УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ ТИГЕЦИКЛИНА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗ НЕГО ТИГЕЦИКЛИНА Российский патент 2024 года по МПК C07C231/02 C07C231/12 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способу получения промежуточного соединения тигециклина, т.е. 9-аминоминоциклина Формулы 1(C). Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения 9-аминоминоциклина Формулы 1(C) и способу получения тигециклина Формулы 1 из 9-нитроминоциклина Формулы 1(B).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Тигециклин, химически известен как (4S,4aS,5aR,12aS)-9-[2-(трет-бутиламино)ацетамидо]-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид, представленный Формулой 1.

Тигециклин представляет собой антибиотик, применяемый при лечении ряда бактериальных инфекций. Это глицилциклин, который вводят внутривенно. Он был разработан в ответ на рост числа устойчивых к антибиотикам бактерий, таких как Staphylococcus aureus, Acinetobacter baumannii и E. coli. В качестве антибиотика, производного тетрациклина, его структурная модификация расширила его терапевтическую активность, включив в нее грамположительные и грамотрицательные организмы, в том числе обладающие множественной лекарственной устойчивостью.

Тигециклин поставляется на рынок компанией Pfizer под товарным знаком Tygacil. Он получил ускоренное одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA США) и был одобрен 17 июня 2005 года.

Сообщается, что Тигециклин Формулы 1 активен в отношении метициллин-резистентного Staphylococcus aureus, пенициллин-резистентного Streptococcus pneumoniae, ванкомицем-резистентного энтерококка и в отношении организмов, несущих одну из двух основных форм устойчивости к тетрациклину: эффлюкс и рибосомная защита (заявка на патент США No.2007/0049562).

Тигециклин и его применение раскрыты в патентах США №№. 5494903 и 5529990 соответственно, патентах США №№. 5281628; 5401863; 5284963; 5675030.

В заявке 2007/0049562 и Международной патентной заявке WO05/056538 раскрыты или способ получения тигециклина, или его промежуточные соединения. Два синтетических способа получения тигециклина раскрыты в публикации Drugs of the Future 2001, 26(9), 851-858.

Получение промежуточных соединений также описано в публикации J Med Chem 1994, 37(1), 184-188.

Существует несколько способов получения 9-аминоминоциклина Формулы 1(C). Имеются также ссылки на получение тигециклина Формулы (1) из 9-нитроминоциклина Формулы 1(B).

Для получения тигециклина Формулы 1 из миноциклина формулы KSM-01 способы, раскрытые в цитируемой литературе, предусматривают три важных этапа, т.е. нитрование, восстановление и ацилирование.

Один из известных способов включает в себя нитрование миноциклина с получением 9-нитроминоциклина Формулы 1(В), который затем восстанавливают до 9-аминоциклина Формулы 1(С). Наконец, ацилирование 9-аминоциклина N-трет-бутилглицилхлоридом дает тигециклин Формулы 1 (Drugs of the Future 2001, 26(9), 851-858).

Другой способ предусматривает реакцию 9-аминоминоциклина с хлорацетилхлоридом с получением ацилированного промежуточного соединения, которое при взаимодействии с трет-бутиламином дает тигециклин Формулы 1 (патент США No. 5284963; Drugs of the future 2001, 26(9), 851-858).

В заявке на патент США US20040214801A1 компании Paratek Pharmaceuitcals Inc. описаны соединения 9-замещенного миноциклина. Указанная заявка на патент США относится, по меньшей мере, частично, к новым соединениям 9-замещенного миноциклина. Эти соединения миноциклина можно использовать для лечения многочисленных состояний, чувствительных к соединениям тетрациклина, таких как бактериальные инфекции и новообразования, а также для других известных применений миноциклина и соединений тетрациклина в целом, таких как блокирование эффлюкса тетрациклина и модулирование экспрессии генов.

В соответствии со Схемой 1 указанной заявки на патент США предусмотрено несколько способов получения новых соединений 9-замещенного миноциклина. В этой заявке представлен общий способ получения 9-аминоминоциклина Формулы 1(C).

