Система визуализации и способ получения систем визуализации на основе наночастиц и их применение для повышения эффективности радиологических методов исследования злокачественных новообразований Российский патент 2024 года по МПК A61K49/04 A61K49/06 A61K49/18 B82Y5/00 B82Y40/00 

Заявляемое изобретение относится к области наномедицины, а именно к способу синтеза наночастиц, и их использованию в области диагностики злокачественных новообразований, а именно в радиологических методах исследования (компьютерная томография, рентгенография), а также интраоперационной визуализации при проведении хирургических вмешательств по устранению патологических состояний у млекопитающих с использованием указанных наночастиц.

В настоящее время в целях диагностики злокачественных новообразований (Далее – ЗНО) широко используются радиологические методы диагностики (магнитно-резонансная и компьютерная томография, однофотонная и позитронная эмиссионная томография и др.), которые за счет высокой чувствительности могут быть использованы для раннего выявления заболеваний и патологических процессов [Breaking the depth dependence by nanotechnology-enhanced x-ray-excited deep cancer theranostics / W. Fan, W. Tang, J. Lau, Z. Shen, J. Xie, J. Shi, X. Chen, // Advanced Materials. – 2019. – Vol. 31. – P. 1806381. – URL : https://doi.org/10.1002/adma.201806381]; [Radiosynthesis and biodistribution studies of [⁶²Zn/⁶⁴Cu]–plerixafor complex as a novel in vivo PET generator for chemokine receptor imaging / A. Aghanejad, A.R. Jalilian, Y. Fazaeli, D. Beiki, B. Fateh, A. Khalaj, // J Radioanal Nucl Chem. – 2014. – 299. – P. 1635-1644. – URL : https://doi.org/10.1007/s10967-013-2822-2].

Для ослабления рентгеновского излучения в качестве контрастных агентов для повышения разрешающей способности радиологических методов диагностики преимущественно используются агенты на основе тяжелых элементов, таких как лантаноиды цезия (Ce), гадолиния (Gd), тербия (Tb), диспрозия (Dy), иттербия (Yb) и лютеция (Lu).; галогеновый йод (I); щелочноземельный металл барий (Ba); актинид тория (Th); металлы свинец (Pb), висмут (Bi), золото (Au), вольфрам (W), тантал (Ta) и рений (Re) [Biomedical Imaging: Principles, Technologies, Clinical Aspects, Contrast Agents, Limitations and Future Trends in Nanomedicines / J. Wallyn, N. Anton, S. Akram, T.F. Vandamme // Pharm Res. – 2019. – Vol. 36. – P. 78. – URL : https://doi.org/10.1007/s11095-019-2608-5]; [Evaluation of X-ray tomography contrast agents: A review of production, protocols, and biological applications / M.M. Koç, N. Aslan, A.P. Kao, A.H. Barber // Microsc Res Tech. – 2019. – Vol. 82. – P. 812-848. – URL : https://doi.org/10.1002/jemt.23225].

Контрастные вещества на основе наночастиц являются перспективной альтернативой традиционным контрастным соединениям [D. Luo, X. Wang, C. Burda, J.P. Basilion, Recent Development of Gold Nanoparticles as Contrast Agents for Cancer Diagnosis, Cancers (Basel). 13 (2021) 1825. – URL : https://doi.org/10.3390/cancers13081825]; [N. Aslan, B. Ceylan, M.M. Koç, F. Findik, Metallic nanoparticles as X-Ray computed tomography (CT) contrast agents: A review, J Mol Struct. 1219 (2020) 128599. https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2020.128599]. Наночастицы размером менее 100 нм могут успешно проникать в опухолевые ткани и оставаться там от нескольких дней до нескольких месяцев [Enhanced Primary Tumor Penetration Facilitates Nanoparticle Draining into Lymph Nodes after Systemic Injection for Tumor Metastasis Inhibition / J. Liu, H.-J. Li, Y.-L. Luo, C.-F. Xu, X.-J. Du, J.-Z. Du, J. Wang // ACS Nano. – 2019. – 13. – P. 8648-8658. – URL :https://doi.org/10.1021/acsnano.9b03472].

