Способ прогнозирования развития прогрессирующего течения рассеянного склероза Российский патент 2024 года по МПК A61B5/16 A61B3/02 A61B5/103 A61B5/11 A61B5/20 A61B5/22 

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии, и может быть использовано для оценки вероятности развития у больного рассеянным склерозом (РС) прогрессирующего типа течения заболевания.

На сегодняшний день диагноз прогрессирующего течения рассеянного склероза (ПРС) устанавливается на основании клинических данных в течение периода активного наблюдения за пациентом, продолжительностью минимум 6–12 месяцев. На уровне отдельного пациента весьма трудно в дебюте заболевания констатировать наличие первично-прогрессирующего РС или определить ту точку болезни, в которой начинается переход изначально диагностированного ремиттирующего течения во вторичное прогрессирование (ВПРС). Поэтому, врачи нередко сталкиваются с диагностической неопределенностью в течение нескольких лет. Наиболее распространенными причинами этого периода неопределенности, который, в среднем длится около трех лет [1], являются как малозаметные и часто интермиттирующие симптомы, указывающие на начало прогрессирования, так и невнимательность пациента к своему состоянию, нарастающий когнитивный дефицит и, порой, нежелание врача констатировать прогрессирование заболевания, что обусловлено резким ограничением методов лечения такого течения РС. В связи с этим, диагноз ПРС нередко устанавливается ретроспективно, спустя годы после начала фактического прогрессирования болезни, что значимо снижает шансы эффективного лечения болезни.

Известен ряд клинических предикторов конверсии ремиттирующего рассеянного склероза (РРС) в ПРС, к которым можно отнести более старший возраст дебюта заболевания, мужской пол, наличие симптомов очагового поражения спинного мозга, неполное восстановление после первого и последующих рецидивов [2].

Известен способ прогнозирования прогрессирования инвалидизации, оцененной по шкале EDSS (Expanded Disability Status Scale) у больных РС, получающих терапию препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), разработанный группой британских исследователей [3]. Указанный способ основан на применении многоуровневых моделей, созданных с использованием клинических данных 7900 пациентов с РРС и ВПРС, и позволяет прогнозировать прогрессирование РС, а также проводить оценку связи терапии ПИТРС, с прогрессированием болезни. Разработанный способ был успешно апробирован на британской когорте больных РС, однако, ограничением применения данного метода на российской популяции больных является необходимость валидации методики для небританских популяций пациентов.

Известна методика прогнозирования течения РС, разработанная российскими учеными, основанная на логистическом регрессионном анализе клинических и радиологических данных больных РС [4]. Данный метод позволяет прогнозировать как клиническую прогрессию болезни, так и нарастание патологических изменений вещества головного мозга, определяемых по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ), однако его ограничением для применения в рутинной клинической практике является необходимость учета большого количества морфометрических МР-показателей головного мозга, которые не всегда присутствуют в рутинном радиологическом описании результатов МРТ-исследования больных РС

Активное изучение биологических маркеров при РС послужило основой для разработки моделей прогнозирования развития, течения, исхода заболевания по результатам большого количества научных исследований. Так, например, в настоящее время изучается прогностическая значимость легких цепей нейрофиламентов, олигоклональных иммуноглобулинов, плазменного хитиназо-3-подобного белка-1, плазменного остеопонтина, сывороточного фактора комплемента H в развитии ПРС [5-7]. К сожалению, на сегодняшний день ни один нейрофизиологический или жидкостный биомаркер не имеет достаточной валидации для ранней диагностики ПРС и диагностика прогрессирующих форм течения болезни продолжает основываться на клинических данных, полученных в результате длительного наблюдения за пациентом.

Целью заявленного изобретения является определение совокупности клинико-демографических факторов, обеспечивающих предсказание развития ПРС, что повысит настороженность специалистов относительно развития у пациента труднокурабельного прогрессирующего варианта течения болезни, а также позволит принять взвешенное решение о режиме наблюдения за больным и назначении иммуномодифицирующего лечения с позиции индивидуализированного подхода.

