Способ лечения грибкового кератита после сквозной кератопластики Российский патент 2024 года по МПК A61F9/00 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, в частности, к офтальмологии и может быть использовано для диагностики и лечения грибкового кератита после сквозной кератопластики.

Грибковый кератит относится к инфекционным заболеваниям роговой оболочки глаза и отличается тяжелым течением и высоким риском необратимого снижения зрения и потери глазного яблока. Особо тяжелое течение отмечается у пациентов, перенесших сквозную кератопластику, в связи с выраженным снижением местного иммунитета и длительным применением капель с антибиотиками и глюкокортикостероидами. Видовая диагностика грибкового кератита затруднена, в частности, в связи с медленным и нестабильным ростом патогенов при посеве на среду культивирования. При развитии заболевания у пациентов, перенесших сквозную кератопластику, затруднена также и клиническая диагностика в связи с внешних сходством инфильтрата с неинфекционным отеком краев донорского лоскута. В настоящее время в Российской Федерации отсутствуют препараты, зарегистрированные для офтальмологического применения, препараты специфической антимикотической терапии, в связи с чем внимание исследователей обращено к поиску альтернативных способов лечения данного заболевания. В большинстве своем они опираются на сочетание того или иного вида физического воздействия и медикаментозной терапии.

Так, известен способ лечения инфекционных кератитов (RU 352367 С1, кл. A61N 5/067, A61F 9/00, A61K 31/409, опубл. 20.04.2009), включающий проведение фотодинамической терапии с использованием в качестве фотосенсибилизатора геля, содержащего октакатионный фталоцианин цинка в концентрации 1-3 мг/мл, который наносят на роговицу. Через 30-40 минут промывают конъюнктивальную полость и воздействуют лазерным излучением с длиной волны 675 нм со световой дозой 20-60 Дж/см² продолжительностью 5 минут, один раз в сутки. На курс 1-8 сеансов. Недостатками известного способа являются необходимость специального оборудования для проведения процедур, а также невысокая эффективность в лечении инфекционного кератита грибковой этиологии.

Известен также способ лечения глубоких стромальных кератитов, (RU 2 440 801 C1, кл. A61F 9/00, A61K 35/14, A61P 27/00, опубл. 27.01.2012), в котором сочетают введение аутологичных мононуклеаров (AM) крови и традиционную фармакотерапию. Недостатком указанного способа является то, что он сложен в исполнении, инвазивен, т.к. требует венепункции, а также имеет невысокую эффективность в отношении грибковых патогенов.

Наиболее близким по совокупности существенных признаков является способ диагностики и лечения грибкового кератита после сквозной кератопластики (Светозарский С. Н., Андреев А. Н., Щербакова С. В. Грибковый кератит после сквозной кератопластики. Вестник офтальмологии. 2019;135(4):98-102), включающий обследование пациента, физическое воздействие на пораженный участок роговицы и применение лекарственных препаратов, принятый за ближайший аналог (прототип).

Известный способ осуществляется следующим образом. В целях диагностики используют микроскопию и посев соскоба с роговицы, в целях лечения применяют скарификацию инфильтратов, инстилляции флуконазола, амфотерицина В, вориконазола, окомистина, пиклоксидина, левофлоксацина, моксифлоксацина, индометацина и циклоспорина А, а также внутривенные инфузии флуконазола.

Недостатком способа по прототипу является то, что он имеет низкую точность и большую длительность в части диагностики вида грибкового поражения, поскольку микроскопия при своей быстроте в основном позволяет выявить только наличие или отсутствие элементов гриба в препарате и не позволяет проводить видовую диагностику, а посев требует больших временных затрат и в половине случаев не показывает роста грибов в среде культивирования, что продемонстрировано в известном способе. Кроме того, недостатком способа по прототипу является то, что он не предполагает четкого алгоритма персонализированного выбора назначений и использует только аппликационный и внутривенный пути введения препаратов, обеспечивающие не самое высокое проникновение препаратов в ткани роговицы. Помимо этого назначение более 5 препаратов относится к полипрагмазии и снижает безопасность способа. Также недостатком способа является использование скарификации как метода физического воздействия на пораженный участок роговицы, поскольку скарификация обеспечивает лишь частичное удаление поверхностных слоев роговицы, пораженных грибковой инфекцией, что снижает эффективность способа, особенно в случае развития грибковой биопленки. Отсутствие критериев изменения плана ведения пациента в известном способе указывает на отсутствие персонализированного подхода к лечению пациента.

