ПРОТИВОМИКРОБНАЯ СМЕСЬ, СОДЕРЖАЩАЯ 4-(3-ЭТОКСИ-4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)БУТАН-2-ОН И СОЕДИНЕНИЕ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩЕЕ СОБОЙ СПИРТ, И КОСМЕТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕЕ Российский патент 2024 года по МПК A01N35/02 A61K8/34 A61K8/35 A61K8/37 A61K8/49 A61Q19/00 A61Q5/00 C02F1/50 A23L3/3463 

[0001] Настоящее изобретение относится к противомикробной смеси, содержащей 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и соединение, представляющее собой спирт, а также к косметической, фармацевтической или пищевой композиции, содержащей такую смесь.

Область техники

[0002] 4-(3-Этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он (кетоновое соединение) является веществом, пригодным в качестве консерванта для косметических композиций, для защиты композиций от микробной контаминации, как описано в заявке на патент WO 2011/039445.

[0003] Однако желательно иметь возможность включать указанное кетоновое соединение в сниженной концентрации в композиции, особенно косметические или дерматологические композиции, при этом одновременно поддерживая хорошие свойства в отношении противомикробного консервирования. Таким образом, для осуществления данной цели стремились получить комбинации кетонового соединения с другими соединениями, которые обладают хорошей противомикробной эффективностью.

[0004] Настоящее изобретение можно лучше понять при прочтении следующего описания, сопровождаемого неограничивающими примерами его осуществления, со ссылкой на прилагаемые графические материалы, в которых:

[0005] авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что комбинация

по меньшей мере одного 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она и его солей с органическими или неорганическими кислотой или основанием, и его сольватов, таких как гидраты;

по меньшей мере с одним соединением, представляющим собой спирт, выбранное из:

- гидроксиацетофенона, и его солей с органическими или неорганическими кислотой или основанием, и его сольватов, таких как гидраты;

- 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенола, и его солей с органическими или неорганическими кислотой или основанием, и его сольватов, таких как гидраты;

- сорбитанкаприлата и его оптических изомеров, и его сольватов, таких как гидраты ;

- комбинации:

a) от 80% до 90% по весу относительно общего веса указанной комбинации ксилитила сесквикаприлата, и его оптических изомеров и его сольватов, таких как гидраты, и

b) от 10% до 20% по весу ангидроксилита (в частности, 1,4-ангидроксилита) и его оптических изомеров и его сольватов, таких как гидраты;

- 4-хлор-3,5-диметилфенола, и его солей с органическими или неорганическими кислотой или основанием, и его сольватов, таких как гидраты, и

- глицерилкаприлата, и его оптических изомеров, и его сольватов, таких как гидраты,

обеспечивает получение противомикробной смеси, которая обладает синергетической противомикробной активностью.

[0006] Более конкретно, комбинация

4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она; с

соединением, представляющим собой спирт, выбранным из:

- гидроксиацетофенона, предпочтительно 4-гидроксиацетофенона;

- 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенола;

- сорбитанкаприлата ;

- комбинации от 80% до 90% по весу относительно общего веса указанной комбинации ксилитила сесквикаприлата и от 10% до 20% по весу ангидроксилита (в частности, 1,4-ангидроксилита);

- 4-хлор-3,5-диметилфенола, и

- глицерилкаприлата,

обеспечивает получение противомикробной смеси, которая обладает синергетической противомикробной активностью.

[0007] Результаты примеров, описанных ниже, демонстрируют синергетическую противомикробную активность, полученную с помощью измерений минимальной ингибирующей концентрации (MIC) для нескольких смесей. Полагают, что противомикробная активность является синергетической, если противомикробная смесь обеспечивает получение процента роста штамма, составляющего меньше или равняющегося 25% или даже меньше или равняющегося 20%.

[0008] В частности, комбинация

4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она и его солей с органическим или неорганическим основанием, и его сольватов, таких как гидраты, в частности, 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она; с

гидроксиацетофеноном и его солями с органическим или неорганическим основанием, и его сольватами, такими как гидраты, в частности, гидроксиацетофенона

обеспечивает получение противомикробной смеси с синергетической противомикробной активностью, в частности, в отношении плесени, особенно в отношении Aspergillus niger.

[0009] В соответствии с одним вариантом осуществления комбинация

4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она и его солей с органическим или неорганическим основанием, и его сольватов, таких как гидраты, в частности, 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она; с

5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенолом, и его солями с органическим или неорганическим основанием, и его сольватами, такими как гидраты, в частности, 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенолом;

обеспечивает получение противомикробной смеси с синергетической противомикробной активностью, в частности относительно грамположительной бактерии Staphylococcus aureus.

[0010] В соответствии с другим вариантом осуществления комбинация

4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она и его солей с органическим или неорганическим основанием, и его сольватов, таких как гидраты, в частности, 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она; с

сорбитанкаприлатом и его оптическими изомерами, и его сольватами, такими как гидраты, в частности, сорбитанкаприлат;

обеспечивает получение противомикробной смеси, которая обладает синергетической противомикробной активностью, в частности, относительно плесени, особенно относительно Aspergillus niger, и относительно грамположительной бактерии Enterococcus faecalis.

[0011] В соответствии с другим вариантом осуществления комбинация

4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она и его солей с органическим или неорганическим основанием, и его сольваты, таких как гидраты, в частности, 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она; с

комбинацией от 80% до 90% по весу относительно общего веса указанной комбинации a) ксилитила сесквикаприлата, и его оптических изомерой, и его сольватов, таких как гидраты, в частности, ксилитила сесквикаприлата, и b) от 10% до 20% по весу ангидроксилита (в частности, 1,4-ангидроксилита) и его оптических изомеров, и его сольватов, таких как гидраты, в частности ангидроксилита (в частности, 1,4-ангидроксилита)

обеспечивает получение противомикробной смеси с синергетической противомикробной активностью, в частности, относительно грамположительной бактерии Enterococcus faecalis, относительно грамотрицательных бактерий, особенно относительно Pseudomonas aeruginosa, и относительно плесени, особенно относительно Aspergillus niger.

[0012] В соответствии с другим вариантом осуществления комбинация

4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она и его солей с органическим или неорганическим основанием, и его сольватов, таких как гидраты, в частности, 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она; с

4-хлор-3,5-диметилфенолом, и его солями с органическим или неорганическим основанием, и его сольватами, такими как гидраты, в частности, 4-хлор-3,5-диметилфенола;

обеспечивает получение противомикробной смеси, которая обладает синергетической противомикробной активностью, в частности в отношении дрожжей, в частности, в отношении Candida albicans, и в отношении плесени, особенно в отношении Aspergillus niger.

[0013] В соответствии с другим вариантом осуществления комбинация

4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она и его солей с органическим или неорганическим основанием, и его сольватов, таких как гидраты, в частности, 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она; с

глицерилкаприлатом, и его оптическими изомерами, и его сольватами, такими как гидраты, в частности, глицерилкаприлат

обеспечивает получение противомикробной смеси, которая обладает синергетической противомикробной активностью, в частности в отношении грамположительных бактерий, особенно в отношении Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, и в отношении грамотрицательных бактерий, особенно в отношении Pseudomonas aeruginosa.

[0014] Более конкретно, объектом настоящего изобретения является противомикробная смесь, содержащая следующее (или состоящая из следующего):

4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и его соли с органическими или неорганическими кислотой или основанием, и его сольваты, такие как гидраты; и

соединение, представляющее собой спирт, выбранное из:

гидроксиацетофенона (предпочтительно 4-гидроксиацетофенона) и его солей с органическим или неорганическим основанием, и его сольватов, таких как гидраты,

5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенола, и его солей с органическим или неорганическим основанием, и его сольватов, таких как гидраты,

сорбитанкаприлата и его оптических изомеров, и его сольватов, таких как гидраты,

комбинации от 80% до 90% по весу относительно общего веса указанной комбинации ксилитила, сесквикаприлата, и его оптических изомеров, и его сольватов, таких как гидраты, и от 10% до 20% по весу ангидроксилита (в частности, 1,4-ангидроксилита) и его оптических изомеров, и его сольватов, таких как гидраты,

4-хлор-3,5-диметилфенола, и его солей с органическим или неорганическим основанием, и его сольватов, таких как гидраты, и

глицерилкаприлата, и его оптических изомеров, и его сольватов, таких как гидраты.

