Способ периоперационной органопротекции у больных опухолями области головы и шеи Российский патент 2024 года по МПК A61B17/00 A61M16/10 A61K8/70 A61K31/4468 A61K31/452 A61K31/70 A61K38/08 A61P43/00 

Изобретение относится к медицине, анестезиологии и хирургии, конкретно к способам периоперационной органопротекции у больных опухолями области головы и шеи.

В лечении опухолевых процессов области головы и шеи в настоящее время широко используется комбинированный подход, который включает различные методы, такие как оперативное вмешательство, лучевая терапия и химиотерапия [NCCN, 2019; Wang S. et al., 2019]. Однако каждый из этих методов имеет свои ограничения и может приводить к развитию осложнений, которые в свою очередь вызывают различные метаболические сдвиги. Такие сдвиги связаны с гемодинамическими изменениями, активацией гемостаза, газообмена и гиперкатаболизма.

Значительное количество неясных вопросов и осложнений при хирургическом лечении онкологических больных вынуждают искать новые подходы к выбору анестезии и реанимационного пособия при выполнении расширенных комбинированных хирургических вмешательств.

При принятии решения по выбору методов лечения пациентов с онкологическими заболеваниями необходимо учитывать системные нарушения, связанные с ростом опухоли, такие как гиповолемия, интоксикация, анемия, нарушения системы гемостаза, иммуносупрессия и белково-энергетическая недостаточность [Cederholm Т. et al., 2019]. Она характеризуется симптомами дефицита белков и энергии, вызванными голоданием или усиленным катаболизмом белков в организме. Для уменьшения негативных эффектов голодания перед плановой операцией можно употреблять углеводы в количестве, достаточном для вызова секреции инсулина. Чувствительность к инсулину повышается, если это делается до операции, что оказывает положительное влияние на реакцию организма на операцию [Nygren J. et al., 2019].

Современная анестезиология достигла несомненных успехов в вопросах защиты больного от стрессорных альтерирующих влияний и нарушений гомеостаза, возникающих в ходе выполнения хирургических вмешательств и в послеоперационном периоде. Однако обобщение результатов по оценке различных видов анестезиологического пособия показало, что используемые в практике фармакологические средства для общего наркоза все же не могут полностью предотвратить развитие операционного стресса и возникающих нарушений ауторегуляторных систем организма.

Опиоиды являются наиболее распространенными средствами обезболивания, применяемыми в большинстве зарубежных и отечественных клиник в периоперационном периоде. Однако эти препараты имеют некоторые недостатки, которые делают их нежелательными для использования в онкологической практике. Согласно результатам экспериментальных и клинических исследований, опиоиды способны ускорять рост опухолевых клеток [Gupta G. et al., 2006] и вызывать опиоид-индуцированную гиперальгезию [Sultana A. et al., 2017; Fletcher D. et al., 2014] и иммуносупрессию [Jarzyna D. et al., 2011].

В связи с этим для достижения адекватности обезболивания и ограничения стресс-реакции в комплекс анестезиологического обеспечения стали включать малотоксичные препараты, активирующие естественные стресс-лимитирующие системы организма. Одним из таких препаратов является синтетический опиоидный пептид из группы лей-энкефалинов - даларгин, который является неселективным агонистом μ- и δ-рецепторов.

Даларгин принадлежит к группе искусственных аналогов нейропептида лей-энкефалина, который содержит в своем составе различные аминокислоты, некоторые из которых являются незаменимыми: тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат. Этот препарат обладает неспецифическим защитным действием, которое регулирует механизмы обеспечения резистентности организма на различных уровнях организации. Он обеспечивает комплексную защиту печени, поджелудочной железы, сердца и легких во время операции, а также имеет антиоксидантное, антигипоксическое и аналгезирующее действие [Булгаков С.А., 2015; [Бебякова Н.А. и др., 2011; Sazonova E.N. et al, 2021]. Даларгин усиливает действие наркотических анальгетиков, положительно влияет на углеводный, липидный и водно-электролитный обмен, и уменьшает количество осложнений после операции [Кассир Н.Н., 2011].

