СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОВИАРГОЛА Российский патент 2024 года по МПК A61K31/79 A61K33/38 A61P31/02 A61P31/04 B82B3/00 C01G5/00 

Область техники

Изобретение относится к получению препаратов, содержащих наночастицы восстановленного (нейтрального) серебра, конкретно – к получению субстанции повиаргола.

Предшествующий уровень техники

Известно вещество повиаргол известно в качестве антисептика. Повиаргол – это металл-полимерная композиция, содержащая высокодисперсное металлическое серебро и полимерный стабилизатор (поливинилпирролидон (ПВП) низкомолекулярный медицинский). Нуль-валентное металлическое серебро в повиарголе существует в виде нанокластеров сферической формы с узким распределением частиц по размерам в диапазоне 1-4 нанометров, причем основную долю (более 80%) составляют частицы серебра с размерами 1-2 нанометра. Повиаргол обладает следующими свойствами:

- Антимикробное действие широкого спектра в отношении аэробной и анаэробной грамположительной и грамнегативной микрофлоры, в том числе антибиотикорезистентной;

- Обладает противовоспалительным действием и стимулирует репарацию тканей на стадии эпителизации;

- Стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет, а также макрофагальное звено иммунитета;

- При совместном применении с антибиотиками, усиливает действие последних;

- Не оказывает общетоксического действия, не вызывает аллергии и дерматитов.

- Позволяет сократить сроки лечения на 10-20%, снизить потребление дорогостоящих антибиотиков, и в ряде случаев отказаться от их использования.

Повиаргол производится ФГУП «СКТБ «Технолог» по «Промышленному регламенту на производство повиаргола субстанции
ПР 05121441-197-2016».

Известен ряд технических средств аналогичного назначения, характеризуемых совокупностью сходных с изобретением признаков, ставших общедоступными до даты приоритета предлагаемого изобретения.

По патенту РФ №2147487, МПК B22F9/24, опубл. 20.04.2000, описан способ контролируемого восстановления ионов серебра в мицеллах. В качестве ионного серебра используют растворимые в воде соли серебра (нитрат, ацетат), а в качестве восстанавливающих агентов используют различные восстановители – формальдегид, гидразин, боргидрид, водород, гипофосфат, гидрохинон, тартрат, цитрат и другие. Введение токсичных специальных восстановителей усложняет процесс и ухудшает качество получаемого серебросодержащего препарата.

Известен патент РФ №2602534, МПК C01G5/00, опубл. 20.11.2016, по которому после растворения в воде полимера медицинского назначения и соли серебра для восстановления ионов серебра раствор подвергают электронно-лучевой обработке путем пропускания через него ускоренных электронов в поглощенной дозе 5 – 30 килогрей. Авторы в качестве полимера используют поливинилпирролидон или декстран, а в качестве соли серебра – нитрат серебра, ацетат серебра, карбонат серебра, сульфат серебра. Раствор полимера в воде имеет концентрацию 5 – 40% мас. В раствор полимера вводят раствор соли серебра из расчета конечной концентрации серебра не более 3% мас. и при весовом соотношении серебро/полимер: 1/10 – 1/20. В плоской емкости толщина слоя, подвергаемого облучению, не более 5 см.

Главный недостаток способа – слишком сложная, опасная и дорогостоящая технология, многостадийность.

Еще более переусложненный и опасный способ, по которому получают коллоидное серебро из его солей, изложен в заявке РФ №2003133728, МПК B01J13/00, опубл.10.07.2005, для восстановления иона серебра до металла, используют радиоактивное излучение.

Сложный и дорогостоящий способ получения нанопорошка серебра описан в патенте РФ №2489231, опубл. 10.08.2013. По данному способу используют центрифугирование, замораживание при помощи сжиженного газа и сублимацию растворителя до получения порошка металла в полимере, включая ПВП.