[0015] Для целей настоящего изобретения, и если не указано иное:

"соль органической или неорганической кислоты", в частности, выбрана из солей, образованных из i) хлористоводородной кислоты HCl, ii) бромистоводородной кислоты HBr, iii) серной кислоты H₂SO₄, iv) алкилсульфоновых кислот: Alk-S(O)₂OH, например, метансульфоновой кислоты и этансульфоновой кислоты; v) арилсульфоновых кислот: Ar-S(O)₂OH, например, бензолсульфоновой кислоты и толуолсульфоновой кислоты; vi) лимонной кислоты; vii) янтарной кислоты; viii) винной кислоты; ix) молочной кислоты; x) алкоксисульфиновых кислот: Alk-O-S(O)OH, например, метоксисульфиновой кислоты и этоксисульфиновой кислоты; xi) арилоксисульфиновых кислот, например, толуолоксисульфиновой кислоты и феноксисульфиновой кислоты; xii) фосфорной кислоты H₃PO₄; xiii) уксусной кислоты CH₃C(O)OH; xiv) трифлатной кислоты CF₃SO₃H; и xv) тетрафторборной кислоты HBF₄;

"соли органического или неорганического основания" означают соли оснований или щелочных средств, как указано ниже, таких как гидроксиды щелочных металлов, например, гидроксид натрия, гидроксид натрия, или щелочноземельного металла гидроксид кальция, аммиак, амины или алканоамины.

"Гидроксиацетофенон" означает 2-гидроксиацетофенон, 3-гидрокси-ацетофенон или 4-гидроксиацетофенон, предпочтительно 4-гидроксиацетофенон;

"алкильный радикал" представляет собой линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь;

кроме того, соли присоединения, которые можно применять в контексте настоящего изобретения с 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-оном, в частности, выбраны из соли присоединения с косметически приемлемым основанием, таким как ощелачивающие средства, как указано ниже, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, водный аммиак, амины или алканоламины; предпочтительно 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он может находиться в форме соли, такой как соль формулы (I'):

(I')

Формула (I’), в которой M⁺ представляет собой катионный противоион, в частности, щелочной металл, такой как натрий или калий, или щелочноземельный металл, такой как кальций или аммиак.

Термин "по меньшей мере один" эквивалентен термину "один или более".

[0016] Другой целью настоящего изобретения является композиция, предпочтительно косметическая, фармацевтическая или пищевая композиция, в физиологически приемлемой среде, содержащая

по меньшей мере один 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и его соли с органическим или неорганическим основанием, и его сольваты, такие как гидраты; и

по меньшей мере одно соединение, представляющее собой спирт, выбранное из:

гидроксиацетофенона (предпочтительно 4-гидроксиацетофенона) и его солей с органическим или неорганическим основанием, и его сольватов, таких как гидраты

5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенола, и его солей с органическим или неорганическим основанием, и его сольватов, таких как гидраты,

сорбитанкаприлата и его оптических изомеров, и его сольватов, таких как гидраты;

комбинации от 80% до 90% по весу относительно общего веса указанной комбинации ксилитила сесквикаприлата, и его оптических изомеров, и его сольватов, таких как гидраты, и от 10% до 20% по весу ангидроксилита (в частности, 1,4-ангидроксилита) и его оптических изомеров, и его сольватов, таких как гидраты,

4-хлор-3,5-диметилфенола, и его солей с органическим или неорганическим основанием, и его сольватов, таких как гидраты, и

глицерилкаприлата, и его оптических изомеров, и его сольватов, таких как гидраты.

[0017] Целью настоящего изобретения также является композиция, содержащая указанную противомикробную смесь.

[0018] Композиция может содержать физиологически приемлемую среду. Композиция предпочтительно является косметической или фармацевтической, или дерматологической композицией.

[0019] Композиция может необязательно являться пищевой композицией (пищевым продуктом).

[0020] Целью настоящего изобретения также является способ для нетерапевтической косметической обработки кератинсодержащих материалов, включающий нанесение на кератинсодержащие материалы композиции, предпочтительно косметической композиции, описанной ранее. Способ может представлять собой косметический способ ухода за кератиносодержащими материалами, или нанесения макияжа на кератиносодержащие материалы, или их очистки.

[0021] Целью настоящего изобретения также является способ консервирования композиции, предпочтительно содержащей физиологически приемлемую среду, в частности косметической или фармацевтической композиции, или пищевой композиции, отличающийся тем, что он включает введение в указанную композицию противомикробной смеси, описанной ранее.

[0022] 4-(3-Этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он представляет собой соединение формулы:

[0023] [Chem. 1.]

и его соли с органическим или неорганическим основанием, и его сольваты, такие как гидраты.

[0024] В соответствии с первым вариантом осуществления объектом настоящего изобретения является противомикробная смесь, содержащая 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и гидроксиацетофенон, или состоящая из них.

[0025] Преимущественно 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и гидроксиацетофенон присутствуют в указанной смеси в таком количестве, что весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/гидроксиацетофенон находится в диапазоне от 0,08 до 0,5, предпочтительно находится в диапазоне от 0,08 до 0,3, преимущественно находится в диапазоне от 0,08 до 0,25 и более преимущественно находится в диапазоне от 0,15 до 0,25. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении плесени, особенно в отношении Aspergillus niger.

[0026] Предпочтительно композиция, содержащая противомикробную смесь, может содержать 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он в количестве, находящемся в диапазоне от 0,02% до 0,09% по весу, преимущественно находящемся в диапазоне от 0,03% до 0,75% по весу и еще более преимущественно находящемся в диапазоне от 0,04% до 0,06% по весу относительно общего веса композиции.

[0027] В соответствии со вторым вариантом осуществления объектом настоящего изобретения является противомикробная смесь, содержащая 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенол, или состоящая из них.

[0028] Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенола, находящимся в диапазоне от 0,3 до 6, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,7 до 6, предпочтительно находящимся в диапазоне от 1,5 до 6 и более предпочтительно находящимся в диапазоне от 3 до 6. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении грамположительной бактерии Staphylococcus aureus.

[0029] Предпочтительно композиция, содержащая противомикробную смесь, может содержать 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он в количестве, находящемся в диапазоне от 0,05% до 0,9% по весу относительно общего веса композиции, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,08% до 0,9% по весу, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,1% до 0,9% по весу, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,15% до 0,9% по весу, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,2% до 0,9% по весу, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,3% до 0,9% по весу, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,4% до 0,8% по весу, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,4% до 0,7% по весу.

[0030] В соответствии с третьим вариантом осуществления объектом настоящего изобретения является противомикробная смесь, содержащая 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и сорбитанкаприлат, или состоящая из них.

[0031] Сорбитанкаприлат представляет собой сложный моноэфир (№ по CAS 95508-00-2); примечательно, что он реализуется под торговым названием Velsan SC компанией Clariant.

[0032] Преимущественно 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и сорбитанкаприлат присутствуют в указанной смеси в таком количестве, что весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбитанкаприлат находится в диапазоне от 0,1 до 3,2, предпочтительно от 0,2 до 1,6 и предпочтительно от 0,4 до 1,4.

[0033] Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбитанкаприлат, находящимся в диапазоне от 0,4 до 1,6, предпочтительно от 0,6 до 1,6 и преимущественно от 0,8 до 1,4. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении плесени, особенно в отношении Aspergillus niger. Предпочтительно, композиция, содержащая противомикробную смесь, может содержать 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он в количестве, находящемся в диапазоне от 0,02% до 0,09% по весу, преимущественно находящемся в диапазоне от 0,02% до 0,08% по весу, еще более преимущественно находящемся в диапазоне от 0,02% до 0,07% по весу и даже еще более преимущественно находящемся в диапазоне от 0,02% до 0,06% по весу относительно общего веса композиции.

