Способ оценки типа течения рассеянного склероза Российский патент 2023 года по МПК A61B5/00 

Таким образом, несмотря на большое количество существующих тестов, рекомендованных для выявления прогрессирования РС, все они требуют длительного динамического контроля и комплексной оценки для подтверждения ухудшения неврологического статуса, в то время как ранняя диагностика прогрессирующих типов течения РС в режиме реального времени проводимого лечения может быть крайне важна для пациента. В связи с вышеизложенным, поиск возможных инструментов, позволяющих выявлять ВПРС на ранних стадиях, может сыграть важную роль в своевременной диагностике прогрессирующих форм РС и способствовать своевременному переходу на более высокоэффективную терапию.

Технический результат заключается в повышении достоверности оценки типа течения рассеянного склероза, на данный момент времени проведения процесса лечения.

Технический результат достигается тем, что оценку типа течения рассеянного склероза на данный момент времени проведения процесса лечения проводят путем выполнения теста на прохождение 25 футов (T25-FW), теста с девятью колышками доминантной рукой (9-HPT D) и не доминантной рукой (9-HPT ND) и теста на сопоставление символов и цифр (SDMT), затем по показателям тестов рассчитывают объединенный клинический показатель (ОПК) рассеянного склероза по формуле: ОКП = 0,168*T25-FW (сек) + 0,153*9-HPT D (сек) + 0,102*9-HPT ND (сек) - 0,075*SDMT (число правильных ответов) - 3,049 и при значении ОКП в виде положительного числа (>0) оценивают тип течения рассеянного склероза как прогрессирующий/более агрессивное течение заболевания, а в виде отрицательного числа (<0) оценивают тип течения как ремиттирующий/более доброкачественное течение рассеянного склероза.

Сущность заявленного изобретения поясняется чертежами, на которых представлено:

На фиг. 1 представлена ROC кривая оптимального порогового значения для показателя ОКП, определенного на уровне 0,0 (вероятность попадания в группу ПРС повышается при значении показателя ≥0,0);

На фиг. 2 представлен объединенный клинический показатель рассеянного склероза (итоговый расчет). Группа без разделения на тип прогрессирования ПРС;

На фиг. 3 представлен объединенный клинический показатель рассеянного склероза (итоговый расчет). Шкала EDSS в баллах;

На фиг. 4 представлен калькулятор объединенного клинического показателя при РС (онлайн-калькулятор) примера 1;

На фиг. 5 представлен калькулятор объединенного клинического показателя при РС (онлайн-калькулятор) примера 2;

На фиг. 6 представлен калькулятор объединенного клинического показателя при РС (онлайн-калькулятор) примера 3;

На фиг. 7 представлен калькулятор объединенного клинического показателя при РС (онлайн-калькулятор) примера 4.

Способ осуществляется следующим образом.

В первую очередь, пациенты на данный момент времени проведения процесса лечения проходят тест T25-FW, который заключается в том, чтобы как можно быстрее, но безопасно пройти расстояние в 25 футов (или 7,62 метра). При необходимости пациенты могут использовать дополнительные приспособления для ходьбы (трости, костыли, ходунки и т.п.). Для выполнения теста дается две попытки без отдыха между ними, а в результате записывают среднее значение времени, затраченного на каждую попытку. Если пациент прикован к инвалидному креслу, то тест отмечают как не пройденный, и указывается причина.

Далее выполняют тест 9-HPT с использованием стандартизированного оборудования в виде контейнера с девятью лунками и девятью колышками, подходящего размера. Тест выполняют также на время, за которое пациенту необходимо брать из контейнера колышки по одному и вставлять их в лунки. После того, как все колышки будут в лунках, необходимо сразу же, также по одному, убрать их обратно в контейнер. Вначале дважды тестируют доминантную руку (та, которой пациент обычно пишет или писал раньше) - 9-HPT D, затем дважды - не доминантную руку (9-HPT ND). В результате записывают среднее арифметическое попыток на каждую руку.

И затем проводят тест SDMT следующим образом: перед пациентом находится бланк с изображением символов, каждому из которых соответствует цифра от 1 до 9. Таблица с изображением соответствия символов цифрам расположена вверху страницы. Продолжительность теста составляет 90 секунд. За это время пациенту необходимо назвать по порядку как можно больше цифр, соответствующих указанным на бланке символам. Тест проводят в устной форме, чтобы минимизировать вклад функции верхних конечностей в результат тестирования. В качестве результата записывают количество правильных ответов (правильных цифр), данных пациентом за 90 секунд.

