Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом мужского пола в стадии А-С Российский патент 2022 года по МПК G01N33/70 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкогематологии, и может быть использовано для прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является на сегодняшний день одной из самых распространенных нозологий из группы лимфопролиферативных заболеваний [1]. В настоящее время общепризнанными являются системы стадирования ХЛЛ К. Rai (1975) [2], J. Binet (1981) [3], которые позволяют рассчитать медиану выживаемости пациента в зависимости от величины опухолевой массы. Однако предлагаемые системы прогнозирования не берут во внимание коморбидную патологию, которая, как правило, наблюдается у пациентов пожилого возраста. В реальной клинической практике параметр общей выживаемости (ОВ) пациента может значимо отличаться от расчетной медианы выживаемости. По этой причине достоверность результатов прогнозирования ОВ по объему опухолевой массы остается недостаточно высокой. Ввиду этого выявление причин, влияющих на показатель ОВ пациентов с ХЛЛ, представляет особую актуальность.

В качестве прототипа предлагаемого изобретения использовали способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом мужского пола в стадии А-С, где использовали формулу: L=Х-76.5, где X - параметр скорости клубочковой фильтрации (СКФ) пациента на момент постановки диагноза, рассчитанный по формуле MDRD, при этом в случае L≥0 - пациент преодолеет медиану выживаемости по классификации Binet, при L<0 - пациент не преодолеет медиану выживаемости по классификации Binet [4].

Несмотря на достаточную информативность, вышеуказанный способ использует устаревшую формулу расчета СКФ MDRD [5], не берет во внимание коморбидную патологию пациентов, а также имеет точность распознавания лишь в 85%. Предлагаемый способ прогнозирования ОВ больных ХЛЛ мужского пола лишен перечисленных недостатков.

Задача, на решение которой направлено заявляемое изобретение, заключается в создании способа прогнозирования отклонений сроков общей выживаемости больных ХЛЛ мужского пола в стадии А-С от расчетных по системе Binet.

Поставленная задача решается за счет того, что на момент постановки диагноза вычисляют СКФ пациента по формуле CKD-EPI, а также индекс коморбидности Charlson.

Реализация предлагаемого способа производится следующим образом. У больных ХЛЛ стадии А-С в момент первичного обследования проводят забор периферической венозной крови и стандартными биохимическими методами измеряют уровень креатинина. СКФ пациента расчитывают по формуле CKD-EPI:

Индекс коморбидности Charlson представляет собой бальную систему оценки возраста и наличия определенных сопутствующих заболеваний [6]. При его расчете суммируются баллы, соответствующие сопутствующим заболеваниям, а также добавляется один балл на каждую декаду жизни при превышении пациентом сорокалетнего возраста (Табл. 1).

Предлагаемый способ был разработан на основе результатов исследования 60 мужчин с ХЛЛ А-С по Binet с известной ОВ, наблюдавшихся в гематологическом отделении ГУЗ "Ульяновская областная клиническая больница".

Выборка данных больных мужского пола состояла из 60 объектов (возраст 64,6±9,0 лет). Объекты выборки были разделены на два непересекающихся класса K₁ (фактическая выживаемость меньше прогнозируемой ОВ - 36 пациентов) и K₂ (фактическая выживаемость больше или равна прогнозируемой ОВ - 24 пациента).

В качестве факторов, влияющих на продолжительность фактической выживаемости больных, рассматриваются латентные признаки, синтезируемые из исходных по правилам иерархической агломеративной группировки [7]. Используются результаты поиска скрытых закономерностей на данных больных ХЛЛ по латентным признакам и аналитический вид арифметических выражений для вычисления их значений.

Аналитический вид арифметических выражений для прогнозирования общей выживаемости больных ХЛЛ мужского пола имеет следующий вид:

х0=0.142857*(Индекс коморбидности Charlson - 4.0);

x1=0.017544*(СКФ - 76.0);

х2=1.946341*(x0*x1 + 0.010025);

Логическая закономерность в форме полуплоскостей, запишется как ϕ[Y<0,0253]=β, β∈{true, false}. При ϕ[Y<0,0253]=true пациент проживет больше расчетного срока ОВ. Значение порога для полуплоскости определялось алгоритму из [7, 8].

Прогнозирование общей выживаемости больных ХЛЛ мужского пола производилось по формуле L=Y-0,0253, где Y - параметр, рассчитанный на момент постановки диагноза (1). При L≥0 - пациент не преодолеет медиану выживаемости по классификации Binet, при L<0 - пациент преодолеет медиану выживаемости по классификации Binet.

Для иллюстрации приводим клинические примеры.

