ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ С САХАРНЫМ ПОКРЫТИЕМ, ИМЕЮЩИЕ ПОВЫШЕННУЮ СТАБИЛЬНОСТЬ Российский патент 2024 года по МПК A61K9/28 A61K9/42 A61K47/26 

Целью настоящего изобретения являются новые твердые формы с сахарным покрытием, имеющие повышенную стабильность, в частности более высокую устойчивость к влажности, а также способ нанесения сахарного покрытия, особенно подходящий для их получения.

Область применения изобретения

Твердые формы, такие как порошки и таблетки, называют гигроскопичными, если они состоят из веществ, имеющих тенденцию к поглощению влаги. Эта влажность влияет на массу продуктов, их твердость и качество. Защита этих чувствительных к влаге ингредиентов позволяет избежать ненужных потерь, вызванных слишком высоким уровнем относительной влажности в окружающей среде.

Для этого можно действовать на нескольких уровнях: контроль влажности при производстве, транспортировке и хранении, специальная упаковка, модификация фармацевтической формы.

В том, что касается фармацевтической формы, традиционные методики защиты заключаются в покрытии или заключении твердых ядер, состоящих из гигроскопичных веществ, в защитную оболочку, например, с помощью средств инкапсуляции (в твердые капсулы или мягкие капсулы), методик нанесения пленочного покрытия или методик нанесения сахарного покрытия.

Нанесение сахарного покрытия представляет собой операцию, применяемую, в частности, в кондитерских изделиях или фармацевтических препаратах, которая заключается в создании более или менее твердого или мягкого кристаллизованного покрытия на поверхности твердых или порошкообразных продуктов. Нанесение покрытия на твердую форму (ядро) выполняют в емкости, вращающейся вокруг своей оси и называемой устройством для нанесения покрытия, внутри которого имеется множество ядер, образующих подвижную массу, по поверхности которых распределены материалы, составляющие будущую оболочку («жидкость или сироп сахарного покрытия»), в жидком состоянии. Твердое и кристаллическое покрытие получают путем нанесения этой жидкости и выпаривания входящей в нее воды.

При нанесении пленочного покрытия вместо композиции кристаллизующихся материалов наносят композицию на основе полимеров, обладающих пленкообразующими свойствами. Эта композиция образует тонкую пленку, которая может служить барьером для защиты от влаги. Выбираемые для этой цели полимеры представляют собой синтетические полимеры, такие как поливиниловый спирт (ПВС) и его производные. Данный способ быстрее нанесения сахарного покрытия, но не обеспечивает характерного внешнего вида и текстуры таблеток с сахарным покрытием.

Сироп сахарного покрытия главным образом состоит из одного или даже нескольких кристаллизующихся материалов, а также традиционно содержит связующие агенты, такие как гуммиарабик или желатин, красители, замутнители, такие как TiO₂, минеральные наполнители, такие как тальк, кремнезем, карбонат кальция, интенсивные подсластители, ароматизаторы, витамины и активные ингредиенты.

Среди кристаллизующихся материалов, маннит может быть идеальным кандидатом для создания барьера для защиты от влаги благодаря его низкой гигроскопичности. Кроме того, маннит имеет низкую способность вступать в реакцию с активными ингредиентами, что делает его предпочтительным эксципиентом для фармацевтических препаратов.

Однако нанесение покрытия из маннита сталкивается с техническими трудностями, вследствие которых данное вещество в настоящее время не применяют в качестве сахарного покрытия. Маннит, хотя и является кристаллизуемым, имеет низкую растворимость в воде. Однако в способах нанесения сахарного покрытия распыляемый сироп должен иметь высокое содержание кристаллизующихся материалов, чтобы он мог образовать слой сахарного покрытия. В случае традиционно применяемого покрытия из мальтита или сахарозы требуется по меньшей мере 70%-е содержание сухого вещества. Такое содержание сухого вещества нельзя получить для маннита даже при высокой температуре.

Интересно, что также были описаны композиции для нанесения покрытия из маннита и пленкообразующие полимеры синтетического происхождения (поливиниловый спирт (ПВС) и его производные), демонстрирующие определенную стабильность (U.S. 8,846,089 (WAKUNAGA PHARMACEUTICALS)). Однако по-прежнему существует потребность в улучшении стабильности твердых форм с нанесенным таким образом покрытием.

Таким образом, существует неудовлетворенная потребность в создании средств нанесения покрытия на твердые формы, позволяющих достигать повышенной стабильности.

Объект изобретения

Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение твердых форм с покрытием, обладающих хорошей стабильностью, в частности хорошей влагостойкостью, и обладающих такой же или даже лучшей эффективностью, чем у твердых форм предшествующего уровня техники.

Другой предпочтительной целью настоящего изобретения является обеспечение твердых форм, покрытие которых не требует применения материалов синтетического происхождения, таких как ПВС.

Описание изобретения

Заявитель успешно получил твердые формы, покрытые композицией на основе маннита, которая имеет очень высокую влагостойкость. Эти композиции покрытия не требуют применения пленкообразующих полимеров синтетического происхождения, таких как ПВС, и дополнительно демонстрируют повышенную стабильность.

Это покрытие отличается тем, что в нем используют комбинацию маннита и жирных кислот, в частности стеариновой кислоты.

Заявитель достиг этого путем разработки способа получения твердых форм с сахарным покрытием, отличающегося тем, что он включает:

- стадию (a) распыления жидкости сахарного покрытия на слой подвижных ядер, причем указанные ядра помещены в камеру, оснащенную перфорированным вращающимся барабаном, и указанное распыление осуществляют с помощью по меньшей мере одного сопла для сжатого воздуха;

- по меньшей мере одну стадию (b) сушки указанной распыленной жидкости сахарного покрытия, одновременную со стадией (a);

- стадию (c) сбора полученных твердых форм с сахарным покрытием;

при этом указанная жидкость сахарного покрытия содержит маннит и жирные кислоты.

Полученное покрытие обеспечивает превосходный барьер для защиты от влаги. Как показано в примерах ниже, этот барьерный эффект намного лучше, чем эффект, достигаемый при применении композиции покрытия с использованием маннита и ПВС, применяемой в вышеупомянутом патенте США 8,846,089 (WAKUNAGA PHARMACEUTICALS).

Как видно из приведенных ниже примеров и, в частности, из фотографий поперечных сечений таблеток с покрытием, очевидно, что структура слоя покрытия, полученного в соответствии с вышеупомянутым патентом США 8,846,089, отличается от структуры, полученной с помощью технологии изобретения. Без ограничений, накладываемых какой-либо теорией, заявитель имеет полагает, что это структурное различие может объяснить различие в характеристиках.

Преимуществом является то, что композиция покрытия изобретения не требует обязательного применения диоксида титана. Действительно, покрытые таким образом твердые формы, в частности имеющие белый цвет, не желтеют со временем.