[0034] Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбитанкаприлат, находящимся в диапазоне от 0,1 до 3,2, предпочтительно от 0,2 до 1,6 и преимущественно от 0,4 до 1,2. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении грамположительной бактерии Enterococcus faecalis. Предпочтительно композиция, содержащая противомикробную смесь, может содержать 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он в количестве, находящемся в диапазоне от 0,05% до 0,04% по весу, преимущественно находящемся в диапазоне от 0,05% до 0,3% по весу относительно общего веса композиции.

[0035] В соответствии с четвертым вариантом осуществления целью настоящего изобретения является противомикробная смесь, содержащая или состоящая из 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она и комбинации от 80% до 90% по весу относительно общего веса указанной комбинации ксилитила сесквикаприлата и от 10% до 20% по весу ангидроксилита (здесь и далее также называемого комбинация ксилитила сесквикаприлата/ангидроксилита).

[0036] Ксилитил сесквикаприлат представляет собой смесь сложных моноэфиров каприловой кислоты и сложных диэфиров ксилита; его № по CAS 181632-90-6. Ангидроксилит имеет № по CAS 53448-53-6.

[0037] Может осуществляться применение комбинации ксилитила сесквикаприлата и ангидроксилита (85/15 вес/вес), реализуется под названием Hebeatol Plus от Chemyunion (названием INCI: ксилитил сесквикаприлат (и) ангидроксилит).

[0038] Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/комбинации ксилитила сесквикаприлата/ангидроксилита, находящимся в диапазоне от 0,2 до 13, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,2 до 10, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,2 до 8, более преимущественно находящимся в диапазоне от 0,4 до 5, предпочтительно от 0,6 до 3. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении грамотрицательных бактерий, особенно в отношении Pseudomonas aeruginosa. Предпочтительно, композиция, содержащая противомикробную смесь, может содержать 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он в количестве, находящемся в диапазоне от 0,05% до 0,9% по весу, предпочтительно от 0,08% до 0,9% по весу, предпочтительно от 0,1% до 0,9% по весу, предпочтительно от 0,2% до 0,9% по весу, предпочтительно от 0,35% до 0,75% по весу относительно общего веса композиции.

[0039] Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/комбинация ксилитила сесквикаприлата/ангидроксилит, находящимся в диапазоне от 0,4 до 3,2, предпочтительно от 0,6 до 3, предпочтительно от 1,5 до 2,5. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении грамположительной бактерии Enterococcus faecalis. Предпочтительно, композиция, содержащая противомикробную смесь, может содержать 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он в количестве, находящемся в диапазоне от 0,05% до 0,4% по весу, предпочтительно от 0,08% до 0,4% по весу, предпочтительно от 0,1% до 0,4% по весу, предпочтительно от 0,15% до 0,4% по весу, предпочтительно от 0,15% до 0,35% по весу относительно общего веса композиции.

[0040] В соответствии с пятым вариантом осуществления объектом настоящего изобретения является противомикробная смесь, содержащая 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и 4-хлор-3,5-диметилфенол.

[0041] Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/4-хлор-3,5-диметилфенол, находящимся в диапазоне от 0,1 до 1,4, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,15 до 1,4, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,15 до 1,2.

[0042] Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/4-хлор-3,5-диметилфенол, находящимся в диапазоне от 0,15 до 1,4, предпочтительно от 0,25 до 1,4, предпочтительно от 0,5 до 1,2. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans. Предпочтительно, композиция, содержащая противомикробную смесь, может содержать 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он в количестве, находящемся в диапазоне от 0,02% до 0,15% по весу, предпочтительно от 0,04% до 0,15% по весу, предпочтительно от 0,07% до 0,15% по весу, предпочтительно от 0,08% до 0,12% по весу относительно общего веса композиции.

[0043] Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/4-хлор-3,5-диметилфенол, находящимся в диапазоне от 0,1 до 0,7, предпочтительно от 0,15 до 0,5, предпочтительно от 0,15 до 0,35, предпочтительно от 0,15 до 0,25, предпочтительно от 0,3 до 0,7, предпочтительно от 0,3 до 0,5. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении плесени, особенно в отношении Aspergillus niger. Предпочтительно композиция, содержащая противомикробную смесь, может содержать 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он в количестве, находящемся в диапазоне от 0,035% до 0,09% по весу, предпочтительно от 0,035% до 0,08% по весу, предпочтительно от 0,04% до 0,07% по весу, предпочтительно от 0,04% до 0,06% по весу относительно общего веса композиции.

[0044] В соответствии с шестым вариантом осуществления объектом настоящего изобретения является противомикробная смесь, содержащая 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и глицерилкаприлат.

[0045] Глицерилкаприлат представляет собой сложный моноэфир (№ по CAS 26402-26-6).

[0046] Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/глицерилкаприлат, находящимся в диапазоне от 0,1 до 10. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении грамположительной бактерии Staphylococcus aureus. Предпочтительно композиция, содержащая противомикробную смесь, может содержать 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он в количестве, находящемся в диапазоне от 0,05% до 0,9% по весу относительно общего веса композиции, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,08% до 0,9% по весу, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,1% до 0,9% по весу, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,15% до 0,9% по весу, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,2% до 0,9% по весу, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,3% до 0,9% по весу, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,4% до 0,8% по весу, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,4% до 0,7% по весу.

[0047] Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/глицерилкаприлат, находящимся в диапазоне от 0,5 до 9, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,5 до 7, предпочтительно от 1 до 6 и преимущественно от 1 до 3. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении грамотрицательных бактерий, особенно в отношении Pseudomonas aeruginosa. Предпочтительно композиция, содержащая противомикробную смесь, может содержать 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он в количестве, находящемся в диапазоне от 0,08% до 0,9% по весу, предпочтительно от 0,1% до 0,9% по весу, предпочтительно от 0,2% до 0,9% по весу, предпочтительно от 0,35% до 0,75% по весу относительно общего веса композиции.

[0048] Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/глицерилкаприлат, находящимся в диапазоне от 0,2 до 5, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,9 до 4,5. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении грамположительной бактерии Enterococcus faecalis. Предпочтительно, композиция, содержащая противомикробную смесь, может содержать 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он в количестве, находящемся в диапазоне от 0,05% до 0,4% по весу, предпочтительно от 0,08% до 0,4% по весу, предпочтительно от 0,1% до 0,4% по весу, предпочтительно от 0,15% до 0,4% по весу, предпочтительно от 0,15% до 0,35% по весу относительно общего веса композиции.

[0049] Объектом настоящего изобретения также является композиция, содержащая в физиологически приемлемой среде противомикробную смесь, описанную ранее.

[0050] Термин "физиологически приемлемая среда" означает среду, которая совместима с кератиносодержащими материалами человека, такими как кожа, кожа головы, волосы и ногти. Указанная среда может содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, отличных от кетонового соединения и соединения, представляющего собой спирт.

[0051] Соединение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он может присутствовать в композиции по настоящему изобретению в количестве, находящемся в диапазоне от 0,01% до 5% по весу относительно общего веса композиции, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,01% до 3% по весу, преимущественно находящемся в диапазоне от 0,01% до 2,5% по весу, более преимущественно находящемся в диапазоне от 0,01% до 2% по весу и еще более преимущественно находящемся в диапазоне от 0,02% до 0,15% по весу, или в другом количестве, описанном ранее.

[0052] Композиция может содержать по меньшей мере один дополнительный ингредиент, выбранный из воды, масел, полиолов, содержащих от 2 до 10 атомов углерода, гелеобразователей, поверхностно-активных веществ, пленкообразующих полимеров, красящих веществ, ароматизаторов, наполнителей, средств для защиты от УФ-излучения, растительных экстрактов, активных косметических и дерматологических средств и солей.

[0053] Композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать водную фазу.