Композиции на основе наночастиц препятствуют токсическому воздействию контрастирующего вещества на здоровые ткани. Однако, существующие металлические наночастицы, такие как оксид железа или золота, требуют применения сложных, длительных методик синтеза, дорогостоящих материалов и сложного производственного процесса. При этом, несмотря на их биологическую инертность, они не способны к деградации и остаются в организме от месяцев до нескольких лет [Layer-by-layer nanoparticles for systemic codelivery of an anticancer drug and sirna for potential triple-negative breast cancer treatment / Z.J. Deng, S.W. Morton, E. Ben-Akiva, E.C. Dreaden, K.E. Shopsowitz, P.T. Hammond, // ACS Nano. – 2013. – Vol. 7. – P. 9571-9584. – URL: https://doi.org/10.1021/nn4047925]; [Characterization of gold nanorods in vivo by integrated analytical techniques: their uptake, retention, and chemical forms / L. Wang, Y.-F. Li, L. Zhou, Y. Liu, L. Meng, K. Zhang, X. Wu, L. Zhang, B. Li, C. Chen, // Anal Bioanal Chem. – 2010. – Vol. 396. – P. 1105–1114. – URL: https://doi.org/10.1007/s00216-009-3302-y]; [Clearance pathways and tumor targeting of imaging nanoparticles / M. Yu, J. Zheng // ACS Nano. – 2015. – 9. – P. 6655-6674. – URL: https://doi.org/10.1021/acsnano.5b01320].

К наночастицам предъявляются требования не только с точки зрения эффективности контрастирования, но и с точки зрения времени нахождения в организме, которого было бы достаточно для визуализации и проведения хирургической операции, без оказания при этом продолжительного токсического воздействия. Известны наноразмерные частицы, которые могут соответствовать предъявляемым требованиям, не обладают выраженным токсикологическим эффектом, тем не менее, сами по себе они не способны контрастировать и используются только в качестве платформы для доставки контрастных соединений [KR10-1795588, опубл. 08.11.2017]; [CN109082569, опубл. 21.02.2020].

В патенте № KR10-1795588 наночастицы карбоната кальция вводили контрастирующие парамагнитные наночастицы (Gd₂O₃), а в патенте № CN109082569 контрастирование достигается объединением частиц диоксида кремния с частицами оксида железа в суспензию магния. Возникает огромная проблема по инкапсуляции такого вида соединений в структуры наночастиц. Необходимо создавать сложные высокомолекулярные комплексы, что существенно усложняет технологию получения таких наночастиц и уменьшает ее результативность.

Существует несколько патентов, имеющих отношение к способу получения контрастирующих агентов на основе наночастиц. В частности, в патенте [RU2761827, опубл. 13.12.2021] описаны наноразмерные частицы на основе оксида железа для визуализации метастазов ЗНО. Указанные частицы также обладают биосовместимостью, безопасностью, однако не способны к деградации и выведению из организма. Наночастицы карбоната бария, в отличие от предлагаемых в патенте RU2761827, не требуют использования дополнительных добавок, увеличивающих контрастирование, а также увеличивающих сосудистую проницаемость.

В патенте [CN107117640, опубл. 03.05.2019] заявлен способ получения наноразмерных частиц карбоната бария, с использованием карбоната натрия Na₂CO₃ и дихлорида бария BaCl₂. В процессе синтеза получают функционализированный эритроцит, затем функционализированный эритроцит измельчают для отделения наночастиц карбоната бария. На выходе получают нетоксичные, не образующие агрегаты наноразмерные носители. В отличие от описанных наноносителей, получаемых с помощью биологического метода с использованием эритроцитарных биореакторов, предлагается менее трудоемкий, не требующий биологических субстанций, химический метод получения частиц, применимых для радиологической визуализации злокачественных новообразований. В другом случае запатентован способ создания фотохимического катализатора с использованием технологии нанесения наночастиц титана на поверхность наночастиц титаната бария, обладающий химически стабильными характеристиками [CN107442097, опубл. 08.09.2020]. Наночастицы на основе соли бария в данном фотокатализаторе безопасны и нетоксичны. Однако, преимущество способа получения композитного соединения из наночастиц ограничивается улучшением эффективности фотохимического катализа, в сравнении с предлагаемыми наноразмерными частицами, показавшими свою эффективность в качестве контрастных агентов для визуализации ЗНО.

