ВОДОРАСТВОРИМАЯ СЕРЕБРОСОДЕРЖАЩАЯ БАКТЕРИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК A61K31/79 A61K33/38 

Изобретение относится к водорастворимым серебросодержащим композициям с бактерицидной активностью, стабилизированным высокомолекулярными соединениями, и способу получения таких композиций.

Заявляемое комплексное изобретение может найти широкое применение в медицинской практике.

Оба объекта - способ получения композиции и сама композиция объединены единым, общим творческим замыслом, направленным на улучшение характеристик композиции.

Сокращения и термины, используемые в настоящем заявочном описании, и их расшифровка:
ПВП - поливинилпирролидон с формулой элементарного звена

Протаргол - коммерческий фармацевтический препарат, включающий в свой состав 7,8 - 8,3% серебра в виде оксида серебра и гидролизат желатины.

Колларгол - коммерческий препарат, включающий в свой состав около 70% металлического серебра (в виде частиц коллоидного размера) и гидролизат казеина.

Желатоза - продукт щелочного расщепления желатины.

Повиаргол - новый фармацевтический препарат, прошедший клиническое изучение и включающий в свой состав 7,5 - 8,5% высокодисперсного металлического серебра и ПВП с мол. массами от 10⁴ до 16,3•10⁵ Да.

Известные водорастворимые серебросодержащие бактерицидные композиции - протеинаты серебра протаргол и колларгол включают в свой состав коллоидные частицы оксида серебра (протаргол) или металлического серебра (колларгол) и водный раствор защитных полимеров белковой природы неизвестной и непостоянной химической структуры.

Известный способ получения протаргола реализуется следующими технологическими операциями:
1. Набухшую желатину промывают обессоленной водой до отсутствия реакции на ионы хлора и гидролизуют в воде при 1,5 - 2 ат и 130^oC до получения жидкого раствора желатозы.

2. Полученный раствор желатозы упаривают до плотности 1,06 кг/м³ и добавляют 16-20% водный раствор едкого натра при 80-85^oC до прекращения выделения аммиака.

3. Водный раствор упаривают до плотности 1,12 кг/м³ и фильтруют.

4. К охлажденному фильтрату добавляют раствор нитрата серебра и при 65-70^oC при перемешивании в течение 30 мин получают золь оксида серебра, стабилизированный гидролизатом белка.

5. Водный раствор протаргола сушат, порошок коричнево-желтого цвета просеивают и получают целевой продукт.

Общие затраты времени на получение протаргола составляют около 200 часов, а безвозвратные потери серебра - около 1%.

Известный способ получения колларгола реализуется следующим образом.

1. Казеин загружают в обессоленную воду и гидролизуют его 20% водным раствором едкого натра, раствору дают отстояться 8 суток, а затем фильтруют, получая водный раствор белка-восстановителя.

2. К раствору азотнокислого серебра прибавляют 20% водный раствор едкого натра и получают оксид серебра.

3. К суспензии оксида серебра прибавляют раствор белка-восстановителя и осуществляют варку колларгола при 70-80^oC до полного осаждения металлического серебра, которое промывают и пептизируют 20% водным раствором едкого натра, затем 7% серной кислотой, а затем обессоленной водой.

4. Суспензию колларгола упаривают до плотности 1,30±0,02 кг/м³, отстаивают, а затем сушат и гранулируют до получения зеленовато- или сине-черных пластинок колларгола с металлическим блеском.

Общие затраты времени на получение колларгола достигают 2 недель, а безвозвратные потери серебра - 2,8%.

Главным недостатком известных способов синтеза белковых коллоидных препаратов серебра является использование гидролизатов белков, крайне неоднородных по составу, что приводит к получению препаратов с непостоянной, неизвестной и невоспроизводимой структурой. Следствием этого является ухудшение фармакологических свойств протеинов серебра и появление у них побочных эффектов действия, в частности аллергических реакций у пациентов.

Известен способ получения водорастворимых серебросодержащих бактерицидных композиций, который обеспечивает стандартизацию физико-химических характеристик композиции и устраняет недостатки, присущие протеинатам серебра.

Способ реализуется совокупностью следующих существенных признаков:
1. К 0,17-10,0% водному раствору ПВП в 19-40% водном растворе этанола добавляют 0,4-5,2% водный раствор нитрата серебра.

2. Взаимодействие ведут при 65-75^oC.

3. Взаимодействие проводят в инертной атмосфере, например, в азоте или аргоне.

4. Взаимодействие ведут в темноте.

5. Молекулярная масса ПВП от 10⁴ до 16,3•10⁵ Да.

Известная сухая водорастворимая композиция содержит высокодисперсное металлическое серебро и защитный полимер, мас.%:
Металлическое высокодисперсное серебро - 7-70
ПВП с ММ 10⁴ - 16,3•10⁵ - 30-93
Недостатком этой композиции является относительно малая длительность сохранения ее агрегативной устойчивости в водных растворах, не превышающая 8 недель, при сроке годности обезвоженной композиции (препарат повиаргол) до 3 лет.

