществления изобретения. Однако следует понимать, что объем настоящего изобретения может включать некоторые варианты осуществления изобретения, имеющие комбинации всех или некоторых из описанных признаков.
Пример 1. Приготовление инъекции митоксантрона гидрохлорида по формуле 1
Предписанные количества хлорида натрия, уксусной кислоты, ацетата натрия и динатрия эдетата взвешивали, прибавляли в предписанное количество воды для инъекций и растворяли при перемешивании; после растворения вспомогательных веществ прибавляли предписанное количество митоксантрона гидрохлорида и растворяли при перемешивании в течение 30 минут; и смешанный раствор подвергали тонкой фильтрации с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и 0,22 мкм, разливали во флаконы и заполняли газообразным азотом, герметизировали крышками и стерилизовали при 121 °C в течение 15 минут. Было обнаружено, что значение pH инъекции митоксантрона гидрохлорида составляет 3,5.
Пример 2. Приготовление инъекции митоксантрона гидрохлорида по формуле 2
Предписанные количества хлорида натрия, уксусной кислоты, ацетата натрия, пиросульфита натрия и сульфата натрия взвешивали, прибавляли в предписанное количество воды для инъекций и растворяли при перемешивании; после растворения вспомогательных веществ прибавляли предписанное количество митоксантрона гидрохлорида и растворяли при перемешивании в течение 30 минут; и смешанный раствор подвергали тонкой фильтрации с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и 0,22 мкм, разливали во флаконы и заполняли газообразным азотом, герметизировали крышками и стерилизовали при 121 °C в течение 15 минут. Обнаружено, что значение рН инъекции митоксантрона гидрохлорида составляло 3,4.
Пример 3. Приготовление инъекции митоксантрона гидрохлорида по формуле 3
Предписанные количества хлорида натрия, уксусной кислоты, ацетата натрия и динатрия эдетата взвешивали, прибавляли в предписанное количество воды для инъекций и растворяли при перемешивании; после растворения вспомогательных веществ прибавляли предписанное количество митоксантрона гидрохлорида и растворяли при перемешивании в течение 30 минут; и смешанный раствор подвергали тонкой фильтрации с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и 0,22 мкм, разливали во флаконы и заполняли газообразным азотом, герметизировали крышками и стерилизовали при 121 °C в течение 15 минут. Было обнаружено, что значение pH инъекции митоксантрона гидрохлорида составляло 3,6.
Пример 4. Приготовление инъекции митоксантрона гидрохлорида по формуле 4
Предписанные количества хлорида натрия, уксусной кислоты, ацетата натрия, пиросульфита натрия и сульфата натрия взвешивали, прибавляли в предписанное количество воды для инъекций и растворяли при перемешивании; после растворения вспомогательных веществ прибавляли предписанное количество митоксантрона гидрохлорида и растворяли при перемешивании в течение 30 минут; и смешанный раствор подвергали тонкой фильтрации с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и 0,22 мкм, разливали во флаконы и заполняли газообразным азотом, герметизировали крышками и стерилизовали при 121 °C в течение 15 минут. Было обнаружено, что значение pH инъекции митоксантрона гидрохлорида составляло 3,7.
Пример 5. Приготовление инъекции митоксантрона гидрохлорида по формуле 5
Предписанные количества хлорида натрия, уксусной кислоты, ацетата натрия, пиросульфита натрия и сульфата натрия взвешивали, прибавляли в предписанное количество воды для инъекций и растворяли при перемешивании; после растворения вспомогательных веществ прибавляли предписанное количество митоксантрона гидрохлорида и растворяли при перемешивании в течение 30 минут; и смешанный раствор подвергали тонкой фильтрации с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и 0,22 мкм, разливали во флаконы и заполняли газообразным азотом, герметизировали крышками и стерилизовали при 121 °C в течение 15 минут. Было обнаружено, что значение pH инъекции митоксантрона гидрохлорида составляло 3,6.