Техническая проблема, решаемая предлагаемым изобретением, - создание эффективного способа диагностики и лечения грибкового кератита после сквозной кератопластики, обладающего безопасностью и персонализированным подходом.

Технический результат от использования изобретения заключается в повышении эффективности, точности и безопасности и персонализированном подходе к диагностике и лечению грибкового кератита после сквозной кератопластики, путем определения вида патогена и состояния роговицы и санации очага грибковой инфекции.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе диагностики и лечения грибкового кератита после сквозной кератопластики, включающем обследование пациента, физическое воздействие на пораженный участок роговицы и применение лекарственных препаратов, вначале определяют этиологию заболевания одним из доступных методов, включая микроскопию, посев или полимеразную цепную реакцию, а также выполняют окрашивание роговицы флуоресцеином натрия с определением площади эпителиального дефекта, оценивают наличие перикорнеальной инъекции, выполняют оптическую когерентную томографию роговицы с определением общей толщины и глубины инфильтрации роговицы, после чего при подтверждении грибковой инфекции по показаниям применяется процедура кератэктомии, прекращается применение стероидных противовоспалительных препаратов в инстилляциях до полной эпителизации роговицы, а в качестве лекарственного препарата вначале используют флуконазол, который применяется в виде сочетания инстилляций с субконъюнктивальными инъекциями, в случае недостаточной эффективности терапии флуконазолом лекарственный препарат заменяют на вориконазол, который вначале применяется в виде инстилляций и в случае недостаточной эффективности инстилляции комбинируются с интрастромальным введением. Предпочтительно, что показанием к кератэктомии является сочетание показателей глубины инфильтрации роговицы более 100 мкм и общей толщины роговицы в зоне поражения более 300 мкм, по данным оптической когерентной томографии, в таком случае пораженные микозом слои роговицы удаляют максимально полно, но на глубину не более 1/3 толщины роговицы.

Предлагаемый способ диагностики и лечения грибкового кератита после сквозной кератопластики осуществляют следующим образом.

Сначала определяют вид грибкового агента одним из доступных методов, включая микроскопию соскоба пораженного участка роговицы, посев на среду Сабуро или полимеразную цепную реакцию, а также выполняется окрашивание роговицы флуоресцеином натрия с определением площади эпителиального дефекта. Оценивают наличие перикорнеальной инъекции, выполняют оптическую когерентную томографию роговицы с определением общей толщины и глубины инфильтрации роговицы, после чего при подтверждении грибковой инфекции по показаниям применяется процедура кератэктомии. Показанием к кератэктомии является сочетание показателей глубины инфильтрации роговицы более 100 мкм и общей толщины роговицы в зоне поражения более 300 мкм, по данным оптической когерентной томографии, в таком случае пораженные микозом слои роговицы удаляют максимально полно, но на глубину не более 1/3 толщины роговицы, в частности с помощью роговичного пинцета и ножа-кератома. Прекращается применение стероидных противовоспалительных препаратов в инстилляциях до полной эпителизации роговицы, а в качестве лекарственного препарата вначале используют флуконазол, который применяется в виде сочетания инстилляций с субконъюнктивальными инъекциями, в частности в объеме 0,5 мл 2% флуконазола 1-2 раза в сутки ежедневно курсом 10 дней. В промежутках между введениями флуконазола по показаниям проводят инстилляции нестероидных противовоспалительных средств и антибактериальных препаратов. В случае недостаточной эффективности терапии флуконазолом лекарственный препарат заменяют на вориконазол, который вначале применяется в виде инстилляций и в случае недостаточной эффективности инстилляции комбинируются с интрастромальным введением. В частности, интрастромальное введение реализуется путем введения в нескольких точках по 0,05-0,1 мл раствора вориконазола 0,5 мг/мл с помощью шприца с иглой диаметром 30 G, которую вводят в зоне интактной роговицы и проводят в передних слоях стромы до места расположения очага грибковой инфекции, где формируют депо препарата в слоях стромы роговицы. В промежутках между введениями вориконазола по показаниям проводят инстилляции нестероидных противовоспалительных средств и антибактериальных препаратов. По показаниям после полной эпителизации роговицы может возобновляться применение стероидных противовоспалительных препаратов.

