ЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛОМ ПИПЕРАЗИНОДИГИДРОТИЕНОПИРИМИДИНЫ Российский патент 2013 года по МПК C07D495/04 C07D519/00 A61K31/519 A61P1/00 A61P11/00 A61P25/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде

Изобретение относится к дигидротиенопиримидинсульфоксидам формулы 1, а также к их фармакологически приемлемым солям

где X обозначает SO, R¹ обозначает H, R² обозначает Н или остаток, выбранный из С₁-С₁₀алкила, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из OR^2.1, где R^2.1 обозначает Н или C₁-С₆алкил, R^2.2 и R^2.3 независимо друг от друга обозначают Н или C₁-С₆алкил, где Het представляет собой 6-членный моноциклический, насыщенный гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N или О, и где гетарил представляет собой 5-11-членный моно- или бициклический, необязательно аннелированный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из N, S или О, и где циклоалкил может быть насыщенным, или R² обозначает моноциклический С₃-циклоалкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из разветвленного или неразветвленного C₁-С₆алканола, С₁-С₃алкилен-OR^2.1, или R² обозначает фенил, который необязательно может быть замещен галогеном, или R² обозначает остаток, выбранный из Het и гетарила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из галогена, ОН, оксогруппы и OR^2.1, C₁-С₆алкила, и где R³ обозначает бициклический 9-11-членный ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, CF₃, CN, ОН, метил, этил, пропил, изопропил, -O-метил, -O-этил, фенил, NR^2.2R^2.3, где фенил необязательно может быть замещен F, Cl или Br. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, обладающим ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы 4 (PDE4), на основе указанных соединений. Технический результат: получены новые соединения и фармацевтические композиции на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения недомоганий, обусловленных нарушением функции дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, либо заболеваний дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, воспалительных заболеваний суставов, кожи или глаз, заболеваний периферической или центральной нервной системы или онкологических заболеваний. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл., 156 пр.

1. Соединения формулы 1

в которой X обозначает SO,
R¹ обозначает Н,
R² обозначает Н или остаток, выбранный из С₁-С₁₀алкила, который
необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из OR^2.1,
где R^2.1 обозначает Н или C₁-С₆алкил,
R^2.2 и R^2.3 независимо друг от друга обозначают Н или C₁-С₆алкил,
где Het представляет собой 6-членный моноциклический, насыщенный гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N или О,
и где гетарил представляет собой 5-11-членный моно- или бициклический, необязательно аннелированный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из N, S или О,
и где циклоалкил может быть насыщенным,
или R² обозначает моноциклический С₃-циклоалкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из разветвленного или неразветвленного C₁-С₆алканола, С₁-С₃алкилен-OR^2.1, или R² обозначает фенил, который необязательно может быть замещен галогеном,
или R² обозначает остаток, выбранный из Het и гетарила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из галогена, ОН, оксогруппы и OR^2.1, C₁-С₆алкила, и где R³ обозначает бициклический 9-11-членный ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, CF₃, CN, ОН, метил, этил, пропил, изопропил, -О- метил, -O-этил, фенил, NR^2.2R^2.3, где фенил необязательно может быть замещен F, Cl или Br,
а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

2. Соединения формулы 1, по п.1, в которой
Х обозначает SO,
R¹ обозначает Н,
R² обозначает Н или C₁-С₁₀алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из OR^2.1,
где R^2.1 обозначает Н или C₁-С₆алкил,
R^2.2 и R^2.3 независимо друг от друга обозначают Н или C₁-С₆алкил,
где Het представляет собой 6-членный моноциклический, насыщенный гетероцикл, который содержит 1 гетероатом, выбранный из N или О,
и где гетарил представляет собой 5-6-членный моноциклический, ароматический гетероарил, или 7-11-членный бициклический, ароматический гетероарил, каждый из которых содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из N, S или О,
и где циклоалкил может быть насыщенным,
или R² обозначает моноциклический С₃-циклоалкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из разветвленного или неразветвленного C₁-С₆алканола или C₁-С₃алкилен-OR^2.1,
или R² обозначает фенил, который необязательно может быть замещен галогеном,
или R² обозначает остаток, выбранный из Het и гетарила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из галогена, ОН, оксогруппы и OR^2.1, C₁-С₆алкила, и где R³ обозначает бициклический 9-11-членный ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, CF₃, CN, ОН, метил, этил, пропил, изопропил, -О-метил, -O-этил, фенил, NR^2.2R^2.3, где фенил необязательно может быть замещен F, Cl или Br,
а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