Предлагаемый способ прогнозирования развития ПРС был разработан в результате научного исследования, которое проводилось в период с 2014 по 2022 гг. Проведен проспективный анализ клинических данных 497 пациентов с диагнозом РС в возрасте от 17 до 79 лет (медиана 38 [30; 49] лет), из них – 311 (62,58%) женщин и 186 (37,42%) мужчин, которые были включены в исследование методом сплошной выборки в период с 2014 по 2017 гг. Изучение клинических характеристик РС проводилось в 2 этапа. На первом этапе, при включении пациента в исследование, оценивались базовые особенности клинической картины РС, такие как: возраст и характер дебюта, длительность первой ремиссии, тип течения болезни, среднегодовая частота обострений, скорость прогрессирования, степень выраженности неврологического дефицита. Далее пациенты вступали в follow-up период 5-летнего наблюдения за течением заболевания с целью оценки прогрессирования РС. По истечении периода наблюдения у пациентов повторно оценивались такие клинические характеристики РС как: переход во вторичное прогрессирование, среднегодовая частота обострений, скорость прогрессирования, степень выраженности неврологического дефицита.

Изобретение иллюстрируется следующими чертежами:

на фиг. 1 представлена результаты сравнения групп пациентов с РРС и ПРС по клинико-демографическим параметрам, где РС – рассеянный склероз; РРС – ремиттирующий тип течения рассеянного склероза; ПРС – прогрессирующий тип течения рассеянного склероза; ПEDSS – расширенная шкала инвалидизации; * данные приведены в формате: медиана [нижняя квартиль; верхняя квартиль]; χ2 - критерий хи-квадрат Пирсона; U – критерий Манна-Уитни; p - уровень статистической значимости;

на фиг. 2 указаны характеристики прогностической модели развития ПРС;

на фиг. 3 представлен ROC-анализ модели прогноза развития ПРС.

Прогностическая модель развития ПРС была построена методом логистической регрессии. В качестве предикторов модели на начальном этапе были выбраны такие признаки как пол, возраст пациента, возраст дебюта заболевания, длительность болезни, длительность первой ремиссии, балл инвалидизации по шкале EDSS, восстановление после первого обострения, среднегодовая частота обострений и скорость прогрессирования, т.к. при первичном статистическом анализе были выявлены статистически значимые различия по данным показателям между группами пациентов с РРС и ПРС (фиг. 1). Статистический анализ проводился с использованием языка программирования R (v. 4.2.0), библиотек: caTools, MASS, ROCR.

Подготовка данных к анализу. Создание модели логистической регрессии требует проверки и выполнения ряда условий (допущений). Все независимые переменные были разделены на 2 типа: количественные и категориальные. Количественные: возраст, лет; возраст дебюта, лет; длительность болезни, лет; длительность первой ремиссии, мес; EDSS, балл; частота обострений, обострений/год; скорость прогрессирования, балл/год. Качественные: мужской пол (1 – мужской, 0 – женский); восстановление после первого обострения (1 – полное, 0 – неполное).

Исходная база данных из 497 наблюдений и 9 переменных не содержала пропущенных значений и выбросов количественных данных. Была проведена проверка сбалансированности данных по частоте изучаемого явления и предикторам. Положительные значения зависимой переменной (ПРС) составляют 34% от общего числа наблюдений. Решение проблемы несбалансированности данных не требовалось. Также была проведена проверка данных на мультиколлинеарность – наличие корреляции независимых количественных переменных. Коэффициенты корреляции Спирмена для независимых количественных переменных составили менее 0,75, что указывает на отсутствие между ними коллинеарности.

Исходная база данных была случайным образом разделена на тренировочную выборку — 70% наблюдений (348 из 497) и тестовую — 30% наблюдений (149 из 497). Для создания модели использовалась тренировочная выборка. Проверка результативности модели проводилась на тестовой.

