Состав для химиотерапии собак с лимфомой Российский патент 2024 года по МПК A61K31/00 A61K31/704 A61K31/573 A61P35/00 C12N5/00 

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к лекарственным средствам, которые применяются в качестве цитостатиков в лечении собак с лимфомой.

Лимфома - это злокачественное поражение лимфатической системы. На данный момент химиотерапия является методом выбора, а многокомпонентная комбинация препаратов на основе доксорубицина (гидроксидаунорубицин), эндоксана (циклофосфамид), винкристина (онковин) и преднизолона - в настоящее время является стандартом лечения (Т. Gieger, Alimentary lymphoma in cats and dogs, J. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 2011 Mar;41(2):419-32* Дмитрий Трофимцов, Анна Кузнецова. Химиотерапия в ветеринарной клинике. / с. 214-230; 2021; Dobson, J. М. Canine neoplasia in the UK: estimates of incidence rates from a population of insured dogs / J. M. Dobson, S. Samuel, H. Milstein, K. Rogers, J. L. Wood // J Small Anim. Pract. 43: - 2002. - P. 240-246.) 1, 2,3].

В качестве прототипа была использована комбинация препаратов, которая вводилась в течение 19 недель - (C)yclophosphamide, (H)ydroxydaunorubicin, (O)ncovin, (P)rednisolone - аббревиатура CHOP (Табл.1).

Известен следующий состав [4] (Табл. 1).

Недостатком известного состава является применение препарата эндоксан, который оказывает негативное влияние на мочеполовую систему, а именно, возникновение геморрагического цистита, недержание мочи и снижение качества жизни. Это доставляет дискомфорт не только животному, но и его владельцу [5].

Техническим результатом является увеличение медианы выживаемости животного и увеличение качества жизни.

Технический результат достигается благодаря тому, что состав для химиотерапии собак с лимфомой содержит комбинацию препаратов доксорубицина (гидроксидаунорубицин), винкристина (онковин), преднизолона и дополнительно этопозида при следующей дозировке и сроках применения (Табл. 2).

Новая комбинация, включающая в себя (H)ydroxydaunorubicin, (O)ncovin, (P)rednisolone, (E)toposide, будет называться аббревиатурой НОРЕ (Табл. 2).

Исследование проводилось на базе Ветеринарного Онкологического Центра «Прайд» и на кафедре фармакологии и токсикологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет ветеринарной медицины».

В качестве материала исследования отобраны 10 собак-компаньонов с лимфомой, которые проходили лечение с сентября 2021 по сентябрь 2022 года. Исследования включали сбор анамнеза жизни и анамнеза болезни животных, компьютерную томографию для оценки объема поражения и метастатического потенциала лимфомы и биопсия (цитологическое и гистологическое исследование) для постановки точного диагноза. После получения данных, подтверждающих лимфому, назначили курс химиотерапии с применением комбинации препаратов этопозид, доксорубицин, винкристин, преднизолон (НОРЕ), которые вводились 1 раз в неделю течение 19 недель. (Табл. 2).

Доксорубицин (Hydroxydaunorubicin) внутривенно 1 раз в неделю в дозе 30 мг/м² - 4-я, 9-я, 14-я, 19-я неделя.

- Винкристин (Oncovin) внутривенно 1 раз в неделю в дозе 0,5-0,65 мг/м² - 1-я, 3-я, 6-я, 8-я, 11-я, 13-я, 16-я, 18-я неделя.

- Преднизолон (Prednisolone) перорально ежедневно в дозе 1 мг/кг в течение 19 недель.

- Этопозид (Etoposide) внутривенно 1 раз в неделю в дозе 35 мг/м² ежедневно в течение 3-х дней - 2-я, 7-я, 12-я и 17-я неделя.

Так же было изучено применение этопозида у собак для определения допустимой дозы (Pierre Boye, Dose escalation study to evaluate safety, tolerability and efficacy of intravenous etoposide phosphate administration in 27 dogs with multicentric lymphoma. 2017 May 15;12(5):e0177486.) [4] Из этих исследований следует, что оптимальная дозировка Этопозид без вреда для общего состояния составляет 35 мг/м2 в течение 3-дней.

У испытуемых собак отобрали материал на морфологическое исследования (гистологический анализ), для постановки точного диагноза. Только после морфологического подтверждения диагноза назначено лечение. Результат гистологического исследования представлен в Приложении 1, Приложении 2, Приложении 3.

В Приложении №1, №2, №3 представлены документальные подтверждения о диагнозах собак с лимфомой, которые проходили курс лечения на комбинации препаратов НОРЕ. (Табл. 2).

Из Приложения 1 по гистологическому анализу получили В-клеточную мелкоклеточную лимфому, что является прогностически лучше, чем Т-клеточная. Но также стоит отметить экспрессию ki-67 25% - индекс активности раковых клеток. Чем больше индекс, тем агрессивнее раковый процесс.