В патенте [EP2791254, опубл. 03.08.2016] раскрыто получение фармацевтической композиции с наноразмерными частицами на основе кремния для целей диагностической визуализации in vivo и адресной доставки биологически активных соединений. Полученные наночастицы биосовместимы, реакционноспособны, агрегативно устойчивы, доступны для функционализации. Частицы временно накапливались в областях тела с развитой лимфатической системой. Однако, показано их выведение через почки и мочевой пузырь через 1 час после введения, чего не происходит с наноразмерными частицами карбоната бария для визуализации ЗНО. Времени их удержания в опухолевом очаге недостаточно для визуализации и проведения хирургической операции по удалению новообразования. Из патента [US20210138088, опубл. 13.05.2021] известны наночастицы на основе оксида висмута, которые характеризуются биодеградируемостью и биосовместимостью in vivo и недостаточным поглощением рентгеновского излучения, а следовательно, коротким временем контрастирования.

В основе известных на сегодняшний день йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов лежат производные трийодбензола. Этот класс соединений является безопасным в малых количествах, биологически инертным, не метаболизирующимся в организме. Однако, препараты на основе йода не рекомендуется применять при заболеваниях щитовидной железы, печеночной и/или почечной недостаточности, сахарном диабете [Side effects of radiographic contrast media: pathogenesis, risk factors, and prevention / M. Andreucci, R. Solomon, A. Tasanarong, // Biomed Res Int. – 2014. – P. 1-20. – URL : https://doi.org/10.1155/2014/741018]; [Contrast-medium-induced nephropathy: is there a new consensus? A review of published guidelines / H.S. Thomsen, S.K. Morcos // Eur Radiol. – 2006. – Vol. 16. – P. 1835-1840. – URL : https://doi.org/10.1007/s00330-006-0223-4].

Наночастицы на основе карбоната бария в свою очередь безопасны в больших количествах с экспериментально доказанной безопасной дозировкой 10 мл раствора частиц на 1 кг массы тела. В [CN108478812, опубл. 08.06.2021], описываются йодсодержащие контрастирующие агенты, обладающие токсичностью, из-за которой такие агенты используются в составе наноразмерных частиц. Более того, большинство контрастных веществ на основе йода не были признаны биоразлагаемыми и безвредными для окружающей среды [Investigations into the environmental fate and effects of iopromide (ultravist), a widely used iodinated X-ray contrast medium / T. Steger-Hartmann, R. Länge, H. Schweinfurth, M. Tschampel, I. Rehmann, // Water Res. – 2002. – Vol. 36. – P. 266-274. – URL : https://doi.org/10.1016/S0043-1354(01)00241-X]; [Biodegradation of the iodinated X-ray contrast media diatrizoate and iopromide / W. Kalsch // Science of the total environment. – 1999. – Vol. 225. – P. 143-153. – URL : https://doi.org/10.1016/S0048-9697(98)00340-4]. Предлагаемые в данной заявке наноструктурные контрастирующие агенты не обладают токсичностью, что было показано в экспериментах in vitro и in vivo (Фигура 4).

Наиболее близкой к заявленному изобретению является описанная в патентной заявке [WO2008/084028, опубл.17.07.2008] методика получения контрастных агентов на основе наноструктурированных частиц, содержащих ионы бария (Ba²⁺), которые являются нетоксичными и безопасными, способны эффективно контрастировать in vivo при визуализации c помощью компьютерной томографии. Указанная методика использует в качестве среды для проведения химической реакции метанол, который является наиболее токсичным соединением и требует проведения дополнительных стадий отмывки для его выведения из суспензии получаемых частиц. Заявляемое изобретение отличается от ближайшего аналога тем, что использует в качестве реакционной растворителей при синтезе наночастиц используются химически и биологически инертные среды. Такие среды являются безопасными и нетоксичными.