Кроме того, в ряде работ была подтверждена безопасность использования даларгина при онкопатологии [Vasilyev А., 2014; Слепушкин В.Д., 2004]. Использование данного препарата позволяет уменьшить проявления стресса и, соответственно, синдрома гиперметаболизма-гиперкатаболизма, что ускоряет восстановление пациентов в послеоперационном периоде.

Даларгин входит в состав коммерчески доступных средств лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатита и панкреонекроза, как средство органной протекции во время проведения оперативных вмешательств. Применение даларгина в составе лекарственных средств раскрыто в следующих патентах РФ (№): 2032422, 2104717, 2351334, 2363455, 2180598, 2144831, 2646569, 2200026, 2146530, 2155608, 2185176, 2139725, 2416398, 2430753, 2299438, 2258529, 2099077, 2122415, 2228762, 2185849, 2496493, 2181564, 2290203, 2286793, 2429002, 2196603, 2142814, 2285522, 2203693, 2142736, 2113856, 2217139, 2266752, 2362580, 222814869, 2266130, 2430753, 2299438, 2258529, 2099077, 2122415,2006039,2416398.

Наиболее близким к предлагаемому является способ анестезиологического обеспечения у онкогинекологических больных с ожирением III-IV степени без выраженной сердечной и легочной декомпенсации (Патент РФ №2430753 опубликованный 10.10.2011). Согласно данному способу больным с гиперкинетическим типом кровообращения осуществляют общую анестезию путем введения севофлюрана в дозе 1,3-1,6 МАК, 2,2-2,5 об.%, фентанила в дозе 1,5-1,8 мкг/кг/час, миоплегию осуществляют путем введения эсмерона в дозе 0,3-0,33 мг/кг/час. Дополнительно проводят непрерывную инфузию даларгина в течение всей анестезии в дозе 45-55 мг/кг/час. Больным с гипокинетическим типом кровообращения проводят общую анестезию и дополнительно в течение всей анестезии осуществляют непрерывную инфузию даларгина в дозе 45-55 мг/кг/час и инфузию сульфата магния в дозе 0,12-0,15 ммоль/кг массы тела. Способ позволяет обеспечить адекватную, безопасную и управляемую анестезию у данной категории пациентов за счет достижения стабилизации гемодинамики вследствие учета типа кровообращения. Способ нацелен на онкопациентов, страдающих ожирением, что ограничивает область его применения.

Однако при изучении уровня техники не выявлено применения даларгина в сочетании с предварительной углеводной нагрузкой для использования у онкологических пациентов с опухолями головы и шеи.

Новый технический результат - снижение частоты периоперационных осложнений за счет профилактики и коррекции операционного стресса.

Для достижения нового технического результата в способе периоперационной органопротекции у больных опухолям области головы и шеи, включающем общую анестезию путем введения севофлюрана в дозе 1,3-1,6 МАК, 2,2-2,5 об.%, фентанила в дозе 1,5-1,8 мкг/кг/час, миоплегию осуществляют путем введения эсмерона в дозе 0,3-0,33 мг/кг/час, в течение всей анестезии осуществляют непрерывную инфузию даларгина в дозе 45 мг/кг/час, причем дополнительно в предоперационном периоде дважды применяют углеводную нагрузку. Для этого, за 12 часов до оперативного вмешательства вводят внутрь, перорально или посредством назогастрального зонда, 400 мл углеводного напитка Провайд Экстра напиток («Фрезениус Каби») и далее за 2 часа до оперативного вмешательства вводят еще 200 мл данного напитка, в операционной после установки венозного доступа, подключают внутривенную инфузию даларгина в дозе 45 мкг/кг/мин, для проведения премедикации вводят фентанил в дозе 2 мкг/кг внутривенно, индукцию осуществляют внутривенным введением пропофола в дозе 1,5 мг/кг, релаксацию рокурония бромидом в дозе 0,6 мг/кг, выполняют интубацию, далее анестезию поддерживают введением в дыхательные пути Севорана 2,0 об.% (МАК 1,0) через наркозный аппарат, внутривенно фентанил 2 мкг/кг/час, даларгин 45 мкг/кг/мин, по окончанию оперативного вмешательства инфузию даларгина прекращают и вводят 1 мг данного препарата внутримышечно однократно.