Как правило, соединения 9-замещенного миноциклина могут быть синтезированы, как показано на Схеме 1, путем обработки миноциклина (1А) серной кислотой и нитратом натрия. Полученный продукт представляет собой 9-нитроминоциклин (1В). Нитроминоциклиновое соединение затем обрабатывают газообразным водородом с платиновым катализатором с получением 9-аминоминоциклинового соединения (1С).

Почти во всех источниках использовался способ получения 9-аминоминоциклина формулы 1(C) из –NO₂ с использованием реакции гидрирования. В реакции гидрирования используется дорогостоящий катализатор H2/Pt или H2/Pd.

Упомянутая реакция является очень опасным и трудозатратным процессом, и отделение продукта от катализатора гидрирования включает в себя несколько этапов, которые необходимо проводить очень осторожно, поскольку они могут вызвать пожар, и, таким образом, существует огромный риск, связанный с проведением указанной реакции.

Кроме того, реакция гидрирования имеет определенные ограничения, такие как увеличение масштаба производства до нескольких килограммов, и, следовательно, получение нескольких коммерческих партий должно происходить на регулярной основе. Таким образом, время, рабочая сила, финансовые затраты и риск очень сильно связаны с этой реакцией гидрирования.

Поэтому необходимо избегать такой трудозатратной, рискованной, сложной и опасной реакции, чтобы достичь целевого коммерческого производства, не сталкиваясь с каким-либо риском или сложностью.

Ни в одном из источников предшествующего уровня техники не описано применение воды и неорганического каталитического реагента дитионита натрия для получения 9-аминоминоциклина Формулы 1(C).

В настоящем способе во время реакции используется вода и дитионит натрия, что является менее громоздким и более простым в промышленном масштабе.

Существует потребность в создании экологически безопасного способа, который представляет собой простой, лёгкий в осуществлении, экономически выгодный способ получения 9-аминоминоциклина Формулы 1(C), и способа получения тигециклина Формулы 1 из 9-аминоминоциклина Формулы 1(C).

ЗАДАЧИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно, основной задачей настоящего изобретения является преодоление проблем, с которыми связаны способы предшествующего уровня техники при получении тигециклина Формулы 1.

Задачей настоящего изобретения является создание простого, безвредного для окружающей среды, надежного, легкого в осуществлении, экономически выгодного способа получения 9-аминоминоциклина Формулы 1(C).

Задачей настоящего изобретения является создание простого, экологически безопасного, надежного, легкого в осуществлении, экономически выгодного способа получения тигециклина Формулы 1 из 9-нитроминоциклина Формулы 1(B).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу получения промежуточного соединения тигециклина, т.е. 9-аминоминоциклина Формулы 1(C). Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения 9-аминоминоциклина Формулы 1(C) и способу получения тигециклина Формулы 1 из 9-нитроминоциклина формулы 1(B).

В соответствии с вариантами осуществления (Схема 2) настоящее изобретение относится к способу получения препарата 9-аминоминоциклина Формулы 1(C) и получения тигециклина Формулы 1 из 9-нитроминоциклина Формулы 1(B).

В одном из вариантов осуществления изобретения описан способ получения 9-аминоминоциклина Формулы 1(C), способ получения 9-аминоминоциклина Формулы 1(C) включает в себя этапы:

(01) проведение реакции нитрования миноциклина HCl с использованием HNO₃:H₂SO₄ с получением 9-нитроминоциклина Формулы 1(B);

(02) растворение 9-нитроминоциклина Формулы 1(B) в воде и доведение значения рН до 6,5-7,5 с получением нейтральной реакционной смеси;

(03) взаимодействие вышеописанной смеси с дитионитом натрия (Na₂S₂O₄) в растворителе в течение 2-5 часов при температуре 15-40°С с получением 9-аминоминоциклина Формулы 1(C).

