Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом А-С стадии в динамике заболевания Российский патент 2024 года по МПК G01N33/70 G01N33/574 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкогематологии, и может быть использовано для прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом в динамике заболевания.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является на сегодняшний день одной из самых распространенных нозологий из группы лимфопролиферативных заболеваний [1]. В настоящее время общепризнанными являются системы стадирования ХЛЛ К. Rai (1975) [2], J. Binet (1981) [3], которые позволяют рассчитать медиану выживаемости пациента в зависимости от величины опухолевой массы. Однако, эти системы не отражают прогноза заболевания в динамике, не берут во внимание коморбидную патологию, которая наблюдается у пациентов пожилого возраста, в котором диагностируется ХЛЛ. В реальной клинической практике параметр общей выживаемости (ОВ) пациента может значимо отличаться от расчетной медианы выживаемости. По этой причине достоверность результатов прогнозирования ОВ по объему опухолевой массы остается недостаточно высокой. Ввиду этого, выявление причин, влияющих на показатель ОВ пациентов с ХЛЛ, представляет особую актуальность.

В качестве прототипа предлагаемого изобретения использовали способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом мужского пола в стадии А-С, где использовали формулу: L=Х-76.5, где X - параметр СКФ пациента на момент постановки диагноза, рассчитанный по формуле MDRD, при этом в случае L≥0 - пациент преодолеет медиану выживаемости по классификации Binet, при L<0 -пациент не преодолеет медиану выживаемости по классификации Binet [4].

Несмотря на достаточную информативность, вышеуказанный способ имеет ряд недостатков: использует устаревшую формулу расчета СКФ MDRD [5], не касается лиц женского пола, имеет точность распознавания лишь в 85% и ограничен прогнозом на этапе постановки диагноза, не отражая динамику течения заболевания. Предлагаемый способ прогнозирования ОВ больных ХЛЛ лишен этих недостатков: использует параметр СКФ, рассчитанный по формуле CKD-EPI, применим к обоим полам, дает более высокую разделимость классов и применим в течение 5 лет от постановки диагноза.

Задача, на решение которой направлено заявляемое изобретение, заключается в создании способа прогнозирования отклонений сроков общей выживаемости больных ХЛЛ в стадии А-С от расчетных параметров медианы выживаемости по классификации Binet.

Поставленная задача решается за счет того, что у пациента с ХЛЛ вычисляют скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI с 1 по 5 год течения заболевания.

Реализация предлагаемого способа производится следующим образом. У больных ХЛЛ А-С стадии по Binet проводят забор периферической венозной крови и стандартными биохимическими методами измеряют уровень креатинина. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) пациента рассчитывают по формуле CKD-EPI [6]:

СКФ=141*мин (Креатинин в сыворотке крови / каппа, 1)альфа*макс

(Креатинин в сыворотке крови / каппа, 1)1.209*0.993 Возраст*Пол*Раса

для женщин используются следующие значения:

пол=1.018; альфа=-0.329; каппа=0.7;

для мужчин используются следующие значения: пол=1; альфа=-0.411; каппа=0.9;

для представителей негроидной расы: коэффициент «раса»=1.159.

Калькулятор СКФ: https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculator

Предлагаемый способ был разработан на основе результатов исследования 207 пациентов с ХЛЛ А-С стадии по Binet с известной ОВ, наблюдавшихся в гематологическом отделении ГУЗ "Ульяновская областная клиническая больница". В течение каждого года наблюдения учитывали максимальное значение СКФ пациента.

Объекты выборки были разделены на два непересекающихся класса K1 (фактическая выживаемость меньше прогнозируемой медианы ОВ 85 - пациентов) и K2 (фактическая выживаемость больше или равна прогнозируемой медианы ОВ - 122 пациента).

Упорядоченная последовательность значений по этому количественному признаку разбивалась на два непересекающихся интервала [с₁; с₂], (с₂; c₃], по значению критерия [7]

где - количество значений признака объектов из класса K_i, i=1,2 соответственно в интервалах [с₁; с₂] и (с₂; c₃]. Выражение в левых скобках (1) представляет внутриклассовое сходство, в правых - межклассовое различие. Множество допустимых значений критерия (0; 1]. Если в каждом интервале содержатся все значения признака объектов одного класса, то критерий равен 1.

Наиболее значимая разделимость между классами была по показателю СКФ по CKD-EPI при значении критерия (1), равном 0.8068, поэтому в дальнейшем данный показатель изучался более подробно.

В качестве границы (порога) между классами использовалось значение G=(c₂+b)/2, где b(b>c₂) - ближайшее к с₂ значение признака из (с₂;с₃].