Также заявляемое изобретение отличается от ближайшего аналога следующими характеристиками:

1. Варьирования размера и формы получаемых с использованием заявленного метода синтеза наноструктур, что повышает устойчивость размера наночастиц ведет к достаточному концентрированию агента для визуализации опухолевого очага и дальнейшей терапии.

2. Протокол синтеза, который включает в себя четыре основных этапа: 1) получение исходных растворов, 2) перемешивание, 3) отмывка, 4) лиофилизация. Такой способ синтеза не занимает длительного времени, а также не требует использования сложных органических молекул, что значительно упрощает и удешевляет способ получения конечной композиции;

3. Возможность включения дополнительных диагностических и/или терапевтических агентов на стадии синтеза наночастиц, для тераностического использования полученной композиции.

4. Полученный материал характеризуется высоким коэффициентом ослабления рентгеновского излучения за счет количества ионов бария (Ba²⁺) в структуре формируемых наночастиц.

5. Полученный материал обладает высокой агрегативной устойчивостью в биологических средах, а также потенциально оптимальными показателями фармакокинетики и фармакодинамики для контрастной визуализации ЗНО.

6. Контролируемое на этапе синтеза время биодеградации указанных частиц в биологических средах.

Технической проблемой является:

Создание способов получения систем визуализации на основе наночастиц для достижения оптимальных с точки зрения медицинского применения с размерами менее 100 нм, обладающих высокой агрегативной и седиментационной устойчивостью в различных биологических средах, биологической инертностью и биодеградируемостью. Повышение эффективности радиологических исследований посредством использования систем визуализации на основе наноструктурированных частиц для радиологических методов исследования в целях биомедицинского применения.

Техническим результатом данного изобретения является получение детальной информации о морфологии и местоположении новообразования, увеличение возможности продолжительности диагностического исследования, что позволяет снизить возможные осложнения, возникающие во время проведения операций, а также повысить эффективность всего цикла лечения за счет повышения эффективности радиологических исследований посредством использования заявляемой системы визуализации на основе наноструктурированных частиц для радиологических методов исследования в целях биомедицинского применения, созданных с помощью заявляемого способа получения систем визуализации на основе наночастиц с размерами менее 100 нм, обладающих высокой агрегативной и седиментационной устойчивостью в различных биологических средах, биологической инертностью и биодеградируемостью.

Объектами настоящего изобретения являются системы визуализации на основе наночастиц, отличающиеся сферической морфологией для распределения в кровяном русле и внутри тканей органов, высокой агрегативной устойчивостью в биологических средах (стабильны в течение 1 мес.), хорошей биосовместимостью (способны удерживаться на несколько порядков дольше в необходимой очаговой зоне по сравнению с коммерчески доступными аналогами), оптимальными фармакокинетическими параметрами и физико-химическими характеристиками, что позволяет обеспечить локальное воздействие на опухолевые очаги, а также улучшенной способностью ослаблять рентгеновские лучи, способ получения, который отличается быстрым получением наночастиц (3 часа), простотой технологического процесса и низкой себестоимостью и применение полученных систем визуализации для повышения эффективности радиологических методов исследования злокачественных новообразований.

Указанные наночастицы обладают оптимальными с точки зрения диагностики ЗНО контрастирующими свойствами (коэффициент ослабления рентгеновского излучения в 2 раза), низкой скоростью выведения из организма (1-7 дней), что позволяет обеспечить необходимый визуализационный эффект при однократном введении, низким уровнем токсичности (<5%), биодеградируемостью и биосовместимостью in vivo, высокой агрегативной устойчивостью, диспергируемостью и стабильностью в биологических средах (изменение гидродинамического диаметра в течение 24 часов находится в пределах 10%). Технически простой и экономически рентабельный синтез обеспечивает достижение контролируемого размеров и морфологии наночастиц, может быть автоматизирован и эффективно масштабирован в промышленных масштабах.