На этапе 1 синтез 9-нитроминоциклина формулы 1(B) осуществляют реакцией нитрования. В указанной реакции гидрохлорид миноциклина формулы KSM-01 растворяют в концентрированной серной кислоте (H₂SO₄) при температуре 0-5°С. После растворения миноциклина HCl (КСМ-01) в серной кислоте (H₂SO₄) медленно и осторожно добавляют смесь азотной кислоты (HNO₃) и серной кислоты (H₂SO₄). Добавление HNO₃ в реакцию является экзотермической реакцией, поэтому следует соблюдать особую осторожность при добавлении смеси азотной кислоты (HNO₃) и серной кислоты (H₂SO₄). Реакционную массу перемешивают в течение 2-4 часов. После завершения реакции добавляют органический растворитель и снова перемешивают в течение 1-2 часов и выливают эту смесь на холодный изопропиловый спирт (ИПС), чтобы получить твердую массу этапа 01. Затем реакционную массу фильтруют и промывают ИПС с получением 9-нитроминоциклина формулы 1(B).

Органический растворитель выбирают из спиртов, таких как метанол, этанол или ИПС.

Всю реакцию проводят при температуре от 0 до 20°С. 9-нитроминоциклин формулы 1(B) гигроскопичен по своей природе, поэтому рекомендуется перейти к этапу 02 сразу после получения продукта этапа 01.

В Таблице 1 представлено сравнительное исследование способа, известного в источниках предшествующего уровня техники, и способа с использованием HNO₃, H₂SO₄, молярного соотношения KSM-01, растворителя и чистоты по данным ВЭЖХ продукта этапа 01 настоящего изобретения.

На этапе 02 продукт этапа 01 используется в реакции в виде отфильтрованного осадка. К продукту этапа 01 добавляют от 2 до 10 объёмов воды и доводят рН до значения от 6,5 до 7,7, используя неорганические основания, выбранные из гидроксида натрия (NaOH), карбоната натрия (Na₂CO₃), аммиака и гидрокарбоната натрия (NaHCO₃), чтобы получить нейтральную реакционную смесь. Доведение значения pH является важным критерием для следующего этапа завершения реакции. В случае если значение рН больше или меньше от 6,5 до 7,5, примесей будет больше, и, таким образом, это повлияет на общий выход и чистоту 9-аминоминоциклина Формулы 1(С) этапа 02 и конечного продукта тигециклина Формулы 1.

Кроме того, если значение pH регулируется с помощью аммиака или гидроксида натрия (NaOH), это создает примеси во время реакции, поэтому для доведения значения pH от 6,5 до 7,5 количество предпочтительного неорганического основания составляет от 1 до 1,5 моль карбоната натрия (Na₂CO₃) или гидрокарбоната натрия (NaHCO₃).

После доведения значения pH от 6,5 до 7,5 реакцию сразу переводят на этап 03, этап восстановления. На этапе 03 реакцию проводят в 2-15 объёмах растворителя, указанный растворитель выбирают из воды, этилацетата, 1:4-диоксана или их смеси.

Реакцию проводят при температуре окружающей среды; предпочтительная температура составляет от 15 до 40°С.

Для завершения реакции используют 3-4 моля катализатора восстановления, т.е. дитионита натрия (Na₂S₂O₄), для поддержания температуры реакции дитионит натрия (Na₂S₂O₄) медленно добавляют порциями.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что использование воды в качестве растворителя вместе с неорганическими основаниями дает такой же или лучший выход и чистоту по сравнению со способами предшествующего уровня техники. Дальнейшее использование воды в качестве растворителя позволяет избежать использования органических растворителей и, таким образом, способствует более экологичному химическому процессу и способу получения этапа 03.

После завершения реакции реакционную массу подвергают обработке с получением 9-аминоминоциклина Формулы 1(C).

В Таблице 2 представлено объединенное сравнительное исследование способов этапа 02 и этапа 03, осуществленных способами, известными в ссылках предшествующего уровня техники, и замены катализатора, основания, растворителя и выбора воды в качестве растворителя в реакции в соответствии с настоящим изобретением.

Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения тигециклина Формулы 1 из 9-нитроминоциклина Формулы 1(B), где способ получения тигециклина Формулы 1 из 9-нитроминоциклина Формулы 1(B) включает в себя этапы:

(01) проведение реакции нитрования миноциклина HCl с использованием HNO₃:H₂SO₄ с получением 9-нитроминоциклина Формулы 1(B);

(02) растворение 9-нитроминоциклина Формулы 1(B) в воде и доведение значения рН до 6,5-7,5 с получением нейтральной реакционной смеси;

(03) взаимодействие вышеописанной смеси с дитионитом натрия (Na₂S₂O₄) в растворителе в течение 2-5 часов при температуре 15-40°С с получением 9-аминоминоциклина Формулы 1(C).