Способ изобретения относится к различным твердым формам (таблеткам, жевательным резинкам и т. д.) и предлагает производителям множество возможностей, в частности возможности получения твердых форм с сахарным покрытием, содержащих чувствительные к влажности вещества.

В способе изобретения сушку и распыление проводят одновременно. Неожиданно было обнаружено, что, несмотря на непрерывное увлажнение ядер, они не разрушаются.

Это особенно неожиданно, поскольку в отношении нанесения сахарного покрытия до сих пор считалось, что распыление в ходе способа обязательно необходимо останавливать на значительное время. В противном случае ядра постоянно увлажняются, и в результате вещество, используемое для покрытия, не может кристаллизоваться, твердая форма разрушается и ядра склеиваются друг с другом (явление слипания). Однако это явление не наблюдается при использовании способа изобретения даже в очень гигроскопичных ядрах, то есть в тех, которые захватывают и удерживают большие количества воды.

Таким образом, в отличие от традиционного нанесения сахарного покрытия, в способе изобретения не требуется, чтобы жидкость сахарного покрытия имела высокое содержание сухого вещества (по меньшей мере 70% для традиционного покрытия из мальтита). Это также противоречит общим представлениям в данной области по тем же причинам, которые упомянуты в предыдущем абзаце (значительное увлажнение ядер).

Возможность использовать материал с низким содержанием сухого вещества имеет определенное количество преимуществ. Во-первых, это дает возможность использовать жидкости покрытий при низких температурах и, следовательно, вводить термолабильные ингредиенты в эти жидкости или в ядра композиций, на которые наносят сахарное покрытие. Действительно, если для нанесения сахарного покрытия обычно используют высокие температуры, это делают для того, чтобы раствор сахарного покрытия имел высокое содержание кристаллизующихся материалов в растворе. Поскольку такой материал с высоким содержанием сухих веществ не является необходимым в способе изобретения, температуру жидкости сахарного покрытия можно снизить.

Во-вторых, это также позволяет выполнять операции по нанесению сахарного покрытия с кристаллизующимися материалами, имеющими низкую растворимость в воде, а в случае с маннитом это именно так.

Кроме того, способ, разработанный заявителем, является гораздо более гибким, чем традиционные способы нанесения сахарного покрытия, и может быть особенно простым в его реализации.

Наконец, способ изобретения не обязательно требует значительных изменений параметров во время его выполнения (температура сушки, состав жидкости сахарного покрытия и т.д.) и может быть реализован на относительно простом и компактном оборудовании.

Наконец, в отношении способа изобретения можно упомянуть заявку на патент Франции № 1755557, поданную от имени заявителя. В этой патентной заявке, еще не опубликованной, описан способ, близкий к способу настоящего изобретения, и его преимуществом является то, что, он позволяет покрывать твердые формы сахарным покрытием с маннитом. Однако в этой патентной заявке не упоминается применение жирных кислот.

Изложение сущности изобретения

Первой целью настоящего изобретения является твердая форма с сахарным покрытием, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один слой сахарного покрытия, содержащий маннит и жирные кислоты.

Целью настоящего изобретения также является способ нанесения сахарного покрытия на твердую форму, особенно подходящий для получения твердых форм с сахарным покрытием изобретения, отличающийся тем, что он включает:

- стадию (a) распыления жидкости сахарного покрытия на слой подвижных ядер, причем указанные ядра помещены в камеру, оснащенную перфорированным вращательным барабаном, и указанное распыление осуществляют с помощью по меньшей мере одного сопла для сжатого воздуха;

- по меньшей мере одну стадию (b) сушки указанного распыленного жидкого сахарного покрытия, одновременную со стадией (a);

- стадию (c) сбора твердых форм с сахарным покрытием, полученных таким образом;

при этом указанная жидкость сахарного покрытия содержит маннит и жирные кислоты.

Целью настоящего изобретения также является применение комбинации маннита и жирных кислот для нанесения покрытия на твердые формы, в частности, способом нанесения сахарного покрытия в соответствии с изобретением для повышения стабильности указанных твердых форм.

Графические материалы

Фиг. 1. Растрескивание слоя сахарного покрытия — растровая электронная микроскопия x135; жидкость сахарного покрытия Man_1.

Фиг. 2. Растрескивание слоя сахарного покрытия — растровая электронная микроскопия x135. Жидкость сахарного покрытия Man_pva_1.

Фиг. 3. Растрескивание слоя сахарного покрытия — растровая электронная микроскопия x135. Жидкость сахарного покрытия Man_st.ac.

Фиг. 4. Растрескивание слоя сахарного покрытия — растровая электронная микроскопия x1080. Жидкость сахарного покрытия Man_1.

Фиг. 5. Растрескивание слоя сахарного покрытия — растровая электронная микроскопия x1080. Жидкость сахарного покрытия Man_pva_1.

Фиг. 6. Растрескивание слоя сахарного покрытия — растровая электронная микроскопия x1080. Жидкость сахарного покрытия Man_st.ac_1.

Фиг. 7. Поглощение воды со временем таблетками с покрытием, полученными с использованием различных жидкостей сахарного покрытия, в атмосфере при 30 °C и 75 °C при 5%-м содержании сахарного покрытия.

Фиг. 8. Поглощение воды со временем таблетками с покрытием, полученными с использованием различных жидкостей сахарного покрытия, в атмосфере при 30 °C и 75 °C при 10%-м содержании сахарного покрытия.

Фиг. 9. Поглощение воды со временем таблетками с покрытием, полученными с использованием различных жидкостей сахарного покрытия, в атмосфере при 30 °C и 75 °C при 20%-м содержании сахарного покрытия.

Подробное описание изобретения

Таким образом, целью настоящего изобретения являются твердые формы с сахарным покрытием, содержащие по меньшей мере один слой сахарного покрытия, содержащий маннит и жирные кислоты.

В области сахарных покрытий термин «твердая форма» обычно означает любую твердую форму веществ с сахарным покрытием («твердая форма с сахарным покрытием») или которую можно покрывать сахарным покрытием («ядро»). Типичными примерами являются таблетки, твердые капсулы, мягкие капсулы, пеллеты, микросферы, гранулы, семена, печенье, готовые завтраки, кондитерские изделия, такие как жевательные резинки, карамели, жевательные конфеты, жевательный мармелад, шоколад, фрукты и овощи или продукты в форме порошков и/или кристаллов. Эти твердые формы могут быть предназначены, например, для пищевого, фармацевтического, ветеринарного или косметического применения. Они могут быть предназначены для людей, взрослых или детей, или для животных. Они также могут представлять собой продукты, предназначенные для химического или агрохимического применения, хотя предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются твердые формы, предназначенные для приема внутрь. Предпочтительно эти твердые формы выбраны из таблеток.

