ВОДОРАСТВОРИМАЯ БАКТЕРИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/79 A61K33/38 

Изобретение относится к водорастворимым композициям с бактерицидной активностью, содержащим высокодисперсное металлическое серебро, стабилизированное синтетическими высокомолекулярными соединениями.

Изобретение относится также к способу получения таких композиций.

Заявленное комплексное решение может найти использование для производства серебросодержащих бактерицидных средств, эффективных при лечении гнойно-септических осложнений ран, язв, пролежней, ожогов, бактериальных поражений слизистой глаз, полости рта, верхних путей и генитоуринарной системы.

Оба заявляемых объекта композиция и способ ее получения объединены единым общим творческим замыслом, направляемым на улучшение технологичности получения и достижению воспроизводимости свойств композиции.

Сокращения и термины, используемые в настоящем заявочном описании и их расшифровка:
ПВП поли-N-винилпирролидон-2 с общей формулой элементарного звена:

ММ среднечисленная молекулярная масса.

Известны коммерческие бактерицидные водорастворимые лекарственные препараты протаргол и колларгол, представляющие собой серебросодержащие коллоидные композиции, стабилизированные защитными высокомолекулярными соединениями белковой природы неизвестной химической структуры:
протаргол содержит 7,5-8,0% коллоидной окиси серебра,
колларгол содержит 70,0% коллоидного металлического серебра.

Известный способ получения протаргола реализуется следующими технологическими операциями:
1. Набухшую желатину промывают водой до отсутствия реакции на ион хлора и гидролизуют в воде при 1,5-2 атм при 130^oC до получения жидкого раствора желатозы.

2. Раствор желатозы упаривают до плотности 1,06 г/см³ и обрабатывают 16-20 мас.-ным раствором NaOH при 80-85^oC до прекращения выделения аммиака.

3. Затем водный раствор упаривают до плотности 1,12 г/см³ и фильтруют.

4. К охлажденному фильтрату добавляют при перемешивании водный раствор нитрата серебра и при 65-70^oC получают коллоидную окись серебра, стабиллизированную гидролизатором желатозы.

5. Водный раствор сушат.

Общая продолжительность синтеза составляет 140-160 ч. Безвозвратные потери серебра 1% возвратные отходы серебра 4% Продукт получают в виде коричнево-желтого или коричневого порошка.

Известный способ получения колларгола включает следующие операции:
1. К казеину, загруженному в воду, прибавляют 20%-ный водный раствор едкого натра и нагревают до образования гидролизата казеина.

2. К водному раствору нитрата серебра прибавляют 20%-ный водный раствор едкого натра до количественного выделения осадка окиси серебра.

3. К окиси серебра прибавляют раствор гидролизата казеина и нагревают при перемешивании.

4. Окись серебра осаждают 7%-ным водным раствором серной кислоты, промывают водой, пептизируют 20% -ным водным раствором едкого натра, упаривают раствор до плотности 1,3 г/см³ и отделяют осадок колларгола.

Конечный продукт после сушки и грануляции имеет вид зеленовато- или синеваточерных пластинок с металлическим блеском. Общая длительность процесса составляет 280 ч, безвозвратные потери серебра 2,8%
Главным недостатком известного способа получения препарата коллоидного серебра является низкая технологичность и сложность получения целевого продукта с воспроизводимыми свойствами из-за непостоянства состава и неоднородности исходного белкового сырья и продуктов его гидролиза.

Кроме того, наличие следов ионного серебра и иных соединений серебра придает препаратам токсичность, а присутствие белкового стабилизатора может инициировать аллергические реакции.

Целью изобретения является создание высокоэффективного бактерицидного средства на основе высокодисперсного металлического серебра, характеризующегося пониженной токсичностью и аллергенностью, а также воспроизводимостью физико-химических характеристик.