[0054] Композиция также может содержать полиол, который смешивается с водой при комнатной температуре (25°C), в частности, выбранный из полиолов, содержащих главным образом от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно содержащих от 2 до 6 атомов углерода, таких как глицерин, пропиленгликоль, 1,3-пропандиол, бутиленгликоль, пентиленгликоль, гексиленгликоль, дипропиленгликоль, диэтиленгликоль или диглицерин. Преимущественно композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит 1,3-пропандиол, в частности в количестве, находящемся в диапазоне от 0,1% до 20% по весу, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,1% до 10% по весу, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,5% до 5% по весу относительно общего веса композиции.

[0055] Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут находиться в форме эмульсий типа "масло в воде" (O/W), эмульсий типа "вода в масле" (W/O) или множественных эмульсий (трехфазных: W/O/W или O/W/O), масляных растворов, масляных гелей, водных растворов, водных гелей или твердых композиций. Эти композиции получают в соответствии с обычными способами.

[0056] Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть более или менее текучими и могут иметь вид белого или цветного крема, мази, молочка, лосьона, сыворотки, пасты или пены. В некоторых случаях их можно наносить на кожу в виде аэрозоля. Они также могут находиться в твердой форме, например, в виде карандаша или компактной пудры.

[0057] Композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть представлена главным образом в виде:

- средства для макияжа, в частности, для нанесения макияжа на кожу лица, тело, или губы, или ресницы;

- геля или лосьона после бритья; средства для бритья;

- дезодоранта (в виде карандаша, шарикового аппликатора или аэрозоля);

- крема для удаления волос;

- композиции для гигиены тела, такой как гель для душа или шампунь;

- фармацевтической композиции;

- твердой композиции, такой как мыло или брусок очищающего мыла;

- аэрозольной композиции, также содержащей газ-вытеснитель под давлением;

- лосьона для фиксации волос, крема или геля для укладки волос, композиции для окрашивания, композиции для перманентной завивки, лосьона или геля для борьбы с выпадением волос или кондиционера для волос;

[0058] - композиции для ухода за кожей или для ее очистки.

[0059] Целью настоящего изобретения также является способ получения композиции, предпочтительно косметической, или фармацевтической, или пищевой композиции, включающий стадию смешивания 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она, соединения, представляющего собой спирт, и одного или более дополнительных ингредиентов, преимущественно косметических, или фармацевтических или пищевых ингредиентов, таких как описанные ранее.

[0060] Противомикробные смеси в соответствии с четвертым, пятым и шестым вариантами осуществления, описанными ранее, можно применять для консервации продуктов питания (пищевого продукта).

[0061] Целью настоящего изобретения также является пищевая композиция, содержащая противомикробную смесь, выбранную из смесей в соответствии с четвертым, пятым и шестым вариантами осуществления, описанными ранее.

[0062] Пищевая композиция (пищевой продукт) может содержать по меньшей мере один продукт питания, выбранный из видов мяса, рыбы, морепродуктов, овощей, фруктов, злаков, яиц, масла, молока, уксуса, воды, растительных масел, сахаров, соли, специй, эмульгаторов, спиртов, загустителей и меда.

[0063] Предпочтительно 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он предварительно растворен в пригодном для применения в пищевой промышленности растворителе перед добавлением в пищевой продукт. Подходящие для применения растворители включают этанол, пропиленгликоль, изопропиловый спирт и их смеси, необязательно объединенные в воде.

[0064] Пищевой продукт по настоящему изобретению может быть представлен, например, в форме хлеба, пирога, соуса, конфеты, приготовленного блюда, кондитерского изделия, желе, десерта, нуги, напитков, сока, сиропа, вина, пива, равиоли, мусса, компота, майонеза, горчицы, заправки с уксусом, чипсов, сосиски, ньокки, поленты, оладий, паштетов, сыров, муки, деликатесных видов мяса или супа.

[0065] 4-(3-Этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он может присутствовать в пищевой композиции в концентрациях, описанных ранее.

[0066] Синергетическая активность противомикробной смеси по настоящему изобретению в отношении грамотрицательных бактерий, в частности в отношении бактерий вида Pseudomonas aeruginosa, также представляет интерес для обработки воды. Данный вид особенно популярен среди микроорганизмов, которые обычно обнаруживают при проведении микробиологического анализа образца воды.

[0067] Синергетическая активность противомикробной смеси по настоящему изобретению в отношении грибов, в частности, в отношении вида Candida albicans, также представляет интерес для обработки воды. В частности, гриы представляют собой один из источников загрязнения воды, как указано в статье "Fungal Contaminants in drinking water regulation? A tale of ecology, exposure, purification and clinical relevance" Int. J. Environ. Res. Public Health 2017, 14, 636.

[0068] синергетическая активность противомикробной смеси по настоящему изобретению в отношении грамположительных бактерий, в частности, в отношении вида Enterococcus faecalis , также представляет интерес для обработки воды. В частности, бактерии рода Enterococcus представляют собой один из источников загрязнения воды, о чем упоминалось в статье "Enterococci, from commensals to leading causes of drug resistant infection" Michael S. Gilmore et al., 2014, Massachusetts Eye and Ear Infirmary, Boston.

[0069] Противомикробные смеси в соответствии с третьим, четвертым, пятым и шестым вариантами осуществления, описанными ранее, можно применять для очистки воды.

[0070] Настоящее изобретение также относится к применению противомикробной смеси, выбранной из смесей в соответствии с третьим, четвертым, пятым и шестым вариантами осуществления, описанными ранее, для обработки воды, в котором указанная вода выбрана из хозяйственно-бытовых и промышленных вод, вод из водной среды, вод из плавательных бассейнов/бальнеологических салонов и вод из систем кондиционирования воздуха.

[0071] Термин "обработка воды" относится к непрерывной или периодической (циклической) обработки, которая включает добавление вещества в образец воды, подлежащий обработке, или в поток воды, подлежащий обработке, с целью либо предотвращения загрязнения воды источником загрязнения, либо частичной или полной очистки от указанного источника загрязнения указанной воды, подлежащей обработке.

[0072] Предпочтительно, обработка воды, осуществляемая в контексте настоящего изобретения, включает непрерывное или периодическое добавление вещества в образец воды, подлежащий обработке, или в поток воды, подлежащий обработке, с целью частичной или полной очистки от источника загрязнения указанной воды, подлежащей обработке.

[0073] Источник загрязнения может представлять собой микроорганизм, в частности, бактерию и/или гриб.

[0074] Еще более преимущественно, указанная обработка воды представляет собой обработку воды, загрязненной одним или более микроорганизмами, предпочтительно грамположительными или грамотрицательными бактериями или грибами видов Enterococcus faecalis, Candida albicans или Pseudomonas aeruginosa.

[0075] Термин "воды из водной среды" означает воды из озер, притоков рек, бассейнов, главных рек, морских или океанических мест для купания, подземных вод, а также вод и грунтовых вод, и аквариумных вод.

[0076] В целях настоящего изобретения "хозяйственно-бытовые или промышленные воды" включают отработанные воды до их очистки на очистных сооружениях, воды, проходящие очистку на очистных сооружениях, воды до их очистки на очистных сооружениях, воды, проходящие очистку на очистных сооружениях, а также воды, циркулирующие в питьевых или не-питьевых городских сетях, например, воды, циркулирующие в трубопроводах.

[0077] Настоящее изобретение также относится к способу непрерывной или периодической обработки воды, предусматривающий по меньшей мере одну стадию приведения образца воды, подлежащей обработке, или потока воды, подлежащего обработке, при котором указанную воду, подлежащую обработке, выбирают из хозяйственно-бытовых или промышленных вод, вод из водной среды, вод из бассейнов/бальнеологических салонов и вод из систем кондиционирования воздуха, в контакт с противомикробной смесью по настоящему изобретению.