Предпочтительно слой сахарного покрытия в соответствии с изобретением содержит по меньшей мере 40,0% маннита, предпочтительно по меньшей мере 50,0%, предпочтительно по меньшей мере 60,0%, предпочтительно по меньшей мере 65,0%, предпочтительно по меньшей мере 70,0%, предпочтительно по меньшей мере 75,0%, предпочтительно по меньшей мере 80,0%, предпочтительно по меньшей мере 81,0%, предпочтительно по меньшей мере 82,0%; причем эти процентные содержания выражены в виде сухой массы маннита в расчете на общую сухую массу указанного слоя сахарного покрытия.

Жирные кислоты изобретения могут быть или не быть в форме солей, и это не является различием. Предпочтительно жирные кислоты слоя сахарного покрытия в соответствии с изобретением выбраны из насыщенных жирных кислот. Предпочтительно жирные кислоты изобретения выбраны из жирных кислот, имеющих от 5 до 25 атомов углерода, предпочтительно от 10 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 12 до 24 атомов углерода, предпочтительно от 14 до 22 атомов углерода, предпочтительно от 16 до 20 атомов углерода, например от 16 до 18 атомов углерода. Предпочтительно жирные кислоты изобретения содержат пальмитиновую кислоту и/или стеариновую кислоту. Еще более предпочтительно жирные кислоты, используемые в изобретении, содержат стеариновую кислоту, предпочтительно в количестве по меньшей мере 50% сухого вещества в расчете на общую сухую массу жирных кислот. Предпочтительно это содержание составляет по меньшей мере 70%, предпочтительно по меньшей мере 90%. Еще более предпочтительно стеариновая кислота является единственной жирной кислотой в жидкости сахарного покрытия.

Предпочтительно слой сахарного покрытия в соответствии с изобретением содержит от 1,0 до 60,0% жирных кислот, предпочтительно от 1,0 до 40,0%, предпочтительно от 2,0 до 30,0%, предпочтительно от 5,0 до 30,0%, предпочтительно от 10,0 до 20,0%, предпочтительно от 12,0 до 18,0%, предпочтительно от 14,0 до 16,0%, например 15%; причем эти процентные содержания выражены в виде сухой массы жирных кислот в расчете на общую сухую массу указанного слоя сахарного покрытия.

Предпочтительно слой сахарного покрытия в соответствии с изобретением содержит от 1,0 до 60,0% стеариновой кислоты, предпочтительно от 1,0 до 40,0%, предпочтительно от 2,0 до 30,0%, предпочтительно от 5,0 до 30,0%, предпочтительно от 10,0 до 20,0%, предпочтительно от 12,0 до 18,0%, предпочтительно от 14,0 до 16,0%, например 15%; причем эти процентные содержания выражены в виде сухой массы стеариновой кислоты в расчете на общую сухую массу указанного слоя сахарного покрытия.

Предпочтительно целью настоящего изобретения является твердая форма с сахарным покрытием, содержащая по меньшей мере один слой сахарного покрытия, содержащий:

- от 40,0 до 99,0% от сухой массы маннита;

- от 1,0 до 60,0% от сухой массы жирных кислот, причем эти процентные содержания выражены в виде сухой массы в расчете на общую сухую массу указанного слоя сахарного покрытия.

Предпочтительно массовое соотношение маннит / жирная кислота в слое сахарного покрытия в соответствии с изобретением меньше или равно 99, предпочтительно меньше или равно 80, предпочтительно меньше или равно 50, предпочтительно меньше или равно 40, предпочтительно меньше или равно 30, предпочтительно меньше или равно 20, предпочтительно меньше или равно 15, предпочтительно меньше 15, предпочтительно меньше или равно 10. Это отношение предпочтительно по меньшей мере равно 1, предпочтительно по меньшей мере равно 2, предпочтительно по меньшей мере равно 3, предпочтительно по меньшей мере равно 4, например выбрано из диапазона от 4 до 7 или от 5 до 7.

При использовании стеариновой кислоты предпочтительное массовое соотношение маннит / стеариновая кислота в слое сахарного покрытия в соответствии с изобретением меньше или равно 99, предпочтительно меньше или равно 80, предпочтительно меньше или равно 50, предпочтительно меньше или равно 40, предпочтительно меньше или равно 30, предпочтительно меньше или равно 20, предпочтительно меньше или равно 15, предпочтительно меньше 15, предпочтительно меньше или равно 10. Это отношение предпочтительно по меньшей мере равно 1, предпочтительно по меньшей мере равно 2, предпочтительно по меньшей мере равно 3, предпочтительно по меньшей мере равно 4, например выбрано из диапазона от 4 до 7 или от 5 до 7.

Предпочтительно, чтобы твердые формы с сахарным покрытием изобретения имели процентное содержание сахарного покрытия более 1%. Такое процентное содержание сахарного покрытия (% сахарного покрытия), также известное как «прирост массы», обычно определяют следующим образом:

Предпочтительно, чтобы этот процент сахарного покрытия превышал 3%, предпочтительно превышал или был равен 4%, предпочтительно превышал или был равен 5%. Предпочтительно процентное содержание сахарного покрытия составляет менее 60%, предпочтительно менее 55%, предпочтительно менее 50%, предпочтительно менее 45%, предпочтительно менее 40%, предпочтительно менее 35%, предпочтительно менее 30%, более предпочтительно менее 25%. Этот прирост массы выбран, например, из диапазона от 3 до 30%, или из диапазона от 3 до 25%, или из диапазона от 5 до 20%.

Слой сахарного покрытия в соответствии с изобретением может содержать вещества, отличные от маннита и жирных кислот, при условии, что это не нарушает свойств, желаемых в настоящем изобретении, в частности в отношении стабильности получаемых твердых форм с сахарным покрытием. Такие другие соединения представляют собой, например:

- связующие вещества, такие как гуммиарабик, поливиниловый спирт (ПВС), производные крахмала, такие как гидролизованные гидроксипропилированные крахмалы;

- кристаллизующиеся материалы, отличные от маннита;

- красящие вещества, такие как пигменты, замутнители, такие как, например, диоксид титана или карбонат кальция;

- вкусоароматические добавки, подсластители;

- интересующие активные агенты, например фармацевтические, питательные, нутрицевтические или фитогигиенические агенты.

Таким образом, целью настоящего изобретения предпочтительно является твердая форма с сахарным покрытием, содержащая по меньшей мере один слой сахарного покрытия, состоящий из:

- от 40,0 до 99,0% от сухой массы маннита;

- от 1,0 до 60,0% от сухой массы жирных кислот;

- от 0,0 до 49,0% от сухой массы других ингредиентов, в частности, как определено выше в настоящем документе; сумма этих процентных содержаний будет равна 100,0%.

