Способ прогнозирования ответа на терапию препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза первой линии Российский патент 2024 года по МПК A61B10/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии, и может быть использовано для оценки вероятности формирования у больного рассеянным склерозом (РС) оптимального ответа на патогенетическую терапию препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС) первой линии.

РС является хроническим воспалительным демиелинизирующе-дегенеративным заболеванием нервной системы, характеризуется волнообразным течением с постепенным нарастанием неврологического дефицита и стойкой утратой трудоспособности. Появление ПИТРС в корне изменило естественное течение РС, превратив это труднокурабельное заболевание в эффективно контролируемое состояние. Более 30 лет опыта использования ПИТРС подтвердили их безусловную клиническую эффективность. Тем не менее, данные, накопленные за годы их практического применения, свидетельствуют о недостаточности или отсутствии терапевтического эффекта у определенной доли пациентов. Так, среди больных, получавших лечение ПИТРС первой линии, более чем у 70% сохраняются обострения в первые 2 года терапии, около 20% демонстрируют прогрессирование инвалидизации, а у 25% выявляются признаки активности заболевания по данным МРТ головного мозга [1-4].

Проблема недостаточного ответа на терапию ПИТРС и необходимость раннего прогнозирования формирования ответа у каждого пациента привела к разработке критериев, отражающих эффективность препарата с точки зрения отсутствия активности заболевания («нет данных за активность заболевания» - НДАЗ). Применение концепции НДАЗ позволяет оценивать полноту ответа на лечение ПИТРС на основании маркеров активности РС, таких как отсутствие рецидивов, прогрессирования инвалидности и радиологической активности, с учетом индивидуального баланса риска и пользы [5].

В клинических исследованиях было продемонстрировано, что способность достигать полного отсутствия активности РС согласно критериям НДАЗ и сохранять устойчивость этого параметра с течением времени отличаются для разных ПИТРС [6, 7]. В исследовании OPERA при сравнении окрелизумаба с интерфероном-бета-1а (ИФН-β-1a) 44 мкг у больных с ремиттирующим типом течения РС, параметры НДАЗ в течение 2-х лет лечения были достигнуты у 27,1% пациентов, получавших интерферон, в то время как в группе окрелизумаба - у 47,7% [8]. В исследовании по длительному применению внутримышечного ИФН-β-1a 30 мкг была продемонстрирована и низкая устойчивость достигнутого статуса НДАЗ. В группе больных ремиттирующим РС (n = 162) НДАЗ был достигнут у 20,4% через 1 год терапии, у 7,6% через 2 года, у 3,3% через 4 года и ни у одного пациента через 10 лет лечения. Это исследование показало, что средний срок потери статуса НДАЗ при лечении интерфероном составил 6 лет [9].

Большое внимание исследователей привлекает поиск факторов, способных служить предикторами ответа на терапию ПИТРС. Так, мета-анализ шести исследований, включавших в совокупности 6693 пациента с РС, показал протективное влияние высокой активности демиелинизации, молодого возраста и низкой инвалидизации пациентов на формирование резистентности к ПИТРС [10]. Другой мета-анализ, проведенный с целью поиска МРТ-предикторов эффективности терапии, не обнаружил факторов, значимо влияющих на формирование ответа на лечение [11]. Активно изучается и роль иммунологических биомаркеров клинического течения РС в качестве предикторов ответа на лечение. В частности, рассматриваются легкие и тяжелые цепи нейрофиламентов [12], хитиназа-3-подобный белок, хитотриозидаза-1, а также наличие нейтрализующих антител к ПИТРС, таких как остеопонтин [13] и лиганды к хемокинам [14]. К сожалению, применение иммунологических биомаркеров в рутинной клинической практике затрудняется высокой стоимостью и, зачастую, недоступностью такого рода исследований. Поэтому исследование клинических прогностических факторов ответа на терапию ПИТРС сохраняет свою актуальность ввиду высокой степени доступности, применимости и возможности ретроспективной оценки.

Известен способ прогнозирования безопасности терапии ПИТРС, разработанный российскими исследователями. В исследовании были включены 358 пациентов с ремиттирующим РС, получавшие терапию препаратами ИФН-β-1a. Установлено, что в развитии нежелательных реакций на лечение в виде гриппоподобного синдрома играют роль такие факторы как: исходные низкие уровни лейкоцитов (р=0,003) и тромбоцитов (р=0,013), наличие местных реакций (р=0,019), нарушения ночного сна в виде наличия инсомнии (р=0,024), депрессии (р=0,013), усталости (р=0,020) и утомляемости (р=0,015), а также наличие хронических инфекций мочеполовой системы (р=0,0004) и рецидивирующего герпеса (р=0,005) [15]. Указанный способ успешно работает при прогнозировании развития нежелательных реакций на лечение, однако не применим в отношении прогнозирования ответа на терапию ПИТРС с позиции НДАЗ.