(04) Взаимодействие соединения формулы 1(d) с 9-аминоминоциклином формулы 1(C) в воде в качестве растворителя в присутствии соляной кислоты с получением тигециклина Формулы 1.

На этапе 1 синтез 9-нитроминоциклина Формулы 1(В) осуществляют реакцией нитрования. В указанной реакции гидрохлорид миноциклина формулы KSM-01 растворяют в концентрированной серной кислоте (H₂SO₄) при температуре 0-5°С. После растворения миноциклина HCl (КСМ-01) в серной кислоте (H₂SO₄) медленно и осторожно добавляют смесь азотной кислоты (HNO₃) и серной кислоты (H₂SO₄). Добавление HNO₃ в реакцию является экзотермической реакцией, поэтому следует соблюдать особую осторожность при добавлении смеси азотной кислоты (HNO₃) и серной кислоты (H₂SO₄). Реакционную массу перемешивают в течение 2-4 часов. После завершения реакции добавляют органический растворитель и снова перемешивают в течение 1-2 часов и выливают эту смесь на холодный изопропиловый спирт (ИПС), чтобы получить твердую массу этапа 01. Затем реакционную массу фильтруют и промывают ИПС с получением 9-нитроминоциклина Формулы 1(B).

Органический растворитель выбирают из спиртов, таких как метанол, этанол или ИПС.

Всю реакцию проводят при температуре от 0 до 20°С. 9-нитроминоциклин формулы 1(В) гигроскопичен по своей природе, поэтому рекомендуется перейти к этапу 02 сразу после получения продукта этапа 01.

В Таблице 1 представлено сравнительное исследование способа, известного в источниках предшествующего уровня техники, и способа с использованием HNO₃, H₂SO₄, молярного соотношения KSM-01, растворителя и чистоты по данным ВЭЖХ продукта этапа 01 настоящего изобретения.

На этапе 02 продукт этапа 01 используется в реакции в виде отфильтрованного осадка. К продукту этапа 01 добавляют от 2 до 10 объёмов воды и доводят рН до значения от 6,5 до 7,5, используя неорганические основания, выбранные из гидроксида натрия (NaOH), карбоната натрия (Na₂CO₃), аммиака и гидрокарбоната натрия (NaHCO₃), чтобы получить нейтральную реакционную смесь. Доведение значения pH является важным критерием для следующего этапа завершения реакции. В случае если значение рН больше или меньше от 6,5 до 7,5, примесей будет больше, и, таким образом, это повлияет на общий выход и чистоту 9-аминоминоциклина Формулы 1(С) этапа 02 и конечного продукта тигециклина Формулы 1.

Кроме того, если значение pH регулируется с помощью аммиака или гидроксида натрия (NaOH), это создает примеси во время реакции, поэтому для доведения значения pH от 6,5 до 7,5 количество предпочтительного неорганического основания составляет от 1 до 1,5 моль карбоната натрия (Na₂CO₃) или гидрокарбоната натрия (NaHCO₃).

После доведения значения pH от 6,5 до 7,5 реакцию сразу переводят на этап 03, этап восстановления. На этапе 03 реакцию проводят в 2-15 объёмах растворителя, указанный растворитель выбирают из воды, этилацетата, 1:4-диоксана или их смеси.

Реакцию проводят при температуре окружающей среды; предпочтительная температура составляет от 15 до 40°С.

Для завершения реакции используют 3-4 моля катализатора восстановления, т.е. дитионита натрия (Na₂S₂O₄), для поддержания температуры реакции дитионит натрия (Na₂S₂O₄) медленно добавляют порциями.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что использование воды в качестве растворителя вместе с неорганическими основаниями дает такой же или лучший выход и чистоту по сравнению со способами предшествующего уровня техники. Дальнейшее использование воды в качестве растворителя позволяет избежать использования органических растворителей и, таким образом, способствует более экологичному химическому процессу и способу получения этапа 03.