Пример 6. Приготовление инъекции митоксантрона гидрохлорида по формуле 6
Предписанные количества хлорида натрия, уксусной кислоты, ацетата натрия и динатрия эдетата взвешивали, прибавляли в предписанное количество воды для инъекций и растворяли при перемешивании; после растворения вспомогательных веществ прибавляли предписанное количество митоксантрона гидрохлорида и растворяли при перемешивании в течение 30 минут; и смешанный раствор подвергали тонкой фильтрации с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и 0,22 мкм, разливали во флаконы и заполняли газообразным азотом, герметизировали крышками и стерилизовали при 121 °C в течение 15 минут. Было обнаружено, что значение pH инъекции митоксантрона гидрохлорида составляло 3,7.
Пример 7. Приготовление инъекции митоксантрона гидрохлорида по формуле 7
Предписанные количества хлорида натрия, уксусной кислоты, ацетата натрия и динатрия эдетата взвешивали, прибавляли в предписанное количество воды для инъекций и растворяли при перемешивании; после растворения вспомогательных веществ прибавляли предписанное количество гидрохлорида митоксантрона и растворяли при перемешивании в течение 30 минут; и смешанный раствор подвергали тонкой фильтрации с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и 0,22 мкм, разливали во флаконы и заполняли газообразным азотом, герметизировали крышками и стерилизовали при 121 °C в течение 15 минут. Было обнаружено, что значение pH инъекции гидрохлорида митоксантрона составляло 3,9.
Пример 8. Приготовление инъекции митоксантрона гидрохлорида по формуле 8
Предписанные количества хлорида натрия, уксусной кислоты, ацетата натрия, пиросульфита натрия и сульфата натрия взвешивали, прибавляли в предписанное количество воды для инъекций и растворяли при перемешивании; после растворения вспомогательных веществ прибавляли предписанное количество митоксантрона гидрохлорида и растворяли при перемешивании в течение 30 минут; и смешанный раствор подвергали тонкой фильтрации с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и 0,22 мкм, разливали во флаконы и заполняли газообразным азотом, герметизировали крышками и стерилизовали при 121 °C в течение 15 минут. Было обнаружено, что значение pH инъекции митоксантрона гидрохлорида составляет 3,5.
Пример 9. Исследования фармакокинетики и фармакодинамики инъекции митоксантрона гидрохлорида
Органом-мишенью инъекции митоксантрона гидрохлорида для лимфатического трассирования является лимфатический узел в области дренирования щитовидной железы. При смешивании митоксантрона гидрохлорида с соляной кислотой может образовываться однородный кислый раствор. После введения инъекции митоксантрона гидрохлорида в тканевое пространство изменяется рН микроокружения, и митоксантрона гидрохлорид будет постепенно осаждаться в виде нанокристаллов. Кристаллы предотвращают попадание митоксантрона гидрохлорида в кровоток через капилляры. Благодаря высокой проницаемости лимфатических капилляров, митоксантрона гидрохлорид может проникать в лимфатические капилляры через пространство эндотелиальных клеток, а также путем пиноцитоза и фагоцитоза эндотелиальных клеток, по лимфодренажу достигать регионарных лимфатических узлов и обогащать регионарные лимфатические узлы и оставаться в лимфатических узлах в течение времени, тем самым достигая эффектов окрашивания и трассирования лимфатических узлов.
Для проверки безопасности и эффективности инъекции митоксантрона гидрохлорида для лимфатического трассирования при отслеживании поврежденных дренирующих лимфатических узлов у пациента с карциномой щитовидной железы и для проверки переносимости и фармакокинетики инъекции митоксантрона гидрохлорида при лимфатическом трассировании in vivo у субъекта с карциномой щитовидной железы с тем, чтобы определить безопасный диапазон доз, в этом примере была принята одноцентровая, рандомизированная, открытая и контрольная схема клинического испытания. После того, как щитовидная железа была полностью обнажена, для лимфатического трассирования в несколько участков щитовидной железы вводили инъекцию гидрохлорида митоксантрона. В зависимости от размера щитовидной железы общая доза инъекции не превышала 0,6 мл. Переносимость у людей и фармакокинетику у субъектов проверяли по группам, и в то же самое время вели наблюдения за эффективностью исследуемого препарата.
