ПОЛИМЕРЫ НА ОСНОВЕ УРЕТАНА ИЛИ МОЧЕВИНЫ, БЛОКИРОВАННЫЕ АКРИЛАТНЫМИ КОНЦЕВЫМИ ГРУППАМИ Российский патент 2024 года по МПК C08G18/48 C08G18/42 C08G18/67 C08G18/75 B33Y10/00 B33Y70/00 B33Y80/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение в целом относится к полимерам на основе уретана или мочевины, блокированным акрилатными концевыми группами, которые, в частности, характеризуются наличием по меньшей мере 3 (мет)акрилатных концевых групп, что делает их особенно подходящими для дальнейшей обработки с применением множества типов технологий, таких как 2-фотонная полимеризация, стереолитография (SLA-печать), электропрядение, отливка пленки, выщелачивание порообразователей, 3D-печать на основе экструзии, высушивание посредством распыления, криогенная обработка, покрытия, сшиваемые мицеллы, нанесение покрытия посредством центрифугирования и электрораспыление.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Двухфотонная полимеризация (2РР) является привлекательной методикой для производства сложных трехмерных структур с размерами элементов до 100 нм. Это делает его мощным инструментом для вариантов применения, в которых точность имеет решающее значение, таких как тканевая инженерия, фотоника, микрогидродинамика, микрооптика и т.д. Доступные на рынке смолы для 2РР (например, ORMOCER) состоят из органо-неорганических композитов, преимуществом которых является простота обработки с превосходной имитацией CAD-CAM (компьютеризованное проектирование компьютеризованное производство) наряду с хорошими кинетическими, термическими и механическими свойствами. Тем не менее данные смолы не демонстрируют способность к биоразложению, которая требуется при нацеливании на варианты применения тканевой инженерии.

Предпринятые попытки разработать биоразлагаемые смолы для вариантов применения в 2РР были сосредоточены на низкомолекулярных соединениях на основе мономерных/олигомерных молекул. Тем не менее, для данных составов требуются низкие скорости записи и высокие мощности лазера для полимеризации, что неблагоприятно для производства каркасов в большом масштабе и повышает риск получения непригодных структур, поскольку сильное облучение вызывает эффект горения. Более того, большинство текущих решений не привели к удовлетворительной имитации CAD-CAM и точности формы при обработке посредством 2РР.

Например, в Claeyssens et al., 2009, разработана биоразлагаемая смола для 2РР, которая состояла из низкомолекулярного триблок-сополимера (ε-капролактона и триметиленкарбоната)-b-поли(этиленгликоль)-b-(ε-капролактона и триметиленкарбоната) ((PCL-co-PTMC)-b-PEG-b-(PCL-co-PTMC)). Несмотря на то, что авторы настоящего изобретения достигли достаточного биоразложения материалов, обработанные структуры продемонстрировали ограниченную точность, особенно в случае сложных форм.

В WeiB et al., 2011, разработан ряд биоразлагаемых смол для микрообработки каркасов. Фотосмолы состояли из метакрилированных олиголактонов с молекулярной массой до 3000 г/моль. Они структурировали материалы с применением скоростей записи в диапазоне 100-5000 мкм с^-1. В другом исследовании (Berg et al., 2011) они синтезировали синтетические предшественники олигомерного гидрогеля (PG, PEG), функционализированные метакри латным и группами, и их обрабатывали до микроструктур с применением низких скоростей записи в диапазоне 50-5000 мкм с^-1. Данные составы защищены патентом (Получение трехмерной биосовместимой и биоразлагаемой структуры, пригодной, например, в качестве формованного корпуса для имплантатов в костной и хрящевой ткани, включает двухфотонную полимеризацию состава, DE 102009042037 А1).

В Melissinaki et al., 2011, разработана биоразлагаемая низкомолекулярнаяполилактидная смола с 4 ответвлениями, функционализированная метакрилатным и группами. Смолы обрабатывали посредством 2РР при малых скоростях записи (50 мкм с^-1).

В Felfel et al., 2016, синтезировали метакрилированные статистические сополимеры молочной кислоты (LA) и е-капролактона (CL) и обрабатывали их посредством 2РР при скоростях записи до 50000 мкм с^-1.

В отличие от данных более ранних публикаций, составы по настоящему изобретению состоят из высокомолекулярных соединений с несколькими фотореактивными концевыми группами. Фотореактивные группы связаны с основной цепью либо непосредственно, либо посредством (небольших) спейсерных групп, где спейсерные группы обеспечивают гибкость цепей и улучшают кинетику реакции. Уникальная структура молекул по настоящему изобретению преодолевает основные недостатки, связанные с текущими решениями, обеспечивая биоразлагаемость, быструю и простую печать, отличную имитацию CAD-CAM, отличную стабильность, настраиваемые механические свойства, возможность масштабирования и точность формы.

Соединения по настоящему изобретению состоят из полимерных основных цепей и нескольких фотореактивных концевых групп, которые связаны с основной цепью либо непосредственно, либо посредством (небольших) спейсерных молекул, обеспечивая таким образом получение полимеров на основе уретана или мочевины, блокированных акрилатными концевыми группами. Ранее в рамках другого проекта уже были разработаны полимеры на основе уретана или мочевины, блокированные акрилатными концевыми группами (WO 2017005613). Тем не менее они отличаются от настоящего изобретения тем, что содержат меньшее количество акрилатных концевых групп и, таким образом, не подходят для применения в вариантах применения 2РР, в отличие от соединений по настоящему изобретению. В частности, было обнаружено, что в контексте настоящего изобретения требуется минимум 3 акрилатные концевые группы. В частности, наличие несколькихфотореактивных групп, необязательно в комбинации с гибкими спейсерами, обеспечивает быстрое сшивание и обработку при высоких скоростях записи (>20000 мкм с^-1) при поддержании отличной имитации CAD-CAM и точности формы.

Физические свойства структур могут быть точно настроены посредством изменения составных блоков смол. Учитывая их биоразлагаемость, биосовместимость, хорошую кинетику и точность формы, соединения по настоящему изобретению обеспечивают возможность их применения в множестве типов технологий, таких как 2-фотонная полимеризация, стереолитография (SLA-печать), электропрядение, отливка пленки, выщелачивание порообразователей, 3D-печать на основе экструзии, высушивание посредством распыления, криогенная обработка, покрытия, сшиваемые мицеллы, нанесение покрытия посредством центрифугирования и электрораспыление.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте в настоящем изобретении предусмотрен полимер на основе уретана или мочевины, блокированный акрилатными концевыми группами, формулы (I):

X₁ - Y₁ - Z₁ - основная цепь - Z₂ - Y₂ - Х₂ (I),

где

X₁ и Х₂ независимо представляют фрагмент, содержащий одну или более (мет)акрилатных групп;

Y₁ и Y₂ независимо выбраны из перечня, включающего прямую связь или спейсер; где указанный спейсер выбран из перечня, включающего этиленоксид (ЕО), пропиленоксид (РО), сложные олигоэфиры и их комбинации;

Z₁ и Z₂ независимо представляют собой фрагмент, содержащий уретан и/или мочевину; и

где указанная основная цепь представляет собой простой полиэфир;

- где сумма (мет)акрилатных групп в Х₁и Х₂ составляет по меньшей мере 3 и

- где молекулярная масса полимера на основе уретана или мочевины составляет по меньшей мере 5000 Да.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанный простой полиэфир выбран из перечня, включающего полиэтиленгликоль (PEG) и полипропиленгликоль (PPG).

В другом конкретном варианте осуществления указанный фрагмент, содержащий одну или более (мет)акрилатных групп, выбран из перечня, включающего этоксилированный и/или пропоксилированный три(мет)акрилат пентаэритрита (ЕРРЕТА), три(мет)акрилат пентаэритрита (РЕТА), пента(мет)акрилат дипентаэритрита (DPEPA), пропоксилированный ди(мет)акрилат глицерина (PGDA), глицериндиакрилат (GDA) и их комбинации.