При использовании логистической регрессии в качестве метода построения прогностической модели, важным является размер выборки. Недостаточное количество наблюдений снижает мощность статистических методов и увеличивает число ошибок прогнозирования. Оценка необходимого числа наблюдений может быть проведена по следующим формулам:

E = 10*k/P [8]

E = 100 +50*k [9]

Где E – общее число наблюдений, k – количество независимых переменных, P – частота изучаемого события.

Если число наблюдений недостаточно для построения точной модели, необходимо сокращать количество предикторов, используя различные методы их выбора или отказаться от построения моделей прогноза. При исходном количестве переменных k = 9 количество пациентов с РС должно составлять 550. По причине нехватки объема исходных данных для построения модели с использованием всех независимых переменных, количество предикторов для итоговой модели было сокращено методом пошаговой регрессии с использованием функции stepAIC из библиотеки MASS. Данная функция в R выполняет пошаговый выбор модели с разным набором предикторов с целью минимизации значения информационного критерия Акаике – AIC, который позволяет сравнивать несколько статистических моделей друг с другом для того, чтобы определить наилучшее соответствие модели данным.

Итоговая прогностическая модель прогрессирующего типа течения РС имеет следующий вид:

или

,

где F – вероятность развития ПРС;

a – пол пациента (1 – мужской; 0 – женский);

b – возраст пациента;

c – возраст дебюта РС;

x – значение балла по шкале EDSS;

y – среднегодовая частота обострений;

p – частота изучаемого события;

е – математическая константа, равная 2,71828.

При значении F≥0,5 прогнозируют высокую вероятность развития у пациента ПРС, при значении F<0,5 – низкую вероятность развития у пациента ПРС. Характеристика модели представлена на фиг. 2.

Клинический пример 1.

Пациентка А, женщина, 27 лет. Первые симптомы заболевания возникли в возрасте 19 лет с чувствительных нарушений и выраженных головных болей, по поводу которых пациентка была направлена на МРТ головного мозга, по результатам которой выявлено множественное (более 20 очагов) поражение вещества мозга по типу демиелинизации с накоплением контраста частью очагов. После детального обследования пациентке был выставлен диагноз ремиттирующего рассеянного склероза. Следующее обострение развилось через 2 года после дебюта заболевания в виде координаторных нарушений. Пациентке назначена терапия ПИТРС, на фоне которой наблюдается стабильное состояние. Показатель инвалидизации по шкале EDSS составляет 2 балла. Среднегодовая частота обострений составляет 0,3 обострений/год.

Используя полученную модель, вычислим вероятность развития прогрессирующего типа течения для данной пациентки женского пола в возрасте 27 лет, у которой дебют РС произошел в 19 лет, с показателем инвалидизации по шкале EDSS, равным 2 баллам и частотой обострений, равной 0,3 обострений в год.

Значение показателя F<0,5, следовательно, для данного пациента вероятность развития ПРС низкая. В связи с этим, данному пациенту была продолжена патогенетическая терапия препаратами, применяемыми при РРС с учетом индивидуальных показаний и противопоказаний, а также наблюдение у невролога в рутинном режиме. Дальнейшее наблюдение за пациентом подтвердило правильность смоделированного прогноза.

Клинический пример 2.

Пациент К, мужчина 58 лет. Первые симптомы заболевания появились в возрасте 34 лет, в виде легкой периодически возникающей слабости в ногах, затем присоединилась шаткость при ходьбе. Пациент отмечает, что ухудшения состояния имели место ежегодно в виде чувствительных и пирамидных расстройств, которые полностью купировались без специфического лечения. Через 6 лет после появления первых симптомов слабость в правой ноге стала постоянной, появились тазовые расстройства по центральному типу. Впервые обратился к неврологу через 11 лет после дебюта болезни выполнено детальное обследование, выставлен диагноз ремиттирующего рассеянного склероза. Ретроспективно рассчитаем вероятность развития прогрессирующего типа течения для данного пациента на момент постановки диагноза. В формулу подставим значения: мужской пол, возраст на момент постановки диагноза РС - 45 лет, возраст дебюта болезни - 34 года, балл инвалидизации по шкале EDSS на момент постановки диагноза равный 4,5 и частоту обострений, равную 0,3.