Исследования на ослабление рентгеновского излучения демонстрируют, что наночастицы имеют более высокие значения коэффициента ослабления рентгеновского излучения в сравнении с коммерчески доступными рентгеноконтрастными препаратами, использующимися в клинической практике. Такие наночастицы обладают лучшими контрастирующими свойствами в основных органных системах организма и внутри солидных ЗНО в сравнении с уступающими по характеристикам контрастирующими агентами и могут быть применены в диагностике ЗНО с помощью радиологических методов исследования.

Результаты сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) и трансмиссионной электронной микроскопии (ТЭМ).

Результаты электронной микроскопии демонстрируют морфологию и распределение наночастиц карбоната бария, представленное на Фигуре 1. Морфология частиц - сферическая, размер наночастиц лежит в диапазоне до 100 нм.

Результаты энергодисперсионного анализа.

Результаты энергодисперсионного анализа приведены на Фигуре 2, которые подтверждают наличие элементов бария, углерода и кислорода в структуре наночастиц.

Результаты анализа характеристик ослабления рентгеновского излучения in vitro.

Результат испытаний характеристик ослабления рентгеновских лучей in vitro подтверждает, что наночастицы карбоната бария демонстрируют аналогичный коэффициент ослабления рентгеновских лучей по сравнению с традиционным контрастным агентом йогексолом., представлено на Фигуре 3.

Результаты теста на цитотоксичность.

Результат теста на цитотоксичность показывает, что наночастицы карбоната бария проявляют лучшую биосовместимость с клеточными культурами по сравнению с традиционным контрастным агентом йогексолом, представлено на Фигуре 4.

Результаты теста КТ и рентгенографии in vivo.

Результаты исследования контрастного теста КТ и рентгенографии in vivo показывают, что по сравнению с традиционным контрастным агентом йогексолом наночастицы карбоната бария проявляют равномерное по интенсивности контрастное действие внутри организма и при этом гораздо дольше остаются в необходимой области злокачественного новообразования, представлено на Фигуре 5.

На иллюстрациях дано:

На Фигуре 1 представлено изображение наночастиц бария, полученные с помощью СЭМ (1) и ТЭМ (2). Согласно изображениям, полученным с помощью, СЭМ и ТЭМ, наночастицы обладают сферической морфологией и не превышают 100 нм в диаметре.

На Фигуре 2 представлен энергодисперсионный анализ рентгеновских лучей, подтверждающий наличие элемента бария в структуре наночастиц.

На Фигуре 3 представлены изображения, полученные с помощью компьютерного томографа (3) и рентгеновского аппарата (4), демонстрирующие контрастирующие способности наночастиц (левая пробирка), йогексола (средняя пробирка) и воды (правая пробирка).

На Фигуре 4 представлен график жизнеспособности клеточной культуры фибробластов MEFNF 2 F/F под воздействием наночастиц (столбцы с вертикальными линиями) и йогексола (столбцы с горизонтальными линиями), полученные путем анализа изображений с конфокального лазерного сканирующего микроскопа.

На Фигуре 5 представлены изображения лабораторных животных, полученные с помощью рентгеновского аппарата (5) и компьютерного томографа (6) спустя час после интротумарольном введении наночастиц (левая мышь) и йогексола (правая мышь).

Заявляемое изобретение осуществляют следующим образом:

Этап 1. Синтезируют систему визуализации на основе наночастиц.

Этап 2. Осуществляют внутриопухолевое введение наночастиц в область ЗНО.

Этап 3. Воздействуют радиологическим излучением для проведения визуализации ЗНО.

Далее осуществление изобретения показано на конкретных примерах, что не должно восприниматься как ограничение в отношении созданного изобретения. Из уровня техники ясно, что могут быть разработаны дополнения и изменения, относительно раскрытого в представленных примерах в рамках настоящего изобретения.

Пример 1. Синтез наночастиц с включением солей бария.