[0078] Предпочтительно, указанную стадию приведения воды, подлежащей обработке, в контакт с противомикробной смесью по настоящему изобретению, можно преимущественно осуществлять посредством инъекции в жидкой форме указанного соединения, посредством пропускания через фильтр или фильтрующий картридж, содержащий указанное соединение, или посредством введения указанного соединения в твердой форме преимущественно в виде гранул, пастилок или пеллет.

[0079] 4-(3-Этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он можно применять в пропорции по меньшей мере 0,06% по весу, предпочтительно по меньшей мере 0,1% по весу и еще более преимущественно по меньшей мере 0,5% по весу относительно общего веса воды, подлежащей обработке. В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I), отдельно или в виде смеси, можно применять в пропорции по меньшей мере 1% по весу относительно общего веса воды, подлежащей обработке.

[0080] 4-(3-Этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он можно применять в концентрации, находящейся в диапазоне от 0,06% до 10% по весу, предпочтительно от 0,06% до 10% по весу и еще более преимущественно от 0,06% до 5% по весу относительно общего веса воды, подлежащей обработке. В предпочтительном варианте осуществления 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он можно применять в концентрации, находящейся в диапазоне от 0,1% до 1% по весу относительно общего веса воды, подлежащей обработке.

[0081] В предпочтительном варианте осуществления 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он применяют в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного органического растворителя, который может быть выбран из этанола, 1,2-пропиленгликоля, 1,3-пропандиола, PEG-8 (полиэтиленгликоля, содержащего 8 единиц этиленгликоля), пропиленкарбоната, дипропиленгликоля, 1,2-гексиленгликоля, PEG-4.

[0082] Предпочтительно, органический растворитель выбран из этанола, 1,2-пропиленгликоля, 1,3-пропандиола, PEG-8 и пропиленкарбоната.

[0083] Растворитель можно применять в количестве, находящемся в диапазоне от 0,05% до 10% по весу относительно общего веса воды, подлежащей обработке, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,1% до 5% по весу и преимущественно находящемся в диапазоне от 0,1% до 2,5% по весу относительно общего веса воды, подлежащей обработке.

[0084] Настоящее изобретение проиллюстрировано более подробно в следующем примере. Количества ингредиентов выражены в виде весовых процентов.

Примеры

[0085] Пример 1. Определение синергетической противомикробной активности в виде MIC

[0086] Демонстрацию эффекта, обусловленного синергетической противомикробной активностью смеси 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она (называемого вещество A) и соединения, представляющего собой спирт, (называемого вещество B) проводили путем расчета показателя синергии (или индекса FIC) в соответствии со следующей формулой:

[0087] [Math. 1]

где

- MIC A с B: минимальная концентрация продукта A в комбинации A+B, которая обеспечивает получение ингибирующего эффекта;

- MIC B с A: минимальная концентрация продукта B в комбинации A+B, которая обеспечивает получение ингибирующего эффекта;

- MIC A: минимальная ингибирующая концентрация продукта A в отдельности;

- MIC B: минимальная ингибирующая концентрация продукта B в отдельности.

Данная формула впервые была описана в статье F.C. Kull, P.C. Eisman, H.D. Sylwestrowka и R.L. Mayer, Applied Microbiology 9:538-541, 1961.

[0088] Для каждого соединения, испытываемого в отдельности, MIC рассматривают как первую концентрацию, которая обеспечивает получение процента микробного роста, составляющего меньше или равняющегося 25%.

[0089] В отношении испытываемых комбинаций MIC A с B и MIC B с A представляют собой соответствующие концентрации A и B в комбинациях, которые обеспечивают получение процента микробного роста, составляющего меньше или равняющегося 25%.

[0090] Интерпретация индекса FIC.

[0091] Если значение индекса FIC составляет меньше или равняется 1, считают, что комбинация тестируемых соединений обладает синергетическим эффектом.

[0092] Резюме полученных результатов представлены в следующих таблицах.

[0093] Комбинацию соединений A и B тестировали в отношении следующих штаммов или их части: Aspergillus niger, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Candida albicans.

[0094] Применяли штамм микроорганизма Aspergillus niger ATCC 6275 и жидкую культуральную среду, представляющую собой бульон Сабуро двойной концентрации, дополненную полиоксиэтиленированным (20 OE) сорбитанмонопальмитатом (Tween 40 от Croda) и Phytagel© BioReagent (т. е. смесь 5 г Phytagel+0,6 г Tween 40+60 г бульона Сабуро).

[0095] Применяли штамм микроорганизма Staphylococcus aureus ATCC 6538 и жидкую культуральную среду, представляющую собой питательный бульон двойной концентрации.

[0096] Применяли штамм микроорганизма Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 и жидкую культуральную среду, представляющую собой питательный бульон двойной концентрации.

[0097] Применяли штамм микроорганизма Enterococcus faecalis ATCC 33186 и жидкую культуральную среду, представляющую собой бульон BHI (с сердечно-мозговой вытяжкой) двойной концентрации.

[0098] Применяли штамм микроорганизма Candida albicans ATCC 10231 и жидкую культуральную среду, представляющую собой бульон Сабуро двойной концентрации (т. е. смесь 5 г Phytagel+0,6 г Tween 40+60 г бульона Сабуро).

[0099] Применяли 96-луночный микропланшет при температуре инкубации 32,5°C.

[00100] Время инкубации микропланшета составляет:

- от 24 до 30 ч. в аэробных условиях для микроорганизма Aspergillus niger ATCC 6275;

- от 18 до 24 ч. в аэробных условиях для Candida albicans ATCC 10231, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 и Staphylococcus aureus ATCC 6538;

- от 24 до 48 ч. в аэробных условиях для Enterococcus faecalis ATCC 33186.

[00101] Тесты

Для каждого соединения:

A представляет собой соединение, представляющее собой 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он,

B представляет собой соединение, представляющее собой спирт.

Подготавливали 10% (вес/объем) исходный раствор путем смешивания 1 г соединения в 9 мл водного 1‰ раствора агара. Последующие разбавления осуществляли с помощью 1‰ раствора агара.

[00102] Тесты в отношении соединений A и B в отдельности

В лунки микропланшета добавляли 50 мкл каждого из полученных производных растворов, содержащих соединение A или B. Также в них добавляли 100 мкл жидкого питательного бульона Сабуро, инокулированного двойной концентрацией штамма Aspergillus niger, и 50 мкл водного 1‰ раствора агара.

[00103] Тесты в отношении соединений A и B в виде смеси

В лунки микропланшета добавляли 50 мкл каждого из полученных производных растворов, содержащих соединение A, и 50 мкл каждого из полученных производных растворов, содержащих соединение B. Также в них добавляли 100 мкл жидкого питательного бульона Сабуро, инокулированного двойной концентрацией штамма Aspergillus niger.

[00104] Контроль роста микроорганизмов

Также подготавливали положительный контроль роста микроорганизмов. Положительный контроль роста микроорганизмов соответствует смеси 100 мкл водного 1‰ раствора агара со 100 мкл жидкого питательного бульона Сабуро, инокулированного двойной концентрацией штамма Aspergillus niger, в отсутствие соединений A и B.

[00105] Контроль поглощательной способности для соединений A и B в отдельности

Контроль поглощательной способности проводили параллельно в отношении соединений A и B в отдельности. Данный контроль соответствует 100 мкл стерильного жидкого питательного бульона Сабуро двойной концентрации+100 мкл соединения A или B двойной концентрации.

В трех случаях (контроль поглощательной способности, контроль роста и тестируемый раствор) конечный объем, присутствующий в каждой из лунок микропланшета, составляет 200 мкл.

В двух случаях (тестируемый раствор и контроль) концентрация инокулята представляет собой концентрацию штамма Aspergillus niger, присутствующего в конечном объеме в лунках (200 мкл), и составляет от 2 до 6×10⁵ КОЕ/мл Aspergillus niger.

Минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) каждого соединения A и B в отдельности и в комбинации определяли известным способом посредством измерений оптической плотности при длине волны 620 нм.

Испытание, описанное выше (в отношении испытываемых растворов, контроля поглощательной способности и контроля роста), при необходимости проводили снова для испытания комбинации A+B в отношении следующих штаммов Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans.