Однако предпочтительно для настоящего изобретения при использовании связующих веществ соотношение сухих масс маннита/связующих веществ предпочтительно составляет более 1, предпочтительно более 2, предпочтительно более 3, предпочтительно более 5, предпочтительно более 10, предпочтительно более 15, предпочтительно более 20, предпочтительно более 30, предпочтительно более 40, предпочтительно более 50, предпочтительно более 80, предпочтительно более 99. Также предпочтительно, чтобы жидкость сахарного покрытия, используемая в изобретении, не содержала связующих веществ, по меньшей мере не содержала связующих веществ синтетического происхождения, и в частности ПВС.

Кристаллизующиеся материалы, отличные от маннита, традиционно выбраны из сахаров и полиолов и обычно выбраны из мономеров и димеров, предпочтительно из ксилита, сахарозы, эритрита, декстрозы, изомальта, мальтита или необязательно их комбинации. Однако предпочтительно слой сахарного покрытия в соответствии с изобретением содержит менее 20,0%, предпочтительно менее 10,0%, более предпочтительно менее 5,0%, более предпочтительно менее 1,0% ксилита, и/или сахарозы, и/или эритрита, и/или изомальта, и/или мальтита, и/или сахаров, и/или полиолов, отличных от маннита; причем эти процентные содержания выражены в виде сухой массы указанных веществ в расчете на общую сухую массу указанного слоя сахарного покрытия.

Традиционно под термином «кристаллизующиеся материалы» в области сахарных покрытий понимают вещества, способные к кристаллизации при испарении растворителя, в котором они растворены. Именно на эти кристаллизующиеся материалы, которые образуют кристаллическое покрытие, ориентируются при создании сахарных покрытий.

Как правило, слой сахарного покрытия в соответствии с изобретением содержит количество пигментов и/или красителей менее 5,0%, предпочтительно менее 4,0%, предпочтительно менее 3,0%, предпочтительно менее 2,0%, предпочтительно менее 1,0%; причем эти процентные содержания выражены в виде сухой массы пигментов и/или красителей в расчете на общую сухую массу указанного слоя сахарного покрытия.

Как правило, слой сахарного покрытия в соответствии с изобретением содержит некоторое количество замутнителей, в частности диоксида титана, менее 20,0%, предпочтительно менее 18,0%, предпочтительно менее 15,0%, предпочтительно менее 10,0%, предпочтительно менее 5,0%, предпочтительно менее 4,0%, предпочтительно менее 3,0%, предпочтительно менее 2,0%, предпочтительно менее 1,0%; причем эти процентные содержания выражены в виде сухой массы замутнителей в расчете на общую сухую массу указанного слоя сахарного покрытия. В преимущественном варианте осуществления слой сахарного покрытия в твердых формах с сахарным покрытием изобретения не содержит диоксида титана или, в более общем случае, замутнителей. В случае, когда слой сахарного покрытия не содержит замутнителя или диоксида титана, твердая форма с сахарным покрытием изобретения предпочтительно является белой.

Другой целью изобретения является способ нанесения сахарного покрытия, особенно подходящий для получения твердых форм с сахарным покрытием в соответствии с изобретением, включающий:

- стадию (a) распыления жидкости сахарного покрытия на слой подвижных ядер, причем указанные ядра помещены в камеру, оснащенную перфорированным вращательным барабаном, и указанное распыление осуществляют с помощью по меньшей мере одного сопла для сжатого воздуха;

- по меньшей мере одну стадию (b) сушки указанного распыленного жидкого сахарного покрытия, одновременную со стадией (a);

- стадию (c) сбора полученных твердых форм с сахарным покрытием;

при этом указанная жидкость сахарного покрытия содержит маннит и жирные кислоты.

Оборудование, используемое для реализации способа изобретения, как правило, включает в себя блок для хранения жидкости сахарного покрытия, содержащий по меньшей мере одно выходное отверстие для транспортировки жидкости сахарного покрытия в устройство для распыления жидкости сахарного покрытия. Жидкость сахарного покрытия наносят посредством распылительного устройства на слой ядер, содержащихся в камере, причем указанная камера снабжена вращающимся барабаном для перемещения указанного слоя ядер. В частности, барабан представляет собой перфорированный вращающийся барабан, а выбранное распылительное устройство содержит по меньшей мере одно сопло для сжатого воздуха. Оборудование дополнительно содержит отверстие подачи воздуха в камеру барабана для сушки жидкости сахарного покрытия. Осушающий воздух подают, в частности, сквозь слой ядер через перфорации вращающегося барабана, в частности, путем откачки воздуха из камеры.

Элементы оборудования, подходящие для использования в настоящем изобретении, доступны в продаже, и их размещение не представляет особых трудностей для специалиста в данной области.

Жидкость сахарного покрытия, используемая в изобретении, содержит маннит и жирную кислоту. Предпочтительно жидкость сахарного покрытия изобретения, имеет сухое вещество, состав которого соответствует приведенному выше описанию твердой формы с сахарным покрытием изобретения.

Как правило, если жидкость сахарного покрытия представляет собой водную жидкость, жидкость сахарного покрытия изобретения имеет концентрацию кристаллизующихся материалов, в частности маннита, менее 85%, причем это процентное содержание соответствует сухой массе кристаллизующихся материалов в жидкости сахарного покрытия в расчете на общую массу указанной жидкости сахарного покрытия. Предпочтительно эта концентрация меньше или равна 70%, предпочтительно меньше или равна 60%, предпочтительно меньше 60%, предпочтительно меньше или равна 55%, даже меньше или равна 50%, даже меньше или равна 45%, даже меньше или равна 40%, даже меньше или равна 35%, даже меньше или равна 30%, даже меньше или равна 25%, даже равна 20%. Эта концентрация обычно превышает 10% или даже по меньшей мере равна 15%. Эта концентрация выбрана, например, из диапазона от 16 до 18%.

Предпочтительно жидкость сахарного покрытия изобретения имеет содержание сухого вещества менее 85%, предпочтительно менее 80%, предпочтительно менее 75%, предпочтительно менее или равное 70%, предпочтительно менее или равное 60%, предпочтительно менее 60%, даже менее или равное 55%, даже менее или равное 50%. Это содержание сухого вещества обычно составляет более 10%, предпочтительно по меньшей мере 15%, более предпочтительно по меньшей мере 18%. Это содержание сухого вещества выбрано, например, из диапазона от 15 до 50%, предпочтительно от 18 до 40%, предпочтительно от 18 до 35%. Как видно из приведенных ниже примеров, это содержание сухого вещества также может быть меньше 35%, даже меньше или равно 30%, даже меньше или равно 25%, например в диапазоне от 18 до 22%.