В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения указанный фрагмент, содержащий уретан и/или мочевину, представляет собой полиизоцианатный фрагмент, например, выбранный из перечня, включающего диизоцианатные фрагменты и тримеры полиизоцианатов. Более конкретно указанный диизоцианатный фрагмент выбран из перечня, включающего циклоалифатические диизоцианаты, алифатические диизоцианаты и ароматические диизоцианаты; предпочтительно 5-изоцианато-1-изоцианатометил-1,3,3-триметилциклогексан (IPDI), 1,1'-метилен-бис[4-изоцианатоциклогексан] (H12MDI), сложный этиловый эфир L-2,6-диизоцианатогексановой кислоты (LDI), 1,6-диизоцианатогексан (HDI), 1,6-диизоцианато-2,4,4-триметилгексан (TMDI), 2,4-диизоцианатотолуол (TDI), 1,4-диизоцианатобензол (BDI), 1,3-мета-тетраметилксилилендиизоцианат (TMXDI) и 1,1'-метилен-бис(4-изоцианатобензол) (MDI); и их производные, такие как 1,6-диизоцианатогексанбиурет и изоцианурат. В качестве альтернативы, указанныйтример полиизоцианатов представляет собой тример 5-изоцианато-1-изоцианатометил- 1,3,3-триметилциклогексана (тример изофорондиизоцианата, IPDI).

В настоящем изобретении также предусмотрено применение полимера на основе уретана или мочевины, блокированного акрилатными концевыми группами, как указано в данном документе, в способе, выбранном из перечня, включающего следующее: 2-фотонная полимеризация, стереолитография (SLA-печать), электропрядение, отливка пленки, выщелачивание порообразователей, 3D-печать на основе экструзии, высушивание посредством распыления, криогенная обработка, покрытия, сшиваемые мицеллы, нанесение покрытия посредством центрифугирования и электрораспыление.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Посредством конкретной ссылки на фигуры подчеркивается, что показанные подробности приведены лишь в качестве примера и в целях иллюстративного рассмотрения различных вариантов осуществления настоящего изобретения. Они приведены по причине представления того, что считается наиболее применимым и легко доступным описанием принципов и концептуальных аспектов настоящего изобретения. В связи с этим не предпринимается попытка показать структурные детали настоящего изобретения подробнее, чем это необходимо для фундаментального понимания настоящего изобретения. Описание, взятое совместно с графическими материалами, поясняет специалистам в данной области техники, как можно реализовать на практике несколько форм настоящего изобретения.

Фиг. 1. Синтез уретана на основе PCL, блокированного концевыми группами ЕРРЕТА.

Фиг. 2. Спектр FTIR уретана на основе PCL, блокированного концевыми группами ЕРРЕТА.

Фиг. 3. Спектр ¹H-NMR уретана на основе PCL, блокированного концевымигруппами ЕРРЕТА.

Фиг. 4. Верхний ряд: (а) CAD-модель микрокаркасов, изображения микрокаркасов, полученные посредством SEM, напечатанных из (b) PCL в форме звезды с четырьмя ответвлениями, блокированного концевым моноакрилированным олигоэтиленгликолем на каждом ответвлении, и из уретанов на основе PCL, блокированных концевыми группами (с) PGDA и (d) ЕРРЕТА.

Нижний ряд: Изображения микрокаркасов, полученные посредством SEM, напечатанных из уретанов на основе PEG, блокированных (е) концевым моноакрилированным олигоэтиленгликолем, (f) РЕТА, (g) ЕРРЕТА и (h) DPEPA. (масштабные отрезки: 50 мкм).

Фиг. 5. Изображения микрокаркасов, полученные посредством SEM, напечатанных со скоростями записи в диапазоне 10-90 мм/с из уретанов на основе PEG, блокированных концевым РЕТА (верхняя линия), уретанов на основе PCL в форме звезды с четырьмя ответвлениями, блокированных концевым моноакрилированным олигоэтиленгликолем на каждом ответвлении (средняя линия), и уретанов на основе PEG, блокированных концевым моноакрилированным олигоэтиленгликолем (нижняя линия).

(масштабные отрезки: 50 мкм)

Фиг. 6. Гелевые фракции обработанных посредством SLA уретанов на основе PEG, блокированных поли- и диакрилатными концевыми группами, в виде функции скорости лазерного сканирования.

Фиг. 7. Схемы реакций уретанов на основе PEG, блокированных тетраакрилатными концевыми группами.

Фиг. 8. Спектр ¹H-NMR уретана на основе PEG, блокированного тетраакрилатными концевыми группами, синтезированного посредством реакции аза-присоединения по Михаэлю и акрилирования.

Фиг.9. Потеря веса сшитых предшественников в виде функции времени.

Фиг. 10. Динамические модули упругости PEG-уретан-РЕТА, PEG-уретан-ЕРРЕТА, PCL-уретан-ЕРРЕТА и PCL-уретан-PGDA в виде функции времени в ходе УФ-облучения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Теперь настоящее изобретение будет описано более подробно. В последующих частях различные аспекты настоящего изобретения описаны более подробно. Каждый аспект, определенный таким образом, можно комбинировать с любым другим аспектом или аспектами, если четко не указано противоположное. В частности, любое свойство, указанное в качестве предпочтительного или преимущественного, можно комбинировать с любым другим свойством или свойствами, указанными в качестве предпочтительных или преимущественных.

Применяемые в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное. В качестве примера, «соединение» означает одно соединение или более одного соединения. Термины, описанные в данном документе, и другие, применяемые в описании, хорошо понятны специалистам в данной области техники.

Как уже упоминалось в данном документе выше, в первом аспекте настоящего изобретения предусмотрен полимер на основе уретана или мочевины, блокированный акрилатными концевыми группами, формулы (I):

X₁ - Y₁ - Z₁ - основная цепь - Z₂ - Y₂ - Х₂ (I),

где

X₁ и Х₂ независимо представляют фрагмент, содержащий одну или более (мет)акрилатных групп, характеризующийся тем, что сумма акрилатных групп в X₁ и Х₂ составляет по меньшей мере 3.

Y₁ и Y₂ независимо выбраны из перечня, включающего прямую связь или спейсер; где указанный спейсер выбран из перечня, включающего этиленоксид (ЕО), пропиленоксид (РО), сложные олигоэфиры и их комбинации;

Z₁ и Z₂ независимо представляют собой фрагмент, содержащий уретан и/или мочевину;

основная цепь представляет собой полимер.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусмотрен полимер на основе уретана или мочевины, блокированный акрилатными концевыми группами, формулы (I):

X₁ - Y₁ - Z₁ - основная цепь - Z₂ - Y₂ - Х₂ (I),

где

X₁ и Х₂ независимо представляют собой фрагмент, содержащий одну или более (мет)акрилатных групп;

Y₁ и Y₂ независимо выбраны из перечня, включающего прямую связь или спейсер; где указанный спейсер выбран из перечня, включающего этиленоксид (ЕО), пропиленоксид (РО), сложные олигоэфиры и их комбинации;

Z₁ и Z₂ независимо представляют собой фрагмент, содержащий уретан и/или мочевину; и

основная цепь представляет собой полимер; и

где применимо по меньшей мере одно из следующего:

- сумма акрилатных групп в X₁ и Х₂ составляет 3 или 4; и/или

- молекулярная масса полимера на основе уретана или мочевины составляет по меньшей мере 4000 Да.

Следовательно, в конкретном варианте осуществления полимера на основеуретана или мочевины по настоящему изобретению сумма акрилатных групп в X₁ и Х₂ составляет 3 или 4.

В качестве альтернативы, в другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанный полимер на основе уретана или мочевины имеет молекулярную массу, составляющую по меньшей мере 4000 Да.

В контексте настоящего изобретения термин «акрилат» означает соли, сложные эфиры и сопряженные основания акриловой кислоты и ее производных. Акрилаты содержат виниловые группы, т.е. 2 атома углерода, связанных друг с другом двойной связью, непосредственно прикрепленных к карбонильному атому углерода. Акрилатный фрагмент обычно представлен следующим образом:

где R представляет собой Н в случае акрилатов или алкильную группу, как, например, фрагмент метил(-СН₃), в случае метакрилатов. (Мет)акрилатные группы по настоящему изобретению прикреплены к оставшейся части полимера посредством линкера -О- таким образом, что связанный двойной связью атом углерода направлен наружу от молекул.