Значение показателя F>0,5 соответствует высокой вероятности развития у пациента прогрессирующего типа течения РС, в данном случае – перехода РРС в ВПРС. При дальнейшем наблюдением за пациентом, через 4 года после постановки диагноза РС у пациента был констатирована трансформация ремиттирующего течения во вторичное прогрессирование болезни, что подтверждает правильность смоделированного прогноза.

Клинический пример 3.

Пациент Г, мужчина 49 лет. Болен с 42 лет, когда стал замечать периодически возникающую слабость в конечностях и шаткость при ходьбе. С этого же времени беспокоит периодическое несистемное головокружение, снижение памяти. Через полгода после появления первых симптомов отметил резкое ухудшение состояния – стад подтаскивать правую ногу при ходьбе, из-за чего возникла необходимость пользоваться тростью, появились императивные позывы на мочеиспускание, снизилась острота зрения. Через год от начала заболевания обратил внимание на снижение памяти, появились трудности с концентрацией внимания. Обратился к неврологу, прошел обследование, выявившее очаговое поражение головного мозга по типу демиелинизации, характерное для рассеянного склероза. В возрасте 44 лет пациенту выставлен диагноз РС. Ретроспективно рассчитаем вероятность развития прогрессирующего типа течения для данного пациента на момент постановки диагноза. В формулу подставим значения: мужской пол, возраст на момент постановки диагноза РС - 44 года, возраст дебюта болезни - 42 года, балл инвалидизации по шкале EDSS на момент постановки диагноза равный 5,0 и частотой обострений, равной 0,5 (за 2 года болезни пациент подтвердил одно клинически выраженное обострение).

Значение показателя F>0,5 соответствует высокой вероятности развития у пациента прогрессирующего типа течения РС, в данном случае более вероятно наличие у пациента первично-прогрессирующего варианта течения заболевания. При дальнейшем наблюдении за пациентом, диагноз первично-прогрессирующего РС был подтвержден, что подтверждает правильность смоделированного прогноза.

Таким образом, получение по результатам прогноза при использовании предлагаемого метода значения показателя F>0,5 влечет за собой необходимость повышенной настороженности как со стороны врача, так и пациента относительно динамики клинической картины заболевания, а также необходимость разработки индивидуального плана наблюдения, дающего возможность своевременно диагностировать ПРС и незамедлительно назначить соответствующую для данного типа течения патогенетическую терапию.

Дальнейшая апробация разработанной модели на клинических данных показала, что мужской пол более, чем в 3 раза увеличивает шансы ПРС, а каждый год стажа болезни повышает вероятность перехода РРС в ПРС на 20%. Также и единичное увеличение балла EDSS, более чем в 3 раза повышает вероятность ПРС, а единичное увеличение среднегодовой частоты обострений – в более чем 5 раз. Единичное же снижение возраста дебюта заболевания снижает вероятность развития ПРС на 5%.

Качество построенной модели оценивалось с помощью ROC-анализа с вычислением показателей чувствительности, специфичности и площади под ROC-кривой — AUC (фиг. 3). Проверка прогностической точности модели проводилась на тестовой выборке (149 пациентов). Чувствительность модели составила 86,3%, специфичность — 92,9%, точность — 90,6%, AUC = 0,97.

Полученная модель обладает высокой чувствительностью, т.е. она хорошо классифицирует случаи развития ПРС. Показатель специфичности отражает высокое качество классификации случаев вероятности сохранения ремитирующего типа течения РС.

Таким образом, практическая значимость предлагаемого метода заключается в возможности объективизировать процесс принятия врачебного решения о тактике ведения пациента, которая позволит своевременно констатировать прогрессирование РС и разработать наиболее эффективную стратегию патогенетического лечения.