После чего по показателям тестов рассчитывают объединенный клинический показатель (ОПК) рассеянного склероза по формуле: ОКП = 0,168*T25-FW (сек) + 0,153*9HPT D (сек) + 0,102*9HPT ND (сек) - 0,075*SDMT (число правильных ответов) - 3,049, где 0,168; 0,153; 0,102; 0,075; 3,049 - числовые коэффициенты.

При значении ОКП в виде положительного числа (>0) оценивают тип течения рассеянного склероза как прогрессирующий/более агрессивное течение заболевания, а в виде отрицательного числа (<0) оценивают тип течения как ремиттирующий/более доброкачественное течение рассеянного склероза на данный момент времени проводимого лечения.

Исследование проводилось на 90 пациентах с диагнозом «рассеянный склероз»; из них: 50 человек (в том числе 37 женщин) в возрасте от 18 до 57 лет (34 [27;41] - здесь и далее: медиана [1й; 3й квартили]) - с РС ремиттирующим (РРС), 40 (в том числе 25 женщин) - с РС прогрессирующим (ПРС). Среди пациентов с ПРС 17 человек (из них: 10 женщин) от 37 до 61 года (46,0 [43,0; 54,0]) с первично-прогрессирующим РС (ППРС), 23 (из них: 15 женщин) в возрасте от 24 до 66 лет (49 [39;55]) - с вторично-прогрессирующим РС (ВПРС).

При клинической оценке РС благоприятным вариантом считалось нахождение участника в группе РРС. Неблагоприятным течением считалось нахождение в группе ПРС, объединяющей пациентов с ППРС и ВПРС.

Для комплексной клинической оценки РС был создан объединенный показатель путем суммирования стандартизованных клинических показателей (результатов тестов). Он учитывал результаты оценки когнитивного статуса (тест SDMT), двигательных функций верхних (тесты 9-HPT D и 9-HPT ND) и нижних (тест T25-FW) конечностей.

Стандартизация проводилась по формуле:

Z= (значение для данного пациента) - (среднее значение)/стандартное отклонение,

где среднее значение и стандартное отклонение были рассчитаны для исследуемой выборки пациентов с РС.

Среднее значение и стандартное отклонение каждого из показателей были рассчитаны для исследуемой выборки пациентов с РС (см. таблица 1).

Таблица 1

Показатель Среднее значение Стандартное отклонение Результаты теста T25-FW 8,673 5,937 Результаты теста 9-HPT D 22,772 6,533 Результаты теста 9-HPT ND 26,055 9,789 Результаты теста SDMT 49,078 13,358

После преобразований формулы стандартизации отдельных показателей приобрели следующий вид (см. таблица 2).

Таблица 2

Формулы стандартизации показателей Z (T25-FW) = 0,168*«25-FT (сек)» - 1,461 Z (9-HPT D) = 0,153*«9-HPT D (сек)» - 3,486 Z (9-HPT ND) = 0,102*«9-HPT ND (сек)» - 2,662 Z (SDMT) = 0,075*«SDMT (число правильных ответов)» - 3,674

Исходный расчет ОКП рассеянного склероза производился путем суммирования Z-значений отдельных показателей. Поскольку сравнения групп РРС и ПРС показали, что пациенты с ПРС имеют более высокие баллы T25-FW, 9-HPT D, 9-HPT ND, но менее высокий балл SDMT, последний добавляли в формулу с инверсией знака:

ОКП (исходный расчет) = Z(T25-FM) + Z(9-HPT D) + Z(9-HPT ND) - Z(SDMT)

Путем преобразования вышеуказанных формул исходный расчет ОКП рассеянного склероза приобрел следующий вид:

ОКП (исходный расчет) =0,168*T25-FM(сек)+0,153*9-HPT D(сек)+0,102*9-HPT ND(сек)-

0,075*SDMT (число правильных ответов) - 3,935

Для облегчения интерпретации в итоговой формуле к показателю «ОКП (исходный расчет)» прибавили коэффициент, который сместил порог к нулевому значению:

ОКП = ОКП (исходный расчет) + 0,886

Путем преобразования итоговая формула расчета ОКП рассеянного склероза приобрела следующий вид:

ОКП (исходный расчет) =0,168*T25-FM(сек)+0,153*9-HPT D(сек)+0,102*9-HPT ND(сек)-

0,075*SDMT (число правильных ответов) - 3,049

Прибавление коэффициента не оказывает влияния на возможности использования показателя ОКП рассеянного склероза в качестве маркера течения заболевания (РРС / ПРС), что подтверждается результатами ROC-анализа. Возможности использования ОКП рассеянного склероза в определении принадлежности пациента к группе РРС или ПРС оценивались с помощью ROC-анализа. Пороговое значение определялось по максимальному индексу Йодена, который рассчитывается как сумма чувствительности и специфичности минус 1.