Клинический пример 1. Больной З., 69 лет. В сентябре 2012 г. установлен диагноз: Хронический лимфолейкоз, стадия В. Сопутствующий диагноз: Гипертоническая болезнь 3 ст., 3 ст., риск 4. ХСН 2Аст., 3 ФК по NYHA.

Индекс коморбидности Charlson - 5

На момент постановки диагноза больной предъявлял жалобы на слабость, повышенную утомляемость, периодические подъемы температуры тела до субфебрильных цифр, увеличение нижнечелюстных лимфатических узлов. При обследовании: общее состояние удовлетворительное. Периферические лимфатические узлы увеличены до 2 см, мягко-эластической консистенции, печень + 3 см, селезенка + 6 см. В общем анализе крови: эритроциты - 4,72×10¹²/л, гемоглобин - 136 г/л, лейкоциты - 24,8×10⁹/л, зрелые лимфоциты - 73% (абсолютное количество - 18,1×10⁹/л), тромбоциты - 182×10⁹/л. При исследовании миелограммы инфильтрация костного мозга зрелыми лимфоцитами составила 59%.

При постановки диагноза определена СКФ по формуле CKD-EPI, которая составила 77 мл/мин/ 1,73 м. Медиана выживаемости по Binet составляет 60 месяцев. Рассчитываем ожидаемую выживаемость по предлагаемой формуле:

х0=0.142857*(5-4.0)=0.142857

x1=0.017544*(77-76.0)=0.017544

x2=1.946341*(x0*x1+0.010025)=1.946341*(0.142857*0.017544+0.010025)=0.02439

Y=1.257254*((0.120364*x0-0.244247*x1-0.533942*х2)-0.014251)=-0.018

L=-0.018-0.0253=-0.043, что менее 0, значит, прогнозируемая выживаемость должна составить более 60 месяцев.

Последний осмотр пациента состоялся в августе 2019 г. Общая выживаемость составила 71 месяц. Таким образом, прогнозирование общей выживаемости больного ХЛЛ по предложенному методу подтверждено на практике.

Клинический пример 2. Больной Т., 55 лет. При текущем медицинском осмотре в марте 2002 году в общем анализе крови выявлен абсолютный лимфоцитоз, направлен на консультацию к гематологу. Жалоб активно не предъявляет. При обследовании: общее состояние удовлетворительное. Размеры периферических лимфатических узлов, печени и селезенки в норме. В общем анализе крови: эритроциты - 4,81×10¹²/л, гемоглобин - 148 г/л, лейкоциты - 21,1×10⁹/л, лимфоциты - 63% (абсолютное количество -13,3×10⁹/л), тромбоциты - 211×10⁹/л. По данным миелограммы инфильтрация костного мозга лимфоидными элементами составила 51%. На основании клинико-лабораторных данных был поставлен диагноз хронического лимфолейкоза, стадия А.

Сопутствующий диагноз: Гипертоническая болезнь 2 ст., 2 ст., риск 4. ХСН 0.

Индекс коморбидности Charlson - 3

При постановки диагноза определена СКФ по формуле CKD-EPI, которая составила 94 мл/мин/1,73 м. Медиана выживаемости по Binet составляет 120 месяцев. Рассчитываем ожидаемую выживаемость по предлагаемой формуле:

х0=0.142857*(3-4.0)=-0.142857

x1=0.017544*(94-76.0)=0.315792

х2=1.946341*(-0.142857*0.315792+0.010025)=-0.06829

Y=1.257254*((0.120364*x0-0.244247*x1-0.533942*х2)-0.014251)=-0.2852,

что менее 0, значит, прогнозируемая выживаемость должна составить более 120 месяцев. Фактическая выживаемость составила 228 месяцев. Таким образом, прогнозирование общей выживаемости больного ХЛЛ по предложенному методу подтверждено на практике.

Клинический пример 3. Больной Н., 80 лет. В мае 2016 г. установлен диагноз: хронический лимфолейкоз, стадия С.

Сопутствующий диагноз: ИБС: Стенокардия напряжения 2 ф.к., ПИКС от 2012 г. Гипертоническая болезнь 3 ст., 3 ст., риск 4. ХСН 2Аст., 4 ФК по NYHA.

Индекс коморбидности Charlson - 7

На момент постановки диагноза больной предъявлял жалобы на выраженную слабость, утомляемость, периодические подъемы температуры тела до фебрильных цифр, увеличение в объеме живота, подмышечных, надключичных, нижнечелюстных лимфатических узлов. При обследовании: общее состояние средней степени тяжести. Периферические лимфатические узлы увеличены до 3 см, мягко-эластической консистенции, печень + 6 см, селезенка + 16 см. В общем анализе крови: эритроциты - 2,72×10¹²/л, гемоглобин - 106 г/л, лейкоциты - 100,8×10⁹/л, зрелые лимфоциты - 93% (абсолютное количество - 93,7×10⁹/л), тромбоциты - 102×10⁹/л. При исследовании миелограммы инфильтрация костного мозга зрелыми лимфоцитами составила 89%.