Эта задача решалась композицией, содержащей нижеперечисленные ингредиенты в следующих массовых соотношениях:
Поли-N-винилпирролидон-2 с ММ 8•10³-16,3•10⁵ 1
Высокодисперсное металлическое серебро 0,01-2,33
Задача решалась также способом получения указанной композиции, который реализовался совокупностью следующих существенных признаков:
1. К водно-спиртовому раствору поли-N-винилпирролидона-2 при 65-75^oC добавляют водный раствор нитрата серебра, процесс ведут при той же температуре до полного исчерпания ионного серебра при следующих концентрациях реагентов в воде, мас.

Поли-N-винилпирролидона-2 0,065-11,00
Нитрат серебра 0,25-29,73
Этиловый спирт 5,0-38,6
Вода Остальное до 100
2. Взаимодействие ведут в темноте.

3. Взаимодействие ведут в атмосфере инертного газа.

4. ММ поли-N-винилпирролидона-2 8•10³-16,3•10⁵.

Состав заявленной композиции подтвержден стандартным километрическим методом. Контроль за исчерпанием ионного серебра в ходе взаимодействия проводили методом отбора проб реакционной смеси с использованием взаимодействия с 1% -ным раствором хлорида натрия. Размеры частиц металлического серебра, получаемых в соответствии с изобретением, оценивали по данным малоуглового рассечения рентгеновских лучей.

Анализ известного уровня науки и техники не позволил обнаружить каких-либо документов о бактерицидных композициях, содержащих высокодисперсное металлическое серебро, стабилизированное синтетическими полимерами, в частности поли-N-винилпирролидоном-2.

Таким образом можно утверждать о том, что заявленное комплексное решение является новым как по первому, так и по второму независимым пунктам формулы изобретения
Из известности препаратов колларгол и протаргол, в которых стабилизаторами коллоидных серебросодержащих частиц являются гидролизаты природных белков желатины и казеина, не вытекает полностью возможность использования поли-N-винилпирролидона-2 в качестве стабилизатора.

Тем более, что из исследованного ряда синтетических водорасторимых полимеров эффективным оказался только поли-N-винилпирролидон-2, а такой полимер, как поливиниловый спирт, эффекта не давал.

Кроме того, как нами было впервые обнаружено, поли-N-винилпирроолидон-2 выступает в заявленном способе не только как стабилизатор коллоидного серебра, но и как реагент, участвующий в восстановлении за счет своих концевых альдегидных групп. При этом, как показал эксперимент, ионное серебро дополнительно восстанавливается до молекулярного действия этилового спирта на ионы серебра, координированные с поли-N-поливинилпирролидоном-2. В отсутствии последнего нитрат серебра не реагирует с этанолом. Таким образом, можно утверждать, что заявленное комплексное решение соответствует по обоим независимым пунктам формулы изобретения требованию "изобретательский уровень".

Используемый синтетический поли-N-поливинилпирролидон-2 применяется в медицине в качестве плазмозаменителя (препарат "Гемодез", фармакопейная статья ФС 42-1194-78).

Антимикробная активность препаратов известных и заявленного оценивалась методом серийных разведений в мясо-пептонном агаре при pH 7,2-7,4.

В качестве тест-культур использовали 25 штаммов патогенных микроорганизмов.

Сравнение антимикробных свойств известных препаратов и заявленного показало, что эти препараты обладают одинаковой активностью и спектром действия. При этом обнаружено, что увеличение содержания коллоидного серебра в заявленном препарате не приводит к пропорциональному росту бактерицидной активности, а даже снижает ее. Оптимум эффективности наблюдается у композиций с содержанием коллоидного серебра 7-8% Острую токсичность определяли при внутрибрюшинном введении животным.

Отличительными признаками заявленной композиции являются оба существенных признака, характеризующих эту композицию. Отличительными признаками способа получения композиции является 1 и 4, известные признаки 2 и 3 характеризуют условия проведения процесса (в темноте, в атмосфере инертного газа).

Для лучшего понимания сущности заявленного изобретения и подтверждения его промышленной применимости приводим примеры его конкретной реализации.

Пример 1.