За счет расширения спектра диагностических методик повышается и применения кератэктомии как метода наиболее полного удаления пораженных грибковой инфекцией тканей повышается эффективность способа. Разработанные показания к кератэктомии основаны на результатах анализа лечения больных грибковым кератитом и наряду с исключением полипрагмазии призваны к повышению безопасности способа. При глубине инфильтрации роговицы более 100 мкм значительно снижается эффективность аппликационного и субконъюнктивального введения препаратов, поскольку затрудняется проникновение противогрибкового препарата в зону глубоко расположенного мицелия. Снижение общей толщины роговицы до 300 мкм и менее определяется при расплавлении стромы роговицы, а при удалении ткани роговицы на глубину 1/3 роговицы выполнение кератэктомии может привести к потере каркасных свойств роговицы и развитию десцеметоцеле, что определило разработку настоящих критериев безопасности процедуры. Кроме того способ учитывает результаты динамического наблюдения за пациентом, что отражается на выборе препарата и применении дополнительных путей введения антимикотических препаратов, что отражает персонализированный подход к лечению пациента.

Дополнительные материалы к описанию изобретения

«Способ диагностики и лечения грибкового кератита после сквозной кератопластики»

Предлагаемый способ был апробирован в клинической практике. Ниже представлены примеры конкретного осуществления предлагаемого способа.

Пример 1.

Пациент Ф., 69 лет. Пациенту клинически установлен диагноз грибковый кератит донорского трансплантата роговицы правого глаза. При окрашивании роговицы флуоресцеином площадь эпителиального дефекта составила порядка 10 мм². При микроскопии соскоба роговицы обнаружен мицелий грибов, но установить вид грибкового агента оказалось невозможным. При посеве материала на среду Сабуро и при выполнении полимеразной цепной реакции установить вид грибкового агента оказалось невозможным ввиду отсутствия роста. В этой связи выполнена оптическая когерентная томография роговицы с определением глубины инфильтрации роговицы. Глубина инфильтрации составила 150 мкм, в связи с чем было предположено, что инфекция у пациента вызвана ростом плесневых грибов. Отменены инстилляции дексаметазона как стероидного противовоспалительного препарата. После местной анестезии, выполненной путем инстилляции 2 капель раствора проксиметакаина 0,5%, с помощью роговичного пинцета и ножа-кератома удалены поверхностные слои роговицы, пораженные грибковой инфекцией, на глубину до 1/3 толщины роговицы. Затем в течение 10 дней проводили лечение флуконазолом в виде ежечасных инстилляций и субконъюнктивальных инъекций флуконазола 2% в объеме 0,5 мл, выполняемых ежедневно 1 раз в сутки. При повторном окрашивании роговицы флуоресцеином площадь эпителиального дефекта составила порядка 8 мм², лечение признано недостаточно эффективным. В связи с недостаточной эффективностью терапии флуконазолом в течение 10 дней лекарственный препарат был заменен на вориконазол, С 11 дня в нижний конъюнктивальный свод инстиллировали по 1-2 капли 1% раствора вориконазола ежечасно. В связи с отсутствием клинического улучшения на 14 день лечения было выполнено интрастромальное введение вориконазола в 3 точках роговицы в каждом случае в объеме 0,06 мл раствора вориконазола 0,5 мг/мл с помощью шприца с иглой диаметром 30 G, которую вводили в зоне интактной роговицы и проводили в передних слоях стромы до места расположения очага грибковой инфекции, в результате чего сформировали депо препарата в слоях стромы роговицы. После интрастромального введения вориконазола отмечено улучшение клинической картины, полная эпителизация достигнута на 30 день лечения. С 31 дня возобновлены инстилляции дексаметазона. Антибиотик левофлоксацин инстиллировали в течение первых 30 дней до полной эпителизации роговицы с целью профилактики бактериальной инфекции, инстилляции нестероидного противовоспалительного препарата непафенака продолжали в течение 32 дней до купирования болевого синдрома, инстилляции вориконазола продолжены до 70 дня лечения. В результате лечения было достигнуто полное клиническое выздоровление, были купированы явления воспаления, восстановлены целостность и прозрачность роговицы.