Фармакокинетические результаты: инъекция митоксантрона гидрохлорида быстро всасывается после перитуморального введения, и максимум в основном достигается через 10 минут после инъекции. При этом препарат быстро метаболизируется после поступления в кровь, и в плазме препарат практически полностью метаболизируется через 30 мин после введения. Кроме того, концентрация в плазме после введения обычно показывает дозозависимую тенденцию, концентрации в плазме у разных субъектов в низкодозовой группе все ниже нижнего предела количественного определения в различные моменты времени; концентрации в плазме у разных пациентов в группе средних и высоких доз равны или превышают нижний предел количественного определения, как максимум, в 3 временных точках, и обнаруженная максимальная концентрация составляет всего 13,10 нг/мл. В документе предшествующего уровня техники (Zhu Jianming et al., "Cutting in error of Parathyroid Glands in Thyroid Operation and Postoperative Hypocalcemia" «Ошибочное разрезание паращитовидных желез при операции на щитовидной железе и послеоперационная гипокальциемия», Chinese Journal of Modern Operative Surgery, April 2010, Volume 14, Issue 2, p. 112-114), высокая доза митоксантрона используется для химиотерапевтического лечения рака яичников. Максимально переносимая суммарная доза митоксантрона, вводимого внутривенно болюсно, составляет 75 мг/м2, и AUC при этой дозе составляет 560-1700 нг⋅ч/мл, что в 135,4-411,0 раз больше максимальной AUC (248,15 нг⋅мин/мл) в настоящем исследовании. Видно, что инъекция митоксантрона гидрохлорида не вызывает токсических побочных эффектов после перитуморального введения, и нет угрозы безопасности после местного введения.
Фармакодинамические результаты: после введения трассера субъекту окрашенные лимфатические узлы не исчезают до тех пор, пока не будет завершена лимфодиссекция. Таким образом, показатель эффективности устойчивого трассирования составляет 100 %.
Пример 10. Применение инъекции гидрохлорида митоксантрона для лимфатического трассирования при операции у пациента с карциномой щитовидной железы
1. Схема клинического испытания
В настоящем примере принята схема многоцентрового и рандомизированного клинического исследования. Субъекты, отвечающие требованиям схемы, были произвольным образом сгруппированы в соотношении 1:1 для сравнения эффективности и безопасности инъекции митоксантрона гидрохлорида для лимфатического трассирования при лечении пациентов с карциномой щитовидной железы. Требования схемы конкретно были следующими:
• Достигшие возраста от 18 до 70 лет (включая 18 и 70 лет), без гендерных предпочтений
• Предоперационный клинический диагноз - карцинома щитовидной железы, планирование радикальной операции по поводу карциномы щитовидной железы
• Планирование по проведению тотальной тиреоидэктомии и тотальной диссекции центральных лимфатических узлов в соответствии с предоперационной оценкой
Отсутствие явных противопоказаний к операции при общепринятом предоперационном обследовании
• Умение хорошо общаться с исследователями и завершить исследование в соответствии с инструкциями по его проведению
• Добровольное участие в исследовании и подписание сознательного согласия
Проверяли экспериментальную группу (каждому пациенту вводили инъекцию митоксантрона гидрохлорида, в которой содержание активного ингредиента составляло 5 мг/мл, в несколько мест на щитовидной железе, места инъекций были удалены друг от друга примерно на 1 см в зависимости от размера щитовидной железы, в каждую точку вводили около 0,1 мл инъекции, суммарная доза введенной инъекции в обе стороны не превышала 0,6 мл и операцию проводили примерно через 5 минут после введения) и контрольную группу (каждый пациент перенес общепринятую операцию без введения инъекции митоксантрона гидрохлорида), регистрировали количество ошибочно разрезанных паращитовидных желез, общее количество рассеченных лимфатических узлов и количество метастатических лимфатических узлов.