Жидкость сахарного покрытия, используемая в соответствии с изобретением, как правило, является полярной и предпочтительно содержит воду в качестве большей части растворителя, наиболее предпочтительно — единственного растворителя.

В преимущественном варианте осуществления для простоты, и поскольку это является возможным, в способе нанесения сахарного покрытия в соответствии с изобретением реализована одна жидкость сахарного покрытия, иными словами, жидкость сахарного покрытия имеет постоянный состав всем протяжении нанесения сахарного покрытия.

Температура жидкости сахарного покрытия обычно выбрана таким образом, чтобы кристаллизующиеся материалы, в частности маннит, хорошо растворялись в указанной жидкости сахарного покрытия, подлежащей распылению. Таким образом, эта температура также зависит от количества кристаллизующихся материалов, присутствующих в жидкости. В способе изобретения эта температура, как правило, выбрана в диапазоне от 20 до 90°C. Предпочтительно эта температура составляет менее 85°C, предпочтительно менее 80°C, предпочтительно менее 75°C, предпочтительно менее 70°C, даже менее 65°C, даже менее 60°C, даже менее 55°C, даже менее 50°C, даже менее 45°C, даже менее 40°C, даже менее 35°C, даже менее 30°C. Эта температура обычно составляет по меньшей мере 15°C, даже по меньшей мере 20°C. Она соответствует, например, комнатной температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от 20 до 25°C.

В преимущественном варианте осуществления жидкость сахарного покрытия хранится в блоке хранения с одной рубашкой, и/или оборудование, используемое в способе изобретения, не имеет устройства для нагревания жидкости сахарного покрытия. Действительно, поскольку способ изобретения не имеет обязательного требования применения высоких температур для жидкостей сахарного покрытия, эти устройства не являются обязательными в способе изобретения.

Для распыления жидкости сахарного покрытия количество используемых сопел для сжатого воздуха обычно выбирают в зависимости от размеров камеры для нанесения сахарного покрытия в соответствии с рекомендациями производителя. Это количество сопел, как правило, составляет от 1 до 2 сопел на секцию диаметром 40 см в камере для нанесения сахарного покрытия. Это количество сопел находится в диапазоне, например, от 1 до 10, например от 1 до 6.

Предпочтительно для распыления в способе изобретения применяют только сопла для сжатого воздуха.

Предпочтительно сопла, используемые в соответствии с изобретением, имеют отверстие с диаметром, выбранным из диапазона от 0,1 до 2,8 мм, предпочтительно от 0,1 до 2,5 мм, предпочтительно от 0,1 до 2,2 мм, например от 0,3 до 2,0 мм, или от 0,5 до 1,8 мм, или от 0,5 до 1,5 мм, или от 0,5 до 1,2 мм, или от 0,5 до 1,0 мм.

Предпочтительно скорость потока при распылении выбрана из диапазона от 0,5 до 20,0 г/мин/кг ядер, предпочтительно от 1,0 до 20,0 г/мин/кг ядер, предпочтительно от 2,0 до 20,0 г/мин/кг ядер, например от 2,0 до 15,0 г/мин/кг ядер или даже от 2,0 до 10,0 г/мин/кг ядер.

В преимущественном варианте осуществления выбранную скорость потока для распыления увеличивают в ходе способа нанесения сахарного покрытия. В частности, авторы изобретения обнаружили, что для определенных кристаллизующихся материалов применение низких скоростей потока в начале нанесения сахарного покрытия позволяет стимулировать первую фазу кристаллизации, которая происходит на поверхности ядер. Затем можно увеличивать скорость потока так, чтобы ускорять образование сахарного покрытия.

Для распыления давление распыления и давление коллапса регулируют на основании скорости потока и отверстия сопла и в соответствии с рекомендациями производителя. Эти скорость потока и отверстие сопла обычно зависят от размера используемого оборудования. Эти давления распыления и коллапса обычно выбраны в диапазоне от 0,5 до 4,0 бар, предпочтительно от 0,5 до 3,5 бар, например от 0,7 до 2,5 бар для давления распыления и/или от 0,7 до 3,5 бар для давления коллапса.

В настоящем изобретении жидкость сахарного покрытия распыляют на слой ядер, перемещаемых вращающимся барабаном.

Предпочтительно, чтобы эти ядра были такими, как определено выше для твердых форм; они представляют собой, например, таблетки или жевательные резинки. Эти ядра могут быть полностью непокрытыми или могут быть покрыты одним или несколькими слоями, например слоями клейкого покрытия, пленочного покрытия или даже сахарного покрытия, причем указанные слои предпочтительно получают на том же оборудовании, которое используют в способе нанесения сахарного покрытия изобретения.

Скорость вращения барабана для приведения в движение слоя ядер выбрана в зависимости от размеров камеры и размера ядер, на которые наносят сахарное покрытие. По существу она выбрана в диапазоне от 3 до 30 об/мин, например в диапазоне от 10 до 20 об/мин.

В преимущественном варианте осуществления, в частности по соображениям простоты и/или экономии пространства, и поскольку это допускает способ изобретения, движение слоя ядер исключает перемещение указанных ядер вдоль продольной оси. Это означает, в частности, что ядра, на которые наносят сахарное покрытие, не перемещаются из одной камеры в другую, то есть, покрытие наносят в одной камере и/или покрытие на слой ядер не наносят в продольной камере, вдоль которой они двигаются.

При сушке, выбранная температура осушающего воздуха предпочтительно составляет менее 100°C, предпочтительно менее или равна 80°C, предпочтительно менее или равна 75°C, предпочтительно менее или равна 70°C, даже менее или равна 65°C, даже менее или равна 60°C, даже менее или равна 55°C, даже менее или равна 50°C, даже менее или равна 45°C, даже менее или равна 40°C, даже менее или равна 35°C, даже менее или равна 30°C, даже менее или равна 25°C. Эта температура сушки обычно составляет по меньшей мере 15°C, предпочтительно по меньшей мере 20°C.

При сушке скорость потока можно выбирать в диапазоне от 50 до 8000 м³/ч, например в диапазоне от 100 до 7000 м³/ч, например от 100 до 1000 м³/ч.

Вывод осушающего воздуха преимущественно осуществляют путем откачки воздуха через перфорации в перфорированном вращающемся барабане.

Предпочтительно площадь перфорированной стенки вращающегося барабана, используемого в изобретении, составляет по меньшей мере 50% поверхности указанной стенки барабана, предпочтительно по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 70%, предпочтительно по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 90%. Наиболее предпочтительно, чтобы стенка барабана была перфорирована по всей ее поверхности.