Из Приложения 2 - Т-клеточная мелкоклеточная лимфома с индексом активности раковых клеток ki-67 50%, что так же является агрессивным раковым процессом.

Из Приложения 3 видно, что мы проводилось иммуногистохимическое исследование с такими маркерами лимфомы как ki-67, CD3, РАХ5, bc16, bc12, Mum-1. Для того, чтобы дифференцировать Т-клеточную лимфому от В-клеточной лимфомы, применяются данные маркеры. Экспрессия всех видов маркеров, в отличие от CD3 и bc12 в большей степени говорит о В-клеточной лимфоме.

Приложение 1. Гистологическое исследование В-клеточной лимфомы

Приложение 2. Гистологическое исследование Т-клеточной лимфомы

Приложение 3. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование

Во всех случаях пациентам рекомендован курс химиотерапии комбинацией препаратов НОРЕ.

По данным наших исследований при химиотерапии собак с лимфомой с применением комбинации препаратов CHOP, средняя продолжительность жизни составляла 235 дней, а применением комбинации препаратов средняя продолжительность жизни составила 302 дня, при этом пациенты не страдали от геморрагического цистита и качество жизни не было снижено (Табл. 3).

На основании проведенных исследований предложен состав для химиотерапии собак с лимфомой:

- Доксорубицин (Hydroxydaunorubicin) внутривенно 1 раз в неделю в дозе 30 мг/м² - 4-я, 9-я, 14-я, 19-я неделя.

- Винкристин (Oncovin) внутривенно 1 раз в неделю в дозе 0,5-0,65 мг/м² - 1-я, 3-я, 6-я, 8-я, 11-я, 13-я, 16-я, 18-я неделя.

- Преднизолон (Prednisolone) перорально ежедневно в дозе 1 мг/кг в течение 19 недель.

- Этопозид (Etoposide) внутривенно 1 раз в неделю в дозе 35 мг/м² ежедневно в течение 3-х дней - 2-я, 7-я, 12-я и 17-я неделя.

Литература:

1. Т. Gieger, Alimentary lymphoma in cats and dogs, J. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 2011 Mar;41(2):419-32.

2. Дмитрий Трофимцов, Анна Кузнецова. Химиотерапия в ветеринарной клинике. / с. 214-230; 2021.

3. Dobson, J. М. Canine neoplasia in the UK: estimates of incidence rates from a population of insured dogs / J. M. Dobson, S. Samuel, H. Milstein, K. Rogers, J. L. Wood // J Small Anim. Pract. 43: - 2002. - P. 240-246.

4. https://uwveterinarycare.wisc.edu/wp-content/uploads/2019/06/k9_chop.pdf.

5. Pierre Boye, Dose escalation study to evaluate safety, tolerability and efficacy of intravenous etoposide phosphate administration in 27 dogs with multicentric lymphoma. 2017 May 15;12(5):e0177486.

Изобретение относится к области ветеринарии, а именно к способу химиотерапии собак с лимфомой. Способ химиотерапии собак с лимфомой, включающий введение доксорубицина, винкристина, преднизолона, отличающийся тем, что дополнительно вводят этопозид при следующей дозировке препаратов и сроках применения: доксорубицин (hydroxydaunorubicin) внутривенно 1 раз в неделю в дозе 30 мг/м² - 4-я, 9-я, 14-я, 19-я неделя; винкристин (oncovin) внутривенно 1 раз в неделю в дозе 0,5-0,65 мг/м² - 1-я, 3-я, 6-я, 8-я, 11-я, 13-я, 16-я, 18-я неделя; преднизолон (prednisolone) перорально ежедневно в дозе 1 мг/кг в течение 19 недель; этопозид (etoposide) внутривенно 1 раз в неделю в дозе 35 мг/м² ежедневно в течение 3-х дней - 2-я, 7-я, 12-я и 17-я неделя. Изобретение позволяет увеличить медиану выживаемости животного и увеличить качество жизни. 3 табл.

Способ химиотерапии собак с лимфомой, включающий введение доксорубицина, винкристина, преднизолона, отличающийся тем, что дополнительно вводят этопозид при следующей дозировке препаратов и сроках применения: доксорубицин (hydroxydaunorubicin) внутривенно 1 раз в неделю в дозе 30 мг/м² - 4-я, 9-я, 14-я, 19-я неделя; винкристин (oncovin) внутривенно 1 раз в неделю в дозе 0,5-0,65 мг/м² - 1-я, 3-я, 6-я, 8-я, 11-я, 13-я, 16-я, 18-я неделя; преднизолон (prednisolone) перорально ежедневно в дозе 1 мг/кг в течение 19 недель; этопозид (etoposide) внутривенно 1 раз в неделю в дозе 35 мг/м² ежедневно в течение 3-х дней - 2-я, 7-я, 12-я и 17-я неделя.