Прототипом настоящего изобретения является патент РФ №2088234, МПК А61К 31/79, опубл. 27.08.1997, по которому к водно-этанольному раствору ПВП при 65 – 75°С добавляют водный раствор нитрата серебра, процесс ведут при этой же температуре, в темноте, в атмосфере инертного газа в течение 60 минут. Процесс ведут при следующих концентрациях реагентов, мас.%: ПВП 0,065 – 11,00; AgNO₃ 0,25 – 29,73; этанол 5,0 – 38,6; вода – остальное. Молекулярная масса ПВП от 8·10³ до 16,3·10⁵.

Повиаргол был зарегистрирован как лекарственный препарат,
№ ЛСР-008192/08, и представляет собой серебро металлическое высокодисперсное, стабилизированное поли-N-винилпирролидоном (ПВП) низкомолекулярным медицинским (содержит не менее 7,0% и не более 8,0% серебра в пересчете на сухое вещество), и может быть использовано для производства серебросодержащего бактерицидного средства, эффективного при лечении гнойно-септических осложнений ран, язв, пролежней, ожогов, бактериальных поражений.

Лекарственная форма – субстанция-порошок от зеленовато-серого до зеленовато-коричневого цвета.

Структурная формула повиаргола:

а эмпирическая формула: (C₆H₉NO)_n·Ag.

Способ по пат. РФ №2088234 был положен в основу промышленного производства серебро содержащегося препарата, названного повиарголом, в ФГУП «СКТБ «Технолог» (г. Санкт-Петербург).

Этому процессу приписывают следующую химическую реакцию:

Оптимум эффективности по антимикробной активности согласно прототипу и фармакопейной статье наблюдается у композиций с содержанием коллоидного серебра 7 – 8% мас.

К недостаткам способа прототипа следует отнести:

1. Способ не обеспечивает полного восстановления ионов серебра. Данный недостаток подтверждается примерами, приведенными в патенте РФ №2502259.

2. Использование ПВП с высокой молекулярной массой (до ~1500000) влечет за собой увеличение времени реакции в 25 – 30 раз, и время выдержки составляет от 1 часа до 25 часов для получения высокодисперсного металлического серебра. Таким образом, процесс получения становится длительным.

3. Проведение процесса в темноте. Такие условия не позволяют должным образом контролировать реакцию и осложняют получение вещества.

4. Использование дополнительного растворителя – этанола. В этом случае повышается пожароопасность и снижается экологичность процесса.

Согласно изобретению, предложенное решение не имеет указанных недостатков.

Описание изобретения

Основной задачей, решаемой заявляемым изобретением, является увеличение технологичности получения целевого продукта: сокращение времени и упрощение условий ведения процесса (проведение реакции только в водной среде), а также повышение пожарной безопасности получения повиаргола с высоким выходом, как правило, не менее 99,9%.

Согласно изобретению, предложен способ получения повиаргола, содержащего высокодисперсное серебро, стабилизированное защитным полимером, путем химического восстановления нитрата серебра в растворителе в атмосфере инертного газа при нагревании с последующей сушкой, при этом процесс ведут в водном растворе
поли-N-винилпирролидона-2 при естественном или искусственном освещении при 98 – 102°С в течение 5-30 мин.

Для упрощения растворения в водных средах и эффективности последующего применения препарата в медицине целесообразно использовать поли-N-винилпирролидон-2 с молекулярной массой в относительно небольшом диапазоне от 5·10³ до 40·10³, преимущественно от 10·10³ до 18·10³. Здесь и далее в описании молекулярная масса полимеров приводится в углеродных единицах (у.е.), или без указания таковых, что является понятным для специалиста в данной области (например, на основании справочных и учебных пособий).

Известно, что реакцию восстановления серебра, как правило, [Справочник химика 21, с. 180ссылка] проводят в темноте. Как оказалось, в композиции с ПВП естественное или искусственное освещение не только делает удобным проведение технологического процесса, но и добавляет дополнительную энергию химической реакции распада AgNO₃.

Согласно способу по прототипу, ПВП выступает не только как стабилизатор коллоидного серебра, но и как реагент, участвующий в восстановлении за счет своих концевых альдегидных групп. Однако, публикации с аргументированным подтверждением о существовании таких групп у известного медицинского ПВП не обнаружены.