Результаты

Статистический анализ данных проводился с помощью пакета программ SPSS 23.0 (IBM, США). Площадь под кривой [95% доверительный интервал] для показателя ОКП рассеянного склероза составила 0,926 [0,874; 0,977]. Отличия ROC кривой от диагональной опорной линии были статистически значимыми (р <0,001).

Оптимальное пороговое значение для показателя ОКП было определено на уровне 0,0 (вероятность попадания в группу ПРС повышается при значении показателя ≥0,0). Чувствительность и специфичность для этой точки составили 97,0% и 78,0%, соответственно (см. фиг.1).

Площадь под кривой для ОКП рассеянного склероза оказалась большей, чем для большинства отдельных показателей, лежащих в основе ОКП рассеянного склероза (тестов 9-HPT D, 9-HPT ND и SDMT) (см. таблица 3).

Таблица 3

Показатель, проверяемый в качестве маркера попадания в группу РРС / ПРС Площадь под кривой
[95% доверительный интервал] Уровень
значимости* ОКП рассеянного склероза 0,926 [0,874; 0,977] <0,001 Тест T25-FW (сек) 0,936 [0,887; 0,985] <0,001 Тест 9-HPT D (сек) 0,837 [0,751; 0,923] <0,001 Тест 9-HPT ND (сек) 0,879 [0,806; 0,952] <0,001 Тест SDMT (число правильных ответов) 0,819 [0,734; 0,903] <0,001

*Уровень значимости для отличия ROC-кривой от диагональной опорной линии

Медиана итогового ОКП рассеянного склероза у пациентов с РРС составила -0,95 [-2,14; -0,21] (диапазон -3,84…2,03). Медиана итогового ОКП рассеянного склероза у пациентов с ПРС составила 2,27 [0,94; 3,68] (диапазон -0,68…13,87) (см. фиг. 2).

При этом ОКП рассеянного склероза оказался значимо связанным с баллом по шкале EDSS (коэффициент корреляции Спирмена = 0,781, р <0,001) (см. фиг. 3).

В связи со сложностью формулы, для облегчения использования ОКП врачами-неврологами в клинической практике, специально был создан онлайн-калькулятор, в который заложена формула ОКП, благодаря чему с его помощью можно рассчитать показатель автоматически (см. примеры 1-4).

Примеры выполнения способа.

Пример 1.

Пациентка Г., 37 лет, с диагнозом РРС, стаж заболевания - 7 лет. Балл по шкале оценки инвалидности EDSS - 1,0. В течение 5 лет находится на терапии препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС) 1 линии (Диметилфумарат). При выполнении клинических тестов на данный момент времени процесса лечения были получены следующие результаты: T25-FW - 5,5 сек, 9-HPT D - 16,2 сек, 9-HPT ND - 16,5 сек, SDMT - 65 правильных ответов. Произведен расчет ОКП рассеянного склероза по формуле:

ОКП = 0,168*5,5 + 0,153 * 16,2 + 0,102 * 16,5 - 0,075 * 65 - 3,049 = - 2,84

Полученный результат -2,84 указывает на отсутствие признаков прогрессирования заболевания (в общей выборке из 90 пациентов (РРС+ПРС) большинство испытуемых с аналогичными результатами тестов имели диагноз РРС). Полученный результат согласуется с установленным клинически диагнозом и низким баллом по шкале EDSS (см. онлайн-калькулятор фиг. 4).

Пример 2.

Пациентка Б., 56 лет, с установленным диагнозом РРС. Стаж заболевания 39 лет, балл по шкале EDSS 4,0. Получает терапию 1 линии (Глатирамера ацетат). При выполнении клинических тестов на данный момент времени процесса лечения были получены следующие результаты: T25-FW - 6,5 сек, 9-HPT D - 18,6 сек, 9-HPT ND - 19,6 сек, SDMT - 47 правильных ответов. Произведен расчет ОКП рассеянного склероза по формуле:

ОКП = 0,168*6,5 + 0,153 * 18,6 + 0,102 * 19,6 - 0,075 * 47 - 3,049 = - 0,64

Полученный результат -0,64 позволяет предположить менее агрессивное течение заболевания у данной пациентки, несмотря на большую продолжительность болезни (см. онлайн-калькулятор фиг. 5). В этой связи предложено продолжать терапию 1 линии (Глатирамера ацетат). Состояние пациентки на данный момент времени стабильное и не требует коррекции лечения, что также подтверждает достоверность установленного клинически диагноза ремиттирующего типа течения РС.