Предпочтительно температура слоя ядер, на которые наносят сахарное покрытие, составляет не более 70°C, предпочтительно не более 60°C, предпочтительно не более 55°C, предпочтительно не более 50°C, предпочтительно не более 45°C, предпочтительно не более 40°C. Эта температура слоя ядер, на которые наносят сахарное покрытие, обычно составляет по меньшей мере 10°C, даже по меньшей мере 15°C, даже по меньшей мере 20°C, даже по меньшей мере 25°C. Эта температура слоя ядер, на которые наносят сахарное покрытие, предпочтительно находится в диапазоне от 30 до 40°C, предпочтительно в диапазоне от 32 до 38°C, например около 35°C.

Предпочтительно до начала нанесения сахарного покрытия, т.е. до начала распыления, способ изобретения включает стадию нагревания слоя ядер, на которые наносят сахарное покрытие. Эта стадия нацелена, в частности, на доведение слоя ядер до целевой температуры, которая соответствует температуре ядер при нанесении сахарного покрытия.

В способе нанесения сахарного покрытия изобретения распыляемую жидкость одновременно распыляют и высушивают.

Однако допустимо введение стадий распределения («время паузы») и распыления в отсутствие сушки, при условии, что это не нарушит желательные в настоящем изобретении свойства, относящиеся, в частности, к качеству полученных твердых форм с сахарным покрытием и/или технологичности способа.

Предпочтительно фазы способа нанесения сахарного покрытия, во время которых распыление необязательно выполняют не одновременно с сушкой, составляют менее 50% от времени способа нанесения сахарного покрытия, предпочтительно менее 40%, предпочтительно менее 30%, предпочтительно менее 20%, предпочтительно менее 10%, предпочтительно менее 5%. Наиболее предпочтительно, чтобы нанесение сахарного покрытия не содержало фазы распыления в отсутствие сушки.

Предпочтительно возможные значения времени паузы (время между двумя фазами распыления, в течение которых не происходит ни распыления, ни сушки) составляют менее 50% от времени способа нанесения сахарного покрытия, предпочтительно менее 40%, предпочтительно менее 30%, предпочтительно менее 20%, предпочтительно менее 10%, предпочтительно менее 5%. Наиболее предпочтительно, чтобы нанесение сахарного покрытия не включало времени паузы.

Предпочтительно процентное содержание сахарного покрытия (или «прирост массы») составляет по меньшей мере 0,05% в минуту, предпочтительно по меньшей мере 0,10% в минуту, предпочтительно по меньшей мере 0,13% в минуту или даже по меньшей мере 0,15% в минуту.

Способ изобретения может дополнительно включать другие обычные стадии, отличные от тех, которые предназначены для нанесения сахарного покрытия на твердые формы при условии, что это не нарушит свойства, желательные в настоящем изобретении, относящиеся, в частности, к качеству полученных твердых форм с сахарным покрытием и/или технологичности способа. В качестве примера можно отметить другие стадии, включающие гуммирование, сглаживание, глянцевание и окрашивание. Преимуществом является то, что при выполнении таких стадий их осуществляют на том же оборудовании, которое используют в способе нанесения сахарного покрытия в соответствии изобретения. Следует понимать, что некоторые из этих стадий, такие как, например, гуммирование или окрашивание, иногда можно отнести к стадиям нанесения сахарного покрытия, если используемая композиция содержит такое количество кристаллизующихся материалов, которое эффективно образует слой кристаллических веществ, в частности сахаров и/или полиолов.

В отношении этих других обычных стадий интересно отметить, что нанесение сахарного покрытия, выполняемое в соответствии со способом изобретения, уже позволяет обеспечивать хороший уровень гладкости твердых форм. Окрашивание можно также выполнять непосредственно путем добавления красящих агентов в жидкость сахарного покрытия.

Способ изобретения может также включать стадию праймирования. Эта стадия праймирования состоит в нанесении за один или несколько раз порошкообразной композиции на слой ядер, подлежащих нанесению сахарного покрытия, или во время нанесения сахарного покрытия, предпочтительно во время нанесения сахарного покрытия. Эта порошкообразная композиция, как правило, содержит кристаллические материалы. Эти кристаллические материалы, как правило, имеют тот же характер, что и кристаллизующиеся материалы жидкости сахарного покрытия, но могут быть и другими. Количество нанесенной порошкообразной композиции обычно составляет менее 10 мас.% в расчете на массу таблеток, предпочтительно менее 5%. Однако предпочтительно, и поскольку это не является обязательным в способе изобретения, в последнем не реализуют стадию праймирования.

Оборудование, которое можно использовать для изобретения, может содержать другие элементы, традиционно применяемые в способе нанесения сахарного покрытия, при условии, что это не нарушит свойства, желательные в настоящем изобретении, относящиеся, в частности, к качеству полученных твердых форм с сахарным покрытием и/или технологичности способа.

В связи с этим интересно отметить, что в имеющемся уровне техники иногда упоминаются разбиватели комков, назначением которых является предотвращение появления слипания в процессе нанесения сахарного покрытия. Такие разбиватели комков не являются обязательными в способе изобретения. Таким образом, предпочтительно, и поскольку в контексте способа изобретения это является благоприятной возможностью, чтобы в камере барабана, используемой в соответствии с изобретением, не было разбивателей комков.

Целью настоящего изобретения также является применение комбинации маннита и жирных кислот для нанесения покрытия на твердые формы для повышения стабильности указанных твердых форм.

Предпочтительно жирные кислоты выбраны из тех, которые определены выше для слоя сахарного покрытия, содержащего маннит и жирные кислоты, твердых форм с сахарным покрытием изобретения.

Предпочтительно соотношение сухих масс маннита /жирной кислоты в указанной используемой комбинации является таким, как описано выше для слоя сахарного покрытия, содержащего маннит и жирные кислоты, твердых форм с сахарным покрытием изобретения.

Применение для повышения стабильности твердых форм также может включать применение веществ, отличных от комбинации маннит /жирные кислоты, используемой в изобретении, при условии, что это не нарушит свойства, желаемые в настоящем изобретении относящиеся, в частности, к стабильности указанных твердых форм; эти другие вещества предпочтительно соответствуют описанию, приведенному выше для слоя сахарного покрытия, содержащего маннит и жирные кислоты, твердых форм с сахарным покрытием изобретения, в отношении их природы и используемых количеств.

Предпочтительно покрытие, в котором используют комбинацию маннит / жирные кислоты, представляет собой слой сахарного покрытия, предпочтительно такого, как описано выше для слоя сахарного покрытия, содержащего маннит и жирные кислоты, твердых форм с сахарным покрытием изобретения.

Предпочтительно комбинацию маннит/жирные кислоты используют в способе нанесения сахарного покрытия, предпочтительно в жидкости сахарного покрытия, предпочтительно в соответствии со способом нанесения сахарного покрытия изобретения, как описано выше.