Известен способ прогнозирования и оценки эффективности базисной терапии рассеянного склероза с использованием компьютерного модуля [16]. Разработанный метод позволяет подобрать индивидуализированное лечение с учетом морфологических и клинических факторов, а также провести анализ «затраты-эффективность» по результатам уже проведенного лечения. Недостатком данного метода можно назвать необходимость учета данных зрительных и соматосенсорных вызванных потенциалов, применение которых ограничено в рутинной клинической практике, а также несогласованность данного способа с концепцией НДАЗ.

Еще один способ прогнозирования ответа на терапию ПИТРС зарегистрирован в качестве программного обеспечения для ЭВМ «Оценка эффективности лечения больных ремиттирующим и вторично-прогрессирующим типом течения рассеянного склероза» [17], недостатком которого является неприменимость у пациентов с первично-прогрессирующим типом течения РС.

Целью заявленного изобретения является определение совокупности факторов, обеспечивающих предсказание развития оптимального ответа на терапию ПИТРС первой линии, что обеспечит принятие взвешенного решения о назначении иммунномодифицирующего препарата с позиции индивидуализированного подхода к лечению РС.

Предлагаемый способ прогнозирования формирования оптимального ответа на патогенетическую терапию ПИТРС первой линии у больных РС был разработан на основе анализа клинических данных 327 пациентов с диагнозом РС в возрасте от 17 до 63 лет (медиана 37 [30; 48] лет), из них 121 (37%) мужчина и 206 (63%) женщин. Все пациенты получали терапию ПИТРС, из которых 145 лечились глатирамера ацетатом, 177 интерферонами бета (62 пациента получали инферферон бета-1а 44 мкг; 62 - инферферон бета-1а 30 мкг, 43 - инферферон бета-1б 9,6 млн. МЕ, 10 - пэгинтерферон бета-1а 125 мкг) и 5 - терифлуномидом. Клиническое наблюдение с целью оценки ответа на лечение ПИТРС осуществлялось в течение 5 лет (с 2017 по 2022 гг.).

Сущность изобретения поясняется следующими чертежами:

На фиг. 1 представлены результаты сравнения групп пациентов с разным ответом на терапию первой линии по клиническо-демографическим параметрам;

На фиг. 2 представлена характеристика прогностической модели оптимального ответа на терапию ПИТРС первой линии;

На фиг. 3 показан ROC-анализ модели прогноза оптимального ответа на терапию ПИТРС первой линии.

При сравнении групп пациентов с оптимальным ответом на ПИТРС первой линии и пациентов, у которых наблюдались субоптимальный ответ или резистентность к проводимому лечению, по основным клиническо-демографическим характеристикам РС (возраст и пол пациента, возраст и характер дебюта, тип течения, полнота восстановления после первого обострения, длительность первой ремиссии, среднегодовая частота обострений, скорость прогрессирования, степень выраженности неврологического дефицита) было установлено статистически значимое влияние возраста, наличия прогрессирующего типа течения РС, длительности болезни, полноты восстановления после первого обострения, балла по расширенной шкале инвалидизации (expanded disability status scale, EDSS) и частоты обострений на формирование ответа на терапию ПИТРС первой линии (фиг. 1). Данные переменные было решено использовать для построения собственной прогностической модели ответа на терапию ПИТРС первой линии для пациентов с РС методом логистической регрессии. Статистический анализ проводился с использованием языка программирования R (v. 4.2.0), библиотек: caTools, MASS, ROCR.

Подготовка данных к анализу

Создание модели логистической регрессии требует проверки и выполнения ряда условий (допущений). Все независимые переменные были разделены на 2 типа:

- количественные: возраст/лет, длительность болезни/лет, EDSS/балл, частота обострений/обострений в год;

- качественные: наличие прогрессирующего типа течения РС (0 - ремиттирующий РС, 1 - вторично-прогрессирующий РС или первично-прогрессирующий РС); восстановление после первого обострения (1 - полное, 0 - неполное).