Предлагаемый способ соответствует критерию "новизна", так как в отличие от прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:

- используется предварительная углеводная нагрузка;

- используется более низкая концентрация Севорана в дыхательных путях до МАК 1,0;

- используется послеоперационное внутримышечное введение даларгина в дозе 1 мг.

Благодаря наличию указанных признаков в данном способе, а также использованию их в совокупности и определенной последовательности действий можно сделать вывод о соответствии заявляемого способа "изобретательскому уровню".

Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", так как оно использовано в клинической практике в составе анестезиологического пособия при хирургическом лечении больных злокачественными новообразованиями орофарингеальной области, а также при отсроченных реконструкциях челюстно-лицевой области в НИИ онкологии.

Способ осуществляют следующим образом. Проводят общую анестезию путем введения севофлюрана в дозе 1,3 МАК, 2,2 об.%, фентанила в дозе 1,5 мкг/кг/час, миоплегию осуществляют путем введения эсмерона в дозе 0,3 мг/кг/час, в течение всей анестезии осуществляют непрерывную инфузию даларгина в дозе 45 мкг⋅кг⋅час. Дополнительно в предоперационном периоде дважды проводят углеводную нагрузку. Для этого, за 12 часов до оперативного вмешательства вводят внутрь, перорально или посредством назогастрального зонда, 400 мл углеводного напитка Провайд Экстра напиток («Фрезениус Каби») (RU.77.99.32.004.E.001503.03.17) и далее за 2 часа до оперативного вмешательства еще 200 мл данного напитка, в операционной после установки венозного доступа, подключают внутривенную инфузию даларгина в дозе 45 мкг/кг/мин, для проведения премедикации вводят фентанил в дозе 2 мкг/кг внутривенно, индукцию осуществляют внутривенным введением пропофола в дозе 1,5 мг/кг, релаксацию рокурония бромидом в дозе 0,6 мг/кг, выполняют интубацию, далее анестезию поддерживают введением в дыхательные пути Севорана 2,0 об.% (МАК 1,0) через наркозный аппарат, внутривенно фентанил 2 мкг/кг/час, даларгин 45 мкг/кг/мин, по окончанию оперативного вмешательства инфузию даларгина прекращают и вводят 1 мг данного препарата внутримышечно однократно.

Пациенты с опухолями головы и шеи ввиду неадекватного питания или проведенной ранее химилучевой терапии часто имеют признаки белково-энергетической недостаточности, которая сказывается на течение периоперационного периода, увеличивает количество постоперационных осложнений и влияет на выживаемость. Применение углеводной нагрузки в предложенном способе, в отличие от прототипа, решает проблему недостаточности питания и модификации периоперационного стресса, благодаря созданию запасов гликогена, увеличению чувствительности тканей организма к действию инсулина во время операции и после нее.

В предложенном способе не требуется проведения предоперационной подготовки пациентов седативными средствами. Использование сочетания предоперационной углеводной нагрузки и инфузии даларгина в предлагаемом режиме способствует улучшению эффекта премедикации, более комфортному нахождению пациента в операционной, что положительно сказывается на его психическом состоянии.

Даларгин - синтетический аналог лей-энкефалина в дозировке 45 мкг/кг/мин внутривенной инфузии обладает выраженными антистрессорными, антигипоксическими эффектами и успешно применяется во время оперативного вмешательства [Чуприн С.В., 2005].

Севофлуран - современный ингаляционный анестетик третьего поколения. Данный анестетик вызывает незначительную депрессию кардиомиоцитов, угнетение дыхания и снижение общего периферического сопротивления и артериального давления. Севофлуран не вызывает судорог, повышает мозговой кровоток, усиливает действие недеполяризующих мышечных релаксантов. Ограничений, при его использовании у онкопациентов с признаками органной недостаточности, не существует. Предложенный способ анестезиологического обеспечения позволяет проводить оперативное вмешательство Севораном в 2,0 об.% (МАК 1,0).