Материалы: Полиакриловая кислота (Mw~240000, 25% v/w), безводный карбонат натрия (Na₂CO₃, MW = 105,99), дигидрат дихлорида бария (BaCl₂•2H₂O, MW = 249), трихлорид висмута (BiCl₃, MW = 315,34), нитрат висмута (Bi(NO₃)₃, MW = 394,99), сульфат гадолиния (Gd₂(SO₄)₃, MW = 602,69), нитрат гадолиния (Gd(NO₃)₃, MW = 334,26), 4-Йодбензиламин гидрохлорид (97%), очищенная вода с удельным сопротивлением выше 18,2 MΩ cm^-1 из трехступенчатой системы очистки Milli-Q Plus 185.

1. Получают раствор 0.1-1М полиакриловый кислоты в растворе этиленгликоля с соотношением этиленгликоль: вода = 2.5:1 путем перемешивания на магнитной мешалке на скорости 500-1000 об/мин в течение 5-20 минут.

2. Получают раствор 0.1-1М карбоната натрия в растворе этиленгликоля с соотношением этиленгликоль: вода = 2.5:1 путем перемешивания на магнитной мешалке на скорости 500-1000 об/мин в течение 5-20 минут.

3. Получают раствор 0.1-1М хлорида бария в растворе этиленгликоля с соотношением этиленгликоль: вода = 2.5:1 путем перемешивания на магнитной мешалке на скорости 500-1000 об/мин в течение 5-20 минут.

4. Приготовленный 0.1-1М раствор полиакриловой кислоты смешивают с приготовленным 0.1-1М раствором карбоната натрия и перемешивают в течение 0.5-1 часа.

5. В процессе перемешивания растворов полиакриловой кислоты и карбоната натрия рН раствора доводят до диапазона 3-5 с помощью 0.1-1М раствора соляной кислоты.

6. Приготовленный 0.1-1М раствор полиакриловой кислоты смешивают с приготовленным 0.1-1 М раствором хлорида бария и перемешивают в течение 0.5 - 1 часа.

7. В процессе перемешивания растворов полиакриловой кислоты и хлорида бария рН раствора доводят до диапазона 3-5 помощью 0.1 - 1 М раствора соляной кислоты.

8. Через 0.5-1 час полученный смешанный раствор полиакриловой кислоты/карбоната натрия добавляют в перемещающийся раствор полиакриловой кислоты/хлорида бария по каплям в течение 1-10 минут.

9. Конечный раствор перемешивают в течение 0.5-2 часов.

10. Полученные наночастицы карбоната бария проходят 2 - 5 циклов отмывки с помощью этанола: центрифугирования (10 - 20 минут, 8000 - 14000 об/мин), удаление над осадка, добавление этанола; 3 - 6 циклов отмывки с помощью дистиллированной воды: центрифугирования (10 - 20 минут, 8000 - 14000 об/мин), удаление над осадка, добавление воды.

11. Полученный осадок наночастиц карбоната бария (BaCO₃) лиофилизируют для дальнейшего использования в качестве системы визуализации.

Пример 2: Применение системы визуализации на основе наночастиц с включением солей бария.

Полученную суспензию наночастиц карбоната бария (BaCO₃) вводят через иглу интротумарально лабораторным животным, мышам Balb/c. Спустя час с помощью рентгеновского аппарата и компьютерного томографа визуализируют опухолевые очаги в лабораторных животных, см. Фигуру 5.