Исходная база данных из 327 наблюдений и 6 переменных, не содержала пропущенных значений и выбросов количественных данных. Была проведена проверка сбалансированности данных по частоте изучаемого явления и предикторам. Положительные значения зависимой переменной (оптимальный ответ на терапию ПИТРС первой линии) составляют 28% от общего числа наблюдений. Решение проблемы несбалансированности данных не требовалось. Также была проведена проверка данных на мультиколлинеарность - наличие корреляции независимых количественных переменных. Коэффициенты корреляции Спирмена для независимых количественных переменных составили менее 0,75, что указывает на отсутствие между ними коллинеарности.

Исходная база данных была случайным образом разделена на тренировочную выборку - 70% наблюдений (229 из 327) и тестовую - 30% наблюдений (98 из 327). Для создания модели использовалась тренировочная выборка. Проверка результативности модели проводилась на тестовой.

При использовании логистической регрессии в качестве метода построения прогностической модели, важным является размер выборки. Недостаточное количество наблюдений снижает мощность статистических методов и увеличивает число ошибок прогнозирования. Оценка необходимого числа наблюдений проводится по следующим формулам: E = 10*k/P [18] E = 100 +50*k [19], где E - общее число наблюдений, k - количество независимых переменных, P - частота изучаемого события.

Если число наблюдений недостаточно для построения точной модели, необходимо сокращать количество предикторов, используя различные методы их выбора или отказаться от построения моделей прогноза. При исходном количестве переменных k = 6 количество пациентов с РС должно составлять 400. По причине нехватки объема исходных данных для построения модели с использованием всех независимых переменных, количество предикторов для итоговой модели было сокращено методом пошаговой регрессии с использованием функции stepAIC из библиотеки MASS. Данная функция в R выполняет пошаговый выбор модели с разным набором предикторов с целью минимизации значения информационного критерия Акаике - AIC, который позволяет сравнивать несколько статистических моделей друг с другом для того, чтобы определить наилучшее соответствие модели данным.

Итоговая прогностическая модель оптимального ответа на терапию первой линии имеет следующий вид:

или

где F - вероятность развития оптимального ответа на терапию ПИТРС первой линии;

x - восстановление после первого обострения (1 - полное; 0 - неполное); y - значение балла по шкале EDSS;

p - частота изучаемого события;

е - математическая константа, приблизительно равная 2,71828.

При значении F ≥ 0,5 прогнозируют высокую вероятность оптимального ответа на терапию ПИТРС первой линии, при значении F < 0,5 - низкую вероятность оптимального ответа на терапию ПИТРС первой линии. Характеристика модели представлена в фиг.2.

Качество построенной модели оценивалось с помощью ROC-анализа с вычислением показателей чувствительности, специфичности и площади под ROC-кривой - AUC. Проверка прогностической точности модели проводилась на тестовой выборке (98 пациентов). Чувствительность модели составила 14,8%, специфичность - 96,4%, точность - 73,5%, AUC = 0,69. ROC-кривая представлена на фиг. 3.

Полученная модель обладает низкой чувствительностью, т.е. она с трудом классифицирует случаи оптимального ответа на терапию. При этом показатель специфичности отражает высокое качество классификации случаев отсутствия оптимального ответа на терапию первой линии. Таким образом, полученная модель позволяет ожидать развитие у пациента резистентности к терапии ПИТРС первой линии и принять решение о выборе более сильнодействующего препарата или смены терапии на ПИТРС второй линии.

Клинический пример 1

Пациент В, женщина 1983 г.р. Первые симптомы заболевания развились в возрасте 22 лет в виде выраженного головокружения и координаторных нарушений. После детального обследования и проведения МРТ головного мозга, по результатам которой выявлены множественные очаги демиелинизации (более 20-ти) с накоплением контраста в 2-х очагах, выставлен диагноз: ремиттирующего рассеянного склероза. Проведено лечение пульс-дозой метилпреднизолона 5000 мг на курс, на фоне которого наблюдалось полное восстановление. Пациентка планировала беременность, поэтому иммуномодулирующая терапия ПИТРС не назначалась. Повторное обращение через 2,5 года от начала заболевания для назначения терапии ПИТРС. Принято решение о назначении терапии ПИТРС первой линии глатирамера ацетатом для подкожного введения ежедневно в дозе 20 мг. Инвалидизация по шкале EDSS на момент назначения ПИТРС составила 2 балла.

Используя полученную модель, вычисляют вероятность оптимального ответа на терапию первой линии для пациента с полным восстановлением после первого обострения и значением степени инвалидизации по шкале EDSS, равным 2 баллам.