Пример 3.

Пациент А., 52 года с диагнозом ВПРС. Стаж заболевания 25 лет, балл по шкале EDSS 4,5. Получает терапию 1 линии (Глатирамера ацетат) в течение четырех лет. При выполнении клинических тестов на данный момент времени процесса лечения были получены следующие результаты: T25-FW - 8,5 сек, 9-HPT D - 44,9 сек, 9-HPT ND - 88,6 сек, SDMT - 30 правильных ответов. Произведен расчет ОКП рассеянного склероза по формуле:

ОКП = 0,168*8,5 + 0,153 * 44,9 + 0,102 * 88,6 - 0,075 * 30 - 3,049 = 12,04

Полученный результат +12,04, что говорит о высокой вероятности наличия прогрессирующего течения РС у данного пациента с выраженными неврологическими нарушениями, поскольку полученный результат намного больше 0 (см. онлайн-калькулятор фиг. 6).

Данный результат соответствует установленному клинически диагнозу ВПРС и согласуется с баллом по шкале EDSS. В этой связи предложено подумать о смене терапии 1 линии (Глатирамера ацетат) на более высокоэффективные препараты второй линии.

Пример 4.

Пациентка Ш., 56 лет, с установленным диагнозом ППРС. Стаж заболевания 5 лет, балл EDSS 2,0. Терапию ПИТРС не получает. При выполнении клинических тестов на данный момент времени процесса лечения были получены следующие результаты:

T25-FW - 10,0 сек, 9-HPT D - 17,3 сек, 9-HPT ND - 19,7 сек, SDMT - 43 правильных ответов. Произведен расчет ОКП рассеянного склероза по формуле:

ОКП = 0,168*10 + 0,153 * 17,3 + 0,102 * 19,7 - 0,075 * 43 - 3,049 = 0,06

Полученный результат +0,06 подтверждает наличие прогрессирования, несмотря на близкие к 0 значения, что объясняется тем, что у данной пациентки неврологическая симптоматика проявляется, преимущественно, нарушением ходьбы (увеличение времени прохождения теста T25-FW) и мало затрагивает другие функциональные системы (см. онлайн-калькулятор фиг. 7).

Полученный балл ОКП соответствует установленному клинически диагнозу, а близкие к 0 значения согласуются с низким баллом по шкале EDSS. Результат заставляет задуматься о необходимости проведения терапии ПИТРС.

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии, и представляет собой инструмент, позволяющий комплексно оценить неврологический дефицит пациентов с рассеянным склерозом (РС) и оценить более вероятный тип течения заболевания в настоящий момент времени проведения процесса лечения. Оценку типа течения рассеянного склероза на данный момент времени проведения процесса лечения проводят путем выполнения теста на прохождение 25 футов (T25-FW), теста с девятью колышками доминантной рукой (9-HPT D) и не доминантной рукой (9-HPT ND) и теста на сопоставление символов и цифр (SDMT). Затем по показателям тестов рассчитывают объединенный клинический показатель (ОПК) рассеянного склероза по формуле: ОКП=0,168*T25-FW (сек)+0,153*9-HPT D (сек)+0,102*9-HPT ND (сек) - 0,075*SDMT (число правильных ответов) - 3,049. При значении ОКП в виде положительного числа (>0) оценивают тип течения рассеянного склероза как прогрессирующий/более агрессивное течение заболевания, а в виде отрицательного числа (<0) оценивают тип течения как ремиттирующий/более доброкачественное течение рассеянного склероза. Технический результат заключается в повышении достоверности оценки типа течения рассеянного склероза на данный момент времени проведения процесса лечения. 7 ил.

Способ оценки типа течения рассеянного склероза на данный момент времени проведения процесса лечения, включающий выполнение теста на прохождение 25 футов (T25-FW), теста с девятью колышками доминантной рукой (9HPT D) и не доминантной рукой (9HPT ND) и теста на сопоставление символов и цифр (SDMT), затем по показателям тестов рассчитывают объединенный клинический показатель (ОПК) рассеянного склероза по формуле: ОКП = 0,168*T25-FW (сек) + 0,153*9HPT D (сек) + 0,102*9HPT ND (сек) − 0,075*SDMT (число правильных ответов) − 3,049 и при значении ОКП в виде положительного числа - >0, оценивают тип течения рассеянного склероза как прогрессирующий/более агрессивное течение заболевания, а в виде отрицательного числа - <0, оценивают тип течения как ремиттирующий/более доброкачественное течение рассеянного склероза.