Термин «алкил» как таковой или в качестве части другого заместителя относится к полностью насыщенному углеводороду формулы С_хН_2х+1, где х представляет собой число, большее или равное 1. Как правило, алкильные группы по настоящему изобретению содержат 1-20 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещены, как указано в данном документе. Если в данном документе применяется нижний индекс после атома углерода, то нижний индекс относится к количеству атомов углерода, которое может содержать названная группа. Таким образом, например, С_1-4алкил означает алкил из от одного до четырех атомов углерода. Примерамиалкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил); пентил и его изомеры, гексил и его изомеры, гептил и его изомеры, октил и его изомеры, нонил и его изомеры; децил и его изомеры. С₁-С₆алкил включает все линейные, разветвленные или циклические алкильные группы с 1-6 атомами углерода, и таким образом включает метил, этил, н-пропил, изо-пропил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил); пентил и его изомеры, гексил и его изомеры, циклопентил, 2-, 3- или 4-метилциклопентил, циклопентилметилен и циклогексил.

Применяемый в данном документе термин «блокированный концевыми группами» означает, что (мет)акрилатные группы молекул по настоящему изобретению расположены на внешних частях молекул полимера, т.е. они направлены наружу от молекул.

В частности, настоящее изобретение характеризуется тем, что заявленные молекулы содержат по меньшей мере 3 (мет)акрилатные концевые группы. Данные концевые группы представлены посредством аннотаций Х₁ и Х₂ в формулах (I) и (II) и должны интерпретироваться таким образом, что каждая из них содержит по меньшей мере одну (мет)акрилатную группу. Таким образом, по меньшей мере один из X₁ и Х₂ содержит по меньшей мере две (мет)акрилатные концевые группы. Например, если X₁ содержит одну (мет)акрилатную концевую группу, Х₂ содержит по меньшей мере две (мет)акрилатные концевые группы; в качестве альтернативы, если Х₂ содержит одиночную (мет)акрилатную концевую группу, X₁ содержит по меньшей мере две (мет)акрилатные концевые группы. Тем не менее, каждая из указанных групп X₁ и Х₂ может содержать 1, 2, 3, 4 или 5 (мет)акрилатных концевых групп, поскольку сумма (мет)акрилатных концевых групп обеих групп X₁ и Х₂, взятых вместе, равна по меньшей мере 3. Как подробно указано в данном документе ниже, в конкретном варианте осуществления настоящего изобретения сумма акрилатных групп в X₁ и Х₂ равна 3 или 4.

В контексте настоящего изобретения термин «полимер на основе уретана» означает полимерный полимер, содержащий одно или более карбаматных или уретановых звеньев. Карбамат представляет собой органическое соединение, полученное из карбаминовой кислоты (NH₂COOH) и, таким образом, карбаматное звено, как правило, может быть представлено следующим образом:

где каждое из указанных «…» представляет собой точку присоединения к оставшейся части молекулы полимера. В контексте настоящего изобретения заявленные полимеры содержат по меньшей мере один карбаматный линкер, тем не менее они также могут содержать несколько карбаматных линкеров, например, 1, 2, 3, 4 или 5 карбаматов.

В контексте настоящего изобретения термин «полимер на основе мочевины» означает полимерный полимер, содержащий одно или более звеньев мочевины, например, представленных посредством -NR-(C=O)-NR-.

В контексте настоящего изобретения термин «спейсер» означает фрагмент, предназначенный для обеспечения (гибкой) шарнирной области между 2 другими элементами молекулы, в которую она включена, таким образом разделяя указанные элементы в пространстве. В контексте настоящего изобретения спейсер при необходимости может присутствовать между компонентами X и Z. Например, указанный спейсер может присутствовать только на одной стороне молекулы, тогда как он может отсутствовать с другой стороны. В этом отношении, например, Y₁ может представлять собой спейсер, тогда как Y₂ может представлять собой прямую связь и наоборот. В контексте настоящего изобретения любой тип подходящего фрагмента может применяться в качестве спейсера, тем не менее, он предпочтительно выбран из перечня, включающего этиленоксид (ЕО), пропиленоксид (РО), сложные олигоэфиры и их комбинации.

В контексте настоящего изобретения этиленоксид (или, в качествеальтернативы, полиэтиленгликоль) и пропиленоксид (или, в качестве альтернативы, полипропиленгликоль) представляют собой 2 примера более общего термина алкиленоксид. В контексте настоящего изобретения термин сложный олигоэфир означает олигомерную цепь, содержащую небольшое количество повторяющихся сложиоэфирных звеньев R-C(=O)-OR'.

Применяемый в данном документе термин «полиизоцианат» означает органическую группу, содержащую по меньшей мере две изоцианатные группы. Изоцианат представляет собой функциональную группу, представленную формулой R-N=C=O. Таким образом, диизоцианатные группы представляют собой органические группы, содержащие 2 изоцианатных фрагмента.

Применяемый в данном документе термин «фрагмент, содержащий уретан и/или мочевину», означает фрагмент, состоящий из органических звеньев, соединенных карбаматными (уретановыми) звеньями, т.е. -NH-(C=O)-O-; и/или звеньями мочевины, т.е. -NH-(C=O)-NH-; или в более общем смысле: -NR-(С=O)-O- и -NR-(C=O)-NR-. Следовательно, данный фрагмент может содержать только уретановые линкеры. В качестве альтернативы, данный фрагмент может содержать только линкеры, представляющие собой мочевину. Более того, данный фрагмент также может содержать комбинацию линкеров, представляющих собой уретан и мочевину.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения основная цепь, подходящая в контексте настоящего изобретения, может быть выбрана из перечня, включающего полиэфиры, полиамиды, полисахариды, полиоксазолины и сложные полиэфиры. Термины полиэфир, полиамид, полисахарид, полиоксазолин и сложный полиэфир означают полимерные фрагменты, содержащие несколько эфирных (R-O-R'), амидных (R-C(=O)-NR'R''), сахаридных (сахара, крахмал, целлюлоза, альгинат, каррагинан, декстран), оксазолиновых (5-членное гетероциклическое соединение, содержащее один атом О и один атом N) и сложноэфирных (R-C(=O)-OR') групп соответственно.

Более конкретно, основная цепь, подходящая в контексте настоящего изобретения, может быть выбрана из любого из следующих (и их комбинаций):

Представляющие особенный интерес полимеры на основе уретана или мочевины в контексте настоящего изобретения представляют собой полимеры с основной цепью с высокой молекулярной массой, такой как приблизительно 2000 Да; приблизительно 3000 Да; приблизительно 4000 Да; приблизительно 5000 Да, приблизительно 6000 Да, приблизительно 7000 Да, приблизительно 8000 Да, приблизительно 9000 Да, приблизительно 10000 Да.

Представляющие особенный интерес полимеры на основе уретана или мочевиныв контексте настоящего изобретения представляют собой полимеры с высокой молекулярной массой, такой как приблизительно 4000 Да; приблизительно 5000 Да, приблизительно 6000 Да, приблизительно 7000 Да, приблизительно 8000 Да, приблизительно 9000 Да, приблизительно 10000 Да. Высокая молекулярная масса полимеров обеспечивает их гибкость и, соответственно, пригодность для обработки посредством методик обработки, таких как электропрядение и 2РР.

В другом конкретном варианте осуществления фрагмент, содержащий одну или более (мет)акрилатных групп, выбран из перечня, включающего следующее:

этоксилированный и/или пропоксилированный три(мет)акрилат пентаэритрита (ЕРРЕТА):

три(мет)акрилат пентаэритрита (РЕТА):

этоксилированный и/или пропоксилированный пента(мет)акрилат

дипентаэритрита (DPEPA):

этоксилированный и/или пропоксилированный ди(мет)акрилат глицерина (EGDA, PGDA, EPGDA):

диакрилат глицерина (GDA

и их комбинации.

Каждая из вышеперечисленных структур в контексте настоящего изобретения представляет собой лишь примеры структур на основе акрилированного полиола. В этом отношении, например, ЕРРЕТА представляет собой смесь различных соединений, например, 4 оксиэтилированных (ОЕ) звеньев в комбинации с одним пропоксилированным (ОР) звеном на том же ответвлении. В качестве альтернативы, 4 ОЕ-звена также могут присутствовать на одном ответвлении, тогда как ОР-звено присутствует на другом ответвлении. Могут быть разработаны несколько дополнительных примеров как таковых, и они в равной степени подходят для применения в контексте настоящего изобретения.