Значение показателя F ≥ 0,5, что соответствует оптимальному ответу на терапию ПИТРС первой линии, следовательно, для данного пациента прогнозируется оптимальный ответ на терапию ПИТРС первой линии. В связи с этим, данному пациенту были назначены препарата из арсенала ПИТРС первой линии с учетом индивидуальных показаний и противопоказаний. При дальнейшем наблюдении пациентка демонстрировала оптимальный ответ на терапию назначенным ПИТРС первой линии в течение всего периода наблюдения, что подтверждает правильность прогноза.

Клинический пример 2

Пациент З, мужчина 1982 г.р. Первые симптомы заболевания развились в возрасте 26 лет в виде правосторонней гемигипестезии и нарушения координации движений, слабости в правых конечностях. Пациенту выполнено комплексное обследование с проведение МРТ головного мозга, по результатам которой обнаружено более 9 очагов демиелинизации, характерных для рассеянного склероза. Пациенту выставлен диагноз: рассеянный склероз, проведено лечение пульс-дозой метилпреднизолона 5000 мг на курс, на фоне которого полного восстановление функций нервной системы не последовало, сохранялась слабость в ноге и координаторные расстройства. Пациенту назначена терапия ПИТРС первой линии глатирамера ацетатом для подкожного введения ежедневно в дозе 20 мг. Инвалидизация по шкале EDSS на момент назначения ПИТРС составила 4 балла. Рассчитаем вероятность оптимального ответа для данного пациента с неполным восстановлением после первого обострения и показателем инвалидизации по шкале EDSS, равным 4 баллам.

Вычисленное F < 0,5, соответственно, у данного пациента не ожидается оптимального ответа на терапию ПИТРС первой линии. При дальнейшем наблюдении у пациента констатировано отсутствие оптимального ответа к проводимой терапии ПИТРС первой линии в виде нарастания степени инвалидизации, сохранения обострений с активностью демиелинизации по результатам МРТ. Пациент был переведен на терапию ПИТРС второй линии. Описанный случай подтвердил правильность смоделированного прогноза, а также необходимость повышенной клинической настороженности относительно таких пациентов, для которых целесообразно рассматривать старт терапии РС с препаратов второй линии или более ранний перевод на ПИТРС второй линии с учетом индивидуальных показаний и противопоказаний.

Список использованных источников

1. Захарова М.Н. Рассеянный склероз: вопросы диагностики и лечения: практическое руководство для врачей. Москва: Медиа Менте, 2018. 240 с.

2. Londoño A.C., Mora C.A. Evidence of disease control: a realistic concept beyond NEDA in the treatment of multiple sclerosis // F1000Research. 2017. Vol. 6. P. 566. https://doi.org/10.12688/f1000research.11349.2

3. Signori A., Gallo F., Bovis F., Di Tullio N., Maietta I., Sormani M. P. Long-term impact of interferon or Glatiramer acetate in multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis // Mult. Scler. Relat. Disord. 2016. Vol. 6. P. 57-63. https://doi.org/10.1016/j.msard.2016.01.007

4. Masanneck L., Rolfes L., Regner-Nelke L., Willison A., Räuber S., Steffen F., Bittner S., Zipp F., Albrecht P., Ruck T., Hartung H.-P., Meuth S.G., Pawlitzki M. Detecting ongoing disease activity in mildly affected multiple sclerosis patients under first-line therapies // Mult. Scler. Relat. Disord. 2022. Vol. 63. P. 103927. https://doi.org/10.1016/j.msard.2022.103927

5. Giovannoni G., Bermel R., Phillips T., Rudick R. A brief history of NEDA // Mult. Scler. Relat. Disord. 2018. Vol. 20. P. 228-230. https://doi.org/10.1016/j.msard.2017.07.011.

6. Giovannoni G., Turner B., Gnanapavan S., Offiah C., Schmierer K., Marta M. Is it time to target no evident disease activity (NEDA) in multiple sclerosis? // Mult. Scler. Relat. Disord. 2015. Vol. 4, № 4. P. 329-333. https://doi.org/10.1016/j.msard.2015.04.006

7. Бойко А.Н., Бойко О.В., Гусев Е.И. Выбор оптимального препарата для патогенетического лечения рассеянного склероза: современное состояние проблемы (обзор литературы). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(10 2):77 91.