В защищенной от света стеклянный реакционный аппарат, снабженный мешалкой, капельной воронкой и барботером для продувки инертным газом, загружают 200 г поли-N-поливинилпирролидона-2 с М 12600, добавляют при перемешивании смесь 1000 мл воды и 300 мл этанола (19%-ный раствор этанола). Полученный 14%-ный раствор поли-N-винилпирролидона-2 нагревают в течение 10 мин до 75^oC и при этой температуре добавляют при перемешивании раствор 27,39 г нитрата серебра (х. ч.) в 500 мл воды (5,2 мас.). Реакционную смесь, содержащую 12% этанола, 10% поли-N-винил-пирролидона-2 и 1,4% нитрата серебра, перемешивают при той же температуре в течение 60 мин. Водно-спиртовой раствор сушат на распылительной сушилке. Выход целевого продукта 217,2 г (99,9%), содержание серебра 7,94%
Пример 2. В условиях примера 1 используют поли-N-винилпирролидон-2 с М 8000, в реакционную смесь вводят 5% этанола. Процесс восстановления ведут при 65^oC в течение 45 мин. После сушки получают 217,2 г (99,9%) целевого порошкообразного продукта, содержащего 7,87% серебра.

Пример 3.

В условиях примера 1 при использовании поли-N-винилпирролидона-2 с М 35000 реакцию проводят в течение 4 ч при 65^oC. Выход сухого продукта 99,8% при содержании серебра 7,67%
Пример 4. В условиях примера 1 0,6 г поли-N-винилпирролидона-2 с ММ 16,3•10⁵ растворяют в смеси 545 мл воды и 455 мл этанола (40% раствор этанола). К полученному 0,66% раствору поли-N-винилпирролидона-2 при 65^oC в течение 20 мин добавляют порциями раствор 0,236 г нитрата серебра в 25 мл воды (1% -ный раствор). Реакционную массу, содержащую 38,6% этанола, 0,0645% поли-N-винилпирролидона и 0,025% нитрата серебра, перемешивают при 65^oC 15 ч. Выход сухого продукта 99,75% содержание серебра 19,92%
Пример 5.

В условиях примера 1 к раствору поли-N-винилпирролидона-2 добавляют раствор 3,18 г нитрата серебра в 58 мл воды. Реакционную смесь, содержащую 13,35% поли-N-винилпирролидона-2, 15,8% этанола и 0,21% нитрата серебра, нагревают при 75^oC в течение 1 ч. После сушки выход целевого продукта 99,9% при содержании серебра 1,0%
Пример 6
В условиях примера 1 к 200 г поли-N-винилпирролидона-2 с М 8000 добавляют смесь 1000 мл воды и 300 мл этанола, а затем прибавляют 734,9 г нитрата серебра, растворенного в 1500 мл воды. Реакционную смесь, содержащую 8,09% поли-N-винилпирролидона-2, 9,58% этанола и 29,73% нитрата серебра, нагревают при 75^oC с перемешиванием в течение 3,5 ч. После сушки выход целевого продукта 99,8% с содержанием серебра 70,0%
Примеры 7-9 выполнены в условиях примера 1. Все данные по примерам 1-9 представлены в таблице.

Заявленные интервальные параметры имеют следующие обоснования:
1. Последовательное изменение отношения ПВП:Ag с 1 0,075-0,085 до 1 0,07 и далее до 1 0,01 вызывает необходимость увеличения минимальной бактерицидной концентрации соответственно с 0,62 до 1,2 и 5,0 мкг/мл.

Снижение концентрации ПВП до 0,05% и концентрации AgNO₃ до 0,02% сопровождается замедлением процесса восстановления до 25 ч и формированием крупных частиц серебра.

3. Увеличение концентрации ПВП до 14,5-15% значительно увеличивает вязкость раствора, что сопровождается увеличением потерь до 5% при сушке продукта.

4. Увеличение концентрации нитрата серебра до 32-35% приводит к ускоренному росту зародышей металлического серебра, образованию "серебряного зеркала" и к повышенным потерям серебра.