3. Соединения формулы 1 по п.1 или 2, в которой
Х обозначает SO,
R¹ обозначает Н,
R² обозначает Н или C₁-С₁₀алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из OR^2.1,
где R^2.1 обозначает Н или остаток, выбранный из метила, этила, пропила, изопропила,
R^2.2 и R^2.3 независимо друг от друга обозначают Н или остаток, выбранный из метила, этила, пропила и изопропила,
где Het представляет собой 6-членный моноциклический, насыщенный гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N или О,
и где гетарил представляет собой 5-6-членный моноциклический, ароматический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из N, S или О,
и где циклоалкил может быть насыщенным,
или R² обозначает моноциклический С₃-циклоалкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из разветвленного или неразветвленного C₁-С₆алканола или C₁-С₃алкилен-OR^2.1,
или R² обозначает фенил, который необязательно может быть замещен F, Cl или Br,
или R² обозначает остаток, выбранный из Het и гетарила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из F, Cl, Br, ОН, оксогруппы или OR^2.1, метила, этила, пропила, изопропила,
и где R³ обозначает бициклический 9-11-членный ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, CF₃, CN, ОН, метил, этил, пропил, изопропил, -О-метил, -O-этил, фенил, NR^2.2R^2.3, где фенил необязательно может быть замещен F, Cl или Br,
а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

4. Соединения формулы 1 по п.1 или 2, в которой R² обозначает остаток формулы 2
,
где R⁵ обозначает ОН, и
R⁴ обозначает остаток, выбранный из С₁-С₄алкила, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из ОН или OR^2.1,
а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

5. Соединения формулы 1 по п.4, в которой R² обозначает остаток формулы 2
,
где R⁵ обозначает ОН, и
R⁴ обозначает метил, этил, пропил, изопропил,
а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры,
энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

6. Соединения формулы 1 по п.1 или 2, в которой
R² обозначает моноциклическое 3-членное циклоалкильное кольцо, которое необязательно может быть замещено в спироположении остатком, выбранным из -CH₂-OR^2.1, разветвленного и неразветвленного С₂-С₆алкилен-OR^2.1,
где R^2.1 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил,
а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

7. Соединения формулы 1 по п.1 или 2, в которой
R² обозначает фенил, который необязательно замещен в одном или обоих мета-положениях одним или несколькими остатками, выбранными из F, Cl или Br,
а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

8. Соединения формулы 1 по п.1 или 2, в которой
R² обозначает моноциклический насыщенный 6-членный гетероцикл, который содержит 1 гетероатом, выбранный из N и О, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из фтора, хлора, брома, ОН, оксогруппы и OR^2.1,
R^2.1, R^2.2 и R^2.3 имеют указанные в пп.1-3,
а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

9. Соединения формулы 1 по п.8, в которой
R² обозначает остаток, выбранный из моноциклического насыщенного 6-членного гетероцикла, который содержит один гетероатом, выбранный из N и О, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из F, Cl, Br, ОН, оксогруппы, метила, этила, пропила, изопропила, метоксигруппы и этоксигруппы, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

10. Соединения формулы 1 по п.8, в которой
R² обозначает остаток, выбранный из пиперидина или тетрагидропирана, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из F, Cl, Br, ОН, оксогруппы, метила и метоксигруппы,
а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

11. Соединения формулы 1 по п.1 или 2, в которой
R³ обозначает бициклический 9-11-членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей бензоксазол, бензодиоксол, дигидробензодиоксин, бензодиоксин, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, тиенопиримидин, фуропиримидин, тиенопиридин, фуропиридин, индол, изоиндол, хиноксалин, нафтиридин, пиридопиразин, пиридопиримидин, хинолин, изохинолин, бензоимидазол, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиразино[2,3-d]азепин, бензотиофен, бензофуран, хиназолин, индазол, изобензофуран и птеридин, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, CF₃, CN, ОН, метил, этил, пропил, изопропил, -O-метил, -O-этил, фенил, где фенил, в свою очередь, может быть необязательно замещен F, Cl или Br,
а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

12. Соединения формулы А по п.1 или 2,

в которой R¹ обозначает Н, R² выбран из:
, , , и ,
R³ выбран из:
, , , , , , , , , и ,
a также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

13. Соединения по п.1 или 2 в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, лечение которых возможно путем ингибирования фосфодиэстеразы 4 (PDE4).

14. Применение соединений по п.1 или 2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, лечение которых возможно путем ингибирования фермента PDE4.

15. Применение по п.14 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей нарушения функции дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, заболеваний дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, а также воспалительных заболеваний суставов, кожи или глаз, онкологических заболеваний и заболеваний периферической или центральной нервной системы.

16. Применение по п.14, где заболевание представляет собой заболевание дыхательных путей или легких, связанное с повышенным слизеобразованием, воспалениями и/или обструктивными заболеваниями дыхательных путей.

17. Применение по п.15, где заболевание выбрано из группы, включающей хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), хронический синусит, астму, болезнь Крона, идиопатический фиброз легких и язвенный колит.

18. Применение по п.15, где заболевание представляет собой воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта.

19. Применение по п.15, где заболевание выбрано из группы, включающей депрессию, биполярную или маниакальную депрессию, острые или хронические состояния страха, шизофрению, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, острый или хронический множественный склероз, или острые или хронические болевые состояния, а также повреждения головного мозга вследствие апоплексического удара, гипоксии или черепно-мозговой травмы.

20. Фармацевтические композиции, обладающие ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы 4 (PDE4), характеризующиеся тем, что они содержат одно или несколько соединений формулы 1 по п.1 или 2.