Более того, поскольку три(акрилатные) фрагменты являются, как правило, наиболее распространенными в контексте данного изобретения, меньшая часть соответствующих фрагментов также может представлять собой полностью (мет)акрилированные, три-, ди- или моно(мет)акрилаты, или может даже не содержать мет(акрилатов). Конечно, данная интерпретация применима не только к ЕРРЕТА, но также применима к другим структурам на основе акрилированного полиола, описанным в настоящей заявке.

В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения указанный фрагмент, содержащий уретан и/или мочевину, представляет собой полиизоцианатный фрагмент, например, выбранный из перечня, включающего диизоцианатные фрагменты и тримеры полиизоцианатов. Более конкретно указанный диизоцианатный фрагмент выбран из перечня, включающего циклоалифатические диизоцианаты, алифатические диизоцианаты и ароматические диизоцианаты; предпочтительно 5-изоцианато-1-изоцианатометил-1,3,3-триметилциклогексан (IPDI), 1,1'-метилен-бис[4-изоцианатоциклогексан] (H12MDI), сложный этиловый эфир L-2,6-диизоцианатогексановой кислоты (LDI), 1,6-диизоцианатогексан (HDI), 1,6-диизоцианато-2,4,4-триметилгексан (TMDI), 2,4-диизоцианатотолуол (TDI), 1,4-диизоцианатобензол (BDI) и 1,1'-метилен-бис(4-изоцианатобензол) (MDI); и их производные, такие как 1,6-диизоцианатогексанбиурет и изоцианурат. В качестве альтернативы, указанный тример полиизоцианатов представляет собой тример 5-изоцианато-1-изоцианатометил-1,3,3-триметилциклогексана (изофорондиизоцианат, IPDI).

В настоящем изобретении также предусмотрено применение полимера на основе уретана или мочевины, блокированного акрилатными концевыми группами, как указано в данном документе, в способе, выбранном из перечня, включающего следующее: 2-фотонная полимеризация, стереолитография (SLA-печать), электропрядение, отливка пленки, выщелачивание порообразователей, 3D-печать на основе экструзии, высушивание посредством распыления, криогенная обработка, покрытия, сшиваемые мицеллы, нанесение покрытия посредствомцентрифугирования и электрораспыление.

В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предусмотрено применение полимера на основе уретана или мочевины формулы (II): в способе, выбранном из перечня, включающего следующее: 2-фотонная полимеризация, стереолитография (SLA-печать), электропрядение, отливка пленки, выщелачивание порообразователей, 3D-печать на основе экструзии, высушивание посредством распыления, криогенная обработка, покрытия, сшиваемые мицеллы, нанесение покрытия посредством центрифугирования и электрораспыление;

X₁ - Y₁ - Z₁ - основная цепь - Z₂ - Y₂ - Х₂ (II),

где

X₁ и Х₂ независимо представляют фрагмент, содержащий одну или более (мет)акрилатных групп, характеризующийся тем, что сумма акрилатных групп в Х₁ и Х₂ составляет по меньшей мере 3.

Y₁ и Y₂ независимо выбраны из перечня, включающего прямую связь или спейсер; где указанный спейсер выбран из перечня, включающего этиленоксид (ЕО), пропиленоксид (РО), сложные олигоэфиры и их комбинации;

Z₁и Z₂ независимо представляют собой прямую цепь или представляют собой фрагмент, содержащий уретан и/или мочевину;

основная цепь представляет собой полимер; и

где указанный полимер формулы (II) содержит один или более уретановых фрагментов.

В другом конкретном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрено применение полимера на основе уретана или мочевины формулы (II): в способе, выбранном из перечня, включающего следующее: 2-фотонная полимеризация, стереолитография (SLA-печать), электропрядение, отливкапленки, выщелачивание порообразователей, 3D-печать на основе экструзии, высушивание посредством распыления, криогенная обработка, покрытия, сшиваемые мицеллы, нанесение покрытия посредством центрифугирования и электрораспыление;

Х₁ - Y₁ -Z₁- основная цепь Z₂ Y₂ Х₂ (II),

где

X₁ и Х₂ независимо представляют фрагмент, содержащий одну или более (мет)акрилатных групп, характеризующийся тем, что сумма акрилатных групп в X₁ и Х₂ составляет по меньшей мере 3;

Y₁ и Y₂ независимо выбраны из перечня, включающего прямую связь или спейсер; где указанный спейсер выбран из перечня, включающего этиленоксид (ЕО), пропиленоксид (РО), сложные олигоэфиры и их комбинации;

Z₁ и Z₂ независимо представляют собой фрагмент, содержащий уретан и/или мочевину;

основная цепь представляет собой полимер; и

где указанный полимер формулы (II) содержит один или более уретановых фрагментов.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемами реакций, предусмотренными далее в примерах в данном документе, но специалисты в данной области техники оценят, что они являются только иллюстрацией для настоящего изобретения, и что соединения по настоящему изобретению могут быть получены посредством любого из нескольких стандартных синтетических способов, обычно применяемых специалистами в области органической химии.

2-фотонная полимеризация (2РР) представляет собой способ получения 3D-структур с субмикронным разрешением при одновременном поглощении двухфотонов светочувствительным материалом. Это достигается за счет фокусировки ультракоротких лазерных импульсов на светочувствительный материал, который инициирует химическую реакцию в пределах фокальной области.

Стереолитография (SLA) представляет собой методику производства твердых тел произвольной формы (SFF), которая позволяет производить структуры с применением файла компьютеризованного проектирования (CAD). Производство структур посредством методик SLA основано на пространственно контролируемом затвердевании жидкой светочувствительной смолы с применением контролируемого компьютером лазерного луча или цифрового светового проектора. Поверхность смолы сканируется лазером для создания 2D-шаблонов (лазерные системы) или весь слой отверждается сразу посредством проектирования двухмерного пиксельного шаблона (проекционные системы), где производственная платформа перемещается в Z-направлении после отверждения каждого слоя с построением 3D-структуры. После завершения процесса неотвержденная смола смывается при погружении в подходящий растворитель.

Электропрядение представляет собой методику создания нано- или микроволокон из растворов полимеров с применением электрического поля. Преполимер растворяется в подходящем растворителе, помещается в капиллярную насадку и подвергается воздействию сильного электрического поля. По мере того как капля жидкости преполимера заряжается, электростатическое отталкивание преодолевает поверхностное натяжение жидкости, что приводит к образованию конуса Тейлора и выбросу заряженной струи раствора преполимера из капиллярной насадки. Струя подвергается удлинению и высушиванию во время прохождения между капиллярными насадками и, наконец, осаждается на заземленном коллекторе в виде нано- или микроволокон. Волокна преполимера сшиваются при УФ-освещении.

Отливка пленки представляет собой способ создания пленок посредством впрыскивания расплава полимера или раствора полимера между двумя стеклянными пластинами, разделенными спейсером определенной толщины. Стеклянные пластины впоследствии облучают УФ-светом с получением сшитых листов.

Выщелачивание порообразователей представляет собой способ производства пористых структур посредством смешивания частиц с раствором или расплавом преполимера и удаления частиц из сшитого полимера с применением подходящего растворителя.

3D-печать на основе экструзии представляет собой методику производства твердых тел произвольной формы, обеспечивающую конструирование матриц без ячеек или с ячейками посредством послойного осаждения непрерывных нитей. Доступны два варианта данной методики; печать из расплава и печать из раствора. Каркасы можно освещать ультрафиолетом во время или после 3D-печати для обеспечения сшивания.

Криогенная обработка представляет собой способ создания пористых структур посредством лиофилизации. Предшественник полимера растворяется в воде и затем раствор замораживается с образованием кристаллов льда. Кристаллы льда удаляются посредством лиофилизации, что обеспечивает получение пористой полимерной структуры.