5. Снижение концентрации этилового спирта до 2-3% приводит к существенному замедлению реакции восстановления и к наличию в конечном продукте следов ионного серебра.

6. Повышение концентрации этилового спирта до 40-45% ухудшает санитарно-гигиенические условия производства и сопровождается повышенными потерями серебра из-за реакции "серебряного зеркала".

7. Снижение ММ ПВП до (4-5)•10³ приводит к повышению токсичности конечного продукта.

8. Увеличение ММ ПВП до 2,5•10⁶ влечет за собой резкое нарастание вязкости и ухудшение растворимости сухой целевой композиции в воде.

9. Снижение температуры реакции до 50-55^oC замедляет процесс, а повышение до 80-85^oC ведет к значительным потерям серебра из-за протекания реакции "серебряного зеркала".

Снижение содержания серебра в целевой композиции до 1% (пример 5), т.е. в 20 раз по сравнению с композицией по примеру 4, приводит к снижению антимикробной активности лишь в 2 раза, однако токсичность такой композиции снижается на порядок.

Композиции, полученные в идентичных условиях (примеры 1, 2, 3, 7), характеризуются высокой воспроизводимостью физико-химических свойств, таких как содержание серебра, низкие (около 0,01%) потери серебра в ходе синтеза, отсутствие посторонних соединений серебра, узкое распределение частиц серебра по размерам с высокой долей (60-70%) ультрадисперсных частиц с радиусами и стабильностью показателей антимикробной активности и токсичности.

Использование: изобретение относится к водорастворимым бактерицидным композициям, содержащим высокодисперсное металлическое серебро, стабилизированное защитным высокомолекулярным соединением. Изобретение относится также к способу получения этих композиций. Решение может быть использовано при производстве высокоэффективных препаратов для медицины и ветеринарии. Цель - создание высокоэффективного бактерицидного средства, характеризующегося пониженной токсичностью и аллергенностью, а также воспроизводимостью физико-химических характеристик. Сущность изобретения: предложена композиция, содержащая следующие ингредиенты, мас. ч. : поли-N-винилпирролидон-2 с ММ 8•10³-1,63•10⁶ 1; высокодисперсное металлическое серебро 0,01-2,33. Предложен также способ получения таких композиций, который реализуется взаимодействием нитрата серебра с водно-спиртовым раствором поли-N-винилпирродидона-2 при следующих концентрациях ингредиентов, мас.%: поли-N-винилпирролидон-2 0,065-11,00; нитрат серебра 0,25-29,73; этиловый спирт 5,0-38,6; вода остальное до 100. Взаимодействие ведут в темноте при 65-75^oC в атмосфере инертного газа. Положительный эффект: в 20-280 раз сокращается продолжительность процесса, в 20-100 раз снижаются потери серебра, токсичность высокоэффективного препарата в 4-6 раз ниже по сравнению с известными коммерческими коллоидными препаратами серебра. Композиция хранится при комнатной температуре без изменений. При добавлении воды диспергируется. 2 с.п. ф-лы, 1 табл.

1. Водорастворимая бактерицидная композиция, содержащая высокодисперсное металлическое серебро, стабилизированное защитным полимером, отличающаяся тем, что она содержит в качестве защитного полимера поли-N-винилпирролидон-2 с мол.м. 8 • 10³ 1,63 • 10⁶ при соотношении, мас.ч.

Поли-N-винилпирролидон-2 1
Высокодисперсное металлическое серебро 0,01 2,33
2. Способ получения водорастворимой бактерицидной композиции, содержащей высокодисперсное металлическое серебро, стабилизированное защитным полимером, путем восстановления ионного серебра в водных растворах при нагревании с последующей сушкой, отличающийся тем, что восстановление ионного серебра ведут в атмосфере инертного газа при взаимодействии 0,025 29,73 мас. раствора нитрата серебра с 5,0 38,6 мас. водным раствором этилового спирта, содержащим 0,065 11,0 мас. поли-N-винилпирролидона-2, при этом реакцию проводят в темноте с нагреванием до 65 75^oС.