Группа изобретений относится к области наномедицины, в частности к способу получения композиции из наночастиц и применению такой композиции в области диагностики злокачественных новообразований. Способ получения композиции для использования в системах визуализации при радиологических методах исследования включает синтез наночастиц карбоната бария, при этом сначала получают следующие растворы: полиакриловый кислоты в растворе этиленгликоля; карбоната натрия в растворе этиленгликоля; хлорида бария в растворе этиленгликоля. Смешивают раствор полиакриловой кислоты с раствором карбоната натрия, перемешивают, доводя при этом рН раствора до 3-5; смешивают раствор полиакриловой кислоты с раствором хлорида бария и перемешивают, доводя при этом рН раствора до 3-5. Смешанный раствор полиакриловой кислоты/карбоната натрия добавляют в перемешивающийся раствор полиакриловой кислоты/хлорида бария по каплям в течение 1-10 минут, конечный раствор перемешивают в течение 0,5-2 часов, после чего проводят отмывку полученных наночастиц карбоната бария: 2-5 циклов отмывки с помощью этанола и 3-6 циклов отмывки с помощью дистиллированной воды. Полученный осадок наночастиц карбоната бария (BaCO₃) лиофилизируют с получением композиции. Композиция, полученная указанным выше способом, содержит наночастицы карбоната бария, которые представляют собой биодеградируемые/биосовместимые наночастицы сферической формы, максимальный размер которых составляет 100 нм. Применение композиции для визуализации злокачественных новообразований в радиологических методах исследования осуществляют путем введения в злокачественные новообразования эффективного количества наночастиц. Технический результат состоит в получении агентов, обеспечивающих контрастное усиление при радиологических методах исследования, на основе наночастиц, которые имеют сферическую морфологию для распределения в кровяном русле и внутри тканей органов, высокую агрегативную устойчивость в биологических средах, хорошую биосовместимость, оптимальные фармакокинетические параметры и физико-химические характеристики, а также улучшенную способность ослаблять рентгеновские лучи в сравнении с коммерчески доступными рентгеноконтрастными препаратами, использующимися в клинической практике. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 пр., 5 ил.

1. Способ получения композиции для использования в системах визуализации при радиологических методах исследования на основе наночастиц, содержащих соли бария, в котором сначала получают раствор 0,1-1 М полиакриловый кислоты в растворе этиленгликоля с соотношением этиленгликоль-вода: 2,5:1 путем перемешивания на магнитной мешалке в течение 5-20 минут; получают раствор 0,1-1 М карбоната натрия в растворе этиленгликоля с соотношением этиленгликоль-вода: 2,5:1 путем перемешивания на магнитной мешалке в течение 5-20 минут; получают раствор 0,1-1 М хлорида бария в растворе этиленгликоля с соотношением этиленгликоль-вода: 2,5:1 путем перемешивания на магнитной мешалке в течение 5-20 минут; затем приготовленный 0,1-1 М раствор полиакриловой кислоты смешивают с приготовленным 0,1-1 М раствором карбоната натрия и перемешивают в течение 0,5-1 часа, в процессе перемешивания растворов полиакриловой кислоты и карбоната натрия рН раствора доводят до диапазона 3-5 с помощью 0,1-1 М раствора соляной кислоты, далее приготовленный 0,1-1 М раствор полиакриловой кислоты смешивают с приготовленным 0,1-1 М раствором хлорида бария и перемешивают в течение 0,5-1 часа, в процессе перемешивания растворов полиакриловой кислоты и хлорида бария рН раствора доводят до диапазона 3-5 с помощью 0,1-1 М раствора соляной кислоты, через 0,5-1 час полученный смешанный раствор полиакриловой кислоты/карбоната натрия добавляют в перемешивающийся раствор полиакриловой кислоты/хлорида бария по каплям в течение 1-10 минут, конечный раствор перемешивают в течение 0,5-2 часов, полученные в результате предыдущих операций наночастицы карбоната бария проходят 2-5 циклов отмывки с помощью этанола: центрифугирование в режиме 10-20 минут, 8000-14000 об/мин, удаление надосадка, добавление этанола; 3-6 циклов отмывки с помощью дистиллированной воды: центрифугирование в режиме 10-20 минут, 8000-14000 об/мин, удаление надосадка, добавление воды, полученный осадок наночастиц карбоната бария (BaCO₃) лиофилизируют для дальнейшего использования в качестве композиции для использования в системах визуализации при радиологических методах исследования.

2. Композиция для использования в системах визуализации при радиологических методах исследования, полученная способом по п. 1, содержащая наночастицы карбоната бария, которые представляют собой биодеградируемые/биосовместимые наночастицы сферической формы, максимальный размер которых составляет 100 нм.

3. Применение композиции по п. 2 для визуализации злокачественных новообразований в радиологических методах исследования путем введения в злокачественные новообразования эффективного количества наночастиц.

4. Применение по п. 3, где злокачественные новообразования проявляются в форме злокачественных солидных образований.