Предпочтительно комбинацию маннит/жирные кислоты, используемую в изобретении, применяют для повышения стабильности твердых форм в отношении влажности.

Такая способность повышать стабильность твердых форм в отношении влажности может быть легко определена специалистом путем сравнения поглощения воды в расчете на массу у твердых форм, покрытых комбинацией маннит/жирные кислоты изобретения, с такими же твердыми формами без покрытия после определенного времени хранения. Для испытания стабильности можно, например, помещать твердые формы в среду при относительной влажности 75% при температуре 30°C (t0). Затем определяют поглощение воды в расчете на массу во времени через t0 + 5 ч, и/или через t0 + 1 сутки, и/или через t0 + 3 суток, и/или через t0 + 7 суток, и/или через t0 + 9 суток, и/или через t0 + 15 суток. Можно, например, действовать в соответствии с описанными ниже примерами.

Предпочтительно комбинацию маннит/жирные кислоты, используемую в изобретении, применяют для повышения стабильности твердых форм в атмосфере с относительной влажностью по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 65%, предпочтительно по меньшей мере 70%, предпочтительно по меньшей мере 75%.

Предпочтительно комбинацию маннит/жирные кислоты, используемую в изобретении, применяют для повышения стабильности твердых форм в атмосфере при температуре по меньшей мере 15°C, предпочтительно по меньшей мере 20°C, предпочтительно по меньшей мере 25°C, предпочтительно по меньшей мере 30°C.

Предпочтительно комбинацию маннит/жирные кислоты, используемую в изобретении, применяют для снижения поглощения воды твердыми формами по сравнению с такими же твердыми формами без покрытия (контроль). Предпочтительно, чтобы это снижение поглощения воды определяли в условиях относительной влажности и/или температуры, указанных выше. Предпочтительно, чтобы это снижение поглощения воды определяли в указанные выше моменты времени. Предпочтительно такое снижение поглощения воды составляет по меньшей мере 30%, предпочтительно по меньшей мере 40%, предпочтительно по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 65%, предпочтительно по меньшей мере 70%, предпочтительно по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, предпочтительно по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95%, даже по меньшей мере 96%, даже по меньшей мере 97%, даже по меньшей мере 98%, даже по меньшей мере 99%.

В частности, такое снижение поглощения воды рассчитывают следующим образом:

,

где:

- «поглощение воды, контроль» означает прирост массы, полученный для контрольных твердых форм;

- «поглощение воды, испытание» означает прирост массы, полученный для испытуемых твердых форм с покрытием.

Предпочтительно комбинацию маннит/жирная кислота, используемую в изобретении, применяют для повышения стабильности твердых форм, содержащих чувствительные к влажности вещества. Традиционно под термином «чувствительные к влажности вещества» понимаются так называемые гигроскопичные вещества, то есть вещества, имеющие тенденцию к поглощению влаги, и/или вещества, активность которых ухудшается из-за влаги (например, активные фармацевтические ингредиенты, фармакологическая активность которых изменяется в присутствии воды).

Применительно к настоящему изобретению следует понимать, что при упоминании сухой массы соединений эта масса включает возможные примеси и что эта масса действительно относится к массе безводного вещества.

Для лучшего понимания изобретения рекомендуется изучить приведенные ниже примеры, которые носят иллюстративный характер и не имеют ограничительного характера.

Примеры

1. Материал и способ

1.1 Использованное оборудование

Использовали оборудование со следующими характеристиками:

- Перфорированный вращающийся барабан: диаметр 30,48 см, объем 2 л;

- Противоскользящие планки x6;

- 1 распылительное сопло сжатого воздуха (Schlick 970/7-1 S75); диаметр отверстия 0,8 мм;

- Перистальтический насос (Watson Marlow, модель 323); 3-роликовая головка (313 DW);

- Трубка: 2 мм внутренний диаметр: 6 мм наружный диаметр.

1.2 Жидкости сахарного покрытия

Исследуемые жидкости сахарного покрытия имели следующие составы (% сухого вещества):

Таблица 1

Эт. Man_1 Man_pva_1 Man_st.ac_1 Man_st.ac_2 Man_st.ac_3 Маннит 98,5% 83,5% 83,5% 54,7% 54,7% ПВС (поливиниловый спирт) - 15,0% - - - LYCOAT® RS720* - - - 16,4% 16,4% Стеариновая кислота - - 15,0% 10,9% 10,9% Диоксид титана 1,0% 1,0% 1,0% 17,5% - Карбонат кальция - - - - 17,5% Полисорбат 80 (TWEEN 80) - - - 0,2% 0,2% Синий краситель (lake) 0,5% 0,5% 0,5% 0,3% 0,3% Соотношение сухих масс маннита/ПВС или маннита / стеариновой кислоты - 6 6 5 5 Сухое вещество 20% 20% 20% 32% 32% * Гидролизованный (или «флюидизованный») гидроксипропилированный гороховый крахмал.

Все эти жидкости сахарного покрытия содержались в емкости для хранения с одной рубашкой и при комнатной температуре (20–25°C).

Следует отметить, что также были протестированы жидкости сахарного покрытия, соответствующие изобретению и не содержащие замутняющих агентов, хотя результаты не представлены в настоящем документе. Интересно, что твердые формы, покрытые сахаром указанным образом, в особенности имеющие белый цвет, не желтеют со временем. Таким образом, можно обойтись без замутняющих агентов.

1.3 Ядра

В качестве субстрата для сахарного покрытия использовали следующие партии ядер: 900 г таблеток сорбита, 380 мг (гигроскопичные).

1.4 Нанесение сахарного покрытия

Было проведено несколько испытаний, чтобы изменить прирост массы твердых форм с сахарным покрытием.

Перед началом распыления слой таблеток нагревали для достижения целевой температуры (в данном случае 35°C) слоя ядер (в данном случае приблизительно 2 минуты). Далее распыление и сушку проводили одновременно на протяжении всего осуществления способа (без времени паузы). Жидкость сахарного покрытия имела комнатную температуру (20–25°C). В конце процесса нанесения сахарного покрытия распыление прекращали, турбину замедляли и твердые формы высушивали, пока они не охладились до целевой температуры (приблизительно 2 минуты).