Значения границ интервалов признака при максимальном значении критерия (1) представлены в таблице 1. Число объектов уменьшается со временим, т.к. из рассмотрения автоматически исключались умершие пациенты.

Как видно из таблицы 1 значения признака СКФ по CKD-EPI при прогнозировании общей выживаемости больных ХЛЛ монотонно снижается с течением времени от 75,5 до 66.

Для обоснования выбора порога между классами вычислялась устойчивость разбиения признака на непересекающиеся интервалы [8].

Как видно из таблицы 2, значение устойчивости разбиения признака на непересекающиеся интервалы монотонно убывает.

Прогнозирование общей выживаемости больных ХЛЛ в стадии А-С по Binet производилось по формуле L=X-Y, где X - параметр СКФ пациента по формуле CKD-EPI, Y=76 в течение первого года заболевания, Y=75 в течение второго года заболевания, Y=70 в течение третьего года заболевания, Y=68 в течение четвертого и пятого года заболевания. При L≥0 - пациент преодолеет медиану выживаемости по классификации Binet, при L<0 - пациент не преодолеет медиану выживаемости по классификации Binet.

Для иллюстрации приводим клинические примеры.

Клинический пример 1. Больной Т., в возрасте 55 лет при текущем медицинском осмотре в марте 2002 года в общем анализе крови выявлен абсолютный лимфоцитоз, направлен на консультацию к гематологу. Жалоб активно не предъявлял. При обследовании общее состояние удовлетворительное. Размеры периферических лимфатических узлов, печени и селезенки в норме. В общем анализе крови: эритроциты - 4,81×10¹²/л, гемоглобин - 148 г/л, лейкоциты - 21,1×10⁹/л, лимфоциты - 63% (абсолютное количество - 13,3×10⁹/л), тромбоциты - 211×10⁹/л. По данным миелограммы инфильтрация костного мозга лимфоидными элементами составила 48%. На основании клинико-лабораторных данных был поставлен диагноз хронического лимфолейкоза, стадия А по Binet.

Динамика СКФ за время наблюдения пациента и его выживаемость.

Клинический пример 2. Больная К. В возрасте 68 лет в мае 2015 г. установлен диагноз: хронический лимфолейкоз, стадия В по Binet. На момент постановки диагноза отмечались жалобы на слабость и повышенную утомляемость, периодически беспричинный субфебрилитет, увеличение поднижнечелюстных, подмышечных лимфатических узлов При объективном осмотре указанные группы лимфатических узлов увеличены до 2,5-3 см., мягко-эластической консистенции, зафиксирована гепатоспленомегалия (печень +2 см, селезенка +5 см). В общем анализе крови: эритроциты - 5,2×10¹²/л, гемоглобин - 120 г/л, лейкоциты - 34,2×10⁹/л, зрелые лимфоциты - 68% (абсолютное количество - 23,3×10⁹/л), тромбоциты - 194×10⁹/л. При исследовании миелограммы инфильтрация костного мозга зрелыми лимфоцитами составила 63%.

Динамика СКФ за время наблюдения пациента и его выживаемость.

Клинический пример 3. Больной 3. В сентябре 2015 г. в возрасте 69 лет установлен диагноз: хронический лимфолейкоз, стадия В по Binet. На момент постановки диагноза больной предъявлял жалобы на слабость, повышенную утомляемость, периодические подъемы температуры тела до субфебрильных цифр, увеличение поднижнечелюстных лимфатических узлов. При обследовании: общее состояние удовлетворительное. Периферические лимфатические узлы, доступные пальпации, увеличены до 2 см, мягко-эластической консистенции, печень +3 см, селезенка +6 см. В общем анализе крови: эритроциты - 4,72×10¹²/л, гемоглобин - 136 г/л, лейкоциты -24,8×10⁹/л, зрелые лимфоциты - 73% (абсолютное количество - 18,1×10⁹/л), тромбоциты - 182×10⁹/л. При исследовании миелограммы инфильтрация костного мозга зрелыми лимфоцитами составила 59%.

Динамика СКФ за время наблюдения пациента и его выживаемость.

Клинический пример 4. Больной Н. В мае 2016 г. в возрасте 75 лет установлен диагноз: хронический лимфолейкоз, стадия С по Binet. На момент постановки диагноза больной предъявлял жалобы на выраженную слабость, утомляемость, периодические подъемы температуры тела до фебрильных цифр, увеличение в объеме живота, подмышечных, надключичных, поднижнечелюстных лимфатических узлов. При обследовании: общее состояние средней степени тяжести. Периферические лимфатические узлы увеличены до 3 см, мягко-эластической консистенции, печень +6 см, селезенка +16 см. В общем анализе крови: эритроциты - 2,72×10¹²/л, гемоглобин - 106 г/л, лейкоциты - 100,8×10⁹/л, зрелые лимфоциты - 93% (абсолютное количество - 93,7×10⁹/л), тромбоциты - 98×10⁹/л. При исследовании миелограммы инфильтрация костного мозга зрелыми лимфоцитами составила 89%.