После завершения реакции реакционную массу подвергают обработке с получением 9-аминоминоциклина Формулы 1(C).

В Таблице 2 представлено объединенное сравнительное исследование способов этапа 02 и этапа 03, осуществленных способами, известными в ссылках предшествующего уровня техники, и замены катализатора, основания, растворителя и выбора воды в качестве растворителя в реакции в соответствии с настоящим изобретением.

Соединение Формулы 1(d) получают реакцией трет-бутиламина формулы KSM-02 с трет-бутилбромацетатом формулы KSM-03 в соответствии со способом, описанным в источниках предшествующего уровня техники.

На этапе 04 проводят реакцию 9-аминоминоциклина Формулы 1(C) с соединением Формулы 1(d) в воде в качестве растворителя в присутствии соляной кислоты с получением тигециклина Формулы 1. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что использование воды в качестве растворителя вместе с соляной кислотой дает такой же или лучший выход и чистоту по сравнению со способами предшествующего уровня техники. Дальнейшее использование воды в качестве растворителя позволяет избежать использования органических растворителей и, таким образом, способствует более экологичному химическому процессу и способу получения этапа 04.

После завершения реакции неочищенный тигециклин Формулы 1 очищают с использованием дихлорметана (ДХМ) и растворителя метанола с получением чистого тигециклина Формулы 1.

Также возможно получить кристаллическую форму тигециклина Формулы 1 с использованием способов, известных в предшествующем уровне техники.

На всех этапах реакцию контролировали с помощью ВЭЖХ. Настоящее изобретение раскрыто приведенными ниже примерами, которые приведены только в качестве иллюстрации и поэтому не должны рассматриваться как ограничение возможного и будущего изобретения.

Примеры: Получение тигециклина Формулы 1:

Этап 01: Получение 9-нитроминоциклина Формулы 1(B):

1 моль миноциклина гидрохлорида (КСМ-01) медленно растворяют в 5 л концентрированной серной кислоты при температуре 0-5°С. Готовят раствор 1V 10% азотной кислоты с концентрированной серной кислотой и добавляют указанную смесь к реакционной массе и оставляют перемешиваться в течение 2-3 часов при температуре 0-5°С. После завершения реакции к реакционной массе добавляют метанол и перемешивают в течение 1,0 ч, выливают на холодный раствор ИПС для получения твердого вещества, фильтруют реакционную массу и хорошо высушивают с отсасыванием, получая 9-нитроминоциклин Формулы 1(B).

Выход: 95%.

Чистота ВЭЖХ: не менее 88%.

Влажный отфильтрованный осадок используют на следующем этапе без сушки.

Примеры с 1 по 4 этапа 01 Формулы 1(B):

Аналогичным образом, в Таблице 1 представлено сравнительное исследование способа, известного в источниках предшествующего уровня техники, и способа с использованием HNO₃, H₂SO₄, молярного соотношения KSM-01, растворителя и чистоты по данным ВЭЖХ продукта этапа 01 настоящего изобретения.

Таблица 1

№ при-
мера KSM-01
(в молях) Нитрование
с использо-
ванием Растворитель(-и)
(по объёму) Примечания Чистота ВЭЖХ 1 1 HNO₃+H₂SO₄ ИПС:Гаптан (10:1 об.) По известному способу 92 2 1 HNO₃+H₂SO₄ ИПС:Гаптан (15:2 об.) Реакция завершена 93 3 1 HNO₃+H₂SO₄ ИПС 1(5об.) Реакция завершена 95 4 1 HNO₃+H₂SO₄ ИПС (15об.) Реакция завершена 96

Этап 02 и этап 03: Получение 9-аминоминоциклина Формулы 1(C): Комбинированный способ этапа 02 и этапа 03:

Тигециклин этап 01. 500 г влажного осадка (100 г миноциклина в пересчете на сухое вещество) растворяют в 10 объёмах очищенной воды и добавляют 1,5 моль карбоната натрия для получения рН реакционной массы от 6,5 до 7,5. К реакционной массе порциями добавляют 3,5 моль дитионита натрия и перемешивают в течение 4 часов при температуре 15-40°С. После завершения реакции к реакции добавляют 12 объёмов 1,4-диоксан и этилацетат для извлечения продукта и перегоняют, получая 9-аминоминоциклин Формулы 1(С).