Покрытия представляют собой верхние слои, образованные на различных подложках с применением растворов или расплавов преполимера. Слои преполимера можно наносить на подложки с применением различных методик, таких как нанесение покрытия посредством погружения, нанесение покрытия посредством центрифугирования, нанесение покрытия посредством распыления, нанесение покрытия посредством экструзии и последующее сшивание с помощью УФ-излучения.

Электрораспыление представляет собой способ производства полимерных нано-или микрочастиц посредством приложения сильного электрического поля к раствору преполимера. Раствор преполимера, вытекающий из капиллярной насадки, подвергается воздействию сильного электрического поля и образует струю. Заряженная струя дестабилизируется вследствие низкой концентрации раствора полимера и распадается на мелкие частицы, оседающие на коллекторе. Мелкие частицы, образованные под действием электрического поля, сшиваются с применением УФ-излучения. Размер капель можно регулировать посредством изменения таких параметров, как концентрация раствора, скорость потока и приложенное напряжение.

В некоторых из вышеперечисленных методик применяется фотоинициатор, как подробно описано выше. В конкретном варианте осуществления указанный фотоинициатор выбран из перечня, включающего 2-гидрокси-2-пропил-4-(гидроксиэтокси)фенилкетон (Irgacure 2959), 1-гидроксициклогексилфенилкетон (Additol СРК, доступный от Allnex), 1,4-бис(4-(N,N-бис(6-(N,N,N-триметиламмоний)гексил)амино)-стирил)-2,5-диметоксибензолтетрайодид) (WSPI), литиевую соль 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксида (ТРО), Р2СК, G2CK, Е2СК, М2СМК, высокомолекулярные фотоинициаторы или их смеси. Выбор данных фотоинициаторов представляет особый интерес, поскольку было показано, что они демонстрируют пониженную цитотоксичность (Li et al., RSC Advances, 26 June 2013). Это является преимуществом для биомедицинских вариантов применения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Синтез полимеров на основе уретана, блокированных акрилатными концевыми группами

Поликапролактондиол (PCL-диол) или поли(этиленгликоль) (PEG) с MW в диапазоне 2000-10000 г/моль получали от Merck. Бутилгидрокситолуол получали от Innochem GMBH. Изофорондиизоцианат (IPDI) получали от Sigma Aldrich. РЕТА, ЕРРЕТА и PGDA (средства, кэпирующие концевыми группами) получали от Allnex. Неодеканоат висмута получали от Umicore.

Сложный полиэфир на основе полиуретана и сложные полиэфиры с множественными акрилатными концевыми группами получали, как показано на фиг. 1, посредством осуществления реакции простого полиэфира или сложного полиэфирного диола с 2 экв. изофорондиизоцианата (IPDI) и 300 ррm неодеканоата висмута. Температуру реакции поддерживали при 75°С. Через два часа температуру устанавливали на 70°С и в реактор добавляли 2 экв. средства, кэпирующего концевыми группами, и 300 ppm неодеканоата висмута в потоке воздуха. Реакцию поддерживали при 80°С до тех пор, пока не перестала наблюдаться полоса поглощения при 2270 см^-1 посредством инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (FTIR, Perkin Elmer), что указывает нато, что NCO-группы IPDI полностью прореагировали.

Характеристика уретана на основе PCL, блокированного концевыми группами ЕРРЕТА. посредством инфракрасной спектроскопии

Спектроскопия ATR FT-IR представляет собой широко применяемую методику структурного анализа химических соединений. Инфракрасную спектроскопию с преобразованием Фурье выполняли на спектрометре FT-IR (Perkin Elmer), работающем в режиме нарушенного полного отражения (ATR). Спектр уретана на основе PCL, блокированного концевыми группами ЕРРЕТА, регистрировали в диапазоне 600-4000 см^-1 при 8 сканированиях. Применяли кристалл алмаза с линзами ZnSe с показателем преломления 2,4 на 1000 см^-1. Полученный спектр показан на фигуре 2.

После завершения реакции полосы поглощения NCO-групп не наблюдали, что подтверждает, что изоцианатные группы IPDI полностью прореагировали с гидроксильными группами средства, кэпирующего концевыми группами ЕРРЕТА. Полосами собственного поглощения уретановых групп являются валентные колебания N-H (3330 см^-1), деформационные колебания N-H (1520 см^-1) и полоса амида III (1242 см^-1). Полосы поглощения при 1635 и 812 см^-1 соответствуют акрилатным двойным связям уретана на основе PCL, блокированного концевыми группами ЕРРЕТА.

Характеристика уретана на основе PCL, блокированного концевыми группами ЕРРЕТА, посредством спектроскопии ¹H-NMR

Спектр ¹H-NMR предшественников регистрировали с применением спектрометра Bruker Avance 300 МГц. Предшественники растворяли в дейтерированном хлороформе (CDC1₃, Euriso-Top) перед анализом. Спектры анализировали с применением программного обеспечения MestReNova (версия 6.0.2).

Спектр ¹H-NMR показан на фиг. 3. Сигналы около 1,5, 2,3 и 4 ppm соответствуют протонам СН₂ в капролактоновых звеньях. Сигнал, приписываемый протонам метилена, присутствующим в этиленоксидных спейсерах, можно наблюдать в диапазоне 3,3-3,8 ррm. Сигнал между 0,7 и 1,3 ррm соответствует протонам в циклических метиленовых звеньях IPDI, а сигналы при 5,8, 6,1 и 6,3 относятся к протонам акрилата.

Пример 2. Обработка полимеров на основе уретана, блокированных акрилатными концевыми группами, с получением тонких пленок

Предшественники нагревают в духовом шкафу при 60°С до полного расплавления. Затем расплав помещают между двумя стеклянными пластинами, разделенными кремниевым спейсером толщиной 1 мм. Стеклянные пластины оставляют на 10 минут при комнатной температуре для обеспечения остывания предшественника. Образцы сшивают при УФ-А-облучении в течение 30 минут. УФ-облучение применяют посредством LWUV-лампы модели VL-400L (Vilber Lourmat, Marne La Vallee, Франция) с интенсивностью 10 мВт/см² и диапазоном значений длины волны 250-450 нм.

Характеристика тонких пленок посредством определения гелевой фракции

После сшивания тонкие пленки вырезают в виде дисков диаметром 10 см и взвешивают (W₁) на аналитических весах. Образцы замачивали в хлороформе или бидистиллированной воде. По окончании инкубации образцы высушивали и взвешивали (W₂). Гелевую фракцию (GF) рассчитывали по формуле GF (%)=W₂/W₁*100%. Гелевые фракции сшитых предшественников можно увидеть в таблице 1.

Таблица 1. Гелевые фракции и модули Юнга PEG-уретан-ЕРРЕТА, PCL-уретан-ЕРРЕТА и PCL-уретан-PGDA

Характеристика тонких пленок посредством тестов в отношении прочности на разрыв

Модули Юнга сшитых образцов оценивали с применением устройства для тестирования в отношении прочности на разрыв (Tinius Olsen) с тензодатчиком на 500 Н. Образцы в форме балки с заплечиками длиной 30 мм получали из сшитых пленок (толщиной 1 мм). Все измерения проводили при комнатной температуре. Прилагали силу предварительного натяжения 1 Н и образцы деформировались со скоростью крейцкопфа 10 мм/мин. Модули Юнга рассчитывали по наклону линейной части кривых напряжения/деформации(таблица 1). Образцы на основе PEG набухали до равновесия перед тестами в отношении прочности на разрыв.

Определение скорости разложения предшественников в условиях ускоренного разложения

Сшитые образцы инкубировали в 5 М NaOH (37°С) в течение 35 дней. В определенные моменты времени образцы удаляли, промывали и высушивали в вакууме. Разложение образцов оценивали гравиметрически, потерю веса рассчитывали по уравнению:

Потеря веса (%)=W_t/Wix100%

Где Wi и W_t представляют собой вес образцов изначально и после разложения соответственно. Скорость разложения образцов сравнивали со скоростью разложения коммерческого поликапролактона (M.W.=10000 г/моль, Sigma-Aldrich). Потеря веса образцов показана графически в виде функции времени и представлена на фигуре 9.