Пример 2.

Пациентка Х., 77 лет. Пациентке установлен диагноз грибковый кератит донорского трансплантата роговицы правого глаза. При окрашивании роговицы флуоресцеином площадь эпителиального дефекта составила порядка 6 мм². Методом полимеразной цепной реакции у пациента установлен рост грибов рода Candida, относящихся к дрожжевым грибам. Отменены инстилляции дексаметазона как стероидного противовоспалительного препарата. После местной анестезии, выполненной путем инстилляции 2 капель раствора проксиметакаина 0,5%, с помощью роговичного пинцета и ножа-кератома удалены поверхностные слои роговицы, пораженные грибковой инфекцией, на глубину до 1/4 толщины роговицы. Далее пациенту в течение 10 дней в нижний конъюнктивальный свод инстиллировали по 1-2 капли 1% раствора флуконазола ежечасно. Затем в течение 12 дней проводили лечение флуконазолом в виде ежечасных инстилляций и субконъюнктивальных инъекций флуконазола 2% в объеме 0,5 мл, выполняемых ежедневно 1 раз в сутки. При повторном окрашивании роговицы флуоресцеином площадь эпителиального дефекта составила порядка 2 мм², лечение признано эффективным. В связи с отчетливой положительной динамикой продолжены инстилляции флуконазола до 30 дней без дополнений. Полная эпителизация достигнута на 13 день лечения. С 14 дня лечения возобновлены инстилляции дексаметазона. Антибиотик моксифлоксацин инстиллировали в течение первых 13 дней до полной эпителизации роговицы с целью профилактики бактериальной инфекции, инстилляции нестероидного противовоспалительного препарата непафенака продолжали в течение 15 дней до купирования болевого синдрома. В результате, на 20 день лечения было достигнуто полное клиническое выздоровление, были купированы явления воспаления, восстановлена целостность и прозрачность роговицы.

Пример 3.

Пациент М., 43 лет. Пациенту клинически установлен диагноз грибковый кератит донорского трансплантата роговицы левого глаза. При окрашивании роговицы флуоресцеином площадь эпителиального дефекта составила порядка 8 мм². Методом посева на среду Сабуро у пациента установлен рост грибов рода Candida, относящихся к дрожжевым грибам. Отменены инстилляции дексаметазона как стероидного противовоспалительного препарата. После местной анестезии, выполненной путем инстилляции 2 капель раствора проксиметакаина 0,5%, с помощью роговичного пинцета и ножа-кератома удалены поверхностные слои роговицы, пораженные грибковой инфекцией, на глубину до ¼ толщины роговицы. Затем в течение 10 дней проводили лечение флуконазолом в виде ежечасных инстилляций и субконъюнктивальных инъекций флуконазола 2% в объеме 0,5 мл, выполняемых ежедневно 1 раз в сутки. При повторном окрашивании роговицы флуоресцеином площадь эпителиального дефекта составила порядка 6 мм², лечение признано недостаточно эффективным. В связи с недостаточной эффективностью терапии флуконазолом в течение 10 дней лекарственный препарат был заменен на вориконазол, С 11 дня в нижний конъюнктивальный свод инстиллировали по 1-2 капли 1% раствора вориконазола ежечасно. Полная эпителизация достигнута на 21 день лечения. С 22 дня лечения возобновлены инстилляции дексаметазона. В связи с отчетливым клиническим улучшением на 14 день лечения были продолжены инстилляции препарата вориконазола. Антибиотик левофлоксацин инстиллировали в течение первых 20 дней до полной эпителизации роговицы с целью профилактики бактериальной инфекции, инстилляции нестероидного противовоспалительного препарата непафенака продолжали в течение 23 дней до купирования болевого синдрома, инстилляции вориконазола продолжены до 40 дня лечения. В результате лечения было достигнуто полное клиническое выздоровление, были купированы явления воспаления, восстановлены целостность и прозрачность роговицы.