9-аминоминоциклин Формулы 1(С) подвергают очистке с использованием метанола, ИПС и н-гептана с получением чистого 9-аминоминоциклина Формулы 1(С).

Выход: 70%.

Чистота ВЭЖХ: 94%.

Примеры с 1 по 7 9-аминоминоциклина Формулы 1(C):

Аналогичным образом, в Таблице 2 представлено объединенное сравнительное исследование способов этапа 02 и этапа 03, осуществленных способами, известными в ссылках предшествующего уровня техники, и замены катализатора, основания, растворителя и выбора воды в качестве растворителя в реакции в соответствии с настоящим изобретением.

Таблица 2

№
примера Этап 01
(в молях) Катализатор Основание Растворитель(-и)
(по объёму)
и примечания Чистота ВЭЖХ
(%) 1 1 Pd/C Не используется ИПС
(Известный способ); реакция завершена 90 2 1 Дитионит натрия (Na₂S₂O₄) Не используется Вода; реакция не завершена. н.д. 3 1 Дитионит натрия (Na₂S₂O₄) Аммиак Вода; Больше примесей 75 4 1 Дитионит натрия (Na₂S₂O₄) NaOH Вода; Больше примесей 70 5 1 Дитионит натрия (Na₂S₂O₄) Na₂CO₃ Вода; реакция протекает с меньшим количеством примесей 85 6 1 Дитионит натрия (Na₂S₂O₄) Na₂CO₃ Вода; реакция протекает с меньшим количеством примесей 90 7. 1 Дитионит натрия (Na₂S₂O₄) Na₂CO₃ Вода; реакция протекает с меньшим количеством примесей 92

9-аминоминоциклин Формулы 1(С) используют непосредственно на следующем этапе 04 синтеза тигециклина Формулы 1.

Получение соединения Формулы 1(d): Соединение формулы 1(d) получали в соответствии со способом, раскрытым в источниках предшествующего уровня техники, он же представлен для справочных целей.

В круглодонной колбе смешивали трет-бутиламин (КСМ-02) и толуол при температуре от 25°С до 35°С и перемешивали в течение 10-15 мин. Реакционную массу нагревали до температуры 45-50°С, медленно добавляли трет-бутилбромацетат (КСМ-03) через капельную воронку порциями при температуре 45-50°С и перемешивали реакционную массу в течение 2 часов при температуре 70-75°С, охлаждали до температуры 25-35°С и отфильтровали продукт и промывали его толуолом, фильтрат содержал продукт. Фильтрат перегоняли под вакуумом при температуре 45-50°С с получением сырого масла. В указанное сырое масло добавляют толуол и медленно добавляют соляную кислоту при температуре от 20°С до 25°С и перемешивали реакционную массу в течение 1 часа при температуре от 20°С до 25°С. Давали содержимому отстояться в течение 20 минут и разделяли слои, чтобы собрать слой толуола. Из массы удаляли толуол перегонкой под вакуумом, охлаждали массу до 25-30°С, добавляли ацетон и перемешивали в течение 10-15 минут при температуре от 0°С до 5°С до получения белого твёрдого вещества. В указанный продукт добавляли хлороформ и диметилформамид (ДМФА) и перемешивали при комнатной температуре. В указанную реакционную массу медленно добавляли тионилхлорид (SOCl₂) и затем нагревали с обратным холодильником при температуре 60-65°С в течение 3-4 часов при перемешивании. Массу охлаждали и фильтровали в атмосфере азота и промывали ее дихлорметаном (ДХМ), получая соединение Формулы 1(d). Это соединение хранили под азотом и использовали его без дополнительной очистки на следующем этапе.

Этап 04: Тигециклин Формулы 1:

1 моль 9-аминоминоциклина Формулы 1(C) этапа 03 растворяли в 5 объёмах очищенной воды, добавляли соляную кислоту (HCl) для доведения значения pH до 4-5. К реакционной массе порциями добавляли 1,5 моль соединения Формулы 1(d) и оставляли перемешиваться в течение 3-4 часов при комнатной температуре. Реакционную массу экстрагировали 10 объёмами дихлорметана, перегоняли ее с получением неочищенного тигециклина Формулы 1.