PCL-уретан-ЕРРЕТА и коммерческий PCL разлагались с сопоставимой скоростью в среде для ускоренного разложения. PCL-PGDA демонстрировал более медленное разложение вследствие гидрофобной природы пропоксилированных концевых групп. В конечном итоге все полимеры полностью разложились, о чем свидетельствует 100% потеря веса.

Пример 3. Обработка предшественников, блокированных полиакрилатными концевыми группами, посредством 2-фотонной полимеризации

2-фотонная полимеризация представляет собой способ получения структур с субмикронным разрешением при одновременном поглощении двух фотонов светочувствительным материалом. Система включает источник света, способный генерировать фемтосекундные импульсы, который обычно представляет собой генератор Ti-сапфирового лазера (титан-сапфировыелазеры), излучающий в ближней инфракрасной области. По сравнению со способом поглощения одного фотона при поглощении двух фотонов фотоинициаторы поглощают два фотона одновременно для перехода с более низкого энергетического уровня на более высокий энергетический уровень. Энергия двух фотонов равна вычитанию двух энергетических уровней. Когда лазерный луч близко фокусируется в объеме фотоотверждаемой смолы, высокая плотность фотонов в фокальном объеме вызывает одновременное поглощение двух фотонов молекулами инициатора, что приводит к инициации реакции полимеризации в чрезвычайно локализованном фокальном объеме. Перемещая фокус лазера через светочувствительную смолу в 3 измерениях можно получить любую сконструированную с помощью компьютера 3D-структуру с точным контролем геометрии. После получения микроструктуры образец погружают в подходящий растворитель с удалением незатвердевшей смолы, оставляя напечатанную микроструктуру на подложке. 3D-структуры с размерами элементов до 100 нм могут быть написаны посредством методики 2РР, и разрешение можно контролировать посредством регуляции мощности лазера и скорости сканирования. Примеры вариантов применения обработки посредством 2РР включают микрофлюидные устройства, фотонные кристаллы, имплантаты для конкретных пациентов, каркасы для тканей, медицинские устройства, материалы для фильтрации, микрооптику и электронику.

Фотоинициатор М2СМК растворяют в тетрагидрофуране (THF) (концентрация исходного раствора: 7 мМ). Предшественники на основе линейных PEG и/или PCL в форме звезды, блокированные концевыми полиакрилатами и одиночными акрилатами, растворяли в определенном объеме исходного раствора М2СМК. Молярное отношение между М2СМК и акрилатными группами в растворе поддерживают на уровне 0,02. Концентрацию акрилатных групп в молекулах предшественников предварительно определяют с применением спектроскопии ¹H-NMR.

После полного растворения предшественников на основе PEG и PCL в THF 20 мкл полученного раствора наносят на стеклянную подложку. Для повышенияадгезии образцов стеклянные подложки перед применением погружали в разбавленный раствор 3-(триметиоксисилил)пропилметакрилата. После нанесения капли раствора полимера на подложку растворитель выпаривали в течение 30 минут при комнатной температуре перед обработкой посредством 2РР. После выпаривания THF оставшийся полимер на стеклянной подложке обрабатывали посредством коммерчески доступной системы (Photonic Professional, Nanoscribe GmbH), оснащенной ближним инфракрасным лазерным излучением с длиной волны 780 нм, длительностью импульса 100 фс и частотой повторения 80 МГц. Предшественники обрабатывали с применением объектива микроскопа с увеличением 63х (числовая апертура: 1,4) со скоростями сканирования в диапазоне от 10 мм/с до 90 мм/с, тогда как средняя мощность лазера в способе находилась в диапазоне 30-50 мВт.

После завершения процесса печати образец проявляли при погружении в ацетат монометилового эфира пропиленгликоля (PGMEA) на 30 минут при комнатной температуре с удалением несшитого предшественника. Морфологию каркасов наблюдали посредством сканирующей электронной микроскопии (SEM).

Характеристика напечатанных микрокаркасов посредством сканирующей электронной микроскопии

С применением сканирующего электронного микроскопа можно наблюдать морфологию образцов посредством сканирования образца на различных глубинах со сфокусированным пучком электронов. Взаимодействие между пучком и образцом создает различные типы сигналов, включая вторичные электроны (SE), обратно рассеянные электроны (BSE) и характеристические рентгеновские лучи. С применением данного способа можно визуализировать образцы с увеличением в диапазоне от 10 до 500000 раз. Оценку образцов посредством сканирующей электронной микроскопии проводили с применением SEM (HIROX 4500М). Перед анализом посредством SEM образцы покрывали посредством напыления (JFC-2300 от Jeol) слоем Au толщиной 12 нм.

На фигуре 4 представлены изображения микрокаркасов, полученныепосредством SEM, напечатанных посредством способа 2-фотонной полимеризации. На фигуре 4 (с), (d), (f), (g), (h) представлены микрокаркасы, напечатанные из уретана на основе PCL, блокированного диакрилатом пропиленгликоля (PGDA), уретана на основе PCL, блокированного этоксилированным и пропоксилированным триакрилатом пентаэритрита (ЕРРЕТА), уретана на основе PEG, блокированного пентаэритриттриакрилатом (РЕТА), уретана на основе PEG, блокированного этоксилированным и пропоксилированным триакрилатом пентаэритрита (ЕРРЕТА), и уретана на основе PEG, блокированного пентаакрилатом дипентаэритрита (DPEPA) соответственно. Микрокаркасы, написанные с применением предшественников, указанных выше, обеспечивали получение 3D микроструктур с лучшей имитацией CAD-CAM и точностью формы по сравнению с микроструктурами, напечатанными из уретана на основе PEG, блокированного одиночным акрилатом (фигура 4е), и из уретана на основе PCL с четырьмя ответвлениями в форме звезды, блокированного одиночным акрилатом на каждом конце (фигура 4b). Микрокаркасы, сшитые из предшественников с одиночными акрилатами в качестве концевых групп, деформировались или полностью разрушались после получения каркасов в растворителе.

Даже при равном количестве акрилатов на молекулу и концентрации акрилатов на грамм смолы уретан на основе PCL, блокированный PGDA, обеспечивал получение структур с превосходной стабильностью и точностью формы, тогда как уретан на основе PCL с четырьмя ответвлениями в форме звезды, блокированный моноакрилированным олигоэтиленоксидом на каждом ответвлении, приводил к разрушению структур после процесса получения. Это доказывает, что предшественники, содержащие полиакрилаты в непосредственной близости в по меньшей мере одной концевой группе молекулы, обеспечивают улучшенные результаты при обработке посредством 2РР по сравнению с предшественниками, содержащими одиночный акрилат в каждой концевой группе.

Интересно, что морфология каркасов, напечатанных из предшественников, блокированных концевыми полиакрилатами, продемонстрировала очень широкое окно обработки, демонстрирующее отсутствие деформации при повышении скорости до 90 мм/с. С другой стороны, предшественники, блокированные одним концевым акрилатом на каждом конце, демонстрировали значительную деформацию при всех скоростях записи в диапазоне 10-90 мм/с. На фигуре 5 изображены микрокаркасы, напечатанные с применением уретанов на основе PEG, блокированных концевым РЕТА (верхняя линия), уретана на основе PCL в форме звезды, блокированного моноакрилированным олигоэтиленгликолем на каждом ответвлении (средняя линия), и уретана на основе PEG, блокированного концевым моноакрилированным олигоэтиленгликолем (нижняя линия).

Пример 4. Обработка предшественников, блокированных полиакрилатными концевыми группами, посредством стереолитографии (SLA)

Уретаны на основе PEG, блокированные поли- и диакрилатными концевыми группами, по отдельности растворяли в MilliQ. В растворы добавляли фотоинициатор Irgacure 2959. Молярное отношение между Irgacure 2959 и акрилатными группами в растворе поддерживают на уровне 0,02. Концентрацию акрилатных групп в молекулах предшественников предварительно определяют с применением спектроскопии ¹H-NMR.

После полного растворения уретанов на основе PEG, блокированных поли- и диакрилатными концевыми группами, предшественники обрабатывали с применением процессора SLA с мощностью лазера 500 мВт. Предшественники обрабатывали с применением скоростей лазерного сканирования 2000 мм/с и 4000 мм/с с получением тонких слоев. Количество сканирований поддерживали равным 1. После процесса определяли гелевые фракции отвержденных полимеров.