Как видно из полученных результатов, предлагаемый способ позволяет на основе персонализированного подхода осуществлять диагностику и лечение грибкового кератита после сквозной кератопластики с высокой эффективностью и безопасностью, в результате чего выявляется вид патогена, санируется очаг грибковой инфекции, восстанавливается зрение пациента и его трудоспособность.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения грибкового кератита после проведения сквозной кератопластики. Для этого окрашивают роговицу флуоресцеином натрия. Определяют площадь эпителиального дефекта. С помощью оптической когерентной томографии определяют общую толщину роговицы в зоне поражения и глубину инфильтрации роговицы. При сочетании показателей глубины инфильтрации роговицы более 100 мкм и общей толщины роговицы в зоне поражения более 300 мкм пораженные микозом слои роговицы удаляют максимально полно, но на глубину не более 1/3 толщины роговицы, прекращают инстилляцию стероидных противовоспалительных препаратов до полной эпителизации роговицы. Вначале используют флуконазол в виде ежечасных инстилляций и субконъюнктивальных инъекций флуконазола 2% в объеме 0,5 л, выполняемых ежедневно 1 раз в сутки в течение 10 дней. На 10-е сутки повторно окрашивают роговицу флуоресцеином натрия с определением площади эпителиального дефекта. Сравнивают площади эпителиального дефекта после лечения препаратами с площадью дефекта до проводимого лечения, и, в случае, если разница площади дефекта до лечения и после лечения составляет менее 4 мм², флуконазол заменяют на вориконазол в виде инстилляций в нижний конъюнктивальный свод по 1-2 капли 1% ежечасно с 11-го дня лечения до клинического выздоровления. При отсутствии клинического улучшения на 14-й день лечения инстилляции комбинируют с однократным интрастромальным введением раствора вориконазола по 0,05-0,1 мл 0,5 мг/мл в зону интактной роговицы с помощью шприца с иглой и проводят в передних слоях стромы до места расположения очага грибковой инфекции. Изобретение обеспечивает персонализированное лечение грибкового кератита после сквозной кератопластики. 1 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Способ лечения грибкового кератита после сквозной кератопластики, включающий окрашивание роговицы флуоресцеином натрия с определением площади эпителиального дефекта, выполнением оптической когерентной томографии роговицы с определением общей толщины и глубины инфильтрации роговицы, при сочетании показателей глубины инфильтрации роговицы более 100 мкм и общей толщины роговицы в зоне поражения более 300 мкм, по данным оптической когерентной томографии, в таком случае пораженные микозом слои роговицы удаляют максимально полно, но на глубину не более 1/3 толщины роговицы, прекращают инстилляцию стероидных противовоспалительных препаратов до полной эпитализации роговицы вначале используют флуконазол в виде ежечасных инстилляций и субконъюнктивальных инъекций флуконазола 2% в объеме 0,5 л, выполняемых ежедневно 1 раз в сутки в течение 10 дней, на 10-е сутки повторно окрашивание роговицы флуоресцеином натрия с определением площади эпителиального дефекта, затем сравнивают площади эпителиального дефекта после лечения препаратов с площадью дефекта до проводимого лечения, в случае, если разница площади дефекта до лечения и после лечения составляет менее 4 мм², флуконазол заменяют на вориконазол в виде инстилляций в нижний конъюнктивальный свод по 1-2 капли 1% ежечасно с 11-го дня лечения до клинического выздоровления.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в случае отсутствия клинического улучшения на 14-й день лечения инстилляции комбинируют с однократным интрастромальным введением раствора вориконазола по 0,05-0,1 мл 0,5 мг/мл, который вводят в зону интактной роговицы с помощью шприца с иглой, и проводят в передних слоях стромы до места расположения очага грибковой инфекции.