8. Traboulsee A., Arnold D., Bar-Or A., Comi G., Hartung H.-P., Kappos L. Ocrelizumab No Evidence of Disease Activity (NEDA) Status at 96 Weeks in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis: Analysis of the Phase III Double-Blind, Double-Dummy, Interferon beta-1a-Controlled OPERA I and OPERA II Studies (PL02.004) // Neurology. 2016. Vol. 86, № 16 Supplement. P. PL02.004. https://doi.org/10.1177/2055217318760642

9. Uher T., Havrdova E., Sobisek L., Krasensky J., Vaneckova M., Seidl Z., Tyblova M., Ramasamy D., Zivadinov R., Horakova D. Is no evidence of disease activity an achievable goal in MS patients on intramuscular interferon beta-1a treatment over long-term follow-up? // Mult. Scler. J. 2017. Vol. 23, № 2. P. 242-252. https://doi.org/10.1177/1352458516650525

10. Signori A., Schiavetti I., Gallo F., Sormani M.P. Subgroups of multiple sclerosis patients with larger treatment benefits: a meta-analysis of randomized trials // Eur. J. Neurol. 2015. Vol. 22, № 6. P. 960-966. https://doi.org/10.1111/ene.14803

11. Dobson R., A Rud R., Turner B., Schmierer K., Giovannoni G. Assessing treatment response to interferon-β: is there a role for MRI? // Neurology. 2014. Vol. 82, № 3. P. 248-254. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000000036.

12. Preziosa P., Rocca M.A., Filippi M. Current state-of-art of the application of serum neurofilaments in multiple sclerosis diagnosis and monitoring // Expert Rev. Neurother. 2020. Vol. 20, № 8. P. 747-769. https://doi.org/10.1080/14737175.2020.1760846

13. Börnsen L., Khademi M., Olsson T., Sørensen P.S., Sellebjerg F. Osteopontin concentrations are increased in cerebrospinal fluid during attacks of multiple sclerosis // Mult. Scler. Houndmills Basingstoke Engl. 2011. Vol. 17, № 1. P. 32–42. https://doi.org/10.1177/135245851038224

14. Sellebjerg F., Börnsen L., Khademi M., Krakauer M., Olsson T., Frederiksen J.L., Sørensen P.S. Increased cerebrospinal fluid concentrations of the chemokine CXCL13 in active MS // Neurology. 2009. Vol. 73, № 23. P. 2003-2010. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181c5b457

15. Касаткин Д.С., Богомолов Ю.В., Спирин Н.Н. Шаги к персонифицированной терапии рассеянного склероза: прогнозирование безопасности терапии с использованием математического моделирования // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018. Vol. 118(8-2). P. 70-76. https://doi.org/10.17116/jnevro201811808270

16. Хабиров Ф. А., Шакирова Д. Х., Дун О. А., Хайбуллин Т. И. Разработка компьютерного модуля для прогнозирования и оценки эффективности базисной терапии рассеянного склероза // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2012. №3.

17. Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ «Оценка эффективности лечения больных ремиттирующим и вторично-прогрессирующим типом течения рассеянного склероза», № 2017663789 от 12.12.2017 г.

18. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0895435696002363

19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6422534/

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии, и может быть использовано для оценки вероятности формирования у больного рассеянным склерозом (РС) оптимального ответа к патогенетической терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС) первой линии. Определяют полноту восстановления после первого обострения и уровень инвалидизации по шкале EDSS в баллах. С использованием полученных показателей определяют вероятность развития оптимального ответа на терапию ПИТРС первой линии (F). И при значении F ≥ 0,5 прогнозируют высокую вероятность оптимального ответа на терапию ПИТРС первой линии. Способ позволяет определить пациентов, для которых целесообразно рассматривать старт терапии РС с препаратов второй линии или более ранний перевод на ПИТРС второй линии с учетом индивидуальных показаний и противопоказаний за счет оценки совокупности наиболее значимых показателей. 3 ил., 2 пр.

Способ прогнозирования ответа на терапию препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза первой линии, включающий определение неврологического статуса с определением балла по EDSS и полноту восстановления после первого обострения заболевания с последующим расчетом вероятности развития оптимального ответа на терапию ПИТРС первой линии (F) по формуле:

где

x – восстановление после первого обострения: 1 – полное; 0 – неполное;

y – значение балла по шкале EDSS;

е – математическая константа, равная 2,7182,

при значении F ≥ 0,5 прогнозируют высокую вероятность оптимального ответа на терапию ПИТРС первой линии.