Наиболее устойчивая композиция с оптимальными фармакологическими свойствами (повиаргол) включает в свой состав 7,5-8,5% металлического серебра. Этот препарат в виде порошка зеленовато-коричневого цвета, после растворения в воде, образует окрашенные растворы, подобно протарголу и колларголу. Наличие окраски у водных растворов этих бактерицидных композиций вызывает чувство дискомфорта, поскольку при их попадании на белье, одежду и мебель остаются трудносмываемые пятна.

Целью предлагаемого изобретения является повышение агрегатной устойчивости частиц серебра в водных растворах и устранение их цветности.

Эта цель достигается, прежде всего, водорастворимой серебросодержащей бактерицидной композицией, содержащей высокодисперсное поверхностно-окисленное металлическое серебро со степенью окисления 32,26 - 34,45% при отношении ингредиентов, мас.%:
Высокодисперсное поверхностно-окисленное металлическое серебро - 7,46-8,68
Поли-N-винилпирролидон с ММ 8•10³-35•10³ - 91,32-92,54
Цель, во-вторых, достигается способом получения такой композиции, который реализуется следующей совокупностью существенных признаков:
1. Проводят взаимодействие 0,17 - 10,0% водных растворов поли-N-винилпирролидона с ММ 8•10³ - 35•10³, содержащих 2 - 5% этанола, с 0,4 - 5,2% водными растворами нитрата серебра.

2. Взаимодействие ведут при 65 - 75^oC.

3. Взаимодействие ведут в инертной атмосфере, например, в азоне или аргоне.

4. Взаимодействие ведут в темноте.

5. При комнатной температуре, к полученным растворам при содержании серебра 0,01% - 1,0% прибавляют 0,05 - 10,0% водный раствор перекиси водорода до полного обесцвечивания.

Анализ научной и технической информации в области синтеза и исследования свойств высокодисперсных частиц металлов, стабилизированных полимерами, показал новизну как качественного, так и количественного состава заявленной композиции.

Анализ научно-технического уровня показал новизну признака 5 заявляемого способа, т. к. не удалось обнаружить какую-либо информацию об оксидировании поверхности высокодисперсных частиц металлов.

Очевидно, что заявленное комплексное решение соответствует в целом критериям "новизна" и "существенные отличия".

Степень окисления частиц серебра была определена методом рентгеноструктурного анализа с количественной оценкой окисленных поверхностных атомов серебра с икосаэдрической кристаллической решеткой и атомов серебра в массиве частицы с кубической кристаллической решеткой.

Для лучшего понимания сущности заявленного решения приводим примеры его конкретной реализации.

Пример 1. В реактор, защищенный от света, загружают 3,79 г поливинилпирролидона с ММ 8.000 дальтон (коммерческий полимерный препарат "Гемодез-Н"), приливают 23,7 мл дистиллированной воды и ведут растворение при перемешивании и непрерывном барботировании в раствор инертного газа (азот, аргон). После полного растворения полимера повышают температуру раствора до 65^oC и прибавляют к нему 9,62 г 5,2%-го раствора нитрата серебра и 1 мл ректификованного этилового спирта. Поднимают температуру реакционной массы до 75^oC и перемешивают ее до исчерпания в ней ионного серебра (проба хлоридом натрия). Концентрация реагентов в исходной реакционной массе: ПВП-10%, нитрат серебра 1,32%, спирт этиловый 2,0%.

После завершения реакции вязкую реакционную массу с зеленовато-голубой окраской охлаждают до 30^oC и направляют на распылительную сушку. Получают порошкообразную композицию в количестве 3,1 г (выход 99,8%), в состав которой входят высокодисперсное металлическое серебро и ПВП в соотношении 7,65 мас.% : 92,35 мас.%.

Готовят 10% водный раствор полученной композиции растворением 1 г порошка в 9 мл дистиллированной воды. Содержание серебра в растворе 0,77 мас.%.

К 1 мл раствора при комнатной температуре прибавляют 1 мл 10%-го водного раствора перекиси водорода. Молярное отношение Ag:H₂O₂ = 1:41,4.

Наблюдают бурное разложение перекиси водорода, сопровождающееся полным обесцвечиванием раствора через 33 сек.

Обесцвеченный раствор сушат методом распыления. Целевая композиция имеет степень окисления 33,63% (соотношение окиси серебра, металлического серебра и поли-N-винилпирролидона в мас.% 2,63:5,19:92,18).

Композиция хорошо растворима в воде. При хранении в закрытой посуде из темного стекла в течение 3 лет не наблюдается агрегации частиц, образования осадка, изменения цветности и биологической активности.

Композиция обладает высокой антимикробной активностью:
- МПК - минимальная подавляющая концентрация в отношении золотистого стафилококка (штамм 1501) составляет 0,01 мкг/мл (по серебру), что в 100 раз ниже, чем у повиаргола с МПК 1 мкг/мл;
- показатели острой токсичности - ЛД₅₀= 240 мг/кг и ЛД₁₀₀= 400 мг/кг (внутрибрюшинно, белые мыши) практически идентичны аналогичным характеристикам повиаргола - ЛД₅₀= 250 мг/кг, ЛД₁₀₀= 450 мг/кг.