После экстубации внутримышечное введение даларгина оказывает анальгетический эффект, а также гладкий выход из наркоза.

Следующий пример представлен для демонстрации изобретения при оперативном вмешательстве на опухоли головы и шеи.

Клинический пример

Больная К., 52 года. Диагноз: Рак языка. Ст II Т2 N0 МО.

Сопутствующие заболевания: Миокардиодистрофия смешанного генеза. Синусовая тахикардия. ХСН I ФК I. Хронический холецистит, ремиссия. Гемангиома печени.

Была выполнена операция в объеме: Лимфодиссекция шеи справа (уровень I-V). Глоссэктомия с резекцией дна полости рта, ротоглотки, нижней челюсти справа с реконструктивно-пластическим компонентом (микрохирургическая реконструкция кожно-костно-мышечным малоберцовым лоскутом слева).

Трахеостомия

Операция проходила сопровождалась анестезиологическим пособием согласно предлагаемому способу. За 12 часов до оперативного вмешательства пациентка выпила 400 мл углеводного напитка (Провайд Экстра напиток, «Фрезениус Каби»). За 2 часа до оперативного вмешательства - 200 мл данного напитка. В операционной после выполнения общепринятой подготовки больной к операции и наркозу, начали внутривенную инфузию даларгина в дозировке 45 мкг/кг/мин. Для проведения премедикации ввели фентанил 2 мкг/кг внутривенно. Индукция осуществляли введением пропофола 1,5 мг/кг, релаксация рокурония бромид 0,6 мг/кг. После этого больную интубировали. Далее анестезию поддерживали посредством введения Севорана в дозе 2,0 об.% (МАК 1,0) через эндотрахеальную трубку, которую в дальнейшем после проведения трахеостомии заменили на трахеостоомическую канюлю, внутривенно ввели фентанил 2 мкг/кг/час, даларгин 45 мкг/кг/мин. После восстановления мышечного тонуса по TOF-мониторингу пациентку экстубировали. По окончанию оперативного вмешательства инфузия даларгина была прекращена, ввели 1 мг данного препарата внутримышечно однократно.

Гемодинамика в периоперационный период стабильна, на всех этапах: АД=125/80-110/70, ЧСС 80-68. Показатели дыхательной системы в пределах нормы: SpO₂=96-97%, CO₂=36-37 мм рт.ст.

Больная при пробуждении была полностью адекватна, жалоб не предъявляла. Субъективные ощущения больной после выхода из наркоза приятные. Жалоб не было.

Предлагаемый способ основан на анализе данных клинических исследований 13 пациентов, оперированных по поводу злокачественных новообразований области головы и шеи с различной сопутствующей патологией.

Средний возраст больных составил 54±7 лет. Анестезиологический риск по ASA - II-III. Адекватность анестезии оценивалась по результатам следующих данных: клинической картины, мониторинга показателей гемодинамики, определения концентрации гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, инсулина, уровня гликемии, лактата и концентрации медиаторов воспаления ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10. Показатели до оперативного вмешательства: АД 135/70 мм рт.ст., ЧСС 74 в минуту, ударный объем сердца (УО) 74±3 мл, минутный объем кровообращения (МОК) 5±1,1 л⋅мин^-1, систолический индекс (СИ) 3,6±0,4 л⋅м⋅мин^-1, общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) 1240±234 дин⋅с⋅см^-5. SpO₂=97%. Уровень кортизола 250±24 нмоль/л, инсулина 10,4±2,3 мкМЕ/мл. Время экстубации пациентов при использовании данного способа составляло в среднем 4 минуты после окончания оперативного вмешательства.

Показатели через 1 час после оперативного вмешательства: АД 128/72 мм рт.ст., ЧСС 71 в минуту, УО 75±2 мл, МОК 5,2±1,3 л⋅мин^-1, СИ 3,4±0,3 л⋅м^-2⋅мин^-1, ОПСС 1100±217 дин⋅с⋅см^-5. Уровень кортизола - 420±24 нмоль/л. SpO₂=96%. Уровень кортизола 271±31 нмоль/л, инсулина 10,8±1,7 мкМЕ/мл.