Согласно прототипу, в ходе получения повиаргола катионы серебра восстанавливаются до нейтрального под действием этилового спирта на ионы серебра, координированные с ПВП. Причем в отсутствии ПВП AgNO₃ не реагирует с этанолом, и, следовательно, не восстанавливается.

В предлагаемом решении показано, что и в отсутствии этанола, ПВП реагирует с AgNO₃, причем с еще большей интенсивностью. рН реакционной системы равен ~7, что совершенно не соответствует присутствию HNO₃ и CH₃COOH. По реакции (2) выше, AgNO₃ не взаимодействует порознь ни со спиртом (этанол), ни с ПВП, т.к. видно, что последний сохраняется в первоначальном виде. В этом случае ПВП может выполнять функцию катализатора за счет пирролидинового цикла, а именно фрагмента

При этом, лишний электрон на монооксиде азота компенсирует его нехватку на пирролидоновом цикле.

Авторы изобретения обнаружили, что попытки провести процесс восстановления AgNO₃ до Ag в этаноле вплоть до температуры его кипения (~78°С) успехом не увенчались. Было использовано 4г AgNO₃ в 200 г этанола, что соответствует избытку этанола и возможному полному протеканию реакции. Раствор при этом сохранялся в прежнем виде – прозрачный, бесцветный и без следов осадка (ни Ag₂O, ни Ag⁰ не выпали) в течение 2^х часов кипения.

В приливаемом к раствору ПВП в водном растворе нитрат серебра был диссоциирован, а катион Ag⁺был сольватирован водой. При смешении ПВП обволакивал Ag⁺, конкурируя с сольватной оболочкой. При проведении реакции на свету фотоны активировали как пирролидонный цикл ПВП, так и катион серебра, облегчая последующую реакцию восстановления серебра. За счет обволакивания уже нейтрального серебра ПВП, окисления последнего компонента не происходило выделяющимся при распаде нитратной группы кислородом. Также возможному контакту Ag⁰ с кислородом воздуха, помимо ПВП, препятствовала «подушка» из нейтрального газа (аргона) на поверхности реакционной массы. Появившееся в реакционной массе серебро (Ag⁰) является зародышем (центром кристаллизации) нанокристаллов этого металла (диффузный механизм) и катализаторами последующего восстановления серебра.

Полученный эффект связан с комбинацией двух неочевидных для данного процесса явлений: облучение процесса светом и подъемом температуры до температуры кипения реакционной массы.

Проведение реакции при температуре 98 – 102°С является неочевидным, т.к. в среде сильного окислителя – AgNO₃ может происходить «сворачивание» ПВП (аналогично белку или многим другим низкомолекулярным водорастворимым полимерам) и выпадение полимера в осадок. При этом, необходимо учитывать, что такие условия не являются типичными для получения повиаргола, т.к. ПВП не совместим с сильными окислителями, в т.ч. при повышенной температуре, а AgNO₃ является сильным окислителем. Время процесса восстановления в течение 5 – 30 минут способствовал сохранению поливинилпирролидона в исходном состоянии. Минимально необходимое время реакции для ее полного завершения составляло 5 мин, а при времени выдержки более 30 минут растущий кристалл серебра выходил за пределы наноразмерности (>100 нм), что уменьшало активную площадь серебряного компонента повиаргола и, соответственно, активность препарата.

Таким образом, время выдержки имело влияние на активность получаемого вещества.

Кроме того, при внесении в бесцветный 10%-ный водный (дистиллированная Н₂О) раствор ПВП, нагретый до 98°С, бесцветный водный раствор AgNO₃ в дистиллированной воде и при повышении температуры до 98 – 102°С наблюдали следующее: через 20 – 30 секунд по завершении добавки раствора нитрата серебра, реакционная масса начинала быстро желтеть, но раствор сохранял прозрачность, затем желтый окрас быстро сменялся на оранжевый, затем на светло-коричневый, а затем раствор начинал мутнеть и приобретал темный металлический оттенок. При этом происходило выпадение осадка в виде наноразмерного Ag⁰. После 4 минут добавления AgNO₃ реакция на Ag⁺ (титрование водным раствором NaCl) была отрицательной, т. е. все количество ионов Ag⁺ переходило в нейтральную форму Ag⁰. Тем не менее, для гарантированного завершения реакции восстановления Ag⁺ до Ag⁰ выдержка составила 5 минут. Таким образом, время реакции уменьшилось как минимум в 12 раз – с 60 до 5 минут, по сравнению с прототипом. Повышение температуры составило по сравнению с прототипом - с 75°С до 98 – 102°С.