Динамика СКФ за время наблюдения пациента и выживаемость.

Клинический пример 5. Больная Б. В мае 2017 г. в возрасте 70 лет установлен диагноз: хронический лимфолейкоз, стадия С по Binet. На момент постановки диагноза предъявляла жалобы на слабость, утомляемость, частые явления инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей с подъемом температуры тела до субфебрильных цифр (более 4 раз в год), увеличение в объеме живота, подмышечных, надключичных, поднижнечелюстных, заднешейных лимфатических узлов. При обследовании: общее состояние средней степени тяжести. Периферические лимфатические узлы увеличены до 3-4 см, мягко-эластической консистенции, печень +5 см, селезенка +12 см. В общем анализе крови: эритроциты - 2,82×10¹²/л, гемоглобин - 105 г/л, лейкоциты - 92,4×10⁹/л, зрелые лимфоциты - 83% (абсолютное количество - 76,7×10⁹/л), тромбоциты - 105×10⁹/л. При исследовании миелограммы инфильтрация костного мозга зрелыми лимфоцитами составила 74%.

Динамика СКФ за время наблюдения пациента и выживаемость.

Преимущества предлагаемого способа:

1. Использует параметр СКФ, рассчитанный по формуле CKD-EPI;

2. Применим к обоим полам;

3. Дает высокую разделимость классов;

4. Применим в течение 5 лет от постановки диагноза ХЛЛ.

Таким образом, предложенный способ позволяет более точно прогнозировать общую выживаемость больных ХЛЛ А-С стадии по Binet, что влияет на оптимизацию терапию и качество жизни пациентов.

Используемая литература

1. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. В двух томах. Том 2. - М.: Практика, 2018. - 1264 с.

2. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite ЕР et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; 46:219-234.

3. Binet J. L., Auquier A, Dighiero G et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis // Cancer. - 1981. - T. 48, вып. 1. - С. 198-206.

4. Патент RU 2725877 C1. Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом мужского пола в стадии А-С. / Марковцева М.В., Згуральская Е.Н. Бюл. №. Опубл. 7.7.2020

5. Levey AS, Stevens LA. Estimating GFR using the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) creatinine equation: more accurate GFR estimates, lower CKD prevalence estimates, and better risk predictions. Am J Kidney Dis 2010;55(4):622-7. doi:10.1053/j.ajkd.2010.02.337

6. Клинические рекомендации. Хроническая болезнь почек (ХБП). Нефрология.2021;25(5): 10-82.

7. Згуральская Е.Н. Устойчивость разбиения данных на интервалы в задачах распознавания и поиск скрытых закономерностей // Известия Самарск. науч. центра Рос. акад. наук. - 2018. - Т. 20, №4(3). - С. 451-455.

8. Игнатьев Н.А. Вычисление обобщенных показателей и интеллектуальный анализ данных // Автоматика и телемеханика. - 2011. - №5. - С. 183-190.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогематологии, и может быть использовано для прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом А-С стадии по Binet в пятилетней динамике заболевания. Вводят формулу L=X-Y, где X - параметр СКФ пациента по формуле CKD-EPI, Y=76 в течение первого года заболевания, Y=75 в течение второго года заболевания, Y=70 в течение третьего года заболевания, Y=68 в течение четвертого и пятого года заболевания. При L≥0 пациент преодолеет медиану выживаемости по классификации Binet. При L<0 пациент не преодолеет медиану выживаемости по классификации Binet. Способ обеспечивает возможность повышения точности прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом за счет вычисления у пациента с хроническим лимфолейкозом скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI с 1 по 5 год течения заболевания. 2 табл., 5 пр.

Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом А-С стадии по Binet в пятилетней динамике заболевания, где вводят формулу L=X-Y, где X - параметр СКФ пациента по формуле CKD-EPI, Y=76 в течение первого года заболевания, Y=75 в течение второго года заболевания, Y=70 в течение третьего года заболевания, Y=68 в течение четвертого и пятого года заболевания; при L≥0 пациент преодолеет медиану выживаемости по классификации Binet, при L<0 пациент не преодолеет медиану выживаемости по классификации Binet.