Операция протекает на фоне стабильной гемодинамики, лактата и показателей газов крови. Повышение эффективности анестезиологического пособия достигается усилением действия даларгина посредством предварительной углеводной нагрузки. Кроме того, наблюдается снижение потребности во время операции в анестетике и опиоидах, а после операции - в седативных средствах и опиоидах.

Предложенный способ позволяет провести профилактику и коррекцию операционного стресса основан на результатах мониторинга на всех этапах центральной гемодинамики, определения концентрации гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, инсулина, уровня гликемии и концентрации медиаторов воспаления ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10. Результаты исследований подтвердили, что разработанный способ улучшает качество анестезиологического пособия при проведении оперативных вмешательств на орофарингеальной области, при отсроченных реконструкциях челюстно-лицевой области посредством влияния на метаболические и гормональные изменения, вызванные хирургической травмой. Осложнений, связанных с анестезией, в послеоперационном периоде не наблюдалось.

Таким образом, применение предлагаемого способа дает возможность при снижении лекарственной нагрузки обеспечить адекватную анестезию при оперативных вмешательствах у онкологических больных на орофарингеальной области. Отсутствует метаболическое воздействие на различные органы, эндокринную систему организма больного, что актуально в анестезиологической и онкологической практиках.

Изобретение относится к области медицины, а именно к анестезиологии и хирургии, и может быть использовано для периоперационной органопротекции у больных опухолями области головы и шеи. Способ включает общую анестезию путем ингаляции севофлурана, введения фентанила, миоплегии посредством рокурония бромида, непрерывной инфузии даларгина в дозе 45 мкг/кг/час в течение всей анестезии. Дополнительно в предоперационном периоде дважды применяют углеводную нагрузку, для этого за 12 часов до оперативного вмешательства вводят внутрь 400 мл углеводного напитка Провайд Экстра и за 2 часа до оперативного вмешательства вводят еще 200 мл данного напитка. Далее в операционной после установки венозного доступа подключают внутривенную инфузию даларгина. Для проведения премедикации вводят фентанил в дозе 2 мкг/кг внутривенно. Индукцию осуществляют внутривенным введением пропофола в дозе 1,5 мг/кг, релаксацию осуществляют рокурония бромидом в дозе 0,6 мг/кг, выполняют интубацию. Далее анестезию поддерживают введением в дыхательные пути севофлурана 2,0 об.% МАК 1,0 через наркозный аппарат, внутривенно вводят фентанил в дозе 2 мкг/кг/час. По окончании оперативного вмешательства инфузию даларгина прекращают и вводят 1 мг даларгина внутримышечно однократно. Использование изобретения позволяет достичь снижения частоты периоперационных осложнений за счет профилактики и коррекции операционного стресса посредством усиления действия даларгина за счет предварительной углеводной нагрузки. 1 пр.

Способ периоперационной органопротекции у больных опухолями области головы и шеи, включающий общую анестезию путем ингаляции севофлурана, введения фентанила, миоплегии посредством рокурония бромида, непрерывной инфузии даларгина в дозе 45 мкг/кг/час в течение всей анестезии, отличающийся тем, что дополнительно в предоперационном периоде дважды применяют углеводную нагрузку, для этого за 12 часов до оперативного вмешательства вводят внутрь 400 мл углеводного напитка Провайд Экстра и за 2 часа до оперативного вмешательства вводят еще 200 мл данного напитка, далее в операционной после установки венозного доступа подключают внутривенную инфузию даларгина, для проведения премедикации вводят фентанил в дозе 2 мкг/кг внутривенно, индукцию осуществляют внутривенным введением пропофола в дозе 1,5 мг/кг, релаксацию рокурония бромидом в дозе 0,6 мг/кг, выполняют интубацию, далее анестезию поддерживают введением в дыхательные пути севофлурана 2,0 об.% МАК 1,0 через наркозный аппарат, внутривенно вводят фентанил в дозе 2 мкг/кг/час, по окончании оперативного вмешательства инфузию даларгина прекращают и вводят 1 мг данного препарата внутримышечно однократно.