Показатели оценки безопасности:
Оценки безопасности проводились на протяжении всего исследования. Субъекты с досрочным прекращением участия в исследовании прошли оценку безопасности перед отстранением. Оценка безопасности включала изменения основных показателей состояния организма, врачебный осмотр, электрокардиограмму, показатели клинико-лабораторных тестов (проверок) (анализ крови, анализ мочи, биохимический анализ крови, функцию свертывания крови, тест на беременность и т. д.), нежелательные явления и серьезные нежелательные явления и досрочное отстранение в связи с безопасностью или переносимостью.
2. Эффективность результатов клинического испытания
Результаты клинических испытаний показывают, что частота ошибочного разрезания паращитовидных желез при обычных операциях составляет около 27 %, частота ошибочного разрезания паращитовидных желез при операциях с использованием продукта, описанного в настоящем изобретении, составляет 7 % или менее и частота ошибочного разрезания паращитовидных желез и количество ошибочно разрезанных паращитовидных желез у лиц, подвергшихся операциям с использованием продукта, описанного в настоящем изобретении, меньше, чем у лиц, подвергшихся обычным операциям. В данном исследовании для оценки основных показателей терапевтического эффекта проводится статистический анализ с помощью совокупности данных PPS и совокупности данных FAS соответственно, и выводы согласуются. Кроме того, результаты анализа чувствительности также согласуются. Между экспериментальной группой и контрольной группой имеется достоверное отклонение (P<0,001) по основным показателям терапевтического эффекта, явных побочных эффектов не обнаружено.
3. Результаты оценки безопасности клинического испытания
Клиническое испытание фазы I показывает, что инъекция митоксантрона гидрохлорида для лимфатического трассирования попадает в кровоток в очень небольшом количестве после местного введения, не вызывает системных токсических побочных эффектов и имеет хорошую безопасность. Клинические испытания фазы II и фазы III показывают, что при использовании инъекции митоксантрона гидрохлорида для лимфатического трассирования при операциях у пациентов с карциномой щитовидной железы в экспериментальной группе и контрольной группе, процент нежелательных явлений (adverse events, AE), процент серьезных нежелательных явлений (serious adverse events, SAE) и процент AE 3-ей степени или выше у субъектов все одинаковы, и не возникает ни одного AE и SAE, связанных с исследуемым препаратом. Для сравнения групп используется критерий хи-квадрат, и между двумя группами нет статистически значимой разницы в частоте возникновения AE, SAE и AE 3-ей степени или выше. Таким образом, можно сделать вывод, что результаты по безопасности экспериментальной группы аналогичны результатам контрольной группы и являются хорошими.
Результаты вышеуказанных клинических исследований показывают, что:
(1) инъекция митоксантрона гидрохлорида может хорошо защитить паращитовидные железы;
(2) инъекция гидрохлорида митоксантрона может хорошо окрасить лимфатические узлы и может точно их трассировать;
(3) исследуемый препарат ошибочно не окрашивает паращитовидные железы;
(4) исследуемый препарат может иссечь большее количество лимфатических узлов при применении в операции на щитовидной железе;
(5) выявляют и иссекают лимфатические узлы размером ≤2 мм, ≤2 мм и ≤5 мм и ≤5 мм и ≤10 мм, при этом имеется значимая разница между экспериментальной группой и контрольной группой и отсутствует статистически значимая разница между экспериментальной группой и контрольной группой по лимфатическим узлам размером >10 мм; и
(6) после местного введения исследуемого препарата не обнаружено никаких местных или системных токсических побочных эффектов, и не возникает нежелательных явлений или побочных эффектов, связанных с исследуемым препаратом, что указывает на то, что исследуемый препарат обладает хорошей переносимостью и безопасностью.