Средний размер наночастиц серебра, полученных по предлагаемому способу, составил 84 нм (табл.1), полученных по типовому регламенту ПР 05121441-197-2016 (ФГУП СКТБ «Технолог»), используемому -76 нм (табл.2), и соответствовало наноразмерам частиц (до 100 нм).

В таблице 1 представлен средний размер из 3-х проб повиаргола, полученного по предлагаемому способу.

Таблица 1

Результаты измерения повиаргола нового образца

Тип Дата проведения/ время Название образца Эффект. диаметр, нм Поли-дисперсность Базовый индекс ДЛС* 10.11.202312:37:58 Повиаргол нов.-1 84,17 0,268 9,8 ДЛС 10.11.202312:41:01 Повиаргол нов.-2 84,35 0,277 9,6 ДЛС 10.11.202312:44:04 Повиаргол нов.–3 84,99 0,277 9,7 Среднее значение: 84,50 0,274 9,7 Стандартная ошибка: 0,25 0,003 0,1 Стандартное отклонение: 0,43 0,005 0,1

*ДЛС – динамическое рассеяние света

В таблице 2 представлен средний размер из 4-х проб промышленного повиаргола по регламенту ПР 05121441-197-2016. Данные пробы были использованы как стандартные образцы повиаргола.

Таблица 2

Результаты измерения повиаргола стандартного образца

Тип Дата проведения/ время Название образца Эффект. диаметр, нм Поли-дисперсность Базовый индекс ДЛС* 10.11.202312:19:38 Повиаргол станд.-1 76,46 0,257 9,1 ДЛС 10.11.202312:22:41 Повиаргол станд.-2 75,57 0,245 9,2 ДЛС 10.11.202312:25:45 Повиаргол станд.-3 76,44 0,246 9,5 ДЛС 10.11.202312:28:48 Повиаргол станд.-4 76,06 0,250 9,3 Среднее значение: 76,13 0,250 9,3 Стандартная ошибка: 0,21 0,003 0,1 Стандартное отклонение: 0,42 0,005 0,2

*ДЛС – динамическое рассеяние света

Определение велось методом светорассеивания на приборе фирмы Brookhaven Instruments.

Таким образом, на основании сравнения можно заключить, что полученный повиаргол был идентичен промышленно выпускаемому продукту (по регламенту выше).

Примеры осуществления способа

Пример 1

В стеклянный трехгорловый реактор из термостойкого стекла, емкостью 250 мл, имеющий плоское дно, поставленный на электрообогреватель с магнитным перемешивающим устройством, заливали 90г дистиллированной воды, загружали при перемешивании 10г поли-N-винилпирролидона-2 с молекулярной массой (ММ0 10080,0 и нагревали до температуры 98°С. После полного растворения ПВП (раствор бесцветный и прозрачный) под слой раствора подавали аргон, обеспечивая создание аргоновой «подушки» над слоем жидкости. В раствор ПВП добавляли раствор 1,26г AgNO₃в дистиллированной воде (в 15,3 Н₂О). После чего температуру реакционной массы повышали до 102°С. Через 15 сек после добавления раствора AgNO₃, бесцветный раствор сначала стремительно желтел, затем появлялся оранжевый цвет, появлялась мутность раствора, которая стремительно нарастала и весь раствор стремительно наполнял осадок с металлическим отсветом. Через 4 минуты после прилива раствора AgNO₃ проба на существование Ag⁺ (титрование водным раствором NaCl) показывала отрицательный результат, осадка AgCl не наблюдали. Для гарантированного завершения реакции восстановления серебра реакционную массу выдерживали еще1 мин при 100 – 102°С. Таким образом, время проведения процесса составляло 5 минут.

Затем реакционную массу сушили под вакуумом при температуре 85±2°С с получением повиаргола согласно фармакопейной статье. Выход по Ag⁰ – 0,799г (~99,9%).