Следующие результаты получали с соединением B1, представляющим собой 4-гидроксиацетофенон:

[00106] Aspergilus niger

[00107] [Таблица 1]

Тестируемые концентрации (в вес. %) 0 A 0,025 A 0,05 A 0,1 A 0 B1 82 43 5 0,0625 B1 86 71 46 3 0,125 B1 72 73 20
(FIC 0,75) 2 0,25 B1 79 22
(FIC 0,75) 12
(FIC 1) 5 0,5 B1 6 2
(FIC 0,75) -19
(FIC 1) 6

[00108] [Таблица 2]

% MIC A в отдельности % MIC B1 в отдельности MIC каждого соединения в виде смеси Индекс FIC Соотношение A/B1 % A % B1 0,1 0,5 0,05 0,25 1 0,2

[00109] Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:

0,05% A и 0,25% B1, т. е. соотношение A/B1=0,2.

0,05% A и 0,125% B1, т. е. соотношение A/B1=0,4.

0,025% A и 0,25% B1, т. е. соотношение A/B1=0,1.

[00110] Пример 2. Определение синергетической противомикробной активности в виде MIC в отношении Staphylococcus aureus

Демонстрацию эффекта, обусловленного синергетической противомикробной активностью смеси 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она (называемого веществом A) и 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенола (называемого веществом B2) проводили в соответствии с условиями, описанными в примере 1.

Получены следующие результаты.

[00111] Staphylococcus aureus

[Таблица 3]

Тестируемые концентрации
(в вес. %) 0 A 0,0625 A 0,125 A 0,25 A 0,5 A 1 A 0 B2 52 49 52 75 2 0,125 B2 46 -8
(FIC 0,56) -4
(FIC 0,63) -9
(FIC 0,75) -12
(FIC 1) -1 0,25 B2 14 -7 6 5 -10 -1

[Таблица 4]

% MIC A в отдельности % MIC B2 в отдельности MIC каждого соединения в виде смеси Индекс FIC Соотношение A/B2 % A % B2 1 0,25 0,5 0,125 1 4

Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:

i) 0,5% A и 0,125% B2, т. е. соотношение A/B2=4.

ii) 0,25% A и 0,125% B2, т. е. соотношение A/B2=2.

iii) 0,125% A и 0,125% B2, т. е. соотношение A/B2=1.

iv) 0,0635% A и 0,125% B2, т. е. соотношение A/B2=0,5.

[00112] Пример 3:

Демонстрацию эффекта, обусловленного синергетической противомикробной активностью смеси 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она (называемого веществом A) и сорбитанкаприлата (называемого веществом B3), проводили в соответствии с условиями, описанными в примере 1.

[00113] Aspergillus niger

[Таблица 5]

Тестируемые концентрации (в вес. %) 0 A 0,025 A 0,05 A 0,1 A 0 B3 45 35 14 0,025 B3 50 42 26 12 0,05 B3 30 19
(FIC 0,75) 15
(FIC 1) 5 0,1 B3 -2 3 8 6

[Таблица 6]

% MIC A в отдельности % MIC B3 в отдельности MIC каждого соединения в виде смеси Индекс FIC Соотношение A/B3 % A % B3 0,1 0,1 0,05 0,05 1 1

Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:

i) 0,05% A и 0,05% B3, т. е. соотношение A/B3=1.

ii) 0,025% A и 0,05% B3, т. е. соотношение A/B3=0,5.

[00114] Enteroccocus faecalis

[Таблица 7]

Тестируемые концентрации (в вес. %) 0 A 0,0625 A 0,125 A 0,25 A 0,5 A 0 B3 70 31 27 14 0,125 B3 134 117 62 -16 -1 0,25 B3 61 -85 4 2 4 0,5 B3 62 -8 0 -9 -12 1 B3 2 -8 -5 -1 3

[Таблица 8]

% MIC A в отдельности % MIC B3 в отдельности MIC каждого соединения в виде смеси Индекс FIC Соотношение A/B3 % A % B3 0,5 1 0,25 0,5 1 0,5

Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:

i) 0,25% A и 0,5% B3, т. е. соотношение A/B3=0,5,

ii) 0,125% A и 0,5% B3, т. е. соотношение A/B3=0,25,

iii) 0,0625% A и 0,5% B3, т. е. соотношение A/B3=0,125,

iv) 0,25% A и 0,25% B3, т. е. соотношение A/B3=1,

v) 0,125% A и 0,25% B3, т. е. соотношение A/B3=0,5,

vi) 0,0625% A и 0,25% B3, т. е. соотношение A/B3=0,25,

vii) 0,25% A и 0,125% B3, т. е. соотношение A/B3=2.

[00115] Пример 4:

Демонстрацию эффекта, обусловленного синергетической противомикробной активностью смеси 4-(3-этокси-4-гидроксифенил) бутан-2-она (называемого веществом А) и комбинации ксилитила сесквикаприлата и ангидроксилита (85/15 вес/вес), реализуемой под названием Hebeatol Plus от Chemyunion (называемой веществом B4), проводили в соответствии с условиями, описанными в примере 1.

[00116] Pseudomonas aeruginosa

[Таблица 9]

Тестируемые концентрации
(в вес. %) 0 A 0,0625 A 0,125 A 0,25 A 0,5 A 1 A 0 B4 63 60 64 62 7 0,0625 B4 100 60 27 12
(FIC 0,38) -10
(FIC 0,5) -8 0,125 B4 57 15
(FIC 0,31) -4
(FIC 0,38) -9
(FIC 0,5) 3
(FIC 0,75) 0 0,25 B4 52 -5
(FIC 0,56) -9
(FIC 0,63) -23
(FIC 0,75) -22
(FIC 1) -5 0,5 B4 20 -5 -13 -11 7 -3

[Таблица 10]

% MIC A в отдельности % MIC B4 в отдельности MIC каждого соединения в виде смеси Индекс FIC Соотношение A/B4 % A % B4 1 0,5 0,5 0,25 1 2

Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:

i) 0,5% A и 0,25% B4, т. е. соотношение A/B4=2,

ii) 0,25% A и 0,25% B4, т. е. соотношение A/B4=1,

iii) 0,125% A и 0,25% B4, т. е. соотношение A/B4=0,5,

iv) 0,0625% A и 0,25% B4, т. е. соотношение A/B4=0,25,

v) 0,5% A и 0,125% B4, т. е. соотношение A/B4=4,

vi) 0,25% A и 0,125% B4, т. е. соотношение A/B4=2,

vii) 0,125% A и 0,125% B4, т. е. соотношение A/B4=1,

viii) 0,0625% A и 0,125% B4, т. е. соотношение A/B4=0,5,

ix) 0,5% A и 0,0625% B4, т. е. соотношение A/B4=8,

x) 0,25% A и 0,0625% B4, т. е. соотношение A/B4=4.

[00117] Enterococcus faecalis

[Таблица 11]

Тестируемые концентрации
(в вес. %) 0 A 0,0625 A 0,125 A 0,25 A 0,5 A 0 B4 44 39 38 12 0,0625 B4 45 53 41 30 5 0,125 B4 42 6
(FIC 0,63) 7
(FIC 0,75) 1
(FIC 1) 11 0,25 B4 -6 -10 1 -4 -4

[Таблица 12]

% MIC A в отдельности % MIC B4 в отдельности MIC каждого соединения в виде смеси Индекс FIC Соотношение A/B4 % A % B4 0,5 0,25 0,25 0,125 1 0,5

Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:

i) 0,25% A и 0,125% B3, т. е. соотношение A/B4=2.

ii) 0,125% A и 0,125% B3, т. е. соотношение A/B4=1.

iii) 0,0625% A и 0,125% B3, т. е. соотношение A/B4=0,5.

[00118] Пример 5:

Демонстрацию эффекта, обусловленного синергетической противомикробной активностью смеси 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она (называемого веществом A) и 4-хлор-3,5-диметилфенола (называемого веществом B5) проводили в соответствии с условиями, описанными в примере 1.