Список использованных источников:

1. Katz Sand I, Krieger S, Farrell C, Miller AE. Diagnostic uncertainty during the transition to secondary progressive multiple sclerosis. Mult Scler. 2014 Oct;20(12):1654-7. https://doi: 10.1177/1352458514521517.

2. Rovaris M, Confavreux C, Furlan R, Kappos L, Comi G, Filippi M. Secondary progressive multiple sclerosis: current knowledge and future challenges. Lancet Neurol. 2006 Apr;5(4):343-54. https://doi: 10.1016/S1474-4422(06)70410-0.

3. Tilling K, Lawton M, Robertson N, Tremlett H, Zhu F, Harding K, Oger J, Ben-Shlomo Y. Modelling disease progression in relapsing-remitting onset multiple sclerosis using multilevel models applied to longitudinal data from two natural history cohorts and one treated cohort. Health Technol Assess. 2016 Oct;20(81):1-48. https://doi: 10.3310/hta20810.

4. Лорина Л.В., Грязнова П.А., Миранда А.А. Прогнозирование течения рассеянного склероза на основании клиники и МРТ-морфометрии // Наука молодых – Eruditio Juvenium. 2017. №3.

5. Ferrazzano G, Crisafulli SG, Baione V, Tartaglia M, Cortese A, Frontoni M, Altieri M, Pauri F, Millefiorini E, Conte A. Early diagnosis of secondary progressive multiple sclerosis: focus on fluid and neurophysiological biomarkers. J Neurol. 2021 Oct;268(10):3626-3645. https://doi: 10.1007/s00415-020-09964-4.

6. Cree BAC, Arnold DL, Chataway J, Chitnis T, Fox RJ, Pozo Ramajo A, Murphy N, Lassmann H. Secondary Progressive Multiple Sclerosis: New Insights. Neurology. 2021 Aug 24;97(8):378-388. https://doi: 10.1212/WNL.0000000000012323.

7. Yang J, Hamade M, Wu Q, Wang Q, Axtell R, Giri S, Mao-Draayer Y. Current and Future Biomarkers in Multiple Sclerosis. Int J Mol Sci. 2022 May 24;23(11):5877. https://doi: 10.3390/ijms23115877.

8. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0895435696002363

9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6422534/

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для прогнозирования формирования у больного рассеянным склерозом (РС) прогрессирующего течения заболевания. Определяют пол пациента, возраст пациента на момент постановки диагноза, возраст дебюта заболевания, значение балла шкале EDSS, среднегодовую частоту обострений РС с момента дебюта заболевания. С учетом полученных данных определяют вероятность развития прогрессирующего течения рассеянного склероза (F) по заданной формуле. При значении F≥0,5 прогнозируют высокую вероятность прогрессирующего течения рассеянного склероза, при значении F<0,5 – низкую вероятность. Способ позволяет выявить пациентов с труднокурабельным прогрессирующим вариантом течения болезни, а также позволит принять взвешенное решение о режиме наблюдения за больным и назначении иммуномодифицирующего лечения с позиции индивидуализированного подхода за счет оценки совокупности наиболее значимых показателей. 3 ил., 3 пр.

Способ прогнозирования развития прогрессирующего течения рассеянного склероза (РС), заключающийся в определении клинико-демографических характеристик пациента, отличающийся тем, что определяют пол пациента, возраст пациента на момент постановки диагноза, возраст дебюта РС, значение балла по шкале EDSS и среднегодовую частоту обострений РС с момента дебюта заболевания, с учетом полученных данных определяют вероятность развития прогрессирующего течения рассеянного склероза по формуле:

,

где F – вероятность развития прогрессирующего течения рассеянного склероза;

е – математическая константа, равная 2,71828;

a – пол пациента: 1 – мужской; 0 – женский;

b – возраст на момент постановки диагноза РС, лет;

c – возраст дебюта рассеянного склероза, лет;

x – значение балла по шкале EDSS, балл;

y – среднегодовая частота обострений, обострений/год;

при значении F≥0,5 прогнозируют высокую вероятность развитии прогрессирующего течения рассеянного склероза.