Содержание серебра в повиарголе составляло 7,40 мас. %.

Пример 2

В стеклянный реактор из термостойкого стекла емкостью 1,5л, снабженный капельной воронкой, перемешивающим устройством (мешалкой) и барботером для продувки инертным газом (аргон), загружали 850 мл (850г) дистиллированной воды и 80г поли-N-винилпирролидона-2 (ПВП) с молекулярной массой 18071,0, нагревали в течение 8 – 10 мин до 98°С и при этой температуре и перемешивании добавляли раствор AgNO₃ в количестве 10,5 г в 160 мл (г) дистиллированной воды (6,6%-ный раствор). Реакционную водную смесь, содержащую 7,27% ПВП и 0,95% AgNO₃, выдерживали при 99±2°С (100 – 102°С) при перемешивании в течение 30 мин. Водный раствор сушили на распылительной сушке.

Выход целевого продукта 86,58 г (99,9%). Продукт соответствовал фармакопейной статье повиаргола.

Содержание серебра в повиарголе составляло 7,74 мас. %.

Пример 3

В условиях примера 1 использовали ПВП с молекулярной массой (ММ) 5000, после сушки получали 86 г (99,2%) целевого порошкообразного продукта, содержащего 7,67мас. % серебра.

Пример 4

В условиях примера 2 использовали ПВП с ММ 40000. Время процесса составляло 10 мин. Все остальные условия сохраняли без изменений. Выход сухого продукта составлял 99,75%, при содержании серебра 7,73 мас. %.

Пример 5

В условиях примера 1 использовали 86,0 г ПВП с ММ 12671,0 в 900 мл H₂O и 10,2 г.AgNO₃ в 160 мл H₂O (6,0%-ный раствор нитрата серебра). Все остальные условия сохраняли без изменений.

Реакционная смесь содержала 7,44% ПВП и 0,88% AgNO₃.

Выход целевого продукта составлял 92,0 г (99,8%), при содержании серебра 7,0 мас. %.

Пример 6

В условиях примера 2 использовали 75 г ПВП с ММ17400 и 10,27AgNO₃. Все остальные условия сохраняли без изменений.

Выход целевого продукта составлял 81,3 г (99,74%). Содержание серебра в сухом продукте составляло 8,0 мас. %.

Предложенный способ позволяет получить повиаргол в одну стадию при нагреве смеси 2^х компонентов в водной среде (ПВП с AgNO₃ в воде) в упрощенных, пожаробезопасных условиях при значительном сокращении времени процесса, с повышенным выходом целевого продукта.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения повиаргола, содержащего высокодисперсное серебро, стабилизированное защитным полимером, представляющим собой поли-N-винилпирролидон-2, путем химического восстановления нитрата серебра в растворителе в атмосфере инертного газа при нагревании с последующей сушкой. В соответствии с предложенным способом в предварительно нагретый до 98°С водный раствор поли-N-винилпирролидона-2 с молекулярной массой в диапазоне от 5·10³ до 40⋅10³ Да добавляют водный раствор нитрата серебра, затем реакционную смесь выдерживают при 98-102°С в течение 5-30 мин, при этом процесс ведут при естественном или искусственном освещении. Изобретение обеспечивает получение повиаргола с высоким выходом, а также сокращение времени и упрощение условий проведения способа. 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 6 пр.

1. Способ получения повиаргола, содержащего высокодисперсное серебро, стабилизированное защитным полимером, представляющим собой поли-N-винилпирролидон-2, путем химического восстановления нитрата серебра в растворителе в атмосфере инертного газа при нагревании с последующей сушкой, отличающийся тем, что в предварительно нагретый до 98°С водный раствор поли-N-винилпирролидона-2 с молекулярной массой в диапазоне от 5⋅10³ до 40⋅10³ Да добавляют водный раствор нитрата серебра, затем реакционную смесь выдерживают при 98-102°С в течение 5-30 мин, при этом процесс ведут при естественном или искусственном освещении.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют поли-N-винилпирролидон-2 с молекулярной массой в диапазоне от 10·10³ до 18·10³ Да.