Из приведенных выше результатов понятно, что изучение этих клинических испытаний показывает хорошую эффективность и безопасность. Используя инъекцию митоксантрона гидрохлорида для трассирования местоположения и иссечения лимфатических узлов на основе окрашивающего действия его для лимфатических узлов, можно точно отследить их и можно иссечь больше лимфатических узлов, тем самым предотвращая ошибочное разрезание паращитовидных желез, снижая долю ошибочного разрезания паращитовидных желез и предоставляя новый взгляд на лечение при полной ликвидации карциномы щитовидной железы у пациентов с карциномой щитовидной железы.
Пример 11. Применение инъекции митоксантрона гидрохлорида для лимфатического трассирования при радикальной операции у больного с карциномой щитовидной железы
Предоперационный диагноз: карцинома щитовидной железы
Послеоперационный диагноз: карцинома щитовидной железы
Название операции: радикальная операция по поводу карциномы щитовидной железы (двусторонняя тотальная лобэктомия щитовидной железы + двусторонняя лимфодиссекция VI- и VII-уровней).
Метод анестезии: общий наркоз.
Оперативные процедуры следующие. Больного осматривали. После успешной анестезии его плечи поддерживали подушкой, шею отклоняли назад и стандартное операционное поле дезинфицировали йодным комплексом и обкладывали простынями. Ниже шеи формировали дугообразный разрез длиной около 7 см, соединяли при помощи анастомоза дерматоглифом, послойно вскрывали кожу, подкожную клетчатку и подкожую мышцу шеи (платизму) с антериальной (передней) шейной фасцией и кожные лоскуты разъединяли вверх и вниз по пространству между платизмой и антериальной (передней) шейной фасцией: антериальную переднюю шейную фасцию разрезали по средней линии шеи и антериальные (передние) шейные мышцы разъединяли в обе стороны, достигая поверхности щитовидной железы. При осмотре было установлено, что щитовидная железа была более мягкой консистенции с множественными плотными узелками в обеих долях, из которых правая доля была доступна с твердыми узелками размером около 1 см. Для лимфатического трассирования вводили инъекцию 0,1 мл митоксантрона гидрохлорида под капсулу щитовидной железы в верхнюю и нижнюю части левой доли щитовидной железы, удаленных друг от друга на 1 см, а также в верхнюю и нижнюю части правой доли щитовидной железы, удаленных друг от друга на 1 см соответственно (всего 0,4 мл), и препарат был отменен. После надавливания на места пункций в течение 5 минут щитовидная железа и лимфатические узлы постепенно окрашивались в синий цвет. Сначала выполняли правостороннюю лобэктомия, латеральную (боковую) часть правой доли щитовидной железы отделяли, средние щитовидные вены в правой доле перерезали, передние гортанные лимфатические узлы и коническую долю щитовидной железы вырезали и удаляли. Перешеек, примыкающий к правой доле, отделяли, правую долю щитовидной железы оттягивали влево и перерезали верхние и нижние полярные сосуды правой доли щитовидной железы. Щитовидную железу оттягивали вверх, возвратный гортанный нерв осторожно отделяли от дорсальной части щитовидной железы и тщательно защищали: правую долю щитовидной железы отделяли изнутри для полного вырезания и удаления правой доли щитовидной железы. Левостороннюю лобэктомию выполняли аналогичным образом. Двусторонние возвратные гортанные нервы отделяли в течение лобэктомии, регионарные лимфатические жировые ткани VI и VII уровней (вплоть до уровня подъязычной кости, от наружной сонной артерии до медиального края, вниз до верхнего края брахиоцефальной артерии) иссекали под контролем лимфатического трассера, и видимые паращитовидные железы сохраняли in situ в течение лобэктомии. Кровотечение в ране тщательно останавливали; при отсутствии явного активного кровотечения проверяли количество марлевых салфеток и инструментов; и после подтверждения их наличия слои от передней шейной фасции до подкожной клетчатки закрывали послойно рассасывающимися нитями для ушивания раны. Операция прошла благополучно, с небольшим кровотечением, переливание крови не потребовалось. После операции интубацию трахеи успешно удалили, и пациент благополучно вернулся в больничную палату без охриплости голоса. Удаленные ткани исследовали патологоанатомически.
