Способ получения производных цефалоспорановой кислоты Советский патент 1977 года по МПК C07D501/04 A61K31/545 A61K31/546 C07D501/22 C07D501/26 C07D501/36 

- CHjBj где Rj- атом водорода, 2-фенил-2-аминоацетил, тиенилацетил или фенок сиацетил, Rj,- атом вслооода, Cj- С -алкилтио- или GJ-CS - алкоксигруппа, заключается в том, что пара-нитробен зиловый эфир З-цефем-4-карбоновой ки лоты формулы В m.NH-pY -К ЛсНгНг / CootH,-/ VNO где RI и KI имеют приведенные выше Значения, подвергают взаимодействию в водноорг нической среде, причем органический растворитель смешивается с водой, с дитионитом щелочного металла при рН 7-9 и 20-40°С. Этот способ намного позволяет упростить процесс, что выражается в эн чительном сокращении времени (от нес кольких часов до нескольких минут) у рощении выделения и очистки целевого продукта, причем способ осуществляют при умеренных температурах 20-40 0 и атмосферном давлении, В качестве дитионнта предпочтитель но использовать дитионит щелочных ме таллов, как-то дитионит натрия или дитионит калия. Как указывалось выше, реакцию, осу ществляют в основных условиях, т.е. при рН больше 7. рН реакционной смес удобно регулировать с помощью любого основания, не вступающего в реакцию реагентами. Пригидныг и основаниями являются гидроокиси щелочных материа лов (например, едкий натр, едкое кал или гидроокись лития), гидроокись ам мония, а также органические основани и в том числе вторичные, третичные амины (например, триэтиЛамин, диэтил амин, пиперидин и др.) Не имеет решающего значения и количество дитионита. Обычно следует и пользовать не менее 1 моля дитионита на 1 моль сложного эфира цефалоспора новой кислоты. Наилучшие результаты обеспечиваются при применении 5-6 молей дитионита на 1 моль сложного эфира. Избыточные количества дитионита только полезны для полного осуществления реакции. Пример 1. Тозилатную соль п-нитробензильного сложного эфира 7 -амино- л -дезацетоксицефалоспорановой кислоты (5,39 г, 10 ммолей) растворяют в 100 мл смеси равных объемов ацетонитрила и воды. рН раствора отрегулг1ровали до 7,5 путем добавки 1 н.едкого натра. После добавки едкого натра часть твердого сложного эфира осадилась, образовав в ра°створе шлам. В полученный шлам в течение нескольких минут вводят ,2 г (30 ммолей) дитионита натрия в 45 мл 1 н. едкого натра. Температура раствора повышает ся с 21 до 3lc и° твердое вещество растворяется. По окончании введения дитионита натрия смесь размешивают при .температуре окружающей среды в течение 5 мин, а рН понижают концентрированной соляной кислотой до 3,7. Смесь размешивают при таком рН 15 мин, после чего оЪразонавшееся твердое вещество отфильтровывают. Его промывают водой, ацетонитрилом и ацетоном и сушат в вакууме при-40°С. Получают 1,89 г 7 - амино-л -дезацетоксицефалоспорановой кислоты чистоты, т.пл. (с разложением). П р и м е р 2. Образец 3,75 г (5 ммолей) тозилатной соли П-нитробензильного сложногб эфира 7-(2-фенил-2-аминоацетамидо)- с -дезацетоксицефалоспорановой кислоты размешивают с 36 мл метанола. Затем добавляют 0,7 триметилдмина, чтобы поднять рИ раств©ра выше 7. Затем добавляют 10 мл воды и раствор 2,6 г (15 ммолей) дитионита натрия в 15 мл 1 н. едкого натра. В процессе добавки одного натра температура реакционной смеси возрастает от 27 до , а рН после добавки дитионита етановится равным 8,9, Смесь размешивают н. охлаж,цают до 5°С, чтобы осадить твердое неорганическое вещество, которое отфильтровывают и промывают холодной смесью метанола и воды (соответственно 3:2, по объему). Добавкой соляной кислоты рН снижают до 4,2 и отгоняют метанол во вращающемся испарителе. Добавляют 50 мл ацетонитрила и затем смесь засеивают кристаллами цефалексина. Затем добавляют еще 50 г/ш ацетонитрила и полученную смесь охлаждают 2 ч в холодильнике. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают смесью ацетонитрила с водой (объемное соотношение 4:1) и сушат в вакууме при 40°С). Получают 0,84 г 7-(2-фенил-2-аминоацетамидо) -дезацетоксицефалоспорановой кисоты 84%-ной чистоты. П р и м е р 3. Образец п-нитробенильного сложного эфира 7-(2-тиенилцетамидо) -/ -дезацетоксицефалоспораовой кислоты растворяют в смеси цетонитрила и воды, а рН доводят едим натром до 8,3. Затем в реакционную смесь добавляют раствор дитионита натрия в едком натре, причем температура повышается до 37с. ; Неорганические твердые вещества отделяют, как описано в примере 2, фильтрат подкисляют для осаждения 7-(2-тиенилацетамидо)- д -деэацетоксицефалоспораиовой кислоты, П р и м е р 4. Повторяют опыт, оп санный в примере 2. п-Нитробензильный сложный эфир 7-амино-З-метоксиметил- д -цефалоспорановой кислоты растворяют в метаноле и добавляют дл доведения рН до щелочного уровня три этиленамин. Затем добавляют дитионит калия, причем температура реакционно смеси поднимается от 25 до . Смесь охлаждают До , чтобы оса дить неорганическое твердое вещее гво которое отфильтровывают. Фильтрат под кисляют и продукт отбирают так как Описано в примере 2. Получают 7-амиho-3-матоксиметилцефалоспорановую ки лоту. Прим ер 5. Повторяют опыт, оп санный а примере 1, с использованием в качестве исходного материала пнитробензильного сложного эфира 7-фе ноксиацетамидо-3-метилтиометил б цефалоспорановой кислоты. В качестве дитионита используют дитионит натрия Получают хороший выход 7-феноксигвцетамидо-З-метилтиометил- й -цефалоспорановой кислоты. п р и м е р 6. Повторяют опыт, опи санный в примере 4, с иапол.зовакием в качестве исходного матер -:.;гла п -нит робензильного сложного эфира 7-(2 тиенилацетамидо)-3-метоксИметил д цефалоспорановой кислоты. Получают хо роший выход соответствующей кислоты. Формула изобретения 1 Способ получения производных ue фалоспорановсй кислоты общей формулы , tOOH где Rj -атом водорода, 2-фвнил-2 аминоацетил, тиенилацетил или фенок(иацетил, RJ - атом водорода, С -С -алкилтио- или сшкоксигруппа, на основе снятия защитной п -нитробензильноа группы СП -нитробензилового эфира 3-цефем-4-карбоновой кислоты в смеси роды и органического растворителя, смешивающегося с водой, отличающийся тем, что с целью упрощения процесса, пара-нктробензиловый эфир 3-цефем-4-карбоновой кислоты формулыJ R,NH-pY CHjUj UOOtHj где Rj и Rj имеют приведенные выше значения, подвергают обработке дитионитом щелочного металла при рН 7-9 и 20-40°С. 2. Способ поп.1| отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии основания, выбранного из гидроокисей щелочных металлов, или вторичных или третичных аминов. . 3. Способ по П.1, о т л и ч а.ющ и и с я тем, что дитионит щелочного металла используют в количеству минимум 1 моля из 1 моля эфира. 4. Способ по П.1, отличающийся тем, что в качестве дитионита щелочного металла используют дитионит натрия. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе; 1.Патент ГДР 70093, кл. 12р, 4/01, 05Л2„69. 2.Патент Швейцарии W 504471, кл. С 07 tl99/ . 15.04.71 . 3.Патент ГДР 99584, кл. 12р, 4/01,.12,08«73. 4.Выложенная заявка ФРГ 2012955, кл. 12р 4/01, 24.09.70. 5.Патент США № 3632850, кл; 260243, 04,01.72.