Неочищенный тигециклин очищали с использованием смеси растворителей ДХМ:Метанол (2 объёма:3 объёма) и сушили в сушильном шкафу с получением чистого тигециклина Формулы 1.

Выход: 85%

Чистота по ВЭЖХ: 99,7%.

ПРЕИМУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Тигециклин Формулы 1, полученный способом настоящего изобретения, имеет высокую чистоту.

2. Способ получения тигециклина формулы 1 является рентабельным, безопасным для окружающей среды и коммерчески выгодным.

3. Этап 02 способа осуществляется в воде в качестве растворителя и не требует использования органических или опасных растворителей и химикатов.

4. Способ настоящего изобретения не требует никакой хроматографической очистки.

Изобретение относится к способу получения 9-аминоминоциклина Формулы 1(C), являющегося промежуточным соединением в синтезе тигециклина Формулы 1. Способ включает в себя этапы (01)-(03). На этапе (01) проводят реакцию нитрования миноциклина HCl с использованием HNO₃:H₂SO₄ с получением 9-нитроминоциклина Формулы 1(B). На этапе (02) осуществляют растворение 9-нитроминоциклина Формулы 1(B) в воде и доводят значение рН до 6,5-7,5 с получением нейтральной реакционной смеси. На этапе (03) происходит взаимодействие вышеописанной смеси с дитионитом натрия (Na₂S₂O₄) в растворителе в течение 2-5 ч при температуре 15-40°С с получением 9-аминоминоциклина Формулы 1(C). Предлагаемый способ является простым, экологически безопасным, надежным и легким в осуществлении и позволяет преодолеть проблемы предшествующего уровня техники. Изобретение относится также к способу получения тигециклина Формулы 1 с использованием указанного способа. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.

1. Способ получения 9-аминоминоциклина Формулы 1(C)

включающий в себя этапы:

(01) проведение реакции нитрования миноциклина HCl с использованием HNO₃:H₂SO₄ с получением 9-нитроминоциклина Формулы 1(B)

(02) растворение 9-нитроминоциклина Формулы 1(B) в воде и доведение значения рН до 6,5-7,5 с получением нейтральной реакционной смеси;

(03) взаимодействие вышеописанной смеси с дитионитом натрия (Na₂S₂O₄) в растворителе в течение 2-5 ч при температуре 15-40°С с получением 9-аминоминоциклина Формулы 1(C).

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что этап (01) проводят при температуре от 0 до 20°С.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на этапе (02) значение рН доводят с использованием неорганического основания, выбранного из гидроксида натрия (NaOH), карбоната натрия (Na₂CO₃), аммиака и гидрокарбоната натрия (NaHCO₃).

4. Способ получения тигециклина Формулы 1

из 9-нитроминоциклина Формулы 1(B)

включающий в себя этапы:

(01) проведение реакции нитрования миноциклина HCl с использованием HNO₃:H₂SO₄ с получением 9-нитроминоциклина Формулы 1(B);

(02) растворение 9-нитроминоциклина Формулы 1(B) в воде и доведение значения рН до 6,5-7,5 с получением нейтральной реакционной смеси;

(03) взаимодействие вышеописанной смеси с дитионитом натрия (Na₂S₂O₄) в растворителе в течение 2-5 ч при температуре 15-40°С с получением 9-аминоминоциклина Формулы 1(C)

(04) взаимодействие соединения Формулы 1(d)

с 9-аминоминоциклином Формулы 1(C) в воде в качестве растворителя в присутствии соляной кислоты с получением тигециклина Формулы 1.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что этап (01) проводят при температуре от 0 до 20°С.

6. Способ п. 4, отличающийся тем, что на этапе (02) значение рН доводят с использованием неорганического основания, выбранного из гидроксида натрия (NaOH), карбоната натрия (Na₂CO₃), аммиака и гидрокарбоната натрия (NaHCO₃).

7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что на этапе (03) растворитель выбирают из воды, этилацетата, 1,4-диоксана или их смеси.