Результаты патоморфологического исследования: метастатическая карцинома лимфатических узлов (правое паратрахеальное пространство: 0/0; претрахеальное пространство: 1/1; левое паратрахеальное пространство: 1/6; и преларингеальное пространство: 0/0), с небольшим количеством видимых тироидных тканей (правое паратрахеальное пространство и преларингеальное пространство).
Паращитовидная железа ошибочно не разрезана, и всего обнаружено 7 лимфатических узлов, в том числе 2 лимфатических узла размером ≤2 мм, 5 лимфатических узлов размером ≤2 мм и ≤5 мм и 0 лимфатических узлов размером ≤5 мм и ≤10 мм. Все вышеуказанные лимфатические узлы окрашиваются со степенью окрашивания 100 %.
Применение препарата митоксантрона в получении лекарственного препарата для диагностики и лечения заболевания, связанного с тиреоидэктомией, и использование митоксантрона и/или его фармацевтически приемлемой соли в получении лимфатического трассера для предотвращения ошибочного окрашивания паращитовидных желез, предотвращения ошибочного разрезания паращитовидных желез или снижения частоты ошибочного разрезания паращитовидных желез. Местная инъекция инъекционной жидкости митоксантрона гидрохлорида не вызовет ошибочного окрашивания паращитовидных желез и сможет снизить частоту ошибочного разрезания паращитовидных желез, тем самым хорошо защищая паращитовидные железы; кроме того, после местной инъекции не обнаружено никаких местных или системных токсических побочных эффектов. Настоящее изобретение характеризуется хорошей переносимостью, эффективностью и безопасностью и предлагает всестороннюю новую идею при радикальном лечении заболеваний щитовидной железы у пациентов, страдающих заболеваниями, связанными с тиреоидэктомией. 2 н. и 46 з.п. ф-лы, 8 табл., 11 пр.
1. Применение митоксантрона гидрохлорида в получении лимфатического трассера для предотвращения ошибочного окрашивания паращитовидных желез, предотвращения ошибочного разрезания паращитовидных желез или снижения частоты ошибочного разрезания паращитовидных желез при заболевании, связанном с тиреоидэктомией.
2. Применение по п. 1, в котором заболевание, связанное с тиреоидэктомией, выбрано из опухоли щитовидной железы или гипертиреоза.
3. Применение по п. 2, в котором опухоль щитовидной железы включает доброкачественную опухоль щитовидной железы и злокачественную опухоль щитовидной железы.
4. Применение по п. 3, в котором доброкачественная опухоль щитовидной железы выбрана из аденомы или кисты щитовидной железы.
5. Применение по п. 3, в котором злокачественная опухоль щитовидной железы выбрана из карциномы щитовидной железы или злокачественной лимфомы щитовидной железы.
6. Применение по п. 1, в котором ошибочное разрезание паращитовидных желез представляет собой ошибочное разрезание паращитовидных желез при тиреоидэктомии.
7. Применение по п. 6, в котором тиреоидэктомия выбрана из тотальной тиреоидэктомии, субтотальной тиреоидэктомии, лобэктомии + истмэктомии щитовидной железы, частичной лобэктомии щитовидной железы, энуклеации аденомы щитовидной железы, односторонней тотальной лобэктомии щитовидной железы и радикальной тиреоидэктомии.
8. Применение по п. 1, в котором лимфатический трассер используется для лимфатического трассирования при карциноме щитовидной железы.