При постановки диагноза определена СКФ по формуле CKD-EPI, которая составила 47 мл/мин/1,73 м. Медиана выживаемости по Binet составляет 24 месяца. Рассчитываем ожидаемую выживаемость по предлагаемой формуле:

х0=0.142857*(7-4.0)=0.428571

x1=0.017544*(47-76.0)=-0.5088

х2=1.946341*(0.428571*-0.5088+0.010025)=-0.208

Y=1.257254*((0.120364*x0-0.244247*x1-0.533942*х2)-0.014251)=0.343,

что более 0, значит, прогнозируемая выживаемость должна составить менее 24 месяцев.

Последний осмотр пациента состоялся в апреле 2017 г. Общая выживаемость составила 11 месяцев. Таким образом, прогнозирование общей выживаемости больного ХЛЛ по предложенному методу подтверждено на практике.

Преимущества предлагаемого способа:

1. Использует параметр СКФ, рассчитанный по формуле CKD-EPI.

2. Учитывает сопутствующую патологию.

3. Дает полную разделимость классов.

Таким образом, предложенный способ позволяет более точно прогнозировать общую выживаемость больных ХЛЛ А-С стадии по Binet, что влияет на оптимизацию терапию и качество жизни пациентов.

Используемая литература

1. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. В двух томах. Том 2. - М.: Практика, 2018. - 1264 с.

2. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite ЕР et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; 46:219-234.

3. Binet J. L., Auquier A, Dighiero G et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis// Cancer.- 1981. - T. 48, вып. 1. - С. 198-206.

4. Патент RU 2725877 C1. Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом мужского пола в стадии А-С./ Марковцева М.В., Згуральская Е.Н. Опубл. 7.7.2020 Бюл. №19. - 3 с.

5. Levey AS, Stevens LA. Estimating GFR using the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) creatinine equation: more accurate GFR estimates, lower CKD prevalence estimates, and better risk predictions. Am J Kidney Dis 2010;55(4):622-7. doi:10.1053/j.ajkd.2010.02.337.

6. Charlson M.E., Pompei P., Ales K.L. et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chron Dis 1987; 40: 373-383.

7. Ignatiev N.A., Zguralskaya E.N., Markovtseva M.V. Nonlinear transformation of signs and the search for patterns in the data of patients with chronic lymphocytic leukemia http://ceur-ws.org/Vol-2667/, ISSN 1613-0073. Workshop Proceedings Information Technology and Nanotechnology (ITNT-2020). Samara, Russia, May 26-29. Pp. 333-336.

8. Ignatyev N. A. On Nonlinear Transformations of Features Based on the Functions of Objects Belonging to Classes // Pattern Recognition and Image Analysis. 2021. V. 31. №2. P. 197-204.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогематологии, и может быть использовано для прогнозирования выживаемости больных хроническим лимфолейкозом. Определяют скорость клубочковой фильтрации пациента по формуле CKD-EPI, а также индекс коморбидности Charlson. Затем, с использованием полученных значений, вычисляют значение L по заданной формуле. При значении L≥0 - пациент не преодолеет медиану выживаемости по классификации Binet, при L<0 - пациент преодолеет медиану выживаемости по классификации Binet. Способ позволяет повысить точность прогнозирования выживаемости пациента с ХЛЛ за счет оценки совокупности наиболее значимых показателей. 4 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования выживаемости больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) мужского пола в стадии А-С, включающий определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) пациента по формуле CKD-EPI:

СКФ=141⋅мин (Креатинин в сыворотке крови /0,9, 1)^-0,411⋅макс (Креатинин в сыворотке крови / 0,9 1)^1.209 ⋅0.993^{Возраст}⋅1,

а также индекса коморбидности Charlson, затем осуществляют прогнозирование выживаемости больных ХЛЛ по формуле L=Y-0,0253, где

Y=1.257254⋅((0.120364⋅x0-0.244247⋅x1-0.533942⋅х2)-0.014251);

х0=0.142857⋅(индекс коморбидности Charlson - 4.0);

x1=0.017544⋅(СКФ - 76.0);

х2=1.946341⋅(х0⋅х1 + 0.010025);

в случае L≥0 - пациент не преодолеет медиану выживаемости по классификации Binet, при L<0 - пациент преодолеет медиану выживаемости по классификации Binet.