Способ получения 6-амино-4-метилумбеллиферона Советский патент 1984 года по МПК C07D311/16 

Изобретение относится к способам получения 6-амиио-4-метилумбеллифероиа, находящего применение в качестве полупродукта для синтеза диа ностических препаратов. Известен способ получения 6-амии - 4-метилумбеллиферона нитрова ием 4 метштумбелли(Ьерона азотной кислотой Б серной кислоте при , ра де1 ением получаемых 6- и 8-1и- троизо меров и восстановлением 6-нитро-4-метилумбеллиферона о/говом в соляно кислоте. Выход, целевого продукта 20 .% на 4-метялумбеллиферон 1 1 J Недостатком данного способа яв-тя ется низкий в) це,1евого продукта и низ.кая стереоселект1;вность стадии 1И;троваиия. Наиболее близким к предлагаемому но технической сущности и достигаемому эффечсту является способ получе ния 6-a iИ o-4- ieтилyмбeллифepoнa ; итрова 1иег.1 4-метилумбелти-{ферона аз ой кислотой в среде .чедяноГ уксусной кислоты при изб(,1тке нитрующей смеси и температуре реакции , раз делением 6- и 8-;-:итроизомеров дробн кристал.иизацией и восстановлением 6-н1 троизомера двухлористым оловом со.тяпой кислоте. 6-амино-4-метилумбеллиферона составляет 30% 2;. ИедОСтатками известного способа являются низкий выход целевого продукта и СЛОЖНОСТ5, разделения 6- и 8-нитроизомеров 4-метилумбеллиферон Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Поставленная ц,ель достигается способом получения 6-амиио-4-метилу беллиферона действием на 4-MeTtuiyMбеллиферон нитруюш.им агентом, в качестве которого испехтьзуют тетрафто борат нитрошгя в апротонном растворителе при температуре начала реа ции -20-0°С, полученный при этом 1штропродукт подвергают действию восстанавливающим агентом, в качес ве которого используют дитионит натрия, взятый в 10-15%-ном избытке от сте; 1-1ометрического, в водном растворе аммиака при мольном oTtsome нии дитионит натрия: аммиак 1:(4-5) В качестве апротонного растворителя предпочтительно используют ацетонитрил, нитрометан или хлористый метилен. Сущность способа состоит в том, что 4-метилумбеллиферон подвергают действию тетрафторбо15ата нитрония в анротошюм растворителе при температуре начала реакции -20-0 0, и полученный 1штродукт восстанавливают дитионитом натрия в мольном избытке 10-15% от стехиометрического. В качестве апротонного растворителя используют ацетонитрил, нитрометан или хлористый метилен. По1И жение темнературь. начала реакции ниже приводит к излишним затратам хладагента и не дает положительного результата, повы-ление температуры выше О С приводит к чрезмерному разогреванию реакционной смеси. Повышение избытка дитионита натрия 15% от стехиометрического приводит к повьш1енному расходу нитрующего агента на нитрование растворителя. Понижение избытка / 1С% привсхдит к снижению выхода целевого продукта. Моль)юе соотношение 6-нитро-4-ме- -илумбеллиферона к аммиаку вьте 1 : 5 не цриводит к повьш ению выхода п,елевого продукта, снижение этого соотношения приводит к понижению его. Нспол1 зование изобретения позволяет повысить выход 6-амино-4-метилумбеллиферона за счет использования апротонных растворителей и нитрующего агента на стадии нитрования, что приводит к значительному повышению стереоселективности процесса нитроваш-ш и позволяет исключить стадию разделения нитроизомеров, т.е. упростить процесс. Пример 1. К суспензии 5 г 4-метилумбеллиферона в 50 мл абсолютного ацетонитрила при -20 С и перемешивании добавляют небольшими Порциями 3,7 г тетрафторбората нитрония и перемешивают 30 мин. Температура реакционной смеси повышается на 5-lOPc. Осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом, нитрометаном и Э(1)иром. После высушивания в вакууме над КОН получают 3 г (60%) на А-метилумбеллиферон 6-нитро-4-метилумбеллиферона, 257-260 С, . с заведомым образцом 257°С. К суспензии 5,5 г 6-нитро-4-метил умбеллиферона в 30 мл 25%-ного Н Н с приливают раствор дитионита натрия 5,04 г (избыток 10% от стехиометрического) , соотношение М S20j 1:4, кипятят 15 мин до исчезновения оранжевого цвета реакционной смеси, охлаждают до 10-5°С и отфиль тровывают светло-желтый осадок 6-амино-4-метилумбеллиферона. После высушивания в вакууме над полу чают 4,7 г (выход 98% на 6нитро-4-метилумбеллиферон) 6-амино-4-метилумбеллиферона, ТоА.272 С Лит. Тп,273°С. Суммарный выход составляет 58,8% от теорети ческого. П р и м е р 2. Реакцию проводят Б тех же условиях, что и в примере за исключением начальной температуры стадии нитрования (-10°С), растворитель нитрометан, абсолютный вых нитропроизводного - 64% от теоретического. Восстановление проводят дитионитом натрия в избытке (13% от стехиометрического), мольном соотношении :Н1Ц, равном 1:4,5. Выход на стадии восстаноЕления составляет 96% на нитропроизводпое. Суммарный выход 62,7%. П р и м е р 3. Реакцию проводят в тех же условиях, что и в примере 1, за исключением температуры начала реакции (0°С), растворитель хлористый метилен, абсолютный выход нитропроизводного 3,2 г (58% от теор) Восстановление проводят дитионитом натрия (избыток 15% от стехиометрического) , мольном соотношении Na292 o равном 1:5. Выход 6-амино-4-метилумбеллиферона 2,47 г (98% на нитропроизводное). Суммарный выход 56,8% от теоретического.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АМИНО-4-МЕТШ1УМБЕЛПИбЕРОНА нитрованием 4-метилумбеллиферона нитрующим агентом с последующим восстановлением полученного 6-нитро-4-метилумбеллиферона Восстанавливающим агентом, отличающийся тем, что, с целью повьппения выхода целевого продукта и упрощения процесса, в качестве 1итрующего агента используют тетрафторборат нитрония в апротонном растворителе и процесс ведут при температуре начала реакции -20 - 0°С, а в качестве восстанавливающего агента используют дитионит натрия, взятьш в 10-15%-ном мольном избытке от стехйометрического в водном растворе аммиака при мольном соотнощении дитионита натрия и аммиака