9. Применение по п. 1 или 8, в котором лимфатический трасссер содержит митоксантрон гидрохлорид и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает, помимо прочего, буфер, носитель, стабилизатор или консервант.
10. Применение по п. 9, в котором лимфатический трассер представляет собой инъекцию; инъекция осуществляется в виде раствора, лиофилизированного порошка, эмульсии, липосомы, наночастиц, нанокристаллов, микрокристаллов, микросфер или геля.
11. Применение по п. 10, в котором инъекция в виде раствора представляет собой инъекцию хлорида натрия или инъекцию глюкозы.
12. Применение по п. 1, в котором лимфатический трассер содержит регулятор pH; и регулятор рН представляет собой один или несколько регуляторов, выбранных из группы, состоящей из соляной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, щавелевой кислоты, уксусной кислоты и лимонной кислоты.
13. Применение по п. 1, в котором лимфатический трассер содержит антиоксидант; антиоксидант представляет собой один или несколько антиоксидантов, выбранных из группы, состоящей из сульфита натрия, бисульфита натрия, пиросульфита натрия, тиосульфата натрия и динатрия эдетата; и содержание антиоксиданта составляет 0,05-0,5 мг/мл.
14. Применение по п. 13, в котором антиоксидант представляет собой пиросульфит натрия или динатрия эдетат.
15. Применение по п. 1, в котором лимфатический трассер содержит митоксантрон гидрохлорид, хлорид натрия, уксусную кислоту, ацетат натрия и пиросульфит натрия или динатрия эдетат; при этом:
содержание хлорида натрия составляет 3-18 мг/мл;
содержание уксусной кислоты составляет 0,15-1 мг/мл; и
содержание ацетата натрия составляет 0,03-0,15 мг/мл.
16. Применение по п. 1, в котором лимфатический трассер дополнительно содержит сульфат натрия; и содержание сульфата натрия составляет 0,05-0,6 мг/мл.
17. Применение по п. 1, в котором значение рН инъекции находится в диапазоне 2,8-4,3.
18. Применение по п. 1, в котором содержание митоксантрона в виде митоксантрона гидрохлорида составляет 1-15 мг/мл в пересчете на объемную массу.
19. Применение по п. 18, в котором содержание митоксантрона в виде митоксантрона гидрохлорида составляет 2-10 мг/мл в пересчете на объемную массу.
20. Применение по п. 19, в котором содержание митоксантрона в виде митоксантрона гидрохлорида составляет 2 мг/мл, 5 мг/мл или 10 мг/мл в пересчете на объемную массу.
21. Способ предотвращения ошибочного окрашивания паращитовидных желез, предотвращения ошибочного разрезания паращитовидных желез или снижения частоты ошибочного разрезания паращитовидных желез при заболевании, связанном с тиреоидэктомией, включающий: введение митоксантрона гидрохлорида пациенту.
22. Способ по п. 21, в котором заболевание, связанное с тиреоидэктомией, выбрано из опухоли щитовидной железы или гипертиреоза.
23. Способ по п. 22, в котором опухоль щитовидной железы включает доброкачественную опухоль щитовидной железы и злокачественную опухоль щитовидной железы.
24. Способ по п. 23, в котором доброкачественная опухоль щитовидной железы выбрана из аденомы или кисты щитовидной железы.
25. Способ по п. 23, в котором злокачественная опухоль щитовидной железы выбрана из карциномы щитовидной железы или злокачественной лимфомы щитовидной железы.
26. Способ по п. 21, в котором ошибочное разрезание паращитовидных желез представляет собой ошибочное разрезание паращитовидных желез при тиреоидэктомии.
27. Способ по п. 26, в котором тиреоидэктомия выбрана из тотальной тиреоидэктомии, субтотальной тиреоидэктомии, лобэктомии + истмэктомии щитовидной железы, частичной лобэктомии щитовидной железы, энуклеации аденомы щитовидной железы, односторонней тотальной лобэктомии щитовидной железы и радикальной тиреоидэктомии.