[00119] Candida albicans

[Таблица 13]

Тестируемые концентрации
(в вес. %) 0 A 0,025 A 0,05 A 0,1 A 0,2 A 0 B5 69 54 27 4 0,0625 B5 73 72 48 22 3 0,125 B5 28 15
(FIC 0,63) 11
(FIC 0,75) 6
(FIC 1) 1 0,25 B5 1 0 0 1 0

[Таблица 14]

% MIC A в отдельности % MIC B5 в отдельности MIC каждого соединения в виде смеси Индекс FIC Соотношение A/B5 % A % B5 0,2 0,25 0,1 0,125 1 0,8

Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:

0,1% A и 0,125% B5, т. е. соотношение A/B5=0,8,

0,05% A и 0,125% B, т. е. соотношение A/B5=0,4,

0,025% A и 0,125% B, т. е. соотношение A/B5=0,2.

[00120] Aspergillus niger

[Таблица 15]

Тестируемые концентрации (в вес. %) 0 A 0,025 A 0,05 A 0,1 A 0 B5 55 32 16 0,0625 B5 99 31 21 13 0,125 B5 103 40 7
(FIC 0,75) 7 0,25 B5 31 48 2
(FIC 1) 7 0,5 B5 -6 -27 -8 -6

[Таблица 16]

% MIC A в отдельности % MIC B5 в отдельности MIC каждого соединения в виде смеси Индекс FIC Соотношение A/B5 % A % B5 0,1 0,5 0,05 0,25 1 0,2

Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:

i) 0,05% A и 0,25% B5, т. е. соотношение A/B5=0,2,

ii) 0,05% A и 0,125% B5, т. е. соотношение A/B5=0,4.

[00121] Пример 6:

Демонстрацию эффекта, обусловленного синергетической противомикробной активностью смеси 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она (называемого вещество A) и глицеринкаприлата (называемого вещество B6), проводили в соответствии с условиями, описанными в примере 1.

[00122] Pseudomonas aeruginosa

[00123] [Таблица 17]

Тестируемые концентрации (в вес. %) 0 A 0,0625 A 0,125 A 0,25 A 0,5 A 1 A 0 B6 80 63 56 61 -17 0,1 B6 123 84 58 18
(FIC 0,38) 11
(FIC 0,75) -7 0,2 B6 109 44 10
(FIC 0,63) -5
(FIC 0,75) -1
(FIC 1) -5 0,4 B6 -40 12 -5 2 1 -2

[00124] [Таблица 18]

% MIC A в отдельности % MIC B6 в отдельности MIC каждого соединения в виде смеси Индекс FIC Отношение A/B6 % A % B6 1 0,4 0,5 0,2 1 2,5

[00125] Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:

i) 0,5% A и 0,2% B6, т. е. соотношение A/B6=2,5,

ii) 0,25% A и 0,2% B6, т. е. соотношение A/B6=1,25,

iii) 0,125% A и 0,2% B6, т. е. соотношение A/B6=0,625,

iv) 0,5% A и 0,1% B6, т. е. соотношение A/B6=5,

v) 0,25% A и 0,1% B6, т. е. соотношение A/B6=2,5.

[00126] Staphylococcus aureus

[00127] [Таблица 19]

Тестируемые концентрации (в вес. %) 0 A 0,0625 A 0,125 A 0,25 A 0,5 A 1 A 0 B6 65 75 79 24 5 0,0625 B6 83 80 27 -1
(FIC 0,31) 1
(FIC 0,56) -1 0,125 B6 87 58 0
(FIC 0,25) 1
(FIC 0,38) -9
(FIC 0,63) 0 0,25 B6 53 -4
(FIC 0,31) 1
(FIC 0,38) 7
(FIC 0,5) 1
(FIC 0,75) 0 0,5 B6 48 0
(FIC 0,56) -6
(FIC 0,63) 4
(FIC 0,75) 0
(FIC 1) -1 1 B6 9 -1 0 6 -3 -6

[00128] [Таблица 20]

% MIC A в отдельности % MIC B6 в отдельности MIC каждого соединения в виде смеси Индекс FIC Отношение A/B6 % A % B6 1 1 0,5 0,5 1 1

[00129] Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:

i) 0,5% A и 0,5% B6, т. е. соотношение A/B6=1,

ii) 0,25% A и 0,5% B6, т. е. соотношение A/B6=0,5,

iii) 0,125% A и 0,5% B6, т. е. соотношение A/B6=0,25,

iv) 0,0625% A и 0,5% B6, т. е. соотношение A/B6=0,125,

iv) 0,5% A и 0,25% B6, т. е. соотношение A/B6=2,

v) 0,25% A и 0,25% B6, т. е. соотношение A/B6=1,

vi) 0,125% A и 0,25% B6, т. е. соотношение A/B6=0,5,

vii) 0,0625% A и 0,25% B6, т. е. соотношение A/B6=0,25,

viii) 0,5% A и 0,125% B6, т. е. соотношение A/B6=4,

ix) 0,25% A и 0,125% B6, т. е. соотношение A/B6=2,

x) 0,125% A и 0,125% B6, т. е. соотношение A/B6=1,

xi) 0,5% A и 0,0625% B6, т. е. соотношение A/B6=8,

xii) 0,25% A и 0,0625% B6, т. е. соотношение A/B6=4.

[00130] E. Faecalis

[00131] [Таблица 21]

Тестируемые концентрации (в вес. %) 0 A 0,0625 A 0,125 A 0,25 A 0,5 A 0 B6 35 43 34 0 0,625 B6 38 16
(FIC 0,25) 12
(FIC 0,38) 4
(FIC 0,63) -4 0,125 B6 57 5
(FIC 0,38) -1
(FIC 0,5) -1
(FIC 0,75) -7 0,25 B6 22 -19
(FIC 0,63) -12
(FIC 0,75) -11
(FIC 1) 3 0,5 B6 8 -3 1 -24 -7

[00132] [Таблица 22]

% MIC A в отдельности % MIC B6 в отдельности MIC каждого соединения в виде смеси Индекс FIC Отношение A/B6 % A % B6 0,5 0,5 0,25 0,25 1 1

[00133] Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:

i) 0,25% A и 0,25% B6, т. е. соотношение A/B6=1,

ii) 0,125% A и 0,25% B6, т. е. соотношение A/B6=0,5,

iii) 0,0625% A и 0,25% B6, т. е. соотношение A/B6=0,25,

iv) 0,25% A и 0,125% B6, т. е. соотношение A/B6=2,

v) 0,125% A и 0,125% B6, т. е. соотношение A/B6=1,

vi) 0,0625% A и 0,125% B6, т. е. соотношение A/B6=0,5,

vii) 0,25% A и 0,0625% B6, т. е. соотношение A/B6=4,

viii) 0,125% A и 0,0625% B6, т. е. соотношение A/B6=2,

ix) 0,0625% A и 0,0625% B6, т. е. соотношение A/B6=1.

Группа изобретений относится к противомикробным смесям, пригодным в качестве консерванта, а также к косметической, фармацевтической или пищевой композиции, содержащей такую смесь. Противомикробная смесь содержит в определенных соотношениях 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и соединение, представляющее собой спирт, выбранное из 4-гидроксиацетофенона, 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенола, сорбитанкаприлата, комбинации от 80% до 90% по весу относительно общего веса указанной комбинации ксилитила сесквикаприлата и от 10% до 20% по весу 1,4-ангидроксилита, 4-хлор-3,5-диметилфенола и глицерилкаприлата. Изобретения обеспечивают получение противомикробной смеси, обладающей синергетической противомикробной активностью. Противомикробные смеси можно применять для ухода, нанесения макияжа и очищения кератинсодержащих материалов, консервирования пищевых продуктов и водоподготовки. 8 н. и 19 з.п. ф-лы, 22 табл., 6 пр.