Пример 2. Синтез ведут в условиях примера 1. Для синтеза используют поли-N-винилпирролидон (медицинский) с ММ 35000 и 0,4% водный раствор AgNO₃.

Концентрация реагентов в реакционной смеси в мас.%: ПВП 0,17; AgNO₃ 0,025; этанол 5,0.

В результате реализации стадии способа получают 2230 мл 0,186% раствора с соотношением Ag:ПВП = 8,5:91,5.

Выход по серебру 98,8%.

Полученный раствор концентрируют до 42 мл (~10%). К 10 мл 10%-го раствора при комнатной температуре добавляют 10 мл 5% водного раствора перекиси водорода, т.о. молярное отношение Ag:H₂O₂ = 1:18,6.

Полное обесцвечивание "раствора" металлического серебра происходит в течение 69 сек.

Выделенная сушкой целевая композиция имеет степень окисления 32,60% (соотношение окиси серебра, металлического серебра и ПВП в мас.% 2,83:5,85: 91,32).

Выход 4,14 гр., т.е. 99,8%.

МПК = 0,01 мкг/мл (стафилококк штамм 1501); ЛД₅₀= 150 мг/кг, ЛД₁₀₀= 250 мг/кг.

Примеры 3-8 выполнены в условиях примера 1 и 2. Все данные сведены в таблицу.

Анализ примеров конкретного выполнения показывает, прежде всего, что цель изобретения достигнута:
1. Высокодисперсное поверхностно окисленное металлическое серебро, стабилизированное ПВП, в водном растворе сохраняет агрегативную устойчивость в течение не менее 3 лет. При этом не наблюдают образования осадка и появления цветности.

2. Полученные композиции, содержащие дисперсию на основе серебра, образуют бесцветные водные растворы.

3. Такие композиции в водных растворах сохраняют высокую антимикробную активность в течение 3 лет и являются в 10-100 раз более сильными бактерицидными средствами, чем высокодисперсные частицы металлического серебра, стабилизированные ПВП в условиях способа-прототипа, при сравнимом содержании серебра в растворах.

Анализ примеров также показывает:
1. Перекись водорода, взятая в широком интервале концентраций от молярного соотношения Ag:H₂O₂ = 5:1 до 1:41,4, обеспечивает окисление только поверхностного слоя микрочастиц. При этом степень окисления изменяется в очень узких интервалах 32,60 - 34,45%.

2. Показано, что в условиях заявленного способа ПВП находящийся полимер в реакционном растворе не подвергается окислению и деструкции: полимер с помощью гель-фильтрации на силикагеле отделяется количественно с сохранением исходных молекулярно-массовых и спектральных характеристик.

3. Полученная впервые композиция обладает существенно более высокой удельной биологической активностью по сравнению с веществом-прототипом.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для повышения эффективности терапии гнойно-септических осложнений ран и ожогов. Водорастворимая серебросодержащая бактерицидная композиция содержит высокодисперсное металлическое серебро и поли-N-винилпирролидона. Получают композицию при взаимодействии 2-5%-ного водного раствора, этилового спирта с водным раствором нитрата, серебра, в присутствии поливинилпирролидона, при 65-75^oС в темноте в инертной атмосфере, получая высокодисперсное металлическое серебро, стабилизированное полимером. К водному раствору дисперсии серебра с содержанием металла 0,01-1,0 мас.% добавляют 0,05-10,0%-ный водный раствор перекиси водорода и ведут реакцию до полного обесцвечивания реакционной массы. После сушки выделяют композицию. Композиция бесцветна, обладает высокой агрегатной устойчивостью и высокой антимикробной активностью. 2 с.п. ф-лы, 1 табл.

1. Водорастворимая серебросодержащая бактерицидная композиция на основе высокодисперсного металлического серебра и полимера стабилизатора поли-N-винилпирролидона, отличающаяся тем, что композиция в качестве высокодисперсного металлического серебра содержит поверхностно-окисленное серебро со степенью окисления 32,60 - 34, 45% при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Высокодисперсное поверхностно-окисленное металлическое серебро - 7,50 - 8,50
Поли-N-винилпирролидон с ММ (8 - 35) 10³ Дв - 91,50 - 92,50
2. Способ получения водорастворимой серебросодержащей бактерицидной композиции взаимодействием водно-спиртового раствора поли-N-винилпирролидона с водным раствором нитрата натрия при 65 - 75^oC в темноте в инертной атмосфере, отличающийся тем, что в качестве водно-спиртового раствора берут 2 - 5%-ный раствор этилового спирта, а к полученной серебросодержащей композиции с содержанием металлического серебра 0,01 - 1,0 мас.% добавляют 0,05 - 10,0%-ный водный раствор перекиси водорода и ведут реакцию до полного обесцвечивания реакционной смеси.