28. Способ по п. 21, включающий: введение лимфатического трассера, содержащего митоксантрон гидрохлорид и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество пациенту;
фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает, помимо прочего, буфер, носитель, стабилизатор или консервант.
29. Способ по п. 28, в котором лимфатический трассер представляет собой инъекцию;
инъекция осуществляется в виде раствора, лиофилизированного порошка, эмульсии, липосомы, наночастиц, нанокристаллов, микрокристаллов, микросфер или геля.
30. Способ по п. 29, в котором инъекция в виде раствора представляет собой инъекцию хлорида натрия или инъекцию глюкозы.
31. Способ по п. 29, в котором инъекцию вводят подкожно или внутримышечно.
32. Способ по п. 31, в котором инъекцию вводят подкожно.
33. Способ по п. 29, в котором инъекцию вводят местно.
34. Способ по п. 29, в котором места инъекции находятся на щитовидной железе и/или в тканях и органах, окружающих щитовидную железу.
35. Способ по п. 29, в котором вводят 0,2-1,2 мл инъекции при концентрации 5 мг/мл.
36. Способ по п. 29, в котором инъекцию вводят в несколько мест, отстоящих друг от друга примерно на 1 см.
37. Способ по п. 29, в котором в каждое место вводят около 0,1 мл инъекции.
38. Способ по п. 29, в котором общая доза инъекции, вводимой в обе стороны, не превышает 0,6 мл.
39. Способ по п. 29, в котором операцию проводят примерно через 5 мин после введения инъекции.
40. Способ по п. 28, в котором лимфатический трассер содержит регулятор pH; и
регулятор pH представляет собой один или несколько регуляторов, выбранных из группы, состоящей из соляной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, щавелевой кислоты, уксусной кислоты и лимонной кислоты;
41. Способ по п. 28, в котором лимфатический трассер содержит антиоксидант;
антиоксидант представляет собой один или несколько антиоксидантов, выбранных из группы, состоящей из сульфита натрия, бисульфита натрия, пиросульфита натрия, тиосульфата натрия и динатрия эдетата;
содержание антиоксиданта составляет 0,05-0,5 мг/мл.
42. Способ по п. 41, в котором антиоксидант представляет собой пиросульфит натрия или динатрия эдетат.
43. Способ по п. 28, в котором лимфатический трассер содержит митоксантрон гидрохлорид, хлорид натрия, уксусную кислоту, ацетат натрия и пиросульфит натрия или динатрия эдетат; при этом:
содержание хлорида натрия составляет 3-18 мг/мл;
содержание уксусной кислоты составляет 0,15-1 мг/мл; и
содержание ацетата натрия составляет 0,03-0,15 мг/мл.
44. Способ по п. 28, в котором лимфатический трассер дополнительно содержит сульфат натрия; и
содержание сульфата натрия составляет 0,05-0,6 мг/мл.
45. Способ по п. 29, в котором значение рН инъекции находится в диапазоне 2,8-4,3.
46. Способ по п. 21, в котором содержание митоксантрона в виде митоксантрона гидрохлорида составляет 1-15 мг/мл в пересчете на объемную массу.
47. Способ по п. 46, в котором содержание митоксантрона в виде митоксантрона гидрохлорида составляет 2-10 мг/мл в пересчете на объемную массу.
48. Способ по п. 47, в котором содержание митоксантрона в виде митоксантрона гидрохлорида составляет 2 мг/мл, 5 мг/мл или 10 мг/мл в пересчете на объемную массу.
| CN 102397561 A, 2012.04.04 | |||
| Muriel Abbaci et al., Parathyroid gland management using optical technologies during thyroidectomy or parathyroidectomy: A systematic review, Oral Oncol., 2018 Dec; 87: 186-196 | |||
| Firuz Celikogu et al., Intratumoural chemotherapy of lung cancer for diagnosis and treatment of draining lymph node metastasis, J Pharm |