1. Противомикробная смесь, обладающая антибактериальной и противогрибковой активностью, содержащая:

одно или более из 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она и его солей с органическими или неорганическими кислотой или основанием, и его гидратов;

и

одно или более соединений, представляющих собой спирт, выбранных из:

4-гидроксиацетофенона и его солей с органическим или неорганическим основанием, и его гидратов;

5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенола и его солей с органическим или неорганическим основанием, и его гидратов;

сорбитанкаприлата и его гидратов;

комбинации от 80% до 90% по весу относительно общего веса указанной комбинации ксилитила сесквикаприлата, его гидратов и от 10% до 20% по весу 1,4-ангидроксилита и его гидратов;

4-хлор-3,5-диметилфенола и его солей с органическим или неорганическим основанием, и его гидратов; и

глицерилкаприлата и его гидратов,

где:

весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/4-гидроксиацетофенон находится в диапазоне от 0,08 до 0,5;

весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенол находится в диапазоне от 0,3 до 6;

весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбитанкаприлат находится в диапазоне от 0,1 до 3,2; и

весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/комбинация ксилитила сесквикаприлата/ангидроксилит находится в диапазоне от 0,2 до 13;

весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/4-хлор-3,5-диметилфенол находится в диапазоне от 0,1 до 1,4; и

весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/глицерилкаприлат находится в диапазоне от 0,1 до 10.

2. Смесь по п.1, отличающаяся тем, что соединение, представляющее собой спирт, представляет собой 4-гидроксиацетофенон и его соли с органическим или неорганическим основанием, и его гидраты; предпочтительно 4-гидроксиацетофенон.

3. Смесь по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/4-гидроксиацетофенон находится в диапазоне от 0,08 до 0,3, преимущественно от 0,08 до 0,25 и более преимущественно от 0,15 до 0,25.

4. Смесь по п. 1, отличающаяся тем, что соединение, представляющее собой спирт, представляет собой 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенол и его соли с органическим или неорганическим основанием, и его гидраты, предпочтительно 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенол.

5. Смесь по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенол находится в диапазоне от 0,7 до 6, преимущественно находится в диапазоне от 1,5 до 6 и более преимущественно находится в диапазоне от 3 до 6.

6. Смесь по п. 1, отличающаяся тем, что соединение, представляющее собой спирт, представляет собой сорбитанкаприлат и его гидраты; предпочтительно сорбитанкаприлат.

7. Смесь по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбитанкаприлат, находящимся в диапазоне 0,2 до 1,6 и предпочтительно от 0,4 до 1,4.

8. Смесь по п. 6, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбитанкаприлат, находящимся в диапазоне от 0,4 до 1,6, предпочтительно от 0,6 до 1,6 и предпочтительно от 0,8 до 1,4.

9. Смесь по п. 6, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбитанкаприлат, находящимся в диапазоне от 0,2 до 1,6 и предпочтительно от 0,4 до 1,2.

10. Смесь по п. 1, отличающаяся тем, что соединение, представляющее собой спирт, представлено комбинацией от 80% до 90% по весу относительно общего веса указанной комбинации ксилитила сесквикаприлата и его гидратов, предпочтительно ксилитила сесквикаприлата, и от 10% до 20% по весу ангидроксилита и его гидратов, предпочтительно ангидроксилита.

11. Смесь по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/комбинация ксилитила сесквикаприлата/ангидроксилит, находящимся в диапазоне от 0,2 до 10, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,2 до 8, более преимущественно находящимся в диапазоне от 0,4 до 5, предпочтительно от 0,6 до 3.

12. Смесь по п. 10, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/комбинация ксилитила сесквикаприлата/ангидроксилита, находящимся в диапазоне от 0,4 до 3,2, предпочтительно от 0,6 до 3 и предпочтительно от 1,5 до 2,5.

13. Смесь по п. 1, отличающаяся тем, что соединение, представляющее собой спирт, представляет собой 4-хлор-3,5-диметилфенол и его соли с органическим или неорганическим основанием, и его гидраты, предпочтительно 4-хлор-3,5-диметилфенол.

14. Смесь по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/4-хлор-3,5-диметилфенол, находящимся в диапазоне от 0,15 до 1,4 и предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,15 до 1,2.

15. Смесь по п. 13, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/4-хлор-3,5-диметилфенол, находящимся в диапазоне от 0,15 до 1,4, предпочтительно от 0,25 до 1,4 и предпочтительно от 0,5 до 1,2.

16. Смесь по п. 13, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/4-хлор-3,5-диметилфенол, находящимся в диапазоне от 0,1 до 0,7, предпочтительно от 0,15 до 0,5, предпочтительно от 0,15 до 0,35, предпочтительно от 0,15 до 0,25, предпочтительно от 0,3 до 0,7, предпочтительно от 0,3 до 0,5.

17. Смесь по п. 1, отличающаяся тем, что соединение, представляющее собой спирт, представляет собой глицерилкаприлат и его гидраты, предпочтительно глицерилкаприлат.

18. Смесь по п. 17, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/глицерилкаприлат, находящимся в диапазоне от 0,5 до 9, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,5 до 7, предпочтительно находящимся в диапазоне от 1 до 6, предпочтительно находящимся в диапазоне от 1 до 3.

19. Смесь по п. 17, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым отношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/глицерилкаприлат, находящимся в диапазоне от 0,2 до 5, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,9 до 4,5.

20. Композиция косметическая, содержащая в качестве консерванта в физиологически приемлемой среде противомикробную смесь по любому из пп. 1-19 и по меньшей мере один ингредиент, выбранный из воды, масел, полиолов, содержащих от 2 до 10 атомов углерода, гелеобразователей, поверхностно-активных веществ, пленкообразующих полимеров, красящих веществ, ароматизаторов, наполнителей, средств для защиты от УФ-излучения, растительных экстрактов, активных косметических и дерматологических средств и солей.

21. Композиция для ухода за кератиносодержащими материалами, содержащая в качестве консерванта противомикробную смесь по любому из пп. 1-19 в физиологически приемлемой среде и по меньшей мере один ингредиент, выбранный из воды, масел, полиолов, содержащих от 2 до 10 атомов углерода, гелеобразователей, поверхностно-активных веществ, пленкообразующих полимеров, красящих веществ, ароматизаторов, наполнителей, средств для защиты от УФ-излучения, растительных экстрактов, активных косметических и дерматологических средств и солей.

22. Композиция по любому из пп. 20, 21, отличающаяся тем, что 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и его соли с органическим или минеральным основанием, и гидраты, присутствуют в количестве, находящемся в диапазоне от 0,01% до 5% по весу относительно общего веса композиции, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,01% до 3% по весу, преимущественно находящемся в диапазоне от 0,01% до 2,5% по весу, более преимущественно находящемся в диапазоне от 0,01% до 2% по весу и еще более преимущественно находящемся в диапазоне от 0,02% до 0,15% по весу.

23. Способ нетерапевтической косметической обработки для ухода за кератиносодержащими материалами, включающий нанесение на указанные кератиносодержащие материалы композиции по любому из пп. 20-22.

24. Способ консервирования косметической или дерматологической композиции, содержащей физиологически приемлемую среду, отличающийся тем, что он предусматривает включение в указанную композицию противомикробной смеси, указанной в любом из пп. 1-19.

25. Способ консервирования пищевой композиции, отличающийся тем, что он предусматривает введение в указанную композицию противомикробной смеси по любому из пп. 1-19.

26. Применение противомикробной смеси по любому из пп. 1-19 в обработке воды, при котором указанная вода выбрана из хозяйственно-бытовых или промышленных вод, вод из водной среды, вод из плавательных бассейнов/бальнеологических салонов и вод из систем кондиционирования воздуха.

27. Способ непрерывной или периодической обработки воды, включающий по меньшей мере одну стадию приведения образца воды, подлежащего обработке, или потока воды, подлежащего обработке, при этом указанная вода выбрана из хозяйственно-бытовых или промышленных вод, вод из водной среды, вод из бассейнов/бальнеологических салонов и вод из систем кондиционирования воздуха, в контакт с противомикробной смесью по любому из пп. 1-19.