Условия при реализации способа были следующими: Рабочее давление: 4 бар; давление атомизации: 1,3 бар; давление коллапса струи: 1,3 бар; дифференциальное давление: -0,25 мбар; скорость вращения барабана: 18 об/мин; скорость потока осушающего воздуха: 100 м³/ч; температура воздуха на входе (сушка): 55 °C; измеренная температура слоя ядер: 35°C (кроме того, эту температуру контролировали в целях регулирования при необходимости температуры сушки и/или скорости потока при распылении. В данном случае такая корректировка не потребовалась); скорость потока при распылении и время осуществления способа:

Таблица 2

Для получения 5%-го сахарного покрытия Для получения 10%-го сахарного покрытия Для получения 20%-го сахарного покрытия Общий объем «X» распыляемого раствора 250 г 500 г 1000 г Скорость потока распыления в начале, от 0 до 50 г распыляемого раствора 3,5 г/мин 3,5 г/мин 3,5 г/мин Скорость потока распыления от 50 г до X г 7,5 г/мин 7,5 г/мин 7,5 г/мин Время нанесения сахарного покрытия 50 мин 85 мин 150 мин

2. Результаты

2.1 Внешний вид твердых форм с покрытием

Твердые формы, полученные с использованием контрольных жидкостей сахарного покрытия Man_1, Man_pva_1 и Man_st.ac_1, имеющие процентное содержание сахарного покрытия 20%, исследовали с помощью электронной микроскопии. Результаты представлены на Фиг. 1–6.

2.2. Испытания стабильности

Некоторые из таблеток, полученных в пункте 1, помещали в атмосферу с температурой 30 °C и относительной влажностью 75% (t0). В качестве нестабильного контроля также испытывали голые таблетки сорбита (без покрытия).

Поглощение воды таблетками оценивали через t0 + 5 ч, t0 + 1 сутки, t0 + 3 суток, t0 + 7 суток, t0 + 9 суток, t0 + 15 суток. Результаты представлены на Фиг. 7, 8 и 9 для процентного содержания сахарного покрытия 5%, 10% и 20% соответственно.

В соответствии с идеями, изложенными в патенте США 8,846,089 наблюдается, что твердые формы, покрытые маннитом и ПВС, имеют повышенную стабильность: по сравнению с контролем поглощение воды в зависимости от времени твердыми формами с покрытием заметно снижается.

Более того, вне зависимости от композиции, используемой для покрытия, сравнение Фиг. 1–7 показывает, что чем выше процентное содержание сахарного покрытия, тем выше стабильность.

Независимо от прироста массы (от 5% до 20%) стабильность твердых форм с сахарным покрытием, содержащим маннит и жирные кислоты (стеариновую кислоту), изобретения является еще большей. Поглощение воды с течением времени твердыми формами с сахарным покрытием изобретения заметно меньше, чем наблюдаемое у контрольных твердых форм или твердых форм, покрытых маннитом и ПВС, от t0 + 5 ч до t0 + 15 дней.

Для самой высокой процентной доли сахарного покрытия (20%, Фиг. 7) авторы изобретения также испытали сахарное покрытие, содержащее только маннит (жидкость сахарного покрытия «Man_1»), в соответствии со способом, который является предметом заявки на патент Франции № 1755557, поданной от имени заявителя. В этой патентной заявке, которая еще не опубликована, описан способ, аналогичный способу настоящего изобретения, за исключением того, что не упоминается применение жирных кислот.

Было обнаружено, что добавление ПВС оказывает лишь небольшое влияние на повышение стабильности, тогда как добавление стеариновой кислоты обеспечивает четко видимое снижение поглощения воды.

Таким образом, нанесение сахарного покрытия, выполненное в соответствии с настоящим изобретением, позволяет обеспечивать превосходную защиту твердых форм, в частности в отношении поглощения влаги.

Настоящее изобретение относится к новым твердым формам с сахарным покрытием, содержащим маннит и жирные кислоты, имеющим повышенную стабильность, в частности превосходную устойчивость к влажности, и к способу нанесения сахарного покрытия, который особенно подходит для их получения. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 9 ил.

1. Твердая форма с сахарным покрытием, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один слой сахарного покрытия, содержащий маннит и жирные кислоты, в которой указанный слой сахарного покрытия содержит по меньшей мере 50,0% маннита; причем это процентное содержание выражено в виде сухой массы маннита в расчете на общую сухую массу указанного слоя сахарного покрытия.

при этом указанный слой сахарного покрытия содержит от 1,0 до 40,0% жирных кислот; причем это процентное содержание выражено в виде сухой массы жирных кислот в расчете на общую сухую массу указанного слоя сахарного покрытия,

а соотношение сухих масс маннита/жирной кислоты в указанном слое сахарного покрытия меньше или равно 80,

и в котором указанные жирные кислоты выбраны из жирных кислот, имеющих от 12 до 24 атомов углерода,

при этом процент сахарного покрытия составляет от 3 до 60%, где указанный процент сахарного покрытия определяют по формуле:

.

2. Твердая форма с сахарным покрытием по п. 1, отличающаяся тем, что указанный слой сахарного покрытия содержит по меньшей мере 60,0% маннита; причем это процентное содержание выражено в виде сухой массы маннита в расчете на общую сухую массу указанного слоя сахарного покрытия.

3. Твердая форма с сахарным покрытием по п. 2, отличающаяся тем, что указанный слой сахарного покрытия содержит по меньшей мере 70,0% маннита; причем это процентное содержание выражено в виде сухой массы маннита в расчете на общую сухую массу указанного слоя сахарного покрытия.

4. Твердая форма с сахарным покрытием по п.3, отличающаяся тем, что соотношение сухих масс маннита/жирных кислот в указанном слое сахарного покрытия меньше или равно 50.

5. Твердая форма с сахарным покрытием по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что указанный слой сахарного покрытия дополнительно содержит по меньшей мере одно связующее вещество.

6. Твердая форма с сахарным покрытием по п.5, отличающаяся тем, что соотношение сухих масс маннита/связующего вещества в указанном слое сахарного покрытия больше 1.

7. Способ приготовления сахарного покрытия для твердых форм по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что он включает:

- стадию (a) распыления жидкости сахарного покрытия на слой подвижных ядер, причем указанные ядра помещены в камеру, оснащенную перфорированным вращающимся барабаном, и указанное распыление осуществляют с помощью по меньшей мере одного сопла для сжатого воздуха;

- по меньшей мере одну стадию (b) сушки указанной распыленной жидкости сахарного покрытия, одновременную со стадией (a);

- стадию (c) сбора полученных твердых форм с сахарным покрытием;

при этом указанная жидкость сахарного покрытия содержит маннит и жирные кислоты.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанная жидкость сахарного покрытия имеет концентрацию кристаллизующихся материалов, в частности маннита, менее 85%, причем это процентное содержание соответствует сухой массе кристаллизующихся материалов в жидкости сахарного покрытия в расчете на общую массу указанной жидкости сахарного покрытия.

9. Способ по любому из пп.7 или 8, отличающийся тем, что массовое содержание сухого вещества в указанной жидкости сахарного покрытия составляет менее 85%.

10. Применение комбинации маннита и жирных кислот для нанесения сахарного покрытия на твердые формы для повышения стабильности указанных твердых форм согласно способу по любому из пп. 7-9.

11. Применение по п.10 для повышения стабильности твердых форм в отношении влажности.