Характеристика предшественников, обработанных посредством SLA, посредством исследования гелевой фракции

После обработки посредством SLA сшитые полимеры извлекали из жидких предшественников и нарезали на диски (D=8 мм). Диски подвергали лиофилизации с удалением исходного содержания воды, взвешивали и инкубировали в MilliQ при комнатной температуре в течение 3 дней. После этого набухшие образцы подвергали лиофилизации и снова взвешивали. Гелевые фракции материалов определяли по уравнению, описанному в примере 2.

На фиг. 6. показаны гелевые фракции уретанов на основе PEG, блокированных поли- и диакрилатными концевыми группами, обработанные со скоростями сканирования 2000 и 4000 мм/с. Гелевые фракции уретана на основе PEG, блокированного полиакрилатными концевыми группами, обработанного со скоростями сканирования 2000 и 4000 мм/с, составляли 96,06±1,12% и 96,37±0,14%, тогда как гелевые фракции диакрилата на основе PEG, блокированного диакрилатными концевыми группами, обработанного со скоростями сканирования 2000 мм/с и 4000 мм/с, составляли 67,04±1,11% и 53,27±1,93%о соответственно.

Гелевые фракции уретана на основе PEG, блокированного полиакрилатными концевыми группами, были высокими и близкими к 100% и не подвергались значительному изменению при повышении скорости с 2000 до 4000 мм/с при однократном сканировании. Несмотря на то, что гелевые фракции уретанов на основе PEG, блокированных диакрилатными концевыми группами, увеличивались за счет снижения скорости сканирования с 4000 мм/с до 2000 мм/с, гелевые фракции были недостаточно высокими. Гелевая фракция 98,29±0,71% была достигнута для уретанов на основе PEG, блокированных диакрилатными концевыми группами, только после трехкратного сканирования предшественников со скоростью сканирования 2000 мм/с. Эти результаты можно объяснить более высокой эффективностью сшивания уретанов на основе PEG, блокированных полиакрилатными концевыми группами.

Пример 5. Синтез уретанов на основе PEG, блокированныхтетраакрилатными концевыми группами, посредством модификации уретана на основе PEG, блокированного диакрилатными концевыми группами

Поли(этиленгликоль) (PEG, 2000 г/моль), изофорондиизоцианат (IPDI), диэтаноламин (DEA), липазу В Candida antarctica (CaLB), 1-тиоглицерин и гексиламин (НА) получали от Merck. Неодеканоат висмута получали от Umicore. Бутилгидрокситолуол получали от Innochem GMBH. Bisomer РЕА6 получали от GEO Specialty Chemicals.

Уретаны на основе PEG, блокированные тетраакрилатными концевыми группами, получали в соответствии со схемами реакций, показанными на фигуре 7, и как дополнительно определено данном документе ниже.

На первой стадии уретаны на основе PEG, блокированные диакрилатными концевыми группами, получали посредством добавления 500 г PEG (2000 г/моль), 0,39 г бутилгидрокситолуола (ВНТ) и 0,09 г фосфорной кислоты (H₃PO₄, 85%) в сосуд реактора с двойной рубашкой, соединенный с масляной баней и оборудованный мешалкой. Смесь нагревали под слоем N₂ для высушивания PEG с последующим добавлением 111 г изофорондиизоцианата (IPDI) и 0,23 г катализатора неодеканоата висмута. Температуру поддерживали при 75°С. Через два часа в реактор в потоке воздуха добавляли 168 г Bisomer РЕА6 и 0,23 г неодеканоата висмута. Температуру поддерживали при 80°С до тех пор, пока содержание изоцианата не опустилось ниже 0,02 мэкв. г^-1, после чего реакцию останавливали.

На следующих стадиях полученный продукт модифицировали с применением 2 различных способов для получения уретанов на основе PEG, блокированных тетраакрилатными концевыми группами, как описано ниже.

а) Модификация уретана на основе PEG, блокированного диакрилатными концевыми группами, посредством реакции аза-присоединения диэтаноламина и акрилирования по Михаэлю

В данном способе за синтезом уретана на основе PEG, блокированного диакрилатными концевыми группами, следовала реакция присоединения по Михаэлю между диэтаноламином (DEA) и акрилатами, которую катализировали липазой В Candida antarctica (CaLB), с получением уретана на основе PEG, блокированного тетрольными концевыми группами. На второй стадии уретан на основе PEG, блокированный тетрольными концевыми группами, подвергали реакции с акрилоилхлоридом с получением уретана на основе PEG, блокированного тетраакрилатными концевыми группами.

20 г уретана на основе PEG, блокированного диакрилатными концевыми группами, и 1,59 мл DEA растворяли в этаноле с последующим добавлением 0,226 г CaLB. Реакционную смесь перемешивали с применением магнитной мешалки при 50°С в течение 8 ч с получением уретана на основе PEG, блокированного тетрольными концевыми группами, и продукт очищали посредством диализа в течение 24 ч. На второй стадии 15 г уретана на основе PEG, блокированного тетрольными концевыми группами, растворяли в 60 мл сухого дихлорметана (DCM) в 3-горлой колбе. Колбу охлаждали на ледяной бане и к раствору по каплям добавляли 4,32 мл акрилоилхлорида в непрерывном потоке аргона. Через 2 ч ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Продукт, представляющий собой уретан на основе PEG, блокированный тетраакрилатными концевыми группами, получали посредством осаждения раствора в холодном диэтиловом эфире, фильтрования и высушивания в вакуумной печи в течение ночи.

b) Модификация уретана на основе PEG, блокированного диакрилатными концевыми группами, посредством клик-реакции тио-присоединения по Михаэлю и акрилирования

В данном способе за синтезом уретана на основе PEG, блокированного диакрилатными концевыми группами, следовала реакция тио-присоединения по Михаэлю между 1-тиоглицерином и акрилатами, которую катализировалигексиламином (НА) с получением уретана на основе PEG, блокированного тетрольными концевыми группами. На второй стадии уретан на основе PEG, блокированный тетрольными концевыми группами, подвергали реакции с акрилоилхлоридом с получением уретана на основе PEG, блокированного тетраакрилатными концевыми группами.

20 г уретана на основе PEG, блокированного диакрилатными концевыми группами, и 2,38 мл 1-тиоглицерина растворяли в этаноле с последующим добавлением 3,61 мл НА. Реакционную смесь перемешивали с применением магнитной мешалки при 40°С в течение 4 ч с получением уретана на основе PEG, блокированного тетрольными концевыми группами, и продукт очищали посредством диализа в течение 24 ч и высушивали в вакуумной печи. На второй стадии 15 г уретана на основе PEG, блокированного тетрольными концевыми группами, растворяли в 60 мл сухого DCM в 3-горлой колбе. Колбу охлаждали на ледяной бане и к раствору по каплям добавляли 7,19 мл акрилоилхлорида в непрерывном потоке аргона. Через 2 ч ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Продукт, представляющий собой уретан на основе PEG, блокированный тетраакрилатными концевыми группами, получали посредством осаждения раствора в холодном диэтиловом эфире, фильтрования и высушивания в вакуумной печи в течение ночи.

Характеристика уретанов на основе PEG, блокированных тетраакрилатными концевыми группами, посредством спектроскопии ¹H-NMR

Спектр ¹H-NMR предшественника получали, как описано в примере 1.

Спектр ¹H-NMR уретана на основе PEG, блокированного тетраакрилатными концевыми группами (синтезированного посредством способа аза-присоединения DEA по Михаэлю и акрилирования), показан на фигуре 8. Сигналы при 5,8, 6,1 и 6,3 относятся к протонам акрилата. Сигнал, приписываемый протонам метилена, присутствующим в основной цепи PEG, можно наблюдать в диапазоне 3,3-3,8 ppm. Сигнал между 0,7 и 1,3 ppm соответствует протонам в циклических метиленовых звеньях IPDI. Сигналы протонов метиленовых групп в α-положении относительно аминоэфирной функциональной группы появляются при 2,81 ррm, тогда как сигнал при 2,36 соответствует протонам метиленовой группы в β-положении.

Пример 6. Оценка образования сети посредством фотореологии

Динамические модули упругости (С') предшественников определяли посредством реологического исследования при одновременном УФ-облучении. Для облучения образца снизу через кварцевую пластину применяли реометр Anton Paar Physica MCR 300, оснащенный источником UVA-света EXFO Novacure 2000. Предшественники сначала подвергали плавлению при 60°С для загрузки образца, а затем охлаждали до 20°С перед проведением эксперимента. Эксперимент проводили при постоянной температуре 20°С с применением установки с параллельными пластинами с верхним диаметром 15 мм.

Первоначально модули предшественников регистрировали за 10 мин до УФ-облучения. Затем образцы облучали в течение 30 мин с последующим 5-минутным интервалом без воздействия УФ-излучения для определения окончательных модулей. Динамические модули упругости PEG-уретан-РЕТА, PEG-уретан-ЕРРЕТА, PCL-уретан-ЕРРЕТА и PCL-ypeтан-PGDA во время УФ-облучения можно увидеть на фигуре 10. Предшественники демонстрировали быструю реакцию сшивания при УФ-облучении в отсутствие растворителя при 20°С.

Пример 7. Электропрядение полимеров на основе уретана, блокированного акрилатными концевыми группами

Для электропрядения PEG-ypeTaH-PGDA (молекулярная масса основной цепи: 10000 г/моль) предшественник растворяли в воде/этаноле (90/10) при концентрации 10%. С целью облегчения образования волокон в раствор для электропрядения добавляли 1% полиэтилен(гликоль) (1000000 г/моль, Sigma-Aldrich). Раствор подвергали электропрядению при напряжении 15 кВ, при этомрасход шприцевого насоса составлял 0,5 мл/ч, и получали гладкие волокна без гранул (данные не показаны).

ИСТОЧНИКИ ЛИТЕРАТУРЫ

Claeyssens et al., Three-Dimensional Biodegradable Structures Fabricated by Two-Photon Polymerization, Langmuir 25 (2009), 3219-3223.

WeiB et al., Two-Photon Polymerization of Biocompatible Photopolymers for Microstructured 3D Biointerfaces, Advanced Engineering Materials 13 (2011), B264-B273.

Berg et al., Synthesis of Photopolymerizable Hydrophilic Macromers and Evaluation of Their Applicability as Reactive Resin Components for the Fabrication of Three-Dimensionally Structured Hydrogel Matrices by 2-Photon-Polymerization, Advanced Engineering Materials 13 (2011) B274-B284.

Melissinaki et al., Direct laser writing of 3D scaffolds for neural tissue engineering applications, Biofabrication 3 (2011) 045005 (12pp).

Felfel et al., In vitro degradation and mechanical properties of PLA-PCL copolymer unit cell scaffolds generated by two-photon polymerization 2016 Biomed. Mater. 11 015011.

Настоящее изобретение относится к полимерам на основе уретана или мочевины, блокированным акрилатными концевыми группами, а также к применению данных полимеров для дальнейшей обработки с применением множества типов технологий, таких как 2-фотонная полимеризация, стереолитография (SLA-печать), электропрядение, отливка пленки, выщелачивание порообразователей, 3D-печать на основе экструзии, высушивание посредством распыления, криогенная обработка, покрытия, сшиваемые мицеллы, нанесение покрытия посредством центрифугирования и электрораспыление. Указанный полимер представляет собой соединение формулы: Х₁ - Y₁ - Z₁ - основная цепь - Z₂ -Y₂ - X₂, в котором Х₁ и Х₂ независимо представляют фрагмент, содержащий одну или более (мет)акрилатных групп, причем сумма (мет)акрилатных групп в Х₁ и Х₂ составляет по меньшей мере 3, Y₁ и Y₂ независимо представляют собой прямую связь или спейсер, где спейсер выбран из этиленоксида (EO), пропиленоксида (РО), сложных олигоэфиров и их комбинаций, Z₁ и Z₂ независимо представляют собой фрагмент, содержащий уретан и/или мочевину, а основная цепь представляет собой простой полиэфир. Молекулярная масса полимера на основе уретана или мочевины составляет по меньшей мере 5000 Да. Физические свойства полученных структур могут быть точно настроены посредством изменения составных блоков смол и, учитывая их биоразлагаемость, биосовместимость, хорошую кинетику и точность формы, соединения по настоящему изобретению обеспечивают возможность их применения во множестве типов технологий, в частности, наличие нескольких фотореактивных групп, необязательно в комбинации с гибкими спейсерами, обеспечивает быстрое сшивание и обработку при высоких скоростях записи (> 20000 мкм с^-1) при поддержании отличной имитации CAD-CAM и точности формы. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 10 ил., 1 табл., 7 пр.

1. Полимер на основе уретана или мочевины, блокированный акрилатными концевыми группами, формулы (I):

X₁ - Y₁ - Z₁ - основная цепь - Z₂ - Y₂ - X₂ (I),

где

X₁ и X₂ независимо представляют собой фрагмент, содержащий одну или более (мет)акрилатных групп;

Y₁ и Y₂ независимо выбраны из перечня, включающего прямую связь или спейсер; где указанный спейсер выбран из перечня, включающего этиленоксид (EO), пропиленоксид (PO), сложные олигоэфиры и их комбинации;

Z₁ и Z₂ независимо представляют собой фрагмент, содержащий уретан и/или мочевину; и

где указанная основная цепь представляет собой простой полиэфир;

- где сумма (мет)акрилатных групп в X₁ и X₂ составляет 3; и

- где молекулярная масса указанного полимера на основе уретана или мочевины составляет по меньшей мере 5000 Да.

2. Полимер на основе уретана или мочевины по п. 1, где указанный простой полиэфир выбран из перечня, включающего полиэтиленгликоль (PEG) и полипропиленгликоль (PPG).

3. Полимер на основе уретана или мочевины по любому из пп. 1, 2, где указанный фрагмент, содержащий одну или более (мет)акрилатных групп, выбран из перечня, включающего этоксилированный и/или пропоксилированный три(мет)акрилат пентаэритрита (EPPETA), три(мет)акрилат пентаэритрита (PETA), пента(мет)акрилат дипентаэритрита (DPEPA), пропоксилированный ди(мет)акрилат глицерина (PGDA), глицериндиакрилат (GDA) и их комбинации.

4. Полимер на основе уретана или мочевины по любому из пп. 1, 2, где указанный фрагмент, содержащий уретан и/или мочевину, представляет собой полиизоцианатный фрагмент, предпочтительно выбранный из перечня, включающего диизоцианатные фрагменты и тримеры полиизоцианатов.

5. Полимер на основе уретана или мочевины по п. 4, где указанный диизоцианатный фрагмент выбран из перечня, включающего циклоалифатические диизоцианаты, алифатические диизоцианаты и ароматические диизоцианаты; предпочтительно 5-изоцианато-1-изоцианатометил-1,3,3-триметилциклогексан (IPDI), 1,1'-метилен-бис[4-изоцианатоциклогексан] (H12MDI), сложный этиловый эфир L-2,6-диизоцианатогексановой кислоты (LDI), 1,6-диизоцианатогексан (HDI), 1,6-диизоцианато-2,4,4-триметилгексан (TMDI), 2,4-диизоцианатотолуол (TDI), 1,4-диизоцианатобензол (BDI), 1,3-мета-тетраметилксилилендиизоцианат (TMXDI) и 1,1'-метилен-бис(4-изоцианатобензол) (MDI); и их производные, такие как 1,6-диизоцианатогексанбиурет и изоцианурат.

6. Полимер на основе уретана или мочевины по п. 4, где указанный тример полиизоцианатов представляет собой тример 5-изоцианато-1-изоцианатометил-1,3,3-триметилциклогексана (тример изофорондиизоцианата, IPDI).

7. Применение полимера на основе уретана или мочевины, блокированного акрилатными концевыми группами, по любому из пп. 1-6 в способе, выбранном из перечня, включающего следующее: 2-фотонная полимеризация, стереолитография (SLA-печать), электропрядение, отливка пленки, выщелачивание порообразователей, 3D-печать на основе экструзии, высушивание посредством распыления, криогенная обработка, покрытия, сшиваемые мицеллы, нанесение покрытия